CN113908165A - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含苯磷硫胺或其药学上可接受的盐；和多奈哌齐或其药学上可接受的盐。实验结果表明，苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐联合给药后，取得了较好的协同效果，可较好改善AD小鼠的空间学习记忆能力，且效果显著优于苯磷硫胺或盐酸多奈哌齐在单独用药时的效果，表明本发明药物组合物在治疗阿尔茨海默病方面有较好的药物活性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含苯磷硫胺或其药学上可接受的盐和多奈哌齐或其药学上可接受的盐，还涉及所述药物组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，Alzheimer’s disease,AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，也是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。《世界阿尔茨海默病2015报告》指出，到2050年，全球AD的患病人数将增加至1.3亿。
多奈哌齐，分子式C24H29NO3，常见药用形式为盐酸多奈哌齐，为临床上治疗AD主要药物，其通过抑制胆碱酯酶增加乙酰胆碱水平而延缓AD中、早期病状进展和改善早期AD临床病状。
苯磷硫胺，分子式C19H23N4O6PS，化学名S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2,3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，benzoylthiamineomonophosphate，简称BTMP，可以改善水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高血液和组织中维生素B1的浓度，从而提高疗效。近来有研究表明，苯磷硫胺可以用于制备预防和治疗阿尔茨海默病，如专利CN200710041571.X公开提供了一种包含苯磷硫胺治疗阿尔茨海默病的药物组合物。
虽然现有技术已披露上述治疗阿尔茨海默病的药物，但迄今尚无逆转或阻止病情进展的有效药物。因此尚缺乏一种更为有效且能够提高患者依从性的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是苯磷硫胺或多奈哌齐在单独用药时存在的药效活动性低以及服用不方便的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
苯磷硫胺或其药学上可接受的盐；和
多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
可选地，所述苯磷硫胺或其药学上可接受的盐与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的重量比为(180至400)：(3至6)，或(180至400)：3，或(200至400)：3，或180:3，或200:3，或400:3。
可选地，所述药物组合物还含有至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
可选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或氢溴酸盐、或硫酸盐、或醋酸盐、或马来酸盐、或酒石酸盐。
可选地，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
可选地，所述药物组合物包含：苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(180至400)：(3至6)。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为180:6，或240:6，或360:6，或240:3，或360:3。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(180至360)：(3至6)。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(200至400)：(3至6)。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(200至400)：3。
可选地，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为200：3，或400：3。
可选地，所述药物组合物包含3mg至10mg的盐酸多奈哌齐。
可选地，所述药物组合物中包含150mg至600mg的苯磷硫胺。
本发明还提供了上述所述药物组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
与现有技术相比本发明具有以下优点：
本发明提供的一种药物组合物包含苯磷硫胺或其药学上可接受的盐；和多奈哌齐或其药学上可接受的盐。水迷宫实验结果表明，苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐联合给药后，取得了较好的协同效果，可较好改善AD小鼠的空间学习记忆能力，且效果显著优于苯磷硫胺或盐酸多奈哌齐在单独用药时的效果，表明本发明药物组合物在治疗阿尔茨海默病方面有较好的药物活性。
进一步地，本发明通过将苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐制备成复方制剂，服用方便，能较好提高患者的依从性。
附图说明
图1为实施例中各化合物对动物潜伏期的影响；
图2为实施例中各化合物对动物穿台次数的影响；
图3为实施例中各化合物对动物目标象限时间的影响。
具体实施方式
虽然现有技术中已经披露多奈哌齐或苯磷硫胺可单独应用于治疗阿尔茨海默病，但尚未有人披露或认识到上述两种药物的组合可能在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物时更为有益。而发明人研究发现，多奈哌齐和苯磷硫胺之间存在显著优于单独活性成分的协同作用。进一步地，如果将两者分开服用虽能实现联合用药的目的，但两种药物在口服给药时，经常会导致复杂和困难的治疗方案，如多次吞咽给患者自身的依从性带来麻烦。因此尚缺乏一种更为有效且能够提高患者依从性的药物。
本发明提供的一种药物组合物，所述药物组合物包含苯磷硫胺或其药学上可接受的盐；和多奈哌齐或其药学上可接受的盐。水迷宫实验结果表明，苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐联合给药后，取得了较好的协同效果，可较好改善AD小鼠的空间学习记忆能力，且效果显著优于苯磷硫胺或盐酸多奈哌齐在单独用药时的效果，表明本发明药物组合物在治疗阿尔茨海默病方面有较好的药物活性。另外，本发明通过将苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐制备成复方制剂，服用方便，能较好提高患者的依从性。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面具体对本发明的具体实施方式做详细的说明。
除特殊注明外，本发明对所用材料或试剂的来源通常没有特殊限制，例如可以采用市售即可。
第一实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺150mg；盐酸多奈哌齐5mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第二实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺200mg；盐酸多奈哌齐5mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第三实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺300mg；盐酸多奈哌齐5mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第四实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺400mg；盐酸多奈哌齐5mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第五实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺600mg；盐酸多奈哌齐5mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第六实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺400mg；盐酸多奈哌齐3mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第七实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺400mg；盐酸多奈哌齐6mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
第八实施例
所述组合物包含的有效组分为：苯磷硫胺200mg；盐酸多奈哌齐6mg。
制备方法：
按照处方量称取苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐原料药，加入至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，制备成口服制剂。所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
以下通过Morris水迷宫实验，将本发明所提供的药物组合物与苯磷硫胺、盐酸多奈哌齐、维生素B1单独给药后的效果进行对比。
Morris水迷宫实验
1.实验原理
啮齿类动物在水中有强烈的逃避水环境的动机，并能以最快、最直接的途径逃离水环境。学会逃避水环境的过程体现动物的学习能力，根据周围环境进行空间定位，有目的地游往水中安全的地方(如平台)，可以体现动物的空间学习记忆能力。
2.实验内容
2.1.材料
(1)实验动物
实验动物为雄性APP/PS1/Tau小鼠和C57BL/6野生型小鼠。鼠龄8个月，体重250-300g，购自The Jackson laboratory。
APP/PS1/Tau小鼠为APP/PS1/tau三转基因阿尔茨海默病(3×Tg-AD)模型小鼠，其Aβ沉积的出现早于tau蛋白病理改变数月，能够更真实地模拟阿尔茨海默病临床过程和病理改变。
(2)主要制剂
CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，上海国药集团化学试剂有限公司，批号20181203；BTMP(苯磷硫胺)，上海日馨生物科技有限公司，批号1908002；盐酸多奈哌齐，卫材(中国)药业有限公司制造，批号1704019。
2.2.药物配制及给药信息
(1)药物配制
0.7％m/v CMC-Na(羧甲基纤维素钠)的配制：称取0.7g羧甲基纤维素钠溶解于100ml纯净水，即得0.7％m/v CMC-Na。
10mg/ml维生素B1溶液(给药剂量200mg/kg)的配制：称取500mg维生素B1，加0.7％m/v CMC-Na至50ml，即得10mg/ml溶液。
10mg/ml BTMP混悬液(给药剂量200mg/kg)的配制：称取500mg BTMP，加0.7％m/vCMC-Na至50ml，即得10mg/ml BTMP混悬液。
20mg/ml BTMP混悬液(给药剂量400mg/kg)的配制：称取500mg BTMP，加0.7％m/vCMC-Na至25ml，即得20mg/ml BTMP混悬液。
0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液(给药剂量1.5mg/kg)的配制：1片盐酸多奈哌齐片(含5mg盐酸多奈哌齐)研碎加0.7％m/v CMC-Na至66.67ml，即得0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液。
0.15mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液(给药剂量3.0mg/kg)的配制：1片盐酸多奈哌齐片(含5mg盐酸多奈哌齐)研碎加0.7％m/v CMC-Na至33.33ml，即得0.15mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液。
10mg/ml BTMP混悬液+0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液(给药剂量200mg/kg BTMP混悬液+1.5mg/kg盐酸多奈哌齐混悬液)的配制：分别配制20mg/ml BTMP混悬液及0.15mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液，给药前等体积混匀，即得10mg/ml BTMP混悬液+0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液。
5mg/ml BTMP混悬液+0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液(给药剂量100mg/kg BTMP混悬液+1.5mg/kg盐酸多奈哌齐混悬液)的配制：分别配制10mg/ml BTMP混悬液及0.15mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液，给药前等体积混匀，即得5mg/ml BTMP混悬液+0.075mg/ml盐酸多奈哌齐混悬液。
(2)给药信息
2.3.实验方法
空白对照组小鼠、模型组及实验组小鼠按2.2.给药剂量/规格连续灌胃给药8周，给药最后一周开始水迷宫训练及测试。水迷宫训练及测试为期6天，训练期5天，测试期1天。另外，在水迷宫训练及测试期内(共6天时间)，保持室内灯光等条件一致，保持室内安静，排除环境、人员等干扰。
(1)实验前准备：水迷宫池内放入适量水，水温保持22±3℃，将平台放置固定位置(目标象限)且低于水面1cm，加入钛白粉至水颜色混白，平台看不清。
(2)训练期(第1天至第5天)：每天进行第一个象限训练前，将每只小鼠置于平台15s(增加小鼠对平台的安全感)，随后小鼠从平台所在象限放入水池(头朝池壁)，设置游泳时间为60s。若60s内其找到平台，停留5s，视为成功找到平台。若未能找到平台，记录时间为60s，将小鼠引导至平台停留20s，小鼠拿出，结束此只小鼠此象限训练。
第一象限训练后，依次进行余下三个象限训练，训练前不需提前将小鼠置于平台停留15s。每只小鼠两个象限训练时间间隔10-15分钟。以此训练方式，连续训练5天。
(3)测试期(第6天)：最后一次训练结束24小时后，将平台撤除，小鼠于原平台象限对侧位置(即距离平台最远位置)投下，记录小鼠在目标象限(原平台所在象限)时间、穿过原平台位置次数(穿台次数)及首次穿过原平台位置时间(潜伏期)，并以此作为小鼠空间学习记忆能力的考察指标。
3.实验结果
与空白对照组相比，模型组小鼠潜伏期时间明显增长，穿台次数少，在目标象限时间明显减少，且具有显著性差异。表明该转基因模型小鼠与正常小鼠在空间学习记忆能力方面存在差异，适用于空间学习记忆训练。与模型组相比，阳性对照组及实验组在潜伏期、穿台次数、目标象限时间均有明显改善，且均有显著性差异，结果见表1。
表1各化合物组小鼠Morris水迷宫测试结果(n＝10)
备注：P<0.05为差异显著；*P<0.05-与空白对照组相比；#P<0.05-与模型组相比；&P<0.05-与BTMP相比
以潜伏期、穿台次数、目标象限时间为化合物药效考察指标，排序依次为空白对照组、BTMP+盐酸多奈哌齐、1/2BTMP+盐酸多奈哌齐、BTMP、盐酸多奈哌齐、VB1、模型组(表现优的在前)。结果如图1至图3所示，结果表明VB1对AD小鼠学习记忆改善不明显，BTMP、盐酸多奈哌齐、BTMP+盐酸多奈哌齐、1/2BTMP+盐酸多奈哌齐对AD小鼠的空间记忆学习能力有明显改善，且BTMP和盐酸多奈哌齐联合给药改善效果最佳，效果明显优于单独使用BTMP、盐酸多奈哌齐的效果。
本发明水迷宫实验结果表明，苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐联合给药后，取得了较好的协同效果，可较好改善AD小鼠的空间学习记忆能力，且效果显著优于苯磷硫胺或盐酸多奈哌齐在单独用药时的效果，也优于维生素B1的效果，本发明药物组合物在治疗阿尔茨海默病方面有较好的药物活性。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
Claims (15)
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
苯磷硫胺或其药学上可接受的盐；和
多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺或其药学上可接受的盐与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的重量比为(180至400)：(3至6)，或(180至400)：3，或(200至400)：3，或180:3，或200:3,或400:3。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或氢溴酸盐、或硫酸盐、或醋酸盐、或马来酸盐、或酒石酸盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：苯磷硫胺和盐酸多奈哌齐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(180至400)：(3至6)。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为180:6，或240:6，或360:6，或240:3，或360:3。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(180至360)：(3至6)。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(200至400)：(3至6)。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为(200至400)：3。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述苯磷硫胺与盐酸多奈哌齐的重量比为200：3，或400：3。
13.如权利要求1至12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含3mg至10mg的盐酸多奈哌齐。
14.如权利要求1至12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含150mg至600mg的苯磷硫胺。
15.如权利要求1所述的药物组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
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