[go: up one dir, main page]

CN1134696A - 取代的5-元杂环，它们的制备方法及用途 - Google Patents

取代的5-元杂环，它们的制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1134696A
CN1134696A CN94194043A CN94194043A CN1134696A CN 1134696 A CN1134696 A CN 1134696A CN 94194043 A CN94194043 A CN 94194043A CN 94194043 A CN94194043 A CN 94194043A CN 1134696 A CN1134696 A CN 1134696A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
methyl
group
aryl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94194043A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1069316C (zh
Inventor
G·佐勒
O·科林勒
B·加伯隆卡
M·加斯特
G·布雷波尔
J·诺勒
W·康尼格
H-U·斯提尔茈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4338944A external-priority patent/DE4338944A1/de
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of CN1134696A publication Critical patent/CN1134696A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1069316C publication Critical patent/CN1069316C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式I的5-元杂环化合物。
其中W、Y、Z、B、D、E和R、以及b、c、d、e、f、g和h具有说明书中指出的含义，它们的制备方法及其作为血小板凝集、癌细胞转移以及破骨细胞与骨表面结合的抑制剂的用途。

Description

取代的5-元杂环，它们的制备方法及用途
本发明涉及取代的5-元杂环，它们的制备方法及它们作为药物，具体地说作为血小板凝集抑制剂的用途。
EP-A-449079，EP-A-530 505，EP-A-556 919和WO-A-93/18057描述了表现出血小板凝集抑制作用的乙内酰胺衍生物。EP-A 512 831提及了阻碍纤维蛋白原与血小板的结合从而阻碍血小板凝集的吡咯烷酮衍生物。进一步研究表明本发明的化合物也是血小板凝集的强抑制剂。
本发明涉及通式I的5-元杂环及其生理上可接受的盐：
Figure A9419404300141
其中W表示R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y表示羰基、硫代羰基或亚甲基基团；Z表示N(R0)、氧、硫或亚甲基基团；A代表来自(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-苯基或亚苯基-(C2-C6)-链烯基的二价基团，或者代表可含有1或2个氮原子并可被(C1-C6)烷基或双键连接的氧或硫取代一次或两次的5-元或6-元饱和或未饱和环的2价基团；B代表来自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)烷基或(C1-C3)-亚烷基-苯基；D代表C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E代表四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R和R0彼此独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)-环烷基、选择性取代的(C6-C14)芳基、或在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1表示X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p可表示从0至3的整数；X代表氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、选择性取代的(C6-C14)芳基羰基、选择性取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、也可在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、也可在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1具有X的一种含义或者代表R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″，彼此独立地，具有X的含义；R2代表氢、(C1-C8)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R3代表氢、(C1-C8)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基原子团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4代表氢或可被相同或不同的基团R4′一次或多次选择性取代的(C1-C28)-烷基；R4′代表羟基、羟基羰基、氨基羰基、一或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基-苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、也可在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、选择性取代的(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或原子团R5；R5代表选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环的5-至12-元杂环，其可为芳香的、部分氢化了的或全部氢化了的杂环，并且其可含有一、二或三个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子，基团R6或基团R6CO-，其中芳基和杂环基可独立地被相同或不同的来自(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基的基团取代一次或多次；R6表示R7R8N、R7O或R7S、或代表氨基酸侧链、天然或非天然的氨基酸基团、亚氨基酸基团、可选择地N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸基团或者也可在芳基基团上被取代的和/或其中的肽键可被还原成-NH-CH2-的二肽基团，以及其中氢或羟甲基可选择性地代替游离官能团和/或其中游离官能团可被肽化学中常见的保护性基团保护的它们的酯或酰胺；R7代表氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基，其中烷基基团可选择性地被氨基取代和/或其中芳基基团可被相同或不同的基团取代一次或多次，优选一次，这些基团是(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基；天然或非天然氨基酸基团、亚氨基酸基团、可选择地N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸基团或者也可在芳基基团上被取代的和/或其中的肽键可被还原成-NH-CH2-的二肽基团；R8代表氢、(C1-C18)-烷基、也可在芳基基团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9代表氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、选择性取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、或(C3-C8)-环烷基；R10代表羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、选择性取代的(C6-C14)-烷氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11代表氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、选择性取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、在芳基基团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或R9NHS(O)2；R12代表氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)炔基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、选择性取代的(C6-C14)-芳基氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R13代表氢、(C1-C6)-烷基、在芳基基团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R14代表氢或可被相同或不同的基团一次或多次选择性取代的(C1-C18)-烷基，这些基团来自羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基-苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、选择性取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基和R5；R15表示R16-(C1-C6)-烷基或表示R16；R16表示6-至24-元饱和或部分未饱和并且也可含有一至四个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子的双环或三环基团，并且其也可被一个或多个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基所取代；b、c、d和f，彼此独立地，可表示0或1，但不能同时为0；e、g和h，彼此独立地，可表示从0至6的整数；但是，此处，当W表示R1-A-CH或R1-A-CH＝C、同时D表示N(R3)并且c、d和f表示0时，则R3不能表示COORa或CONHRb，这里Ra表示被9-芴基基团取代的甲基，并且Rb表示被苯基基团和甲氧羰基取代的甲基；并且此处，当W表示R1-A-CH或R1-A-CH＝C、同时D表示C(R2)(R3)、R2表示氢或苯基、并且e、f和g表示0时，则R3不能表示氢、COOR4、CONHR4或CON(CH3)R4，或者，当Z也同时表示亚甲基时，则R3不能表示CONHRc，这里R4表示氢、未取代的(C1-C28)-烷基或仅被相同或不同的R4′基团一次或多次取代的(C1-C28)-烷基，并且Rc表示被苯基基团和氨基羰基氨基磺酰基取代的甲基。
具体地说，环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，但是，基也可被，例如，(C1-C4)-烷基取代。被取代的环烷基基团的例子是4-甲基-环己基和2，3-二甲基环戊基。这也可以类似方式适合于亚环烷基基团。
烷基基团可为直链或支链。这也适合于当它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现时的情况，例如在烷氧基基团、烷氧基羰基基团或芳烷基基团中。这可以相应方式适合于亚烷基基团。适宜的C1-C28-烷基基团的例子是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、异丙基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基和叔戊基。优选的烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。亚烷基基团的例子是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
链烯基基团和亚链烯基基团、以及炔基基团也可以是直链和支链的。链烯基基团的例子是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基和3-甲基-2-丁烯基，亚链烯基基团的例子是亚乙烯或亚丙烯基，炔基基团的例子是乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
表示为R16的6-至24-元双环或三环基团一般可通过分别从双环或三环中去除一个氢原子而获得。基本的双环或三环可仅含有碳原子作为环原子，从而可成为双环烷烃和三环烷烃，它们也可含有1至4个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子，从而可成为氮杂-、氧杂-、和硫杂-双环烷烃和氮杂-、氧杂-和硫杂-三环烷烃。如果含有杂原子，则优选含有一个或两个杂原子，特别是氮原子或氧原子。杂原子可占据双环或三环骨架中的任意位置；它们可位于桥中或者，在氮原子的情况下，也可位于桥头。双环烷烃和三环烷烃以及它们的杂环类似物可以是完全饱和的或含有一个或多个双键；优选含有一个或两个双键或者，特别地，是完全饱和的。双环烷烃和三环烷烃和杂环类似物、以及饱和和未饱和的代表物，可以是未被取代的或在任何适宜的位置被一个或多个桥氧基和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基基团，如甲基或异丙基、优选甲基基团取代。双环或三环基团的自由键可位于分子的任何位置；从而可通过桥头原子或桥中原子与基团相连。自由键也可位于任何立体化学位置，例如位于外部位置或内部位置。
从中可衍生出表示R16的双环基团的双环体系母体物质的例子是降冰片烷(＝双环〔2.2.1〕庚烷)、双环〔2.2.2〕辛烷和双环〔3.2.1〕辛烷；含有杂原子的未饱和或被取代体系的例子是7-氮杂双环〔2.2.1〕庚烷、双环〔2.2.2〕辛-5-烯和樟脑(＝1.7.7-三甲基-2-氧代双环〔2.2.1〕庚烷)。
从中可衍生出表示R16的三环基团的体系的例子是扭烷(＝三环〔4.4.0.03，8〕癸烷)、金刚烷(＝三环〔3.3.1.13，7〕癸烷)、降金刚烷(＝三环〔3.3.1.03，7〕壬烷)、三环〔2.2.1.02，6〕庚烷、三环〔5.3.2.04，9〕十二烷、三环〔5.4.0.02，9〕十一烷或三环〔5.5.1.03，11〕十三烷。
优选地，代表R16的双环或三环基团是从桥连的双环三环衍生物，即是从各环具有两个或多于两个公用原子的系统衍生物。此外，优选含有6至18个环原子的双环和三环基团，特别优选含有7至12个环原子的那些。
特别优选的特殊的双环和三环基团是2-降冰片烷基基团，其在外部位置有自由键且在内部位置也有自由键、2-双环〔3.2.1〕辛基基团、1-金刚烷基基团、2-金刚烷基基团和3-降金刚烷基基团。除此之外，优选的基团是1-金刚烷基和2-金刚烷基基团。
(C6-C14)-芳基基团的例子是苯基、萘基、联苯基或芴基，优选1-萘基、2-萘基和，特别是，苯基。芳基基团，特别是苯基基团，可被相同或不同的下列基团取代一次或多次，优选一次、二次或三次，这些基团是来自(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)烷基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-和四唑基。这以相应方式适用于，例如，象芳烷基或芳基羰基这样的基团。芳烷基基团是，具体地说，苄基以及1-和2-萘基甲基和9-芴基甲基，这些基团也可以是被取代的。被取代的芳烷基基团的例子是卤代苯甲基或(C1-C4)-烷氧基苯甲基。吡啶基的例子是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在单取代的苯基基团中，取代基可位于2、3或4位上，优选3和4位上。如果苯基被取代两次，取代基可彼此相关地位于1，2位、1，3位或1，4位。在被两次取代的苯基基团中，优选两个取代基被安排在基于键合位点的3和4位上。这以相应方式适合于亚苯基基团。
亚苯基-(C1-C6)-烷基是，具体地说，亚苯基甲基和亚苯基乙基、亚苯基-(C2-C6)-烷基是，具体地说，亚苯基乙基和亚苯基丙基。
单环或双环的5-至12-元杂环的例子是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或者是这些基团的苯异-稠合、环戊二烯并-稠合、环己二烯并-稠合或环庚三烯并-稠合衍生物。
这些杂环可以在氮原子上被(C1-C7)-烷基如甲基或乙基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基如苯基取代，和/或在一个或多个碳原子上被(C1-C4)-烷基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基取代，或氧代。并且是芳香的或部分或全部饱和的。氮杂环也可被表示为N-氧化物。
这种情况的基团的例子是2-或3-吡咯基、苯基-吡咯基如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基-咪唑基如1-甲基-2-、4-或5-咪唑基、1，3-噻唑-2-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-，4-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苯氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-苄基-2-或3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基、环庚三烯并〔b〕-5-吡咯基、2-，3-或4-喹啉基、1-，3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或苯并噻唑基。部分氢化或完全氢化的杂环的例子是二氢吡啶基、吡咯烷基如2-，3-或4-(N-甲基吡咯烷基)、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基和苯并二氧环戊基。
卤素表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
天然或非天然氨基酸，若为手性，可以是D型的或L型的。优选α-氨基酸。下面通过实例来说明(参见Houben-Weyl，Methodender organischem Chemie(有机化学方法)，XV/1和2卷，Stuttgart，1974)：Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hpro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Eyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Tbg，NPg，Chg，Cha，Thia，2，2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸和2-(对氯苯基)氨基乙酸。
氨基酸侧链应被理解为是指天然或非天然氨基酸的侧链。氮杂氨基酸是中心结构单位
Figure A9419404300241
被
Figure A9419404300242
替代所代替的天然或非天然氨基酸。
下面的杂环基团特别适于作为亚氨基酸的基团：吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；四氢异喹啉-3-羧酸；十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；十氢环戊二烯异〔b〕吡咯-2-羧酸；2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸；2-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸；2-氮杂二环〔3.1.0〕-己烷-3-羧酸；2-氮杂螺〔4.4〕壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸；螺(二环〔2.2.1〕庚烷-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二环〔2.2.2〕辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环〔4.3.0.16.9〕癸烷-3-羧酸；十氢环庚三烯并〔b〕吡咯-2-羧酸；十氢环辛四烯并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氢环戊二烯并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯〔b〕吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸和羟基吡咯烷-2-羧酸；它们均可被选择性取代(见下式)：
基于上述基团的杂环是已知的，例如来自US-A 4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；Ep-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865 and Ep-A 344,682.
二肽可含有天然或非天然氨基酸、亚氨基酸以及氮杂氨基酸作为结构单位。另外，天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸和二肽也可表现为酯或酰胺，例如，甲基酯、乙基酯、异丙基酯、异丁基酯、叔丁基酯、苯基酯、乙酰胺、氨基脲或W-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸和二肽的官能团可以被保护的形式存在。适宜的保护基团，例如，尿烷保护基团、羧基保护基团和侧链保护基团，叙述于Hubbuch，Kontakte(Contacts)(Merck)1979，No.3，14至23页和Bullesbach，Kontakte(Contacts)(Merck)1980，No.1，23至25页。可具体提及的保护基团是：
Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，z(NO2)，z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基、OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
通式I的化合物的生理上可接受的盐是，具体地说，药学上适用的或无毒性的盐。
这些盐的形成是从，例如，由含有酸性基团如羧基的通式I的化合物，与碱金属或碱土金属如Na、K、Mg和Ca、以及与生理上可接受的有机胺如三乙胺、乙醇胺或三(2-羟基乙基)胺形成的。
含有碱性基团如氨基、脒基或胍基的通式I的化合物与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，以及有机羧酸或磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成盐。
根据本发明的通式I的化合物可含有彼此独立的光学活性碱原子，可具有R或S构型，从而表现为纯对映体或纯非对映体的形式或者是对映体混合的或非对映体混合物的形式。纯对映体和对映体混合体以及非对映体和非对映体混合物均为本发明的目的物质。
此外，根据本发明的通式I的化合物可含有流动的氢原子从而表现为不同的互变异构形式。这些互变异构体也是本发明的目的物质。
当W表示R1-A-C(R13)时，A优选表示亚甲基、1，2-乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基或亚苯基乙烯基；当W表示R1-A-CH＝C时，A优选表示亚苯基。Y优选表示羰基；Z优选表示N(R0)。B优选表示亚甲基、1，2-乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙烯基或亚苯基。D优选表示C(R2)(R3)或N(R3)。E代表R9NHS(O)2或R10CO。R和R0代表，彼此独立地，氢、(C1-C6)-烷基或苄基。R1优选表示X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2。X和X′优选表示氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基，并且X1还表示R1-NH-C(＝NR11)其中R′和R″，彼此独立地，具有X的优选含义。R2优选表示氢或(C1-C8)烷基。R3优选表示(C1-C8)-烷基，选择性取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15和CONHR15。R13表示氢和、特别是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)环烷基或苄基，其中特别优选R13表示的烷基是甲基基团。R15优选表示R16-(C1-C3)-烷基或表示R16，特别优选地表示R16-(C1)-烷基或R16。此外，当R3表示COOR15时，R15优选表示外-2-降冰片基、内-2-降冰片基或2-双环〔3.2.1〕辛基，并且，当R3表示CONHR15时，R15优选表示外-2-降冰片基、内-2-降冰片基、3-降金刚烷基、以及，特别是1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-金刚烷基甲基或2-金刚烷基甲基。R16优选表示7-至12-元桥连的二环或三环基团，其为饱和的或部分未饱和的，并且也可含有一至四个相同或不同的来自氢、氧和硫的杂原子，其也可被一个或多个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基所取代；b、c和d，彼此独立地，优选表示1。e、g和h，彼此独立地，表示从0至3的整数。
优选的通式I的化合物是其中：W表示R1-A-CH＝C，并且这里A表示亚苯基，或者W表示R1-A-C(R13)而这里A表示来自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基的二价基团；B表示亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙烯基或亚苯基的二价基团；E代表R9NHS(O)2或R10CO。R和R0代表，彼此独立地，氢、(C1-C6)-烷基或苄基；R1表示X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；X表示氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基；R2表示氢或(C1-C8)烷基；R3表示(C1-C8)-烷基，选择性取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15和CONHR15；以及e、g和h，彼此独立地，表示从0至3的整数。
特别优选的通式I的化合物是其中R3表示选择性取代的(C6-C14)-芳基、表示COOR4、表示R11NH或表示CONHR14，其中-NHR14表示α-氨基酸、其w-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺或其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C6-C4)-烷基酯的基团。在本文中，表示-NHR14的α-氨基酸的基团是通过从氨基酸的氨基基团除去一个氢原子常规获得的。在这些化合物中，特别尤其优选的是R3表示CONHR14的通式I的化合物，其中-NHR14表示α-氨基酸缬氨酸、懒氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸、或者它们的(C1-C8)-烷基酯或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯的基团。
此外优选的化合物是通式I的化合物中，同时，W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0，彼此独立地，表示氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示基团CONHR14；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13表示(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；R14表示被苯基和羟基羰基取代的甲基，或表示被苯基和(C1-C8)-烷氧羰基、优选(C1-C4)-烷氧羰基取代的甲基；b、c和d表示1并且e、f和g表示0；h表示1或2，优选表示1。
如果-NHR14表示α-氨基酸的(C1-C8)-烷基酯，或者如果R14含有烷氧羰基，则优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基；如果-NHR14表示α-氨基酸的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯，则优选苄基酯。
进一步特别优选的通式I的化合物是其中W表示R1-A-CH＝C，并且这里A表示亚苯基，或者W表示R1-A-C(R13)而这里A表示来自亚甲基、1，2-乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基的二价基团；B表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基或亚苯基的二价基团；E代表R10CO；R和R0代表，彼此独立地，氢或(C1-C6)-烷基；R1表示X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；X表示氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基；R2表示氢或(C1-C8)烷基；R3表示CONHR15；R15表示R16-(C1-C6)-烷基或R16，其中R16表示7-至12-元桥连的二环或三环基团，其为饱和的或部分未饱和的，并且也可含有一至四个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子，其也可被一个或多个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基所取代；
并且，特别是R15表示金刚烷基或金刚烷基甲基；以及e、g和h彼此独立地表示从0至3的整数，并且b、c和d表示1。
在这些特别优选的含有表示R16的双环或三环基团的通式I的化合物中，尤其特别优选其中，同时，W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0，彼此独立地，表示氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示基团CONHR15；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13表示(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；R15表示金刚烷基或金刚烷基甲基；b、c和d表示1并且e、f和g表示0；h表示1或2，优选表示1。
另外，特别优选的通式I的化合物还有其中，同时，W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0，彼此独立地，表示氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示未被取代的苯基或萘基，被1个、2个或3个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲基二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基取代的苯基基团或萘基基团，吡啶基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)链烯基，(C2-C4)炔基或(C5-C6)-环烷基，以及，特别是R3表示苯基；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，并且，优选R10表示来自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基的基团；R13表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；b、c和d表示1，以及e、f和g表示0；h表示1或2；优选表示1。
这些特别优选的通式I的化合物中尤其特别优选其中，同时，W表示R1-A-C(CH3)；Y表示羰基；Z表示NH；A表示1，4-亚苯基；R1表示氨基-亚氨基-甲基基团；B表示亚甲基；D表示CH(苯基)；E表示羟基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基；R表示氢；b、c、d和h表示1，且e、f和g表示0。
对于这些尤其特别优选的化合物，更为优选的是在各种情况下在咪唑烷环4位的手性中心和表示D的手性碳原子具有统一构型，特别是在表示D的碳原子具有S构型。
在所有优选的实施方案中，如上面已经提到的，本发明自然还包括这些化合物的药理上可接受的盐。
通式I的化合物可通过，例如，通式II的化合物
Figure A9419404300341
与通式III的化合物
Figure A9419404300342
的片段缩合来制备，W、Y、Z、B、D、E和R，以及b、d、e、f、g和h如权利要求1至8中所定义，G表示羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化的羧酸衍生物如酰氯、活性酯或混合酐、或表示异氰酰基。
为了缩合通式II的化合物与通式III的化合物，最如使用已知的肽化学的偶联方法(参见，例如，Houben-Weyl，Methoden der Or-ganischen Chemie，(有机化学方法)，15/1和15/2卷，Stuttgart，1974)。为此，原则上需要在缩合期间用可逆的保护基保护存在的不反应的氨基基团。对于式III的化合物的羧基基团也是这样，式III的化合物优选是(C1-C6)-烷基酯、苄基酯或叔丁基酯。当将要产生的氨基基团仍然表现为硝基基团或氰基基团并且只有当偶联后通过氢化才形成时则不需要氨基基团的保护。偶联后，用适宜的方法除去存在的保护基。例如可通过氢化作用除去NO2基(胍基的保护)、苄氧羰基和苄基酯。酸法裂解叔丁基型的保护基，而9-芴基甲氧羰基是通过仲胺除去的。
通式I的化合物，其中5-元杂环表示二氧代或硫代一氧-取代的咪唑烷环，其中W表示R1-A-C(R13)，也可按下述方法获得：
将α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或，优选地，它们的酯如甲基、乙基、叔丁基或苄基酯，例如通式IV的化合物
Figure A9419404300351
其中R0、R1、R13和A如上面所定义的，与异氰酸盐或异硫代氰酸盐，例如通式V进行反应，
Figure A9419404300352
其中B、D、E和R，以及b、c、d、e、f、g和h，如上面所定义，U代表异氰酰基、异硫代氰酰基或三氯甲基羰基氨基，获得脲衍生物或硫脲衍生物，例如通式VI，上述定义适用于该式，并且其中V代表氧或硫，通过与酸加热环化其衍生物，水解酯部分；生成通式Ia的化合物其中V代表氧或硫且W表示R1-A-C(R13)，上述定义适用于该式。
在环化过程中，可用保护基如NO2，或Mtr封闭胍基。侧链中的氨基可同样以被保护的形式存在(例如Boc或Z衍生物)或者以NO2或氰基的形式存在，随后其可被还原成氨基或者，在氰基的情况下，也被转化成脒基。
另一种制备通式Ia的化合物的方法是，式Ia中V代表氧或硫并且W表示R1-A-C(R13)，且上述定义也适用于该式，将具有通式VII的化合物
Figure A9419404300371
其中W表示R1-A-C(R13)，且上述定义也适用于该式，与光气、硫光气或相应的等同物进行反应(类似于S.Goldschmidt和M.Wick，Liebigs Ann.Chem.575(1952)，217-231，和C.Tropp，Chem.Ber.61(1928)，1431-1439)。
下列试剂可适用于氨基部分的脒基化或硝基脒基化：
1.邻甲基异脲
(S.Weiss和H.Krommer，Chemiker-Zeitung98(1974)617-618)，
2.S-甲基异硫脲
(R.F.Borne，M.L.Forrester和I.W.Waters，J.Med.Chem.20(1977)771-776)，
3.硝基-S-甲基异硫脲
(L.S.Hafner和R.E.Evans，J.Org.Chem.24(1959)1157)，
4.甲脒磺酸
(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，Tetrahedron Lett.29(1988)3183-3186)，
5. 3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓硝酸盐
(F.L.Scott，D.G.O′Donovan和J.Reilly，J.Amer.Chem.Soc.75(1953)4053-4054)，
6.N，N′-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲
R.J.Bergeron和J.S.McManis，J.Org.chem.52(1987)1700-1703)，
7.N-烷氧羰基-、N，N′-二烷氧羰基-、N-烷基羰基-和N，N′-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber，H.Kolling，E.Niemers，A.Widding，P.Andrews，H.-P.Schulz和H.Thomas，Arzneim Forsch/Drug Res.34(1984)531-542)。
可在酸、酐介质中(如二噁烷、甲醇或乙醇)从相应的氰基化合物通过加入醇(如甲醇或乙醇)、随后氨解，例如在醇如异丙醇、乙醇或甲醇中用氨处理来制备脒(G.Wagner，P.Richter和Ch.Garbe，Pharmazie29(1974)12-15)。另一种制备脒的方法是向氰基上加H2S，随后将所得硫代酰胺甲基化然后与氨反应(GDR专利号235866)。
通式I的化合物及其生理上可接受的盐可用于动物，优选哺乳动物，特别是人，它们可单独、彼此以混合物或药物制剂的形式作为药物，药物制剂可用于胃肠内或胃肠外并含有作为活性成份的有效剂量的至少一种通式I的化合物或其盐、以及通常药学上可接受的赋形剂和添加剂。制剂通常含有从约0.5至90％重量的治疗上的活性化合物。
可口服给药，例如以丸剂、片剂、包衣片、颗粒、硬胶囊和软胶囊、溶液、糖浆乳液或悬液、气雾剂混合物的形式给药。但直肠给药也是有效的，如以栓剂的形式；或者胃肠外给药，如以注射液或输液、微胶囊或棒条体的形式；或经皮给药，如以软膏或酊剂的形式；或鼻腔给药，如以鼻气雾剂的形式。
用药学上惰性的无机或有机赋形剂按已知方法生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉、或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用于生产丸剂、片剂、包衣片和硬胶囊。用于软胶囊和栓剂的赋形剂的例子是脂类、石蜡、半固态和液态多元醇、天然或硬化的油类等。用于制备溶液和气雾的适宜的赋形剂是，例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。用于制备注射液的适宜的赋形剂是水、醇、甘油、多元醇、植物油等。用于微胶囊、植入物或棒条体的适宜的赋形剂是羟基乙酸和乳酸。
除了活性化合物和赋形剂外，药物制剂中还可含有添加剂，例如填充剂、增量剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、色素、调味剂或香料、增稠剂、稀释剂或缓冲物质，以及，另外，还有溶剂或助溶剂或用于改进贮藏效果的试剂，以及用以改变渗透压的盐，包衣剂或抗氧剂。它们还可含有两种或多种通式I的化合物或其药理上可接受的盐以及另外一种或多种不同的治疗上活性的化合物。
这里不同的治疗上活性物质是血管扩张药，如二氢麦角汀碱、麦角溴烟酯、苄丙酚胺、烟酸和其酯、吡啶基甲醇、苄环庚氧胺、肉桂苯哌嗪、萘呋胺酯、萝夫辛和长春胺；增加收缩力的化合物，如地高辛、乙酰基地高辛、甲基地高辛和洋地黄甙；冠脉扩张药，如乙胺香豆素、潘生丁、硝苯吡啶和环己哌啶；抗心绞痛化合物，如异山梨醇二硝酸酯、异山梨醇单硝酸酯、硝酸甘油、吗斯酮胺和异博定；β-阻滞剂，如心得安、心得平、氨酰心安、metroprolol和环戊丁心安。此外，这些化合物还可与，例如，吡咯醋酰胺活性物质如吡咯醋酰胺；或与中枢神经系统活性物质如甲吡卡唑、止呕灵等结合使用。
剂量可在宽范围内变化，并且在每个特定病例中必须根据个体情况来调节。通常，在口服给药的情况下，每日剂量从约0.1至1mg/kg，优选从0.3至0.5mg/kg体重会达到疗效；在静脉给药的情况下，每日剂量通常从约0.01至0.3mg/kg，优选从0.05至0.1mg/kg体重。特别是当给予相当大量的药物时，可将每日剂量分成几个如2、3或4个小剂量，分次给药。需要时，应根据个体反应偏离所给出的每日剂量的上限或下限。通常，药物制剂中每剂量含有0.2-50mg，优选0.5-10mg通式I的活性化合物或一种其药学上可接受的盐。
根据本发明的通式I的化合物具有抑制细胞/细胞粘连的作用，这种粘连是基于含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-的蛋白如fi-bronectin纤维蛋白原或维勒布兰德氏因子与所称的integrins之间的反应。Integrins是转膜glycoproteins，是含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-蛋白的受体(E.Ruoslahti和M.D.Pierschbacher，Sci-ence238(1987)491-497；D.R.Phillips，I.F.Charo，L.V.Parise和L.A.Fitzgerald，Blood71(1988)831-843)。此外，它们抑制其它粘连蛋白如Vitronectin、胶原和laminin与位于不同细胞型的表面上的相应受体间的结合。
根据本发明的通式I的化合物抑制血小板凝集、癌细胞转移以及破骨细胞与骨表面的结合。
通式I的化合物可用于血栓形成危险期的急性治疗和预防动脉硬化和血栓形成的慢性治疗，例如，用于治疗和预防动脉血管疾病如急性心肌梗塞、心肌梗塞的二次预防、溶解和扩张后的再闭塞预防(PTCA)、不稳定的心绞痛、暂时的局部缺血的发生、发作、包括与旁路有关的再闭塞预防的冠脉旁路手术、肺栓塞、周围闭塞的动脉疾病和壁间动脉瘤；用于静脉和微循环血管疾病的治疗，如深部静脉血栓形成、散布的血管内凝集、手术后和分娩后外伤、外科休克或传染性休克、或败血症、或与血小板反应过强相关的疾病、血栓形成的血小板减少性紫癜、惊厥前期、经前期综合症、透析或体外循环；进一步用于癌症的治疗，例如用于癌症手术期间以及与癌症相关的预防性治疗。另外，可通过抑制破骨细胞结合到骨的表面来预防骨质疏松。
具体测定了这些化合物在血小板凝集中的抑制作用和对纤维蛋白原与血小板结合的抑制(使用来自人供体血液的凝胶过滤后的血小板，该血液被ADP或凝血酶激活)，以及它们在体内抑制血小板凝集和血栓形成的作用。
测试方法1
为机能实验，测定了根据本发明的化合物对已凝胶过滤的血小板在用ADP或凝血酶刺激后的凝集的抑制作用。所给数值为抑制作用的IC50值〔Literature：Marguerie，G.A.等人，J.Biol.Chem.254，5357-5363(1979)；Marguerie，G.A.等人，J.Biol.chem.25，154-161(1980)〕。
为此目的，通过在Sepharose 2B上凝胶过滤从富含血小板的血浆(PRP)中分离人血小板、所得凝胶过滤后的血小板(GEP)的悬浮液中含3×108血小板/ml，将其在1mg/ml纤维蛋白原或10μMADP或0.1μ/ml凝血酶存在下激活，在凝集器(PAP4，Biodata，Hatboro，PA，USA)中于37℃以每分钟1000转搅拌。用半透性的最大增加作为凝集的量度。在用ADP或凝血酶激活前2分钟于37℃向GFP中加入测试物。对凝集的抑制作用表示为ID50值，即，使得来自2-4个不同供体者的GFP样品产生50％抑制作用时所需要的测试物质的平均浓度(半对数剂量/效果相互关系)
在本实验中，获得了下面实施例中的化合物的如下结果：
实施例     ADP-刺激的IC50(μM)     凝血酶刺激的IC50(μM)
    1678910132021222324252627     0.042.50.30.151.00.150.22.00.80.0250.030.0550.030.020.025     0.050.80.30.10.50.060.21.00.50.050.050.080.050.040.04
  实施例     ADP-刺激的IC50(μM)  凝血酶刺激的IC50(μM)
    2829303132333435363738394041424344454647484950     0.0250.050.530.20.52.50.10.20.10.30.080.40.10.30.50.40.20.10.12.00.60.55     0.040.040.40.60.150.21.50.30.150.20.350.150.250.150.20.50.20.20.10.150.80.20.4
  实施例  ADP-刺激的IC50(μM)  凝血酶刺激的IC50(μM)
    52565758596067686970     0.50.160.025050.080.050.0250.065     0.40.0650.0254040.20.0450.0450.07
测试方法2
在未扰动的、凝胶过滤后的人血小板上测定了根据本发明的化合物对纤维蛋白原与其受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合的抑制作用。所给出的值是对用ADP(10μm)刺激后125I-纤维蛋白原的结合的抑制作用的Ki值〔Literature：Bennett，J.S.；Vilaire，G.J.Clin.Invest.64，1393-1401(1979)；Kornecki，E.等人，J.Biol.Chem.256，5696-5701(1981)〕。
为此目的，通过在Sepharose 2B上凝胶过滤从富含血小板的血浆(PRP)中分离人血小板。所得凝胶过滤后的血小板(GEP)的悬浮液中含4×108血小板/ml。在40nmol/L 125I-纤维蛋白原、10μMADP和不同浓度的测试物质的存在下将血小板于室温温育30分钟。将100μl试样加到20％蔗糖上，以每分钟12,000转离心2分钟使血小板沉降。小心并完全地倾去上清液，用γ计数器测试保留的沉降物。从总的结合的放射活性中减去在过量的(10μM)未标记的纤维蛋白原的存在下的结合来确定特异性结合。用fmol的125I-纤维蛋白原/108血小板给出结合值。通过结合数据(Sigma曲线)的计算机分析从125I-纤维蛋白原对(未标记的)测试物质置换实验的函数测定测试物质的解离常数Ki。
在本实验中，获得了下面实施例中的化合物的如下结果：
实施例：                       Ki(μM)，ADP-刺激的1                              0.013256                             0.021857                             1.9758                             0.0092
测试方法3
在分离的受体上测定了由根据本发明的化合物引起的对纤维蛋白原与其受体(糖蛋白的IIb/IIIa)的结合的抑制作用，该受体是从人血小板中分离的并被固定在微量滴定板中。所给出的值是对125I-纤维蛋白原的结合的抑制作用的Ki值〔Literature：Fitzgerald，L.A.等人，Anal.Biochem.151，169-177(1985)Pytela，R.等人，Sci-ence231，1559-1562(1986)；Charo，I.F.等人，J.Biol.Chem.266，1415-1421(1991)；Scarborough，R.M.等人，J.Biol.chem.266，9359-9362(1991)〕。在本实施中，获得了下面实施例中的化合物的如下结果：
  实施例：     Ki(nM)，ADP-刺激的
    113212225272628394046565758     0.1720.7481.90.150.1750.1070.1170.0780.9481.991.230.48637.30.172
实施例
用质谱和/或核磁共振图谱法鉴别产物
实施例1：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。1a.(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷
将20g(138mmol)对-乙酰基苄腈、115.6g碳酸铵(1.21摩尔)和11.6g氰化钾(178mmol)溶于600ml含有50％乙醇和50％水的混合物中。将混合物于55℃搅拌5小时并于室温放置过夜。用6N HCl调节溶液pH＝6.3随后在室温搅拌2小时。抽滤出沉淀，用水洗涤，在高度真空下于五氧化二磷上干燥。产物：22.23g(75％)。1b.(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氮气下将1.068g钠(46.47mmol)溶于110ml无水甲醇中。向澄清液中加入10g(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷(46.47mmol)并将混合物回流沸腾2小时。加入7.75g(46.48mmol)碘化钾，并在1小时内逐滴加入4.53ml氯代乙酸甲酯(51.3mmol)于5ml甲醇中的溶液。将混合物加热至沸6小时，室温放置过夜、然后浓缩。用二氯甲基/乙酸乙酯(9∶1)在硅胶上层析油状残余物。产物：8.81g(66％)。1c.((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物
将4g钠((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(13.92mmol)于60ml无水乙醇中的悬浮液冷却至0℃。将干HCl气通入悬浮液，温度直到保持在10℃以下直至红外色谱中不再出现腈的条带。向乙醇溶液中加入200ml乙醚并将混合物于4℃放置过夜。抽滤出沉淀并高度真空下干燥。产物：3.96g(77％)。1d.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物
将3.96((R，S)-4-(4-(乙氧亚氨基甲基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物(10.7mmol)悬浮于40ml异丙醇中并且用异丙醇中11.9ml的2N氨溶液处理。将混合物冷却，然后向其中加入200ml乙醚。抽滤出沉淀并高度真空下干燥。产物：3.27g(89％)。1e.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物
将3.27g((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物(9.6mmol)溶于50ml浓盐酸中。将溶液加热至沸腾6小时，然后浓缩。产物：2.73g(87％)。1f.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨基-L-苯基甘氨酸2-叔丁基酯盐酸化物
向1g((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(3.06mmol)、1.27g H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸化物(3.06mmol)和413mg HOBt于10ml二甲基甲酰胺的溶液中，于0℃，加入673mgDCC(3.06mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时并于室温搅拌4小时。然后，将混合物于冷室中放置过周末，随后抽滤出沉淀并浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(8.5∶1.5∶0.15∶0.15)在硅胶上层析该物质进行纯化。产物：920mg油(仍含有乙酸)。1g.((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
将920mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯盐酸化物溶于含5.4ml三氟乙酸、0.6ml水和0.6ml二巯基乙烷的混合物中。将溶液于室温放置1小时，然后在用水抽真空下浓缩。用冰醋酸、正丁醇和水的混合物在Sephadex LH20上层析该物质进行纯化。将含纯物质的部分浓缩。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：399mg〔α〕D＝+1.3°(C＝1，甲醇中，25℃)
实施例2((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸2a.((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气下将3g((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(10.4mmol)溶于15ml无水二甲基甲酰胺中。
在氩气逆流中加入275.5mg氢化钠于矿物油中的分散液(11.4mmol)。在室温上搅拌反应混合物15分钟。随后，加入721μm甲基碘(11.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时然后于室温放置过夜。将溶液浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.5∶0.5)在硅胶上层析该物质进行纯化。浓缩含该纯物质的部分。产物：2.14g油(68％)2b.((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物
将2.56g((R，S)-4-(4-氰基基苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(8.5mmol)于40ml无水乙醇中的溶液冷却至0℃。向溶液中通入干HCl气，且温度一直保持在10℃以下直至红外色谱中不再出现腈的谱带。将醇溶液浓缩至20ml，然后用200ml乙醚进行处理。浓缩该悬浮液并于高度真空下干燥。产物：2.27g(76％)2c.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物。
将2.26g((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物(6.4mmol)悬浮于25ml异丙醇中，并用7.2ml异丙醇中的2N氨溶液进行处理。将反应混合物于50℃搅拌2.5小时。冷却混合物并向其中加入200ml乙醚。抽滤出沉淀并于高度真空下干燥。产物：1.03g(45％)2d.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物
将1g((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸化物(3.14mmol)溶于20ml浓盐酸中。将溶液加热至沸6小时并浓缩。产物：770mg(81％)。2e.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯盐酸化物
在0℃下将220mgDPC(1mmol)加入340mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(1mmol)、415mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸化物(1mmol)和135mg HOBt于7ml二甲基甲酰胺的溶液中。当达到pH5.0时加入0.13ml N-乙基-吗啉，将混合物于0℃搅拌1小时、于室温搅拌2小时。然后，将混合物放置冷室中过周末，然后抽滤出沉淀并浓缩滤液。用冰乙酸、正丁醇和水组成的混合物在Sephadex20上层析该物质进行纯化。浓缩含纯物质的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：377mg(57％)。2f.((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
将370mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯盐酸化物(0.53mmol)溶于含有3.6ml三氟乙酸、0.4ml水和0.4ml二巯基乙烷的混合物中。将混合物于室温放置1小时，然后在水抽真空下浓缩。用冰乙酸、正丁醇和水的混合物在SephadexLH20上层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：210mg白色固体(72％)〔α〕D＝-2.8°(C＝1，于甲醇中，23℃)
实施例3((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸化物
在0℃下将977mg DCC(5.66mmol)加入1.47g((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(4.4mmol)、1.45g H-Asp(OMe)-Phg-OMe盐酸化物(4.4mmol)和600mg HOBt于15ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌小时，再于室温搅拌8小时。抽滤出沉淀并浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇/冰乙酸/水(8∶2∶0.15∶0.15)在硅胶上层析该物质进行纯化，然后用二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(30∶10∶0.5)纯化。浓缩含有纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：437mg白色固体(16％)
实施例4((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二异丙基酯盐酸化物4a.(N-苄氧基羰基)-L-苯基甘氨酸异丙基酯
将20g Z-Phg-OH(70mmol)溶于含26ml异丙醇和26ml吡啶的混合物中。加入31.5ml的50％丙烷磷酸酐于乙酸乙酯的溶液和350mg DMAP，将混合物于室温搅拌24小时。然后将混合物于真空中浓缩并将残余物于乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸氢钾溶液(将100g硫酸钾和50g硫酸氢钾溶于1L水中)振荡提取，用碳酸氢钠溶液提取，再用水提取。将有机相在硫酸钠上干燥并浓缩。产物：16.74g油(73％)4b.L-苯基甘氨酸异丙基酯盐酸化物
将16.74g(N-苄氧基羰基)-L-苯基甘氨酸异丙基酯(51mmol)溶于甲醇中，用自动滴定量加入2N甲醇HCl于pH4.6在铂/活性碳上氢化催化，通过硅藻土抽滤出催化剂并浓缩滤液。用乙醚研制残余物。产物：9.21g白色固体(79％)。4c.L-天冬氨酸Cβ-异丙基酯盐酸化物
将31ml(0.16mol)亚硫酰氯缓慢加入1000ml已冷却到-10℃的异丙醇中。向溶液中加入40g L-天门冬氨酸(0.3mol)。将混合物于40℃搅拌6小时。然后，将混合物于室温放置过周末。将溶液浓缩到体积为250ml，并向其中加入500ml乙醚。抽滤出沉淀。将滤液进一步浓缩并通过加入乙醚沉淀出更多的粗品。在含有1kg酸式氧化铝的柱上纯化20g粗品，进行纯化。产物：8.55g。4d.(N-苄氧基羰基)-L-天门冬氨酸Cβ-异丙基酯环己胺盐
将8.55g L-天门冬氨酸Cβ-异丙基酯盐酸化物(48.8mmol)溶于含110ml水和110ml二噁烷的混合物中，然后加入4.1g(48.8mmol)碳酸氢钠。加入13.4g N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(53.8mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。通过加入10g碳酸氢钠调节pH值至8。将混合物于室温下搅拌5小时并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。用水振摇萃取出有机相，在硫酸钠上干燥、浓缩。将所得油(12.35g)溶于300ml乙醚中。向溶液中逐滴加入环己胺直至达到pH8.0。抽滤出沉淀并用乙醚洗涤。产物：12.84g(64％)。4e.(N-苄氧基羰基)-L-天门冬氨酸Cβ-异丙基酯
将12.84g(N-苄氧基羰基)-L-天门冬氨酸Cβ-异丙基酯环己胺盐(31.4mmol)悬浮于250ml乙酸乙酯中。用15.7ml 2N硫酸(31.4mmol)和水振摇萃取悬浮液直至溶液澄清。用硫酸氢钾溶液(100g硫酸钾和50g硫酸氢钾溶于1升水中)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，浓缩。产物：8.22g油(85％)。4f.(N-苄氧基羰基)-L-天门冬氨酸Cβ-异丙基酯-L-苯基甘氨酸异丙基酯
在0℃下，将3.36ml N-乙基吗啉和5.69g DCC(25.86mmol)加入8g N-L-Asp(OiPr)-OH(25.86mmol)、5.94g H-Phg-OiPr(25.86mmol)和3.49g HOBt于100ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时，在室温搅拌4小时。然后，将混合物放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中并用硫酸氢钾溶液(100g硫酸钾和50g硫酸氢钾溶于1升水中)振摇萃取有机相，用碳酸氢钠溶液萃取，再用水萃取。然后将其在无水硫酸钠上干燥并浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯(7∶3)在硅胶上层析油状残余物。产物：10.28g(82％)。4g.L-天冬氨酸G-异丙基酯-L-苯基甘氨酸异丙基酯盐酸化物
将10.28g(N-苄氧羰基)-L-天冬氨酸Cβ-异丙基酯-L-苯基甘氨酸异丙基酯(21.2mmol)溶于250ml甲醇中，用自动滴定管加入2N甲醇HCl在pH4.6于Pd/活性碳上催化氢化，通过硅藻土抽滤出催化剂，并浓缩过夜。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：6.56g白色固体(80％)。4h：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二异丙基酯盐酸化物
在0℃，将1.35g DCC(6.12mmol)加入2g((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(6.12mmol)、2.37g H-Asp(OiPr)-Pjg-OiPr盐酸化物(6.12mmol)和826.3mg HOBt于15ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时并于室温搅拌5小时。然后，将混合物于冷室中放置过夜，然后抽滤出沉淀并浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇/冰乙酸/水(8.5∶1.5∶0.15∶0.15)在硅胶上层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：1.03g白色固体(27％)〔α〕＝-9.3°(C＝1，甲醇中，24℃)
实施例5((R，S)-4-(4-(甲氧基羰基氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二异丙基酯
将700mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二异丙基酯盐酸化物(1.1mmol；参见实施例4)溶于15ml二甲基甲酰胺中，并用457.4μl(3.3mmol)三乙胺和212.6μl氯甲酸甲酯(2.75mmol)处理。将混合物于室温搅拌8小时，然后于室温放置过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯振摇萃取有机相3次。合并有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅胶上层析无定形物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。用乙醚研制油状残余物并抽滤出沉淀。产物：410mg白色固体(55％)。
实施例6：3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸6a，3-氨基-2-L-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯
将5g 3-氨基-2-L-苄氧基羰基氨基丙酸(21mmol；Bachem Chemie)悬浮于50ml二噁烷中，并在冷却下用5ml浓硫酸处理。用干冰冷却微黄色溶液并向其中中入50ml缩聚异丁烯、在20个大气压的氮气下在高压釜中将混合物于室温振摇3天。然后用氮气流排出多余的异丁烯。用2M碳酸钠溶液(约70ml)将溶液调至pH10，用乙醚振摇萃取3次，每次用200ml。用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。产物：4.31g油(70％)。6b.(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯盐的化物
于0℃将405mg DCC(1.84mmol)加入600mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(1.84mmol)；参见实施例1)、542mg 3-氨基-2-L-苄氧基羰基氨基丙氨酸叔丁基酯(1.84mmol)和249mg HOBt于5ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌6小时。然后，将混合物于冷室中放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇/冰乙酸/水(8.5∶1.5∶0.15∶0.15)在硅胶上层析该物质进行纯化。产物：680mg油(仍含有乙酸)6c. 3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸
将670mg 3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯盐酸化物溶于3.6ml三氟乙酸、0.4ml水和0.4ml二巯基乙烷的混合物中。在室温下1小时后，在水抽真空下浓缩该混合物。将残余物溶于水中，用乙醚萃取水相三次。用水洗涤有机相，将合并的水相冷冻干燥。用含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物在Sephadex LH20上层析该物质进行纯化。浓缩含有纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：350mg〔α〕＝-12.4°(C＝1，甲醇中，25℃)
实施例7：2-氨基-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸盐酸化物7a. 2-氨基-3-((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)丙酸叔丁基酯二盐酸化物
将730mg 3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯盐酸化物(参见实施例6b)溶于25ml甲醇中，用自动滴定管加入2N甲醇HCl于pH4.6下在Pd/活性碳上催化氢化。通过硅藻土抽滤出催化剂并将滤出催化剂并将滤液冷冻干燥。用二氯甲烷/甲醇/冰乙酸/水(9∶4∶0.3∶0.65)在硅胶上层析该物质进行纯化。产物：300mg白色固体(42％)7b：2-氨基-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)丙酸盐酸化物
将290mg 2-氨基-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)丙酸叔丁基酯盐酸化物溶于3.6ml三氟乙酸、0.4ml水和0.3ml二巯基乙烷的混合物中。将溶液于室温下搅拌1小时，然后在水抽真空下浓缩。将残余物溶于水中并用乙醚萃取水相三次。用水洗涤有机相，将合并的有机相冷冻干燥。用含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物在Sephadex LH20上层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残科物溶于水中并冷冻干燥。产物：39mg白色固体(15％)。
实施例8：((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天氨酰基-L-苯基甘氨酸8a.((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯乙酸盐
将1g((R，S)-4-(4-(氰基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(3.48mmol；参见实施例1)溶于含有8ml乙醇和2ml 50％乙酸的混合物中。将200mg 10％Pd/C加入溶液中，然后将溶液在振荡的高压釜中在3巴的压力下于室温氢化2小时。通过硅藻土抽滤出催化剂，浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇(8∶2)在硅胶上层析油状残余物。产物：800mg(79％)。8b.((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物
将750mg((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯乙酸盐(2.57mmol)溶于15ml浓HCl中。将溶液加热至沸6小时，然后浓缩。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：700mg(87％)8c.((R，S)-4-(4-(叔丁氧基羟基氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸
将300mg((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(0.96mmol)溶于含2ml二噁烷和1ml水的混合物中。用1N NaOH(约1ml)调节溶液pH至8.0，然后冷却至0℃。搅拌下加入230mg二叔丁基碳酸氢盐(1.05mmol)。将反应混合物加热至室温，继续搅拌3小时。在此期间，不断加入1N NaOH(约1.2ml)使pH值保持在8.0。将反应混合物真空浓缩。在冷却下(0℃)用硫酸氢钾溶液(100g硫酸钾和50g硫酸氢钾溶于1升水中)调节残余物pH至2.0。用乙酸乙酯萃取水相3次。用水振摇萃取合并的有机相，并在无水硫酸钠上干燥。浓缩有机相。将残余物溶于少量水中并冷冻干燥。产物：340mg(94％)。8d.((R，S)-4-(4-(叔丁氧基羟基氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯
于0℃将104μl N-乙基吗啉和176mg DCC(0.9mmol)加入300mg((R，S)-4-(4-(叔丁氧基羟基氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸(0.8mmol)、332mg H-Asp(OBut-Phg-OBut盐酸化物(0.8mmol)和108mg HOBt于3ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌4.5小时。然后将混合物于冷室中放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅胶上层析该物质进行纯化。产物：320mg油(54％)8e.((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
将270mg((R，S)-4-(4-(叔丁氧基羟基氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯(0.51mmol)溶于含1.8ml三氟乙酸，0.2ml水和0.2ml二巯基乙烷的混合物中。在室温下1小时后，在水抽真空下浓缩混合物。用含冰乙酸、正丁醇和水的混合物在SophadexLH20上层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：160mg(59％)〔α〕＝+1.7°(C＝1，甲醇中，23℃)
实施例9：3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙氨酸9a. 3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯
于0℃将550mg DCC(2.7mmol)加入726mg((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(2.5mmol；EP-A-0530505)，736mg 3-氨基-2-L-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯(2.5mmol)和338mg HOBt于10ml二甲基甲酰胺的溶液中。随后，将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。将混合物于冷室中放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。用硫酸氢钠溶液研制残余物，然后用水研制。将保留的油溶于甲醇中，滤去不溶性残余物(脲)。浓缩溶液。产物：1.2g(85％)。9b. 3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸
将1.2g 3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯溶于10.8ml三氟乙酸和0.8ml水的混合物中。室温下1小时后，在水抽真空下浓缩该溶液。用乙醚研制残余物。抽滤出沉淀。在含冰乙酸、正丁醇和水的混合物中在Sephadex LH20上层析该物质(380mg)进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：56mg(5％)。
实施例10：((R，S)-4-(4-胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸10a.((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯
将300mg(0.625mmol)((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸(实施例11e)溶于50ml二甲基甲酰胺中，在0℃加入145mg(0.7mmol)DCC和85mg(0.625mmol)HOBt。随后将混合物搅拌1小时，然后加入260mg(0.625mmol)H-Asp(OBut-Phg-OBut盐酸化物和86.4mg(0.75mmol)N-乙基吗啉。将混合物于室温搅拌4小时，然后浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯中；抽滤出沉淀并用碳酸氢钠溶液和硫酸氢钾溶液洗涤有机相，干燥并浓缩。用醚搅拌残余物并抽滤出残余物。产物：370mg(74％)10b.((R，S)-4-(4-胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
将370mg(0.46mmol)((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁基酯与3.7ml 90％三氟乙酸一起于室温搅拌1小时，随后将溶液于高度真空下浓缩。将残余物溶于50ml甲醇中，加入50mg10％的在炭上的钯，在室温下氢化残余物。反应结束后，滤出催化剂，浓缩混合物，层析残余物，在Sephadex LH20上用含冰乙酸、正丁醇和水的混合物进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：123mg(48％)熔点：180℃
实施例11((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二甲基酯。11a.(R，S)-4-(4-硝基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷
将20.8g(0.32mol)氰化钾和96.1g(1mol)碳酸铵溶于250ml水中，小心加入49.5g(0.3mol)4-硝基乙酰苯，溶于250ml乙醇中。将混合物于50℃搅拌5小时，冷却，抽滤出沉淀出的产物并用乙醚洗涤。产物：56.2mg(80％)熔点：237-240℃11b.((R，S)-4-(4-硝基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸乙酯
在氮气氛下，将3.5g(0.15mol)钠溶于400ml甲醇中。然后加入35.3g(0.15mol)4-((R，S)-(4-硝基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷，将混合物回流加热2小时。加入24.9g(0.15mol)碘化钾和16.3g(0.15mol)氯代乙酸甲酯后，将混合物再回流加热6小时，冷却，抽滤。浓缩滤液，将残余物用叔丁基甲基酯搅拌，抽滤并浓缩。产物：37.9mg(82％)熔点：177-178℃11c.((R，S)-4-(4-氨基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸乙酯
在含有7.4g氯化钙、37g锌粉、11ml水和7.4ml乙酸的悬浮液中小心加入22.2g(72.2mmol)((R，S)-4-(4-硝基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯于600ml乙醇的溶液。将混合物回流加热4小时。过滤热混合物，浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠。分离出有机相，浓缩。产物：12.2g(61％)11d.((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯。
将3.0g(10.8mmol)((R，S)-4-(4-氨基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸甲酯和2.4g(10.8mmol)苄氧基羰基-S-甲基异硫脲在室温下于30ml甲醇和2.2ml乙酸中搅拌24小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用酸化的水萃取有机相，洗涤至呈中性，浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1层析残余物。产物：2.85g(58％)11e.((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸
将2.81g(6.2mmol)((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-乙酸甲酯与23ml水、15ml6N盐酸和60ml乙酸一起于85℃搅拌3小时。浓缩后，冷冻干燥残余物。在Sephadex LH20上用丁醇/冰乙酸/水的均一混合物层析产物进行纯化。产物：850mg(31％)。11f.((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二甲酯
将500mg(1.13mmol)((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸溶于30ml二甲酰胺中。将溶液冷却至0℃后加入153mg(1.13mmol)HOBt和256mg(1.24mmol)DCC。将混合物于0℃搅拌1小时，加入374mg(1.13mmol)H-Asp(-OMe)-Phg-OMe盐酸化物和0.17ml(1.36mmol)N-乙基吗啉，然后将混合物于室温搅拌过夜。过滤出沉淀出的二环己基脲，在高度真空下浓缩滤液；将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和硫酸氢钾溶液洗涤有机相，干燥并浓缩。在硅胶上用含二氯甲烷和甲醇＝9∶1的混合物层析残余物。浓缩含纯品的部分并冷冻干燥。产物：620mg(77％)。
实施例12：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯盐酸化物
在0℃，将440mg DCC(2mmol)加入653mg((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(2mmol)、358mg(R，S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(2mmol)和270mg HOBt于10ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。然后将混合物放置过夜，抽滤出沉淀，浓缩滤液。在Sephadex LH20上用含冰乙酸、正丁醇和水的混合物层析该物质(1.8g)进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：597mg(61％)
实施例13：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物
将580ml(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯盐酸化物(1.19mmol)溶于55ml浓盐酸中，在室温放置5.5小时。浓缩该溶液。在Sephadex LH20上用含冰乙酸、正丁醇和水的混合物层析该物质(540mg)进行纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：477mg(85％)〔αD〕＝+2.5°(C＝1，水中，23℃)
实施例14：((R，S)-4-(4-胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二甲酯盐酸化物
实施例15：((R，S)-4-(4-甲氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸二乙酯
实施例16：Nα-叔丁氧基羰基-Nβ(((R，S)-4-(4-胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)肼基乙酸
实施例17：Nβ-苄氧基羰基-Nβ(((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)肼基乙酸甲酯
实施例18：Nβ-叔丁氧基羰基-Nα(((R，S)-4-(4-苄氧基羰基胍基苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)肼基乙酸
实施例19：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸
实施例20：Nα-((4-氨基亚氨基甲基)亚苄基2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-Nβ-(叔丁氧羰基)肼基乙酸
实施例21和22的化合物是非对映体
实施例21：((S或R)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸非对映体I
将((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸(实施例1)的非对映体混合物通过LiChroprep-RP-18反相柱(10μm)上用水/乙腈混合物(880ml水、120ml乙腈、1ml三氟乙酸)作洗脱剂进行层析来解析。将最先从柱子上洗脱下来的含峰的部分进行浓缩。将残余物溶于少量水中并冷冻干燥。〔αD〕＝-14°(C＝1，水中，30℃)FAB MS：539(M＋H)+
实施例22：((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸非对映体II
与实施例21类似，通过在LiChroprep-RP-18反相柱(10μm)上层析从((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸非对映混合物中分离非对映体II。为此，将从柱上洗脱下来的含第二个峰的部分进行浓缩。将残余物溶于少量水中并冷冻干燥。〔αD〕＝+20°(C＝1，水中，30℃)FAB MS：539(M＋H)+
实施例23：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯。FAB MS：553(M＋H)+
实施例24：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。FAB MS：466(M＋H)+
实施例25：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。FAB MS：629(M＋H)+
实施例26：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-环丙基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。26a. 4-氰基苯基环丙基甲酮
将22.5g 4-溴苯基环丙基甲酮(100mmol)和10.3gCuCN(100mmol)溶于15ml DMF中，回流并搅拌下加热4小时。将悬浮液冷却至70℃，然后倾入含40g氯化铁(III)、10ml浓盐酸和60ml水的溶液中。将混合物于70℃搅拌20分钟。然后用甲苯萃取3次，每次用甲苯90ml。用250ml 2N盐酸和250ml 2N氢氧化钠溶液洗涤合并的有机相，然后浓缩。用石油醚研制固体残余物并抽滤。产物：14.57g(85％)FAB MS：172(M＋H)+26b.((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-环丙基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。
与实施例1类似，从4-氰基苯基环丙基甲酮进行合成。FAB MS：565(M＋H)+
实施例27：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-乙基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。
与实施例26类似，从1-(4-溴苯基)-1-丙酮进行合成。FAB MS：553(M＋H)+
实施例28：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。
与实施例26类似，从2-苯基-1-(4-溴苯基)-1-乙酮进行合成。FAB MS：615(M＋H)+
实施例29：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-叔丁基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。29a. 4-溴苯基-叔丁基甲醇
将50ml无水甲苯盖在21g新粉碎的无水氢氧化钾上。加入20mg 18-冠-6(0.75mmol)和9.95g 4-溴乙酰苯(50mmol)。将混合物加热至70℃、向反应液中缓慢加入24.94ml碘代甲烷(395mmol)，之后于70℃搅拌3.5小时。用水萃取有机相。将水相用乙醚萃取2次。合并有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。用上述步骤将粗品(11.46g)再一次烷基化，因为反应尚未完全。用镀银套柱高度真空蒸馏来纯化所得产物(10.86g)。产物：3.9g(32％)。FAB MS：242(M＋H)+29b.((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-叔丁基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸。
与实施例26类似，从4-溴苯基-叔丁基甲酮进行合成。FAB MS：581(M＋H)+
实施例30：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-戊基羰基氨基丙酸。FAB MS：475(M＋H)+
实施例31：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-戊基羰基氨基丙酸。FAB MS：489(M＋H)+
实施例32：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-丁基磺酰基氨基丙酸。FAB MS：497(M＋H)+
实施例33：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-丁基磺酰基氨基丙酸。FAB MS：511(M＋H)+
实施例34：2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-N-((R，S)-1-苄氧基羰基-2-(3-苯基脲基磺酰基)乙基)乙酰胺FAB MS：650(M＋H)+
实施例35：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基胺基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸FAB MS：486(M＋H)+
实施例36：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基胺基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸FAB MS：484(M＋H)+
实施例37：((R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(4-乙氧苯基)丙酸FAB MS：482(M＋H)+
实施例38：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(1-萘基)丙酸FAB MS：488(M＋H)+
实施例39：((R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸FAB MS：483(M＋H)+
实施例40：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(4-羟基羰基苯基)丙酸FAB MS：482(M＋H)+
实施例41：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3-苄氧基苯基)丙酸FAB MS：544(M＋H)+
实施例42：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(3-羟基羰基苯基)丙酸FAB MS：482(M＋H)+
实施例43：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸FAB MS：530(M＋H)+
实施例44：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸FAB MS：528(M＋H)+
实施例45：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸FAB MS：454(M＋H)+
实施例46：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(4-苯基苯基)丙酸FAB MS：514(M＋H)+
实施例47：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸FAB MS：439(M＋H)+
实施例48：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)丁酸FAB MS：376(M＋H)+
实施例49：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-环己基丙酸FAB MS：444(M＋H)+
实施例50：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二氧基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸FAB MS：452(M＋H)+
实施例51：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物FAB MS：480(M＋H)+
实施例52：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸FAB MS：466(M＋H)+
实施例53：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物FAB MS：494(M＋H)+
实施例54：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物FAB MS：466(M＋H)+
实施例55：(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物
该化合物是从实施例58的非对映体衍生的。
将340mg(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸(0.78mmol)(实施例58)溶于60m 2N盐酸的乙醇溶液中，于室温放置2小时。浓缩该溶液，将残余物溶于水中。过滤该溶液并冷冻干燥。产物：375mg白色固体(96％)。〔αD〕＝-55.5°(C＝1，水中，21℃)FAB MS：466(M＋H)+
实施例56：(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物
将12.37g(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物(26.6mmol)(实施例71)溶于200ml浓盐酸中，于室温放置7.5小时。浓缩该溶液。向残余物中加入200ml浓盐酸，将该溶液于室温放置7.5小时，之后浓缩。得到11.6g粗品。
将一部分物质(255mg)在Sephadex LH20上在含有冰乙酸、正丁醇和水混合物中进行层析纯化。浓缩含纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：232mg。FAB MS：438(M＋H)+
实施例57：非对映体I：(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
在LiChroprep RP-18反相柱(10μm)上用水/乙腈混合物(920ml水，80ml乙腈，1g乙酸铵)作洗脱剂层析来解析(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物(实施例56)的非对映混合物。为此目的，在装填体积为450ml的柱子上，每次上样500mg非对映混合物。将从柱中首先洗脱出的部分进行浓缩。冷冻干燥三次除去乙酸铵。每走柱一次的产物：245mg(49％)〔α〕D＝-110.4°(C＝1，水中，30℃)FAB MS：438(M＋H)+
实施例58：非对映体II：(S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
与实施例57类似，在LiChroprep RP-18反相柱(10μm)上层析从(S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物(实施例56)的非对映混合物中分离非对映体II。为此目的，浓缩从柱中洗脱出含第二个峰的部分。冷冻干燥三次除去乙酸铵。每走柱一次的产物：200mg(40％)〔α〕D＝-62.8°(C＝1，水中，30℃)FAB MS：438(M＋H)+
实施例59：非对映体III：(R)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
与实施例57类似，在LiChroprep RP-18反相柱(10μm)上层析来解析145g(R)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物(实施例61)的非对映混合物。将从柱中洗脱出的含第一个峰的部分进行浓缩。冷冻干燥三次除去乙酸铵。产物：60mg(41％)〔α〕D＝+92.7°(C＝1，在水中，30℃)FAB MS：438(M＋H)+
实施例60：非对映体IV：(R)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸。
与实施例59类似，在LiChroprep RP-18反相柱(10μm)上层析从(S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物(实施例61)的非对映体混合物中分离非对映体IV。为此目的，从柱中洗脱出含第二个峰的部分。冷冻干燥三次除去乙酸铵。产物：63mg(43％)〔αD〕＝+51.4°(C＝1，在水中，30℃)FAB MS：438(M＋H)+
实施例61：(R)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸化物。
按与实施例71类似的方法制备该物质。这里，从(S)-苯基甘氨酸进行合成。FAB MS：438(M＋H)+
实施例62：
从实施例57的非对映体I衍生该化合物。(R)-3-(((S或R)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物。
FAB MS：466(M＋H)+
实施例63：
从实施例58的非对映体II衍生该化合物。(S)-3-(((R或S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯盐酸化物。
FAB MS：452(M＋H)+
实施例64：
从实施例58的非对映体II衍生该化合物。(S)-3-(((R或S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯盐酸化物。
FAB MS：480(M＋H)+
实施例65：
(R，S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-(N-甲基氨基))-3-(3-吡啶基)丙酸。
FAB MS：453(M＋H)+
实施例66：
(R，S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基-(N-甲基氨基))-3-苯基丙酸。
FAB MS：452(M＋H)+
实施例67：
(R，S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸。
FAB MS：482(M＋H)+
实施例68：
(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-1-金刚烷基酰胺。68a.(N-苄氧基羰基)-L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺
在0℃，将1.69ml N-乙基吗啉(13mmol)和2.86g DCC(13mmol)加入4.2g 2-L-Asp(OBut)-OH(13mmol)、1.97g 1-氨基金刚烷(13mmol)和1.76g HOBt(13mmol)于140ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。之后将混合物放置过夜，抽滤出沉淀，浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液(100g硫酸钾和50g硫酸氢钾溶于1升水中)、碳酸氢钠溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。产物：6.21g(粗品)68b.L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺盐酸化物
将6.21g(N-苄氧基羰基)L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺(粗品)溶于50ml甲醇中，在钯/活性炭上在pH4.6用自动滴定管加入2N甲醇HCl进行催化氢化。通过硅藻土抽滤出催化剂，浓缩滤液。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。产物：4g(占所用的Z-L-Asp(OBut)-OH的量的85％)FAB MS：323(M＋H)+68c.(2-((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺盐酸化物
在0℃，将0.26ml N-乙基吗啉(2mmol和440mg DCC(2m-mol)加入654mg(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(2mmol)；参见实施例1)、718mg L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺盐酸化物(2mmol)和270mg HOBt(2mmol)于20ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。之后，将混合物于室温放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中，用戊醇振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。产物：1.35g(粗品)68d.(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-1-金刚烷基酰胺
将1.35g(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺盐酸化的溶于12.15mol三氟乙酸、1.35ml水和1.35ml二巯基乙烷的混合物中。室温下一小时后，将混合物在水抽真空下浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。在Sephadex LH20柱上在含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物中层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。在少量乙酸存在下将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：1.02g；FAB MS：539(M＋H)+
实施例69：
(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-2-金刚烷基酰胺。69a.(N-苄氧基羰基)-L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺
在0℃，将1.69ml N-乙基吗啉(13mmol)和2.86g DCC(13mmol)加入4.2g 2-L-Asp(OBut)-OH(13mmol)、2.44g 2-氨基金刚烷盐酸化物(13mmol)和1.76g HOBt(13mmol)于40ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。之后将混合物放置过夜，抽滤出沉淀，浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。产物：6.32g(粗品)69b.L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-2-金刚烷基酰胺盐酸化物
将6.32g(N-苄氧基羰基)L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基酰胺(粗品)溶于50ml甲醇中，在钯/活性炭上在pH4.6用自动滴定管加入2N甲醇HCl进行催化氢化。通过硅藻土抽滤出催化剂，浓缩滤液。残余物，溶于乙醚中，抽滤并干燥。产物：4g(占所用的Z-L-Asp(OBut-OH的量的85％)FAB MS：323(M＋H)+69c.(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-2-金刚烷基酰胺盐酸化物
在0℃，将0.26ml N-乙基吗啉(2mmol和440mg DCC(2m-mol)加入654mg(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(2mmol)；参见实施例1)、718mg L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-2-金刚烷基酰胺盐酸化物(2mmol)和270mg HOBt(2mmol)于20ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌2小时。之后，将混合物于室温放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中，用戊醇振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。产物：1.35g(粗品)69d.(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-2-金刚烷基酰胺
将1.27g(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-2-金刚烷基酰胺盐酸化的溶于11.43mol三氟乙酸、1.27ml水和1.27ml二巯基乙烷的混合物中。室温下一小时后，将混合物在水抽真空下浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。在Sephadex LH20柱上在含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物中层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。在少量乙酸存在下将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：615.8mg；FAB MS：539(M＋H)+
实施例70：
(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-(-1-金刚烷基甲基)酰胺。70a.(N-苄氧基羰基)-L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基甲基酰胺
在0℃，将2.66g DCC(12.1mmol)加入3.91g 2-L-Asp(OBut)-OH(12.1mmol)、2g 1-氨基甲基金刚烷(12.1mmol)和1.63g HOBt(12.1mmol)于60ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌2小时。之后将混合物放置过夜，抽滤出沉淀，浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。产物：6g(粗品)70b.L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-(-1-金刚烷基甲基)酰胺盐酸化物
将6g(N-苄氧基羰基)L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-1-金刚烷基甲基酰胺(粗品)溶于50ml甲醇中，在钯/活性炭上在pH4.6用自动滴定管加入2N甲醇HCl进行催化氢化。通过硅藻土抽滤出催化剂，浓缩滤液。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。产物：3.85g(占所用的Z-L-Asp(OBut-OH的量的85％)FAB MS：337(M＋H)+70c.(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-(-1-金刚烷基甲基)酰胺盐酸化物
在0℃，将0.26ml N-乙基吗啉(2mmol和440mg DCC(2m-mol)加入654mg(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(2mmol)；参见实施例1)、746mg L-天冬氨酸-Cβ-叔丁基酯-(-1-金刚烷基甲基)酰胺盐酸化物(2mmol)和270mg HOBt(2mmol)于20ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时。之后，将混合物于室温放置过夜，抽滤出沉淀并浓缩滤液。将残余物溶于碳酸氢钠溶液中，用戊醇振摇萃取水相。用硫酸氢钾溶液和水振摇萃取有机相。在无水硫酸钠上干燥并浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。产物：1.28g(粗品)70d.(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-(-1-金刚烷基甲基)酰胺
将1.28g(2-((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-Cβ-叔丁基酯-(-1-金刚烷基甲基)酰胺盐酸化的溶于11.52mol三氟乙酸、1.28ml水和1.28ml二巯基乙烷的混合物中。室温下一小时后，将混合物在水抽真空下浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。在Sephadex LH20柱上在含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物中层析该物质进行纯化。浓缩含纯品的部分。在少量乙酸存在下将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：841.1mg；FAB MS：553(M＋H)+
实施例71(S)-3-(((R或S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物。
71a.(R)-2-氨基-2-苯基乙醇
将20g(920mmol)氢化硼锂溶于420ml无水四氢呋喃中。在搅拌下逐滴加入233.5ml(1.84mol)三甲基氯硅烷，然后在4小时内分批加入69.5g(0.46mol)(R)-苯基甘氨亚酸，将混合物于室温搅拌过夜。然后加入690ml甲醇，将混合物于室温搅拌2小时，真空浓缩。在搅拌下，将残余物溶于690ml 20％氢氧化钾水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相三次。用水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。产物：41.2g(65.3)；FAB MS(M＋H)+＝13871b.(R)-2-苄氧基羰基氨基-2-苄基乙醇
将40.5g(295mmol)(R)-2-氨基-2-苯基乙醇溶于385ml无水二甲基甲酰胺中。在0℃搅拌下加入73.5g N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(295mmol)，然后将混合物于0℃搅拌1小时。除去冰浴，将混合物于室温放置48小时。真空浓缩反应液，将残余物溶于500ml乙酸乙酯中。用10％枸椽酸水溶液洗涤有机相两次，用水洗涤一次。然后将其在无水硫酸钠上干燥，浓缩。将所得结晶粗品(82.3g)再溶于乙酸乙酯中。将有机相用10％构橼酸水溶液洗涤两次，用水洗涤一次。然后从乙酸乙酸/石油醚中再结晶。产物：74.6g(93.3％)；FAB MS(M＋H)+＝27271c.((R)-2-苄氧基羰基氨基-2-苄基乙基)-4-甲基苯基磺酸酯
按53.9g(R)-2-苄氧基羰基氨基-2-苄基乙醇(198.7m-mol)溶于含500ml二氯甲烷和80.3ml(993.5mmol)吡啶的混合物中。在0℃搅拌下加入45.5g(238.4mmol)甲苯磺酰氯于240ml二氯甲烷中的溶液，将混合物于室温搅拌7小时。再加入11.36g甲苯磺酰氯(59.61mmol)。将混合物于0℃搅拌5小时。之后将混合物于室温放置过夜，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机相用10％构橼酸水溶液洗涤三次，用水洗涤二次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制，抽滤，用乙醚洗涤，在五氧化二磷上干燥。产物：60.9g(72％)。浓缩母液，溶于正庚烷/乙酸乙酯(6∶4)中，在硅胶上层析。产物：3.5g(4.2％)总产物：64.4g(76.2％)；FAB MS(M＋H)+＝42671d.(S)-3-苄氧基羰基氨基-3-苄基丙腈
将60.5g((R)-2-苄氧基羰基氨基-2-苄基乙基)-4-甲基苄基磺酸酯(142.2mmol)溶于675ml二甲基甲酰胺中。加入13.9g氰化钾(213.3mol)：5.64g 18-冠-6(21.33mmol)和520mg碘化钾(3.13mmol)，将混合物于50℃搅拌20小时。将反应液倾入500ml冰水中，之后将该混合物于0℃搅拌5小时。抽滤混合物，将沉淀溶于乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤三次，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。用乙醚研制残余物，抽滤，用乙酸乙酯洗涤并在五氧化二磷上干燥。产物：25.3g(63.5％)；FAB MS(M＋H)+＝28171e.(S)-3-苄氧基羰基氨基-3-苯基丙酸乙酯
将15g(S)-3-苄氧基羰基氨基-3-苄基丙腈(53.51mmol)悬浮于含110ml无机乙醇和30ml二噁烷的混合物中。在搅拌和冷却下10-15℃通入氯化氢气体。稍逝，形成澄清溶液。在冷却下进一步通入氯化氢气体，直至初始物质在薄层色谱上不再被检出。然后在反应液中通入氮气15分钟，之后真空浓缩。向残余物中加入水至不再进一步混浊。将混合物于室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取有机相三次。用水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯/石油醚(1∶1)中，在硅胶上层析。产物：10.55g(63.5％)；FAB MS(M＋H)+＝328。71f.(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物
将10.29g(S)-3-苄氧基羰基氨基-3-苄基丙酸乙酯(31.44mmol)溶于125ml乙醇中，用自动滴定管加入2N乙醇HCl于pH4在钯/活性炭上催化氢化。抽滤催化剂通过硅藻土，浓缩滤液。用乙酸乙酯研制残余物，抽滤，用乙醚洗涤，在五氧化二膦上干燥。产物：5.05g(70％)；FAB MS(M＋H)+＝194。71g.(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物
在0℃将10.4ml N-乙基吗啉(80mmol)和17.6g DCC(80mmol)加入26.14g((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)乙酸盐酸化物(80mmol)(实施例1)、18.37g(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸化物(80mmol)和10.8gHOBt于400ml二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时于室温搅拌3小时。随后将混合物放置过夜，抽滤出沉淀并将滤液浓缩。在Sephadex LH20上在含有冰乙酸、正丁醇和水的混合物中层析油状残余物(89g)进行纯化。浓缩含有纯品的部分。将残余物溶于水中并冷冻干燥。产物：35g(94％)；FAB MS(M＋H)+＝466。

Claims (12)

1.通式I的5-元杂环及其生理上可接受的盐：
Figure A9419404300021
其中W表示R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y表示羰基、硫代羰基或亚甲基基团；Z表示N(R0)、氧、硫或亚甲基基团；A代表来自(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-苯基或亚苯基-(C2-C6)-链烯基的二价基团，或者代表可含有1或2个氮原子并可被(C1-C6)烷基或双键连接的氧或硫取代一次或两次的5-元或6-元饱和或未饱和环的2价基团；B代表来自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)烷基或(C1-C3)-亚烷基-苯基的二价基团；D代表C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E代表四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R和R0彼此独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)-环烷基、选择性取代的(C6-C14)芳基、或在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1表示X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p可表示从0至3的整数；X代表氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、选择性取代的(C6-C14)芳基羰基、选择性取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、也可在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、也可在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1具有X的一种含义或者代表R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″，彼此独立地，具有X的含义；R2代表氢、(C1-C8)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R3代表氢、(C1-C8)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4代表氢或可被相同或不同的基团R4′一次或多次选择性取代的(C1-C28)-烷基；R4′代表羟基、羟基羰基、氨基羰基、一或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基-苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、也可在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、选择性取代的(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或原子团R5；R5代表选择性取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环的5-至12-元杂环，其可为芳香的，部分氢化了的或全部氢化了的杂环，并且其可含有一、二或三个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子，基团R6或基团R6CO-，其中芳基和，杂环基可独立地被相同或不同的来自(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基的基团取代一次或多次；R6表示R7R8N、R7O或R7S、或代表氨基酸侧链、天然或非天然的氨基酸基团、亚氨基酸基团、可选择地N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸基团或者也可在芳基基团上被取代的和/或其中的肽键可被还原成-NH-CH2-的二肽基团，以及其中氢或羟甲基可选择性地代替游离官能团和/或其中游离官能团可被肽化学中常见的保护性基团保护的它们的酯或酰胺；R7代表氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基其中烷基基团，可选择性地被氨基取代和/或其中芳基基团，可被相同或不同的基团取代一次或多次，优选一次，这些基团是(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基；天然或非天然氨基酸基团、亚氨基酸基团、可选择地N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸基团或者也可在芳基基团上被取代的和/或其中的肽键可被还原成-NH-CH2-的二肽基团；R8代表氢、(C1-C18)-烷基、被选择性取代的(C6-C14)-芳基或也可在芳基基团上取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9代表氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、选择性取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、或(C3-C8)-环烷基；R10代表羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、选择性取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11代表氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、选择性取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、在芳基基团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或R9NHS(O)2；R12代表氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)炔基、选择性取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、选择性取代的(C6-C14)-芳基氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R13代表氢、(C1-C6)-烷基、在芳基基团上被选择性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R14代表氢或可被相同或不同的基团一次或多次选择性取代的(C1-C28)-烷基，这些基团来自羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基-苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、也可在芳基基团上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、选择性取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基和R5；R15表示R16-(C1-C6)-烷基或表示R16；R16表示6-至24-元饱和或部分未饱和并且也可含有一至四个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子的双环或三环基团，并且其也可被一个或多个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基所取代；b、c、d和f，彼此独立地，可表示0或1，但不能同时为0；e、g和h，彼此独立地，可表示从0至6的整数；但是，此处，当W表示R1-A-CH或R1-A-CH＝C、同时D表示N(R3)并且c、d和f表示0时，则R3不能表示COORa或CONHRb，这里Ra表示被9-芴基基团取代的甲基，并且Rb表示被苯基基团和甲氧羰基取代的甲基；并且此处，当W表示R1-A-CH或R1-A-CH＝C、同时D表示C(R2)(R3)、R2表示氢或苯基、并且e、f和g表示0时，则R3不能表示氢、COOR4、CONHR4或CON(CH3)R4，或者，当Z也同时表示亚甲基时，则R3不能表示CONHRc，这里R4表示氢、未取代的(C1-C28)-烷基或仅被相同或不同的R4′基团一次或多次取代的(C1-C28)-烷基，并且Rc表示被苯基基团和氨基羰基氨基磺酰基取代的甲基。
2.根据权利要求1的通式I的杂环，其中W表示R1-A-CH＝C、并且这里A表示亚苯基、或者W表示R1-A-C(R13)而这里A表示来自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基的二价基团；B表示来自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙烯基或亚苯基的二价基团；E代表R9NHS(O)2或R10CO；R和R0代表，彼此独立地，氢、(C1-C6)-烷基或苄基；R1表示X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；X表示氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基；R2表示氢或(C1-C8)烷基；R3表示(C1-C8)-烷基，选择性取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15和CONHR15；以及e、g和h，彼此独立地，表示从0至3的整数。
3.根据权利要求1和/或2的通式I的五元杂环化合物，其中R3表示选择性取代的(C6-C14)-芳基、表示COOR4、表示R11NH或表示CONHR14，其中-NHR14表示α-氨基酸、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺或其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯的基团，并且优选R3表示CONHR14，其中-NHR14表示α-氨基酸缬氨酸、赖氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸、或者它们的(C1-C8)-烷基酯或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯的基团。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的通式I的5-元杂环化合物，其中，同时W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0，彼此独立地，表示氢或(C1-C1)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示基团CONHR14；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13表示(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；R14表示被苯基和羟基羰基取代的甲基，或表示被苯基和(C1-C8)-烷氧羰基、优选(C1-C4)-烷氧羰基取代的甲基；b、c和d表示1并且e、f和g表示0；h表示1或2，优选表示1。
5.根据权利要求1和/或2的通式I的5-元杂环化合物，其中，W表示R1-A-CH＝C并且这里A表示亚苯基、或者W表示R1-A-C(R13)而这里A表示来自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基的二价基团；B表示来自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙烯基或亚苯基的二价基团；E代表R10CO；R和R0彼此独立地代表氢或(C1-C6)-烷基；R1表示X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；X表示氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基；R2表示氢或(C1-C8)烷基；R3表示CONHR15；R15表示R16-(C1-C6)-烷基或R16，其中R16表示7-至12-元桥连的二环或三环基团，其为饱和的或部分未饱和的，并且也可含有一至四个相同或不同的来自氮、氧和硫的杂原子，其也可被一个或多个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基所取代，
并且，特别是R15表示金刚烷基或金刚烷基甲基；以及e、g和h彼此独立地表示从0至3的整数，并且b、c和d表示1。
6.根据权利要求1，2和5中一项或多项的通式I的5-元杂环化合物，其中，同时，W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0彼此独立地表示氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示基团CONHR15；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13表示(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；R15表示金刚烷基或金刚烷基甲基；b、c和d表示1以及e、f和g表示0；h表示1或2，且优选表示1。
7.根据权利要求1或2的通式I的5-元杂环化合物，其中，同时，W表示R1-A-C(R13)；Y表示羰基；Z表示N(R0)；A表示1，4-亚苯基；B表示亚甲基；D表示C(R2)(R3)；E表示R10CO；R和R0，彼此独立地，表示氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R1表示H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；R2表示氢；R3表示未被取代的苯基或萘基，被1个、2个或3个相同或不同的来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲基二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基取代的苯基基团或萘基基团，吡啶基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)链烯基，(C2-C4)炔基或(C5-C6)-环烷基，以及，特别是R3表示苯基；R10表示羟基或(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，并且，优选R10表示来自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基的基团；R13表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，特别是甲基；b、c和d表示1，以及e、f和g表示0；h表示1或2；优选表示1。
8.根据权利要求1、2和7中一项或多项的通式I的5-元杂环化合物，其中，同时W表示R1-A-C(CH3)；Y表示羰基；Z表示NH；A表示1，4-亚苯基；R1表示氨基-亚氨基-甲基基团；B表示亚甲基；D表示CH(苯基)；E表示羟基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基；R表示氢；b、c、d和h表示1，且e、f和g表示0，并且优选在各种情况下在咪唑烷环4位的手性中心和表示D的手性碳原子具有统一构型。
9.制备根据权利要求1至8中一项或多项的通式I的化合物的方法，其特征在于进行通式II的化合物
Figure A9419404300121
与通式III的化合物的片段缩合
Figure A9419404300131
其中W、Y、Z、B、D、E和R，以及b、d、e、f、g和h如权利要求1至8中所定义，G表示羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化的羧酸衍生物如酰氯、活性酯或混合酐、或表示异氰酰基。
10.根据权利要求1至8中一项或多项的通式I的化合物和/或其生理上可接受的盐的用途，其作为血小板凝集、癌细胞转移以及破骨细胞与骨表面的结合的抑制剂。
11.药物制剂，其特征在于含有一种或多种根据权利要求1至8中一项或多项的通式I的化合物和/或一种或多种其生理上可接受的盐作为活性化合物，并含有药学上可接受的赋形剂和添加剂，需要时还含有一种或多种不同的药理上的活性化合物。
12.制备含有一种或多种根据权利要求1至8中一项或多项的通式I的化合物和/或一种或多种其生理上可接受的盐的药物制剂的方法，其特征在于将这些化合物与药学上可接受的赋形剂和添加剂，需要时还有一种或多种不同的药理上的活性化合物一起制成适宜的给药形式。
CN94194043A 1993-11-15 1994-10-24 取代的5－元杂环,它们的制备方法及用途 Expired - Fee Related CN1069316C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4338944A DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1993-11-15 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DEP4338944.9 1993-11-15
DEP4427979.5 1994-08-08
DE4427979A DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1994-08-08 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1134696A true CN1134696A (zh) 1996-10-30
CN1069316C CN1069316C (zh) 2001-08-08

Family

ID=25931237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94194043A Expired - Fee Related CN1069316C (zh) 1993-11-15 1994-10-24 取代的5－元杂环,它们的制备方法及用途

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5981492A (zh)
EP (1) EP0729460B1 (zh)
JP (1) JP3813983B2 (zh)
KR (1) KR100402192B1 (zh)
CN (1) CN1069316C (zh)
AT (1) ATE217615T1 (zh)
AU (1) AU693811B2 (zh)
CA (1) CA2169643A1 (zh)
CY (1) CY2385B1 (zh)
CZ (1) CZ292573B6 (zh)
DE (2) DE4427979A1 (zh)
DK (1) DK0729460T3 (zh)
ES (1) ES2176261T3 (zh)
FI (1) FI113265B (zh)
HU (1) HU223806B1 (zh)
IL (1) IL111622A (zh)
PL (1) PL180906B1 (zh)
PT (1) PT729460E (zh)
RU (1) RU2151143C1 (zh)
SK (1) SK284471B6 (zh)
TW (1) TW326040B (zh)
WO (1) WO1995014008A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330638C (zh) * 1997-11-19 2007-08-08 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 取代的咪唑烷衍生物,其制备、用途以及含有它们的药物制剂
CN107383147A (zh) * 2017-07-14 2017-11-24 广东食品药品职业学院 一种β‑谷甾醇与依帕司他偶联物及其制备方法和用途
CN112312910A (zh) * 2018-04-12 2021-02-02 莫菲克医疗股份有限公司 人整合素α4β7拮抗剂

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
DK0796855T3 (da) 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
DE19622489A1 (de) 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19624604A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-02 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
KR100697959B1 (ko) * 1996-11-15 2007-07-09 훽스트 게엠베하 백혈구부착의억제제및vla-4길항제로서의헤테로사이클
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2021076902A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING HUMAN INTEGRIN α 4 β 7
CN117800921B (zh) * 2024-02-28 2024-06-11 南京市鸿舜医药科技有限公司 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300510A (en) * 1964-03-06 1967-01-24 American Home Prod Hydantoins
DE2714655A1 (de) * 1977-04-01 1978-10-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydantoinen
EP0006352A1 (en) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc Hydantoins and thiohydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2032419B (en) * 1978-09-05 1983-01-19 Wellcome Found Hydantoin prostaglandin analogues
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330638C (zh) * 1997-11-19 2007-08-08 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 取代的咪唑烷衍生物,其制备、用途以及含有它们的药物制剂
CN107383147A (zh) * 2017-07-14 2017-11-24 广东食品药品职业学院 一种β‑谷甾醇与依帕司他偶联物及其制备方法和用途
CN112312910A (zh) * 2018-04-12 2021-02-02 莫菲克医疗股份有限公司 人整合素α4β7拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09505062A (ja) 1997-05-20
EP0729460A1 (de) 1996-09-04
ES2176261T3 (es) 2002-12-01
SK58596A3 (en) 1997-05-07
FI962043A0 (fi) 1996-05-14
CA2169643A1 (en) 1995-05-26
ATE217615T1 (de) 2002-06-15
RU2151143C1 (ru) 2000-06-20
DE4427979A1 (de) 1996-02-15
KR960705786A (ko) 1996-11-08
SK284471B6 (sk) 2005-04-01
IL111622A (en) 2000-10-31
PL314306A1 (en) 1996-09-02
DE59410120D1 (de) 2002-06-20
PT729460E (pt) 2002-10-31
FI113265B (fi) 2004-03-31
AU693811B2 (en) 1998-07-09
CY2385B1 (en) 2004-06-04
DK0729460T3 (da) 2002-08-19
AU7939794A (en) 1995-06-06
TW326040B (en) 1998-02-01
FI962043L (fi) 1996-05-14
KR100402192B1 (ko) 2004-04-08
HU9601300D0 (en) 1996-07-29
WO1995014008A1 (de) 1995-05-26
HUT74736A (en) 1997-02-28
CN1069316C (zh) 2001-08-08
CZ116296A3 (en) 1996-10-16
EP0729460B1 (de) 2002-05-15
HU223806B1 (hu) 2005-01-28
CZ292573B6 (cs) 2003-10-15
US5981492A (en) 1999-11-09
IL111622A0 (en) 1995-01-24
PL180906B1 (pl) 2001-04-30
JP3813983B2 (ja) 2006-08-23
US6191282B1 (en) 2001-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1134696A (zh) 取代的5-元杂环，它们的制备方法及用途
JP4510160B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての複素環式化合物
CN1072647C (zh) 新的骨吸收的抑制剂和玻连蛋白受体的拮抗药
CN1104421C (zh) 作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新的亚氨基衍生物
JP4101914B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
TW496874B (en) 5-Membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
KR100738820B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1125054C (zh) 新的咪唑啉衍生物、它们的制备方法、用途以及含有它们的药物制剂
CN1216767A (zh) 新的五元杂环化合物、它们的制备方法、用途以及含有它们的药物制剂
CN1231671A (zh) 抗血栓形成的氮杂环烷基链烷酰基肽和假肽

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee