JP2023534930A

JP2023534930A - 医薬組成物およびその適用

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Publication number: JP2023534930A
Application number: JP2023501271A
Authority: JP
Inventors: チョン、チュンチウ; チャン、ホアン
Original assignee: Shanghai Raising Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Raising Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2021-09-09
Publication date: 2023-08-15
Also published as: WO2022007982A3; WO2022007982A2; EP4180040A4; US20230248726A1; EP4180040A2; CN113908165A

Abstract

ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩；およびドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。ベンフォチアミンおよび塩酸ドネペジルを併用投与すると、より優れた相乗効果が得られ、ＡＤマウスの空間学習記憶能力を比較的良好に改善することができ、その効果はベンフォチアミンまたは塩酸ドネペジルを単独で投与した場合の効果よりも有意に優れていることが実験結果から示されており、これは、本発明の医薬組成物がアルツハイマー病の治療においてより優れた医薬活性を有することを示している。

Description

本発明は、医薬の分野に属し、特に、ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩およびドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、およびアルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造における該医薬組成物の使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ、一般に老年性認知症と呼ばれる）は、主な臨床症状として認知および行動の障害を伴う進行性の神経変性疾患であり、主に認知障害および記憶機能の急速な低下として現れる最も一般的なタイプの老人性認知症でもある。World Alzheimer Report 2015によると、世界のＡＤ患者数は２０５０年までに１億３０００万人に増加する。

ドネペジル（分子式：Ｃ_２４Ｈ_２９ＮＯ_３、塩酸ドネペジルは医薬品として用いれる一般的な形態である）は、クリニックでＡＤを治療するための主要な薬品である。これは、コリンエステラーゼを阻害し、アセチルコリンレベルを上昇させることにより、中期および初期の段階のＡＤの進行を遅らせ、早期ＡＤの臨床症状を改善することができる。

ベンフォチアミン（分子式：Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ；化学名：Ｓ－２－［［（２－メチル－４－アミノ－５－ピリミジニル）メチル］ホルミルアミノ］－５－ホスホノオキシ－２，３－ペンテニル－３－メルカプトベンゾエート、ベンゾイルチアミンモノホスフェート；略称：ＢＴＭＰ）は、水溶性のビタミンＢ１の低いバイオアベイラビリティを改善し、血中および組織中のビタミンＢ１の濃度を増大させ、それによって治療効果を改善することができる。最近の研究では、ベンフォチアミンがアルツハイマー病の予防および治療に用いられ得ることが示されている。例えば、特許ＣＮ２００７１００４１５７１．Ｘには、ベンフォチアミンを含むアルツハイマー病の治療のための医薬組成物が開示されている。

先行技術では、アルツハイマー病を治療するための上記の薬物が開示されているものの、疾患の進行を効果的に逆転または予防するための薬物は今日まで利用可能ではない。したがって、より効果的で、患者の服用遵守を改善することができる薬が不足している。

本発明が解決しようとする技術的課題は、薬力学的活性が低く、ベンフォチアミンまたはドネペジルを単独で投与する場合の投与が不便であるという問題である。

上記の技術的課題を解決するために、本発明は：
ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩
を含む医薬組成物を提供する。

任意に、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩に対するベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、（１８０～４００）：（３～６）、または（１８０～４００）：３、または（２００～４００）：３、または１８０：３、または２００：３、または４００：３である。

任意に、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む。

任意に、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、または臭化水素酸塩、または硫酸塩、または酢酸塩、またはマレイン酸塩、または酒石酸塩である。

任意に、医薬組成物は経口製剤であり、経口製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤および丸剤のいずれかである。

任意に、医薬組成物は、ベンフォチアミンおよび塩酸ドネペジルを含む。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は（１８０～４００）：（３～６）である。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は、１８０：６、または２４０：６、または３６０：６、または２４０：３、または３６０：３である。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は（１８０～３６０）：（３～６）である。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は（２００～４００）：（３～６）である。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は（２００～４００）：３である。

任意に、塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比は、２００：３、または４００：３である。

任意に、医薬組成物は３ｍｇ～１０ｍｇの塩酸ドネペジルを含む。

任意に、医薬組成物は１５０ｍｇ～６００ｍｇのベンフォチアミンを含む。

本発明はさらに、アルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造における、上記の医薬組成物の使用を提供する。

従来技術と比較して、本発明は以下の利点を有する：
本発明により提供される医薬組成物は、ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩；およびドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。水迷路試験の結果から、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとを併用投与した後、良好な相乗効果が得られ、ＡＤマウスの空間学習および記憶能力が改善され、その効果はベンフォチアミンまたは塩酸ドネペジルを単独で投与する場合よりも有意に優れていることが示されている。これの結果は、本発明の医薬組成物がアルツハイマー病の治療において良好な薬学的活性を有することを示すものである。

さらに、本発明によれば、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとの組み合わせ製剤を調製することにより、投与を容易にし、患者の服薬遵守を改善することができる。

図１は、実施例における動物の潜時に対する各化合物の効果を示す。図２は、実施例における動物の足場を越える回数に対する各化合物の効果を示す。図３は、実施例における動物のターゲット区画で過ごす時間に対する各化合物の効果を示す。

発明の詳細な説明

ドネペジルまたはベンフォチアミンがアルツハイマー病の治療に単独で用いることができることは先行技術で開示されているものの、これら２種の薬物の組み合わせがアルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造においてより有益である可能性があることは明らかになったおらず、認識もされていない。本発明者らは、ドネペジルおよびベンフォチアミンが、単独で用いられる場合の有効成分の効果よりも著しく優れた相乗効果を達成できることを見出した。

本発明は、ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩；およびドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。水迷路試験の結果から、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとを併用投与した後、良好な相乗効果が得られ、ＡＤマウスの空間学習および記憶能力が改善され、その効果はベンフォチアミンまたは塩酸ドネペジルを単独で投与する場合よりも有意に優れていることが示されている。この結果は、本発明の医薬組成物がアルツハイマー病の治療において良好な薬学的活性を有することを示すものである。さらに、本発明によれば、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとの組み合わせ製剤を調製することにより、投与を容易にし、患者の服薬遵守を改善することができる。

上述した本発明の目的、特徴および利点をより容易に理解できるようにするために、本発明の特定の実施形態の詳細な説明を以下に提供する。

別段の指定がない限り、本発明において、一般に、用いられる材料または試薬の供給源は特に限定されず、例えば商業的に入手することができる。

例１
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン１５０ｍｇ；および塩酸ドネペジル５ｍｇである。

準備方法：
ベンフォチアミンおよび塩酸ドネペジルＡＰＩを所定量で秤量し、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を添加して経口製剤を調製する。経口製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤および丸剤のいずれであってもよい。

例２
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン２００ｍｇ；および塩酸ドネペジル５ｍｇである。

例３
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン３００ｍｇ；および塩酸ドネペジル５ｍｇである。

例４
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン４００ｍｇ；および塩酸ドネペジル５ｍｇである。

例５
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン６００ｍｇ；および塩酸ドネペジル５ｍｇである。

例６
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン４００ｍｇ；および塩酸ドネペジル３ｍｇである。

例７
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン４００ｍｇ；および塩酸ドネペジル６ｍｇである。

例８
組成物に含まれる有効成分は：ベンフォチアミン２００ｍｇ；および塩酸ドネペジル６ｍｇである。

以下では、本明細書で提供される医薬組成物の効果と、ベンフォチアミン、塩酸ドネペジルおよびビタミンＢ１を単独で用いた場合の効果とを、モリス水迷路試験で比較する。

実験例１：モリス水迷路試験
１．実験原理
水中では、げっ歯類は水環境から逃れる強い動機を持ち、水環境から最も速く、最も直接的に逃げることができる。水環境から逃れることを学習するプロセスは、動物の学習能力を反映する。周囲環境に応じた空間配置および水中の安全な場所（プラットフォーム等）への意図的な水泳は、動物の空間学習および記憶能力を反映することができる。

２．試験プロトコル
２．１．材料
（１）試験動物
試験動物は、雄のＡＰＰ／ＰＳ１／ＴａｕマウスおよびＣ５７ＢＬ／６野生型マウスとした。マウスは８月齢でであり、体重は２５０～３００ｇであり、ジャクソン研究所から購入した。

Ａｐｐ／ＰＳ１／Ｔａｕマウスは、ＡＰＰ／ＰＳ１／ｔａｕトリプルトランスジェニックアルツハイマー病（３×Ｔｇ－ＡＤ）モデルマウスであり、該モデルマウスにおいてはタウタンパク質の病理学的変化よりも数か月早くＡβ沈着が起こり、アルツハイマー病の病理学的変化についてより現実的な臨床プロセスをシミュレートすることができる。

（２）主な処方
ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔＣｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号：２０１８１２０３；ＢＴＭＰ（ベンフォチアミン）、ＳｈａｎｇｈａｉＲａｉｓｉｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号：１９０８００２；塩酸ドネペジル、Ｅｉｓａｉ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号：１７０４０１９。

２．２．薬剤の調製および投与に関する情報
（１）薬剤の調製
０．７％ｍ／ｖのＣＭＣＮａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）の調製：カルボキシメチルセルロースナトリウムを０．７ｇ秤量し、精製水１００ｍｌに溶解して、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを得た。

１０ｍｇ／ｍｌのビタミンＢ１溶液の調製（用量：２００ｍｇ／ｋｇ）：ビタミンＢを５００ｍｇ秤量し、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを添加して５０ｍｌとして、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。

１０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液の調製（用量：２００ｍｇ／ｋｇ）：ＢＴＭＰを５００ｍｇ秤量し、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを添加して５０ｍｌとして、１０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液を得た。

２０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液の調製（用量：４００ｍｇ／ｋｇ）：ＢＴＭＰを５００ｍｇ秤量し、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを添加して２５ｍｌとして、２０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液を得た。

０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液の調製（用量：１．５ｍｇ／ｋｇ）：塩酸ドネペジルの錠剤（５ｍｇの塩酸ドネペジルを含有）を１錠すりつぶし、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを添加して６６．６７ｍｌとして、０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液を得た。

０．１５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液の調製（用量：３．０ｍｇ／ｋｇ）：塩酸ドネペジルの錠剤（５ｍｇ塩酸ドネペジルを含有）を１錠すりつぶし、０．７％ｍ／ｖのＣＭＣ－Ｎａを添加して３３．３３ｍｌとして、０．１５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液を得た。

１０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液＋０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液の調製（用量：２００ｍｇ／ｋｇのＢＴＭＰ懸濁液＋１．５ｍｇ／ｋｇの塩酸ドネペジル懸濁液）：２０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液および０．１５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液をそれぞれ調製し、投与前に等量を均一に混合し、１０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液＋０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液を得た。

５ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液＋０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液の調製（用量：１００ｍｇ／ｋｇのＢＴＭＰ懸濁液＋１．５ｍｇ／ｋｇの塩酸ドネペジル懸濁液）：１０ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液および０．１５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液をそれぞれ調製し、投与前に等量を均一に混合し、５ｍｇ／ｍｌのＢＴＭＰ懸濁液＋０．０７５ｍｇ／ｍｌの塩酸ドネペジル懸濁液を得た。

（２）投与に関する情報

２．３．試験方法
ブランク対照群、モデル群および試験群のマウスは、２．２の投与量／仕様に従って８週間胃内に投与され、水迷路のトレーニングおよび試験は、投与の最後の週に開始された。水迷路のトレーニングおよび試験は、５日間のトレーニングおよび１日間の試験で、６日間行った。また、水迷路のトレーニングおよび試験の期間中（計６日間）は、室内照明等の条件を一定に保ち、部屋を静かに保ち、環境や人の干渉を排除した。

（１）試験前準備：水迷路プールに水温が２２±３℃に保たれた水を適量の入れ、水面下１ｃｍの固定位置（ターゲット区画）にプラットフォームを設置し、水色が白色になりプラットフォームがはっきりと見えなるまで二酸化チタンを添加した。

（２）トレーニング期間（１～５日目）：各マウスを、各日の第１の区画トレーニングの前に１５秒間プラットフォームに配置して（プラットフォームに対するマウスの安心感を増大させるため）、次いで、マウスを、プール中のプラットフォームが設置された区画に配置して（頭を壁に向けて）、水泳時間を６０秒に設定した。６０秒以内にプラットフォームを発見して５秒間留まった場合、プラットフォームの発見に成功したと見なした。プラットフォームを発見できなかった場合、時間を６０秒として記録し、マウスをプラットフォームに誘導して２０秒間留め、その後マウスを取り出し、この区画でのこのマウスのトレーニングを終了した。

第１の区画トレーニングの後、残りの３つの区画のトレーニングを順番に行い、これらのトレーニングでは、マウスをプラットフォームに配置し、トレーニング前に１５秒間保持することは不要とした。各マウスの２つの区画トレーニングの間隔は１０～１５分とした。このようにして連続５日間のトレーニングを行った。

（３）試験期間（６日目）：最後のトレーニングの完了から２４時間後にプラットフォームを取り外し、最初のプラットフォーム区画の反対側のサイト（つまり、プラットフォームから最も離れた位置）にマウスを置いた。マウスがターゲット区画（プラットフォームが最初に配置された区画）に留まった時間、最初のプラットフォーム位置を通過した回数（プラットフォームを通過した回数）、および最初のプラットフォーム位置を最初に通過した時間（潜時）を記録し、マウスの空間学習・記憶能力を評価する指標とした。

３．試験結果
ブランク対照群と比較して、モデル群のマウスの潜時は大幅に増大し、プラットフォームを通過する回数は減少し、ターゲット区画に留まる時間は大幅に減少し、有意差があった。これらの結果は、トランスジェニックマウスが空間学習および記憶能力において正常なマウスとは異なり、空間学習および記憶訓練に適していることを示すものである。モデル群と比較して、陽性対照群および試験群は、潜時、プラットフォームを通過する回数、およびターゲット区画に留まる時間に有意な改善を示し、すべて有意差があった。結果を表１に示す。

化合物の有効性を評価する指標を、潜時、プラットフォームを通過する回数、ターゲット区画に留まる時間とすると、順位は、ブランク対照群、ＢＴＭＰ＋塩酸ドネペジル、１／２ＢＴＭＰ＋塩酸ドネペジル、ＢＴＭＰ、塩酸ドネペジル、ＶＢ１およびモデル群（性能が優れる順に順位付けした）の順であった。結果を図１～３に示す。これらの結果は、ＶＢ１がＡＤマウスの学習および記憶を有意に改善しなかったのに対し、ＢＴＭＰ、塩酸ドネペジル、ＢＴＭＰ＋塩酸ドネペジル、１／２ＢＴＭＰ＋塩酸ドネペジルがＡＤマウスの空間記憶および学習能力を有意に改善し、ＢＴＭＰおよび塩酸ドネペジルの併用投与が最も改善効果が高く、ＢＴＭＰおよび塩酸ドネペジルを単独投与した場合よりも改善効果が有意に高かったことを示すものである。

本発明における水迷路試験の結果は、ベンフォチアミンおよび塩酸ドネペジルの併用投与後、良好な相乗効果が達成され、ＡＤマウスの空間学習および記憶能力が改善され、その効果が、ベンフォチアミンまたは塩酸ドネペジルを単独投与した場合の改善効果よりも有意に優れていること、さらにはビタミンＢ１による改善効果よりも優れていることを示すものである。本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病の治療において良好な医薬活性を有する。

実験例２：臨床試験
中程度のアルツハイマー病（スクリーニング時のＭＭＳＥ１０～１９）の患者を対象に、５２週間の臨床試験研究を行った。試験群分けと投与レジメンは以下のとおりである：

患者の認知機能レベルを評価するために、投与後１２週、２４週、３６週および５２週の患者を、ＡＤＡＳ－ｃｏｇスケール（１１項目（単語再生、呼称、命令実行、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生、口語言語能力、喚語能力および言語の理解能力）を含む）に基づいて、スコアが高いほど認知障害が深刻であることを示す０～７０のスコア範囲で採点した。ベースラインに対する患者スコアの変化の群間差を以下の表に示す。

上述した結果によると、処理群の患者のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアは、プラセボ群よりも良好に改善していた。特に、処理群の患者は、３６週でＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアが２．１１６改善し、統計的差異があり（ｐ＝０．０７７）、５２週でＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアが３．３３１改善し、統計的差異があった（ｐ＝０．０２９）。これらの結果は、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとの併用療法がアルツハイマー病の進行を有意に遅らせることができることを示すものである。

一方、投与中、処理群の患者に重大な薬物関連の副作用は観察されず、ベンフォチアミンと塩酸ドネペジルとの併用療法が良好な安全性プロファイルを有し、患者はこの療法に十分に耐えられることが示唆された。

以上、本発明を開示したが、本発明はこれに限定されるものではない。当業者は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行うことができる。

Claims

ベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩
を含む、医薬組成物。
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩に対するベンフォチアミンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比が（１８０～４００）：（３～６）、または（１８０～４００）：３、または（２００～４００）：３、または１８０：３、または２００：３、または４００：３である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記薬学的に許容可能な塩が、塩酸塩、または臭化水素酸塩、または硫酸塩、または酢酸塩、またはマレイン酸塩、または酒石酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が経口製剤であり、該経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤および丸剤のいずれかである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、ベンフォチアミンおよび塩酸ドネペジルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が（１８０～４００）：（３～６）である、請求項６に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が、１８０：６、または２４０：６、または３６０：６、または２４０：３、または３６０：３である、請求項７に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が（１８０～３６０）：（３～６）である、請求項７に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が（２００～４００）：（３～６）である、請求項７に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が（２００～４００）：３である、請求項１０に記載の医薬組成物。
塩酸ドネペジルに対するベンフォチアミンの重量比が２００：３、または４００：３である、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が３ｍｇ～１０ｍｇの塩酸ドネペジルを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が１５０ｍｇ～６００ｍｇのベンフォチアミンを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
アルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の医薬組成物の使用。