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CN113368041B - 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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CN113368041B CN202010692421.0A CN202010692421A CN113368041B CN 113368041 B CN113368041 B CN 113368041B CN 202010692421 A CN202010692421 A CN 202010692421A CN 113368041 B CN113368041 B CN 113368041B
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Abstract

根据本发明的药物组合物至少含有肽类药物活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物，该复合物含有该肽类药物活性物质与反离子载体大分子形成的纯盐，以及该肽类药物活性物质在该药用盐中的反离子，而不含有该反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子。该药物组合物的制备方法还包括如下步骤，即对该亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去离子处理，而不对该肽类药物活性物质药用盐进行去离子处理。该肽类缓释制剂至少包括1)如上所述的药物组合物；及2)基于液晶给药系统的贮库组合物。该肽类缓释制剂的初期突释小、缓释释放时间长，还具有改善的工业化生产适应性，进一步地，其还具有显著地提高的累积释放率。

Description

药物组合物、缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物、缓释制剂及其制备方法，尤其是涉及一种肽类(例如肽、多肽、拟肽物等)药物组合物、相关的基于液晶给药系统的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
随着生物工程学及基因工程学领域的发展，大量肽类(例如肽、多肽、拟肽物等)药物不断地被引入临床。为了确保肽类药物在体内起效快、药效强、高生物利用度以及可靠的药动学和药效学行为，这些肽类药物制剂主要采用非肠胃给药方式(如注射)给药。然而，由于肽类药物的血浆半衰期通常较短，需要通过定期重复注射来保证达到所需的治疗新效果，这种高频的侵袭性给患者造成了较差的顺应性。
近年来，为了克服肽类药物制剂的这一缺点，研究者们尝试了众多方法，例如使用基于原位贮库(常为凝胶剂)技术的新型制剂手段。原位凝胶是一种能在体内给药后发生相转变的液体制剂，它在给药之后在注射部位出现非化学交联的固态或半固态的相转变，成为局部载药贮库(Depot)，实现长期释放药物的目的。作为一种非胃肠道给药系统，它有着皮下、肌肉、鼻腔、眼部等不同给药方式。在相转变后，装载的药物被包封在凝胶的结构骨架中，随着扩散和骨架溶蚀不断释放，这使得原位凝胶具备了良好的缓释、控释乃至脉冲释放的性能。该技术中所通常使用的药物载体可以是聚合物沉淀系统或者液晶给药系统。
作为一种新型的原位凝胶体系，液晶给药系统在近年来开始受到关注。液晶给药系统一般指的是溶致液晶，所谓溶致液晶(Lyotropic liquid crystals，LLCs)是指将两亲性材料分散在溶剂中，由胶束进一步缔合而形成具有各种形状和结构的液晶体系，以达到长期释放药物的效果。溶致液晶可以为亲水性、亲脂性和两亲性药物提供一个多功能的传递平台，其相变可受到水分的增加以及温度的变化等因素的影响。常见的三种晶型为层状、六角相和立方相，后两种又分为正向和反向结构。溶致液晶常具有较好的稳定性以及对药物的包裹作用，同时使药物可以从该体系中缓慢释放，作为肽类药物的载体时也对其起到一定的稳定和缓释释放的作用。然而，由于立方相和六角相液晶的黏度较大，不适合直接注射给药，一般可以在溶致液晶系统中加入助溶剂形成黏度较低的液晶中间相，即液晶前体。这种低粘度的液晶前体，通常包括液晶形成剂、磷脂和液晶硬化剂，并在通过例如注射给药的非胃肠道给药方式进入人体后，其与体液接触可发生相变而形成高黏度的以凝胶形态存在的半固体液晶结构(溶致液晶凝胶)，并使药物从凝胶中缓慢释放出来。基于该技术所制备的药物载体(参见中国发明申请公开号CN101014319B、CN101217940B、CN101842082B、CN103702662B、CN105188680A、CN103764127B、国际专利申请公开号WO2006/075124、以及周萌萌等，“一种新型载药液晶凝胶系统的研究”，湖北中医药大学硕士学位论文，2017年)，能够提高制剂的稳定性，降低肽类药物的初期突释，并延长制剂的缓释释放时间。
此外，为了克服肽类药物制剂的上述缺点，从针对原料药的改进方面，中国发明申请公开号CN101842082A公开了一种用于延迟递送肽活性剂的组合物，该组合物包含：a)所述肽活性剂的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的卤素离子(优选氯离子或溴离子)；b)持续释放递送载体(可以为基于可降解聚合物(例如PLGA、聚乳酸或聚羟基乙酸)的缓释组合物，尤其是基于脂质的贮库组合物)。与使用更常见盐(例如醋酸盐)的相同制剂相比，该组合物性能稳定，且具有初期突释小、缓释释放时间更长的释放性能。根据该发明的例如肽类盐酸盐的制备，可以通过将肽类醋酸盐的水溶液通过离子交换柱而实现。
中国发明申请公开号CN101596306A公开了一种含有肽类化合物(例如肽、多肽、蛋白质、拟肽物等)和载体大分子的非水溶性复合物的缓释制剂，其中，该载体大分子为阴离子聚合物，包括羧酸盐、磷酸盐或硫酸盐，优选羧甲基纤维素盐(例如钠盐)。该制剂能够以小的体积负载高浓度的肽类化合物，并且在复合物给药后在延长的阶段内(例如一个月)释放药学活性肽类化合物；并且，除了非水溶性复合物以外，该药物制剂可含有其他可药用载体和/或赋形剂。然而，由于该复合物以高浓度(5-25mg/mL)的肽溶液为起始物质，并且在加入载体大分子(如羧甲基纤维素)时所带入的金属盐(如钠盐)存在时，肽或蛋白质可能会生成沉淀，因此，该复合物会以非限定及不受控制的方式生成，不能保证其生产过程的可再重复性。基于该发明申请，进一步地，在中国发明申请公开号CN1343129A中公开了针对上述复合物的改进方法，即通过离子交换剂分别去除肽化合物以及载体大分子的反离子，而获得充分定义的、化学计量的肽化合物与反离子大分子的纯盐。该纯盐不掺杂有其它离子，既没有阴离子(例如乙酸根)，也没有阳离子(例如钠离子)，从而显著地改善了这类制剂的体外行为(即溶解度和体外释放性能)。
发明内容
在上述现有技术的基础上，发明人在针对此类缓释制剂的进一步的工业化生产适应性研究中发现：1)在基于液晶给药系统的肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，不包括蛋白质)缓释制剂中，同时分别去除肽类药物活性物质的药用盐以及亲脂性或两亲性载体大分子盐的反离子的操作步骤(下简称“双去离子”)会给该缓释制剂及其制备方法带来如下的工业化生产方面的劣势：降低的累积释放率、由于双去离子后生成的纯盐的酸性而可能给施用者带来的局部炎症反应、以及进行双去离子处理所造成的相对繁琐的工艺步骤和较高的生产成本；2)在基于液晶给药系统的肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，不包括蛋白质)缓释制剂中，与双去离子的处理工艺相比，仅去除亲脂性或两亲性载体大分子的反离子而不对肽类药物活性物质的药用盐进行去离子处理的方式(下简称“单去离子”)，不光足以保证该复合物生产过程的可再重复性，而且可以使得该缓释制剂具有小的初期突释率以及延长的缓释释放时间，还可以适当地缓解所生成的复合物的酸性，并相对地简化工艺步骤、减少生产成本；3)基于上述方法，进一步地，当肽类药物活性物质的药用盐为有机酸盐(优选醋酸盐)时，如果在制备药物组合物时加入与水任意比例混溶的有机溶剂(优选乙醇)，可以显著地提高该缓释制剂的累积释放率；4)在3)的基础上，也可以得出，对于基于液晶给药系统的缓释制剂，在其具有生产可再重复性、并含有经过亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类活性物质的药物组合物中，有机酸离子(优选醋酸根离子)和与水任意比例混溶的有机溶剂(优选乙醇)的同时存在，可以显著地提高该缓释制剂的累积释放率。
因此，本发明的目的之一在于提供一种用于基于液晶给药系统的肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，但不包括蛋白质)缓释制剂的药物组合物，相较于现有技术，含有该药物组合物的肽类缓释制剂不仅初期突释小、缓释释放时间长，而且还具有相对缓解了的酸性、且生产工艺相对简单、成本相对减少；进一步地，含有该药物组合物的肽类缓释制剂还具有较高的累积释放率。
为了实现上述目的，本发明提供了一种用于基于液晶给药系统的肽类缓释制剂的药物组合物，该药物组合物至少含有肽类药物活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物，其中，该复合物含有该肽类药物活性物质与反离子载体大分子形成的纯盐，以及该肽类药物活性物质在该药用盐中的反离子，而不含有该反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子。
关于该肽类活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物，现有技术中最适用于本发明的是中国发明申请公开号CN101596306A、CN101511380B、CN1203897C中所公开的相关内容。发明人将其作为参考，并将其发明申请中与本申请相关的内容和其中引用的所有文献的相关内容引入本申请中。通过肽类药物活性物质的药用盐与该一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成复合物的方式，使得经过改性的肽类药物活性物质在保持其未改性前的大部分或全部生物活性的同时，亦具有相较于其未改性前更优的化学特性，从而改善含有该药物组合物的缓释制剂的释放性能。
根据本发明，该亲脂性或两亲性载体大分子可以为，但不限于为，十二烷基硫酸(SDS)、羧甲基纤维素(CMC)、没食子酸、油酸、棕榈酸、亚油酸，亚麻酸、软质酸、硬脂酸、月桂酸、豆蔻酸、花生酸、卡波姆、氨基酸、泛酸、果胶酸、淀粉羟乙酸及其片段、衍生物和可药用盐中的一个或多个。优选地，该亲脂性或两亲性载体大分子盐为钠盐。
根据本发明，该肽类药物活性物质可以为，但不限于为，亮丙瑞林(LB)、曲普瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、他替瑞林、夫替瑞林、戈那瑞林、那法瑞林、西曲瑞克(RK)、地加瑞克、阿巴瑞克、替维瑞克、奥曲肽(octreotide，OCT)、兰瑞肽、帕瑞肽、普兰林肽、阿肽地尔、罗米司亭、比伐卢定、阿托西班、卡贝缩宫素、阿肽地尔、伐普肽、去氨加压素、鲑鱼降钙素、齐考诺肽、唾液腺十一肽、奈西立肽、依替巴肽、爱啡肽、恩夫韦肽、格拉替雷、艾替班特、卡培立肽、氨莫司汀、利拉鲁肽(LT)、艾塞那肽、他司鲁肽、利那洛肽、度拉糖肽、索马鲁肽、特立帕肽、阿法诺肽、胸腺法新、胸腺五肽、肠抑胃肽、酪酪肽，或其组合。
在根据本发明的药物组合物的优选实施例中，该肽类药物活性物质的药用盐的反离子为有机酸离子，并且，在该药物组合物还含有与水任意比例混溶的有机溶剂。其中，该有机酸离子可以选自醋酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、草酸中的一种或几种离子，优选地，该有机酸离子为醋酸根离子。其中，该与水任意比例混溶的有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙二醇、甘油、乙二胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种，优选地，该与水任意比例混溶的有机溶剂为乙醇。
在第二个方面，本发明还提供了一种基于液晶给药系统的肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，但不包括蛋白质)缓释制剂，相较于现有技术，该缓释制剂不光具有良好的缓释释放性能(即初期突释小、缓释释放时间长)，还具有相对缓解了的酸性、降低的生产成本，从而更适于工业化生产；进一步地，该缓释制剂具有显著地提高的累积释放率。
为了实现上述目的，本发明提供了一种肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，但不包括蛋白质)缓释制剂，至少包括1)含有如上所述的根据本发明的肽类活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物的药物组合物，以及2)基于液晶给药系统的贮库组合物。
在本发明中，该基于液晶给药系统的贮库组合物可以是层状溶致液晶或者低粘度的液晶前体，优选地，该基于液晶给药系统的贮库组合物为低粘度的液晶前体。现有技术中的基于低粘度的液晶前体的液晶给药系统，均适用于本发明，其中尤其是中国发明申请公开号CN102008728B、CN101842082B、CN103764127B所公开的相关内容。发明人将其作为参考，并将其发明申请与本申请相关的内容和其中引用的所有文献的相关内容引入本申请中。
根据本发明，该基于液晶给药系统的贮库组合物可以包括液晶形成剂、磷脂、以及至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂。该液晶形成剂可以选自单油酸甘油酯(glycerolmonooleate，GMO)、二油酸甘油酯(GDO)、司盘80或脱水山梨醇单油酸酯(在本申请中，两者均简称SMO)、三油酸甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、植烷三醇(phytantril，PT)、油醇甘油(OG)，或其组合；该磷脂可以选自磷脂酰胆碱(如大豆磷脂酰胆碱，SPC)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂，或其组合。在根据本发明的实施例中，该基于液晶给药系统的贮库组合物中磷脂与液晶形成剂的组合可以为SPC/SMO、SPC/GMO、或者SPC/GDO。在根据本发明的优选实施例中，该基于液晶给药系统的贮库组合物中磷脂与液晶形成剂的组合为SPC/SMO。
在本发明中，“低粘度”是指溶剂组分(单一溶剂或其混合物)的可注射粘度，在20℃时通常不大于18mPas，优选地，其粘度不大于15mPas，更优选地，其粘度不大于10mPas，最优选地，其粘度在20℃下不大于7mPas。根据本发明，该至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂可以选自甲醇、乙醇(EtOH)、丙醇、丙二醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，或其组合。
在根据本发明的肽类缓释制剂的优选实施例中，该肽类缓释制剂还包括可以提高该缓释制剂的累积释放率的赋形剂。在根据本发明的一个优选实施例中，该赋形剂为吐温80(TW80)，能够显著地进一步提高该缓释制剂的累积释放率。
在根据本发明的肽类缓释制剂的实施例中，该肽类缓释制剂包括：A)0.1～20wt％如上所述的根据本发明的药物组合物，B)50～90wt％液晶形成剂、磷脂，以及C)10～40wt％至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂。优选地，该肽类缓释制剂还包括D)0.1～20wt％至少一种能够提高该缓释制剂的累积释放率的赋形剂。在这里，本领域技术人员应该知晓，赋形剂的调节性能与其用量密切相关，因此，可以根据实际需要进行合理的调节。
在根据本发明的实施例中，该基于液晶给药系统的肽类缓释制剂为注射用缓释制剂。
在第三个方面，本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，以制备如上文所述的药物组合物，该药物组合物用于基于液晶给药系统的肽类(例如肽、多肽、拟肽物等，但不包括蛋白质)缓释制剂，并且含有肽类活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物，该制备方法至少包括通过一个或多个亲脂性或两亲性载体大分子盐改性肽类药物活性物质的药用盐的方法制备该复合物的步骤，其中，该复合物的制备步骤中还包括如下操作，即：对该亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去离子处理，而不对该肽类药物活性物质的药用盐进行去离子处理，从而使得在该复合物中含有该肽类药物活性物质与反离子载体大分子形成的纯盐，以及该肽类药物活性物质在该药用盐中的反离子，而不含有该反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子。
优选地，该肽类药物活性物质的药用盐为肽类药物活性物质的有机酸盐，并且，在该药物组合物的制备方法中还包括加入与水任意比例混溶的有机溶剂的操作，以使得整个药物复合物体系形成更加致密的结构，从而可以在液晶给药体系中持续稳定地释放出来。该加入与水任意比例混溶的有机溶剂的操作可以通过本领域的相关常用技术手段实现。在根据本申请的一个实施例中，该加入与水任意比例混溶的有机溶剂的操作可以是，在该肽类药物活性物质的药用盐的水溶液中加入与水任意比例混溶的有机溶剂。
具体地，该药物组合物的制备方法可以包括如下步骤：
a)配制该亲脂性或两亲性载体大分子盐的水溶液，随后对该亲脂性或两亲性载体大分子盐的水溶液进行去离子处理(例如可以通过离子交换柱)，以去除该肽类药物活性物质的反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子；
b)配制该肽类药物活性物质的药用盐的水溶液，在此步骤中，不对所形成的该肽类药物活性物质的药用盐的水溶液进行去离子处理；
c)将在步骤a)中得到的不含有反离子的该亲脂性或两亲性载体大分子的水溶液与在步骤b)中获得的该肽类药物活性物质的药用盐的水溶液混合，随后将混合后得到的沉淀制备成冻干粉。
优选地，在步骤b)中，该肽类药物活性物质的药用盐为肽类药物活性物质的有机酸盐，并且，在该配制该肽类药物活性物质的药用盐的水溶液的过程中，在该水溶液中加入与水任意比例混溶的有机溶剂。
其中，该有机酸盐可以选自醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐中的一种或几种，优选地，该肽类药物活性物质的药用盐为肽类药物活性物质的醋酸盐。其中，该与水任意比例混溶的有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙二醇、甘油、乙二胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种，优选地，该与水任意比例混溶的有机溶剂为乙醇。
相应地，在第四个方面，本发明还提供了一种肽类缓释制剂的制备方法，该肽类缓释制剂至少包括1)含有如上所述的根据本发明的经过亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质的复合物的药物组合物，以及2)基于液晶给药系统的贮库组合物；该制备方法包括了如下步骤：步骤1，根据如上所述的制备根据本发明的药物组合物的方法，制备该药物组合物；步骤2，制备含有步骤1中的该药物组合物和基于液晶给药系统的贮库组合物的肽类缓释制剂。
在本发明中，发明人尤其意外地发现，对于基于液晶给药系统的肽类缓释制剂，在含有肽类药物活性物质的有机酸盐(优选醋酸盐)与去离子的亲脂性或两亲性载体大分子的复合物的药物组合物中，如果同时存在与水任意比例混溶的有机溶剂(优选乙醇)，可以显著地提高该缓释制剂的累积释放率。在这里必须指出的是，根据本发明的优选实施例，药物组合物中所含有的有机酸盐与与水任意比例混溶的有机溶剂的组合(例如醋酸根与乙醇的组合)所能够实现的技术效果，完全不同于现有技术中的在制备缓释制剂时将肽类药物活性物质的药用盐(例如醋酸盐)与用做液晶贮库组合物的有机溶剂例如乙醇相混合所实现的技术效果，即：前者(根据本发明)可以显著地提高该缓释制剂的累积释放率，而后者(现有技术)则为制备基于液晶给药系统的缓释制剂的一般操作步骤。两者不同的技术效果可以清楚地在图8中看出(比较缓释制剂17和18)，其中，具有后者组合的缓释制剂18并没有因为被用做液晶贮库组合物的有机溶剂乙醇而显示出提高的累积释放率。此外，根据相关研究(周萌萌等，“一种新型载药液晶凝胶系统的研究”，湖北中医药大学硕士学位论文，2017)也表明，通过后者组合而制备的基于SPC/GDO/EtOH液晶给药系统的缓释制剂依然在体外条件下具有偏低的累积释放率(大约22％)。
基于此，在第五个方面，本发明的目的还可以在于提供一种提高基于液晶给药系统的肽类缓释制剂的累积释放率的制备方法，该肽类缓释制剂包括药物组合物，该药物组合物具有生产可再重复性，并且含有经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质，其中，该制备方法在制备该药物组合物的工艺步骤中还包括相应的操作步骤，该操作步骤能够使得该药物组合物中同时含有有机酸离子和与水任意比例混溶的有机溶剂。
例如，当该经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质以复合物的形式存在，且用于形成该复合物的肽类药物活性物质的药用盐为有机酸盐时，该相应的操作步骤可以是：在该药物组合物的制备过程中加入该与水任意比例混溶的有机溶剂。例如，包含该操作步骤的该制备方法可以包括以下步骤：1)在制备该复合物时，对用于形成该复合物的亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去离子处理，而不对该肽类药物活性物质的有机酸盐进行去离子处理，从而使得在该复合物中含有该肽类药物活性物质与反离子载体大分子形成的纯盐，以及有机酸离子，而不含有该反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子；2)在该药物组合物的制备过程中加入该与水任意比例混溶的有机溶剂。
又例如，当该经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质以复合物的形式存在，且用于形成该复合物的肽类药物活性物质的药用盐不是有机酸盐时，该相应的操作步骤可以是：在该药物组合物的制备过程中加入有机酸离子(优选醋酸根离子)和该与水任意比例混溶的有机溶剂。例如，包含该操作步骤的该制备方法可以包括以下步骤：1)在制备该复合物时，对用于形成该复合物的亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去离子处理，而不对该肽类药物活性物质的药用盐进行去离子处理，从而使得在该复合物中含有该肽类药物活性物质与反离子载体大分子形成的纯盐，以及药用盐反离子，而不含有该反离子载体大分子在该载体大分子盐中的反离子；2)在该药物组合物的制备过程中加入有机酸离子(优选醋酸根离子)和该与水任意比例混溶的有机溶剂。
还例如，当该经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质仅以纯盐的形式存在，而且该药物组合物中不含有该有机酸离子(优选醋酸根离子)和该与水任意比例混溶的有机溶剂(如乙醇)时，该相应的操作步骤可以是，在该药物组合物的制备过程中添加该有机酸离子(优选醋酸根离子)和该与水任意比例混溶的有机溶剂(如乙醇)。
再例如，当该经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质仅以纯盐的形式存在，而且该药物组合物中还含有该有机酸离子(优选醋酸根离子)或该与水任意比例混溶的有机溶剂(如乙醇)时，该相应的操作步骤可以是，在该药物组合物的制备过程中添加缺失的该与水任意比例混溶的有机溶剂或该有机酸离子。
其中，该有机酸离子可以选自醋酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、草酸中的一种或几种离子，优选地，该有机酸离子为醋酸根离子。其中，该与水任意比例混溶的有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙二醇、甘油、乙二胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种，优选地，该与水任意比例混溶的有机溶剂为乙醇。
相应地，在第六个方面，本发明还提供了一种药物组合物，用于基于液晶给药系统的肽类缓释制剂，并使其具有提高的累积释放率。该药物组合物具有生产可再重复性，并且含有经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质，以及有机酸离子和与水任意比例混溶的有机溶剂，其中，该经过一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子改性的肽类药物活性物质可以以根据本发明的单去离子的复合物的形式存在，和/或以纯盐的形式存在。在这里，本发明说明书中关于上述组成成分的所有记载均适用于此，此处不再赘述。此外，该药物组合物也可以是根据第五个方面所述的方法制备而得。
相应地，在第七个方面，本发明还提供了一种肽类缓释制剂，该肽类缓释制剂包括：1)如上述第六个方面所述的药物组合物；以及2)基于液晶给药系统的贮库组合物。在这里，本发明说明书中关于上述组成成分的所有记载均适用于此，此处不再赘述。
在根据本发明的优选实施例中，该肽类缓释制剂还可以含有用于提高该缓释制剂的累积释放率的赋形剂。在根据本发明的一个优选实施例中，该赋形剂为吐温80(TW80)，能够进一步地提高该肽类缓释制剂的累积释放率。
通过本发明的技术方案，达到了如下的有益效果：
1)相较于现有技术，根据本发明的药物组合物及肽类缓释制剂，其不仅具有更好的缓释释放性能(即初期突释更小、缓释释放时间更长)，还具有改善的工业化生产适应性(相对缓解的酸性、降低的生产成本等)；进一步地，其还具有显著地提高的累积释放率。
2)根据本发明的制备方法，其工艺相对简单、成本较低，进一步地，含有通过该方法制备而得的药物组合物的肽类缓释制剂具有显著地提高的累积释放率。
3)此外，本发明还提供了提高基于液晶给药系统的肽类缓释制剂的累积释放率的制备方法，以及相应的药物组合物及肽类缓释制剂，从而有效地提高了此类缓释制剂的进一步的工业化生产适应性。
附图说明
图1为实施例2中含有盐酸奥曲肽和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂在有机溶剂DMSO的不同用量下的体外静置释放方法测试结果。
图2为实施例2中含有盐酸奥曲肽和SPC/SMO/DMSO(或EtOH)贮库组合物的缓释制剂的体外加速释放方法测试结果。
图3A和3B为实施例2中的含有盐酸奥曲肽和具有不同液晶形成剂的贮库组合物的缓释制剂的体外静置释放方法(A)以及加速释放方法(B)测试结果。
图4为实施例2中的含有盐酸奥曲肽、吐温80和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体外静置释放方法测试结果。
图5A和5B为实施例3中根据本发明的含有经过“单去离子交换-水”(5A)和“单去离子交换-水/乙醇”(5B)的去离子交换方式处理的CMC-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体外静置释放方法测试结果。
图6为实施例3中根据本发明的含有经过四种不同的去离子交换方式所获得的CMC-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体外加速释放方法测试结果。
图7为实施例3中根据本发明的含有经过四种不同的去离子交换方式所获得的CMC-OCT和SPC/GMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体外加速释放方法测试结果。
图8为实施例3中根据本发明的含有经过四种不同的去离子交换方式所获得的CMC-OCT和SPC/GDO/EtOH贮库组合物的缓释制剂的体外加速释放方法测试结果。
图9为实施例3中根据本发明的含有经过“单去离子交换-水/乙醇”去离子交换方式所获得的CMC-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体内释放血药浓度数据比较图。
图10为实施例4中根据本发明的含有经过四种不同的去离子交换方式所获得的CMC-OCT、吐温80和SPC/SMO/DMSO贮库组合物的缓释制剂的体外加速释放行为测试结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步的说明，但本发明不应受下面公开的具体实施例的限制。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。对下述实施例中的测试数据结果所能够表明的结论，可以是本领域技术人员可以基于本技术领域常识而合理推论得出的结论，而不局限于下面公开的文字记载。
实施例1：制备药物组合物，其含有肽类药物活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐相缀合(优选共价缀合)的复合物(下简称“复合物”)
1.1分别以醋酸奥曲肽(OCT)、醋酸亮丙瑞林(LB)、醋酸西曲瑞克(RK)和利拉鲁肽(LT，其醋酸盐)为例，示例性地制备含有其分别与十二烷基硫酸钠(SDS)、棕榈酸(PA)或者羧甲基纤维素(CMC)形成的复合物的药物组合物：
1.1.1制备含有复合物1(十二烷基硫酸钠改性的奥曲肽，SDS-OCT)的药物组合物
配制0.1％的十二烷基硫酸钠水溶液100mL。配制0.2％的醋酸奥曲肽水溶液100mL。将100mL醋酸奥曲肽溶液与100mL的十二烷基硫酸钠溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.2制备含有复合物2(十二烷基硫酸钠改性的奥曲肽，SDS-OCT)的药物组合物
配制1％的十二烷基硫酸钠水溶液100mL。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液100mL。将100mL醋酸奥曲肽溶液与100mL的十二烷基硫酸钠溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.3制备含有复合物3(十二烷基硫酸钠改性的奥曲肽，SDS-OCT)的药物组合物
配制0.5％的十二烷基硫酸钠水溶液100mL。配制0.5％的醋酸奥曲肽水溶液100mL。将100mL醋酸奥曲肽溶液与100mL的十二烷基硫酸钠溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.4制备含有复合物4(十二烷基硫酸钠改性的亮丙瑞林，SDS-LB)的药物组合物
配制0.1％的十二烷基硫酸钠水溶液100mL。配制0.2％的醋酸亮丙瑞林水溶液100mL。将100mL醋酸亮丙瑞林溶液与100mL的十二烷基硫酸钠溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.5制备含有复合物5(十二烷基硫酸钠改性的利拉鲁肽，SDS-LT)的药物组合物
配制0.5％的十二烷基硫酸钠水溶液100mL。配制0.5％的利拉鲁肽水溶液100mL。将100mL利拉鲁肽溶液与100mL的十二烷基硫酸钠溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.6制备含有复合物6(棕榈酸改性的奥曲肽，PA-OCT)的药物组合物
配制0.1％的棕榈酸乙醇溶液100mL。配制0.2％的醋酸奥曲肽水溶液100mL。将100mL醋酸奥曲肽水溶液与100mL的棕榈酸乙醇溶液充分混合后，真空干燥挥发掉乙醇，然后冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.7制备含有复合物7(棕榈酸改性的奥曲肽，PA-OCT)的药物组合物
配制2％的棕榈酸乙醇溶液10mL。配制2％的醋酸奥曲肽水溶液10mL。将醋酸奥曲肽水溶液与棕榈酸乙醇溶液充分混合后，真空干燥挥发掉乙醇，然后冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.8制备含有复合物8(棕榈酸改性的亮丙瑞林，PA-LB)的药物组合物
配制1％的棕榈酸乙醇溶液100mL。配制0.2％的醋酸亮丙瑞林水溶液100mL。将100mL醋酸亮丙瑞林水溶液与100mL的棕榈酸溶液充分混合后，离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.9制备含有复合物9(棕榈酸改性的亮丙瑞林，PA-LB)的药物组合物
配制2％的棕榈酸乙醇溶液100mL。配制6％的醋酸亮丙瑞林水溶液10mL。将醋酸亮丙瑞林水溶液与棕榈酸乙醇溶液充分混合后，真空干燥挥发掉乙醇，然后冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.1.10制备含有复合物10(棕榈酸改性的西曲瑞克，PA-RK)的药物组合物
配制0.5％的棕榈酸乙醇溶液100mL。配制0.6％的醋酸西曲瑞克水溶液10mL。将醋酸西曲瑞克水溶液与棕榈酸乙醇溶液充分混合后，真空干燥挥发掉乙醇，然后冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2通过使用不同的去离子处理方式(双去离子或者单去离子)，示例性地制备含有分别经过羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽(CMC-OCT)、亮丙瑞林(CMC-LB)、西曲瑞克(CMC-RK)、以及利拉鲁肽(CMC-LT)复合物的药物组合物：
去离子处理的步骤方法，可以为本技术领域中进行去离子处理的通用方法。在本实施例部分1.2中，“双去离子交换”是指在进行改性前，通过离子交换柱对肽类药物活性物质的药用盐和亲脂性或两亲性载体大分子盐分别进行去除反离子的处理；“单去离子交换”是指在进行改性前，通过离子交换柱仅对该亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去除反离子的处理。在本实施例中，共使用了四种不同的去离子交换方式，即：双去离子交换-水、双去离子交换-水/乙醇、单去离子交换-水、以及单去离子交换-水/乙醇，其具体操作方法可以如下所示：
1.2.1制备含有复合物11(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(双去离子交换-水)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液80mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的奥曲肽溶液。将不含醋酸的奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：0.67充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.2制备含有复合物12(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(双去离子交换-水)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液80mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的奥曲肽溶液。将不含醋酸的奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比6：1充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.3制备含有复合物13(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(双去离子交换-水/乙醇)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液20mL，并加入65mL乙醇，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的奥曲肽溶液。将不含醋酸的奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：0.67充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.4制备含有复合物14(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(双去离子交换-水/乙醇)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液20mL，并加入65mL乙醇，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的奥曲肽溶液。将不含醋酸的奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：5充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.5制备含有复合物15(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(单去离子交换-水)的药物组合物
配制1.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制5％的醋酸奥曲肽水溶液80mL。将醋酸奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：0.67充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.6制备含有复合物16(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(单去离子交换-水)的药物组合物
配制1.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制5％的醋酸奥曲肽水溶液80mL。将醋酸奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比5：1充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.7制备含有复合物17(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(单去离子交换-水/乙醇)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液20mL，并加入65mL乙醇。将醋酸奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：3充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.8制备含有复合物18(羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽，CMC-OCT)(单去离子交换-水/乙醇)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸奥曲肽水溶液20mL，并加入65mL乙醇。将醋酸奥曲肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：0.67充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.9制备含有复合物19(羧甲基纤维素钠改性的亮丙瑞林，CMC-LB)(双去离子交换-水)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制2.5％的醋酸亮丙瑞林水溶液80mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的亮丙瑞林溶液。将不含醋酸的亮丙瑞林溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：10充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.10制备含有复合物20(羧甲基纤维素钠改性的亮丙瑞林，CMC-LB)(双去离子交换-水)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制1％的醋酸亮丙瑞林水溶液80mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的亮丙瑞林溶液。将不含醋酸的亮丙瑞林溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比6：1充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.11制备含有复合物21(羧甲基纤维素钠改性的西曲瑞克，CMC-RK)(双去离子交换-水)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制1％的西曲瑞克水溶液80mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的西曲瑞克溶液。将不含醋酸的西曲瑞克溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比6：1充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.12制备含有复合物22(羧甲基纤维素钠改性的西曲瑞克，CMC-RK)(双去离子交换-水/乙醇)的药物组合物
配制0.5％的羧甲基纤维素钠水溶液60mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制5％的醋酸西曲瑞克水溶液2mL，并加入6.5mL乙醇，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含醋酸的西曲瑞克溶液。将不含醋酸的西曲瑞克溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1：0.25充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.2.13制备含有复合物23(羧甲基纤维素钠改性的利拉鲁肽，CMC-LT)(单去离子交换-水)的药物组合物
配制1.5％的羧甲基纤维素钠水溶液100mL，加入离子交换剂，交换1h滤去离子交换剂得到不含钠的羧甲基纤维素溶液。配制5％的利拉鲁肽水溶液80mL。将利拉鲁肽溶液和不含钠的羧甲基纤维素溶液按质量比1:0.67充分混合，然后离心沉淀，沉淀用水洗涤3次，进行冷冻干燥24h，所得干燥固体研磨后过150目筛。
1.3检测所制备的药物组合物中所含复合物的溶解度和API含量
针对前述中制备的各药物组合物，通过高效液相色谱分别抽样检测其所含有的复合物的溶解度和API含量(详见下表1)，其方法简述如下：
精密称取对照品5mg至5mL容量瓶，加2mL DMSO溶解并用0.1％醋酸溶液定容至刻度，摇匀。精密称取药物组合物5mg至5mL容量瓶，加2mL DMSO溶解并用0.1％醋酸溶液定容至刻度，摇匀，配制样品测得API含量。称取适量药物组合物，置10mL离心管，加入不同溶媒，37℃振摇24h，制成饱和溶液，12000rpm/min离心10min，取上清液进样，测得溶解度。使用高效液相色谱Agilent ZORBAX SB-C18(5μm,4.6*150mm)，流动相A：0.1％TFA(水：乙腈＝95:5)，流动相B：0.1％TFA(乙腈：水＝5:95)，柱温：30℃，检测波长：220nm，流速：1mL/min，进样量：10μL。
检测结果如表1所示。从表1中复合物2、7和9的溶解度可以看出，相比于未改性的肽类原料药的溶解度(约大于500mg/mL)，肽类原料药在经过亲脂性或两亲性载体大分子的改性后，其所形成的复合物的溶解度均显著地降低(至小于约100mg/mL)。此外，不同的去离子交换方式也会影响所形成的改性肽类原料药的复合物的溶解度：以羧甲基纤维素钠改性的奥曲肽(CMC-OCT)(即复合物11、13、15和18)为例，可以看出，相比于双去离子交换方式，单去离子交换方式可以使得所形成的复合物达到更低的溶解度；并且，当去离子交换方式相同(即同为双去离子交换或单去离子交换)时，乙醇的加入，可以进一步地降低该复合物的溶解度。
表1：药物组合物所含复合物的溶解度和API含量：
Figure BDA0002589771550000191
1.4检测通过不同去离子处理方式而获得的复合物在制备过程中的pH值
在如上述章节1.2中制备药物组合物所含复合物的过程中，检测了其在各制备阶段的pH值，检测结果如表2所示。
表2：药物组合物所含复合物在制备过程中的pH值检测结果：
Figure BDA0002589771550000201
从表2中可以看出，去离子交换方式的不同影响了药物组合物中的复合物的pH值：使用活化后的离子交换树脂处理过的CMC-Na的pH值比较低(pH值大约3)，此时与进行去离子交换后的醋酸奥曲肽(pH值大约6左右)反应会生成具有酸性pH值(pH值大约3.5左右)的反应混合液。与之相比，使用活化后的离子交换树脂处理过的CMC-Na直接与未经去离子交换处理的醋酸奥曲肽反应，可以缓和所生成的反应混合液的酸性，使其pH值在4.3左右，因而在一定程度上改善了反应混合液的pH值。
1.5检测上述复合物在制备过程中的有机酸离子的含量
以醋酸奥曲肽的改性过程为例，在如上述章节1.2中制备药物组合物所含复合物的过程中，检测了其在不同的去离子交换方式下生成的复合物的有机酸离子(即醋酸根离子)的含量，检测结果如表3所示。
表3：经过不同去离子交换方式处理的复合物的醋酸根离子含量(％为醋酸根离子占复合物质量的百分比)：
Figure BDA0002589771550000202
从表3中可以看出，由于在双去离子交换方式中去除了醋酸奥曲肽的醋酸根，因此，以该方式处理后所形成的复合物的醋酸根离子含量较小(小于1％)；此外，与含有未经过改性的醋酸奥曲肽(醋酸OCT)的复合物相比，在含有经过单去离子交换方式处理后的改性奥曲肽(CMC-OCT)的复合物中，醋酸根离子含量虽然有所降低(从11％降至3.1-3.4％)，但是其醋酸根离子含量依然高于含有经过双离子交换方式处理后的改性奥曲肽(CMC-OCT)的复合物。
实施例2：制备液晶给药系统的贮库组合物
在本实施例2中，示例性地制备了根据本发明的基于液晶给药系统的贮库组合物，并以盐酸奥曲肽作为模型肽类药物，示出了贮库组合物中有机溶剂用量、不同的有机溶剂种类、以及不同的液晶形成剂对液晶给药系统的缓释性能的影响。
2.1贮库组合物中有机溶剂DMSO的用量以及不同的有机溶剂种类(DMSO或EtOH)对液晶给药系统的缓释性能的影响：
2.1.1制备含有盐酸奥曲肽和SPC/SMO(司盘80)/DMSO贮库组合物的肽类缓释制剂，其制备方法具体如下：
按照如下面表4中所示的贮库组合物1-3的组分配比，将SPC、SMO、DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5wt％盐酸奥曲肽，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
表4：盐酸奥曲肽、SPC/SMO/DMSO(或EtOH)贮库组合物的组分配比(单位：wt％)：
OCT SPC SMO DMSO EtOH
贮库组合物1 5 45 45 5 -
贮库组合物2 5 35 35 25 -
贮库组合物3 5 37.5 37.5 20 -
贮库组合物4 5 37.5 37.5 - 20
2.1.2体外静置释放方法测试
在根据上述制备方法制得肽类缓释制剂后，对含有液晶给药系统贮库组合物1-3的缓释制剂进行了体外静置释放方法测试，其方法具体如下：
称量根据2.1.1制备而得的缓释制剂组别样品约100mg至50mL离心管中，贴壁缓慢加入50mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)，静置于37℃生化箱中，每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。体外释放测试的结果如图1所示。
从图1中可以看出：有机溶剂DMSO的不同用量可以影响液晶给药系统的缓释性能，具体而言，在贮库组合物中有机溶剂用量至少足以提供低粘度混合物的前提下，该有机溶剂的用量可以影响贮库组合物的缓释释放时间、初期突释情况、以及累积释放率。根据图1所示的结果可以看出，DMSO含量高(如25％)时流动性较高，释放较快，DMSO含量低(如20％)时流动性较低，释放较慢；可以优选地，当DMSO含量为20％(即本实施例的贮库组合物3)时，含有SPC/SMO/DMSO贮库混合物的液晶给药系统可提供更为理想的缓释释放时间，可缓慢释放至35天；当DMSO含量为25％(即本实施例的贮库组合物2)时，该液晶给药系统能够达到较高(约80％)的累积释放率，然而，其缓释释放时间相较于20％DMSO的情况较短(约21天)，且其初期突释较大；与之相比，当DMSO含量为5％(即本实施例的贮库组合物1)时，该液晶给药系统具有很差的流动性，难以注射，因而其结果未在图1中示出。
2.1.3制备含有盐酸奥曲肽和SPC/SMO(司盘80)/EtOH贮库组合物的肽类缓释制剂，其制备方法具体如下：
按照如上表4中所示的贮库组合物4的组分配比，将SPC、SMO、EtOH依次加入到西林瓶中，然后45℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5wt％盐酸奥曲肽，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
2.1.4体外加速释放方法测试
在根据上述2.1.1和2.1.3制备方法制得肽类缓释制剂后，对含有贮库组合物2-4的缓释制剂进行了体外加速释放方法测试，其方法具体如下：
量取10mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)至西林瓶中，使用注射器吸取根据2.1.1和2.1.3制备而得的缓释制剂样品，将注射器插至西林瓶液面下，注入约100mg的样品，置于37±0.5℃恒温震荡仪中，静置1h后，开启120r/min的震荡模式。每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果如图2所示。
与图1示出的体外静置释放方法测试结果相一致，从示出体外加速释放方法测试结果的图2中，也可以看出DMSO不同用量的相同影响，即：当DMSO含量为20％(即本实施例的贮库组合物3)时，含有SPC/SMO/DMSO贮库混合物的液晶给药系统可提供更为延长的缓释释放时间；当DMSO含量为25％(即本实施例的贮库组合物2)时，该液晶给药系统能够达到较高(约80％)的累积释放率，然而，其缓释释放时间相较于20％DMSO的情况较短，且其初期突释较大。此外，图2还示出，与有机溶剂DMSO(例如本实施例的贮库组合物3)相比，含有贮库组合物中有机溶剂EtOH的液晶给药系统(即本实施例的贮库组合物4)能够达到更高(大于80％)的累积释放率，然而，其缓释释放时间相较于20％DMSO的情况较短，且其初期突释较大。
2.2不同的液晶形成剂对液晶给药系统的缓释性能的影响：
2.2.1制备含有盐酸奥曲肽和贮库组合物的肽类缓释制剂，其制备方法具体如下：
按照如下面表5中所示的各贮库组合物的组分配比，将SPC、液晶形成剂、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％盐酸奥曲肽，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。其中，液晶形成剂分别是单油酸甘油酯(glycerol monooleate，GMO)、二油酸甘油酯(GDO)、或者司盘80(SMO)。
表5：盐酸奥曲肽、含有不同液晶形成剂的贮库组合物的组分配比(单位：wt％)：
OCT SPC SMO GMO GDO DMSO
贮库组合物5(GMO) 5 37.5 — 37.5 — 20
贮库组合物6(GDO) 5 37.5 — — 37.5 20
贮库组合物7(SMO) 5 37.5 37.5 — — 20
2.2.2体外静置释放方法测试
在制得缓释制剂后，对含有贮库组合物6和7的缓释制剂进行了体外静置释放方法测试，其方法具体如下：
称量根据2.2.1制备而得的贮库组合物组别样品约100mg至50mL离心管中，贴壁缓慢加入50mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)，静置于37℃生化箱中，每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。体外静置释放行为测试的结果如表6和图3A所示。
表6：含有具有不同液晶形成剂的贮库组合物的肽类缓释制剂的初期累积释放率(％)：
1h 6h 1d 3d
贮库组合物6(GDO) 13.8 52.3 71.2 92.1
贮库组合物7(SMO) 1.1 7.7 15.1 32.3
结合表6和图3A可以看出，在其他组分配比均相同的情况下，所使用的液晶形成剂的不同可以影响该液晶给药系统的释放性能：从其初期突释率来看，含有以常见于报道的甘油二油酸酯(GDO)为液晶形成剂的贮库组合物6的肽类缓释制剂的初期突释率(大于13％)显著地大于含有以司盘80(SMO)为液晶形成剂的贮库组合物7的缓释制剂(小于1.1％左右)；从其累积释放率和缓释释放时间来看，含有以甘油二油酸酯(GDO)为液晶形成剂的贮库组合物6的缓释制剂具有较高(92％)的累积释放率，然而，其释放速度较快，缓释释放时间较短，只需3天则已释放完全；与其相比，以司盘80(SMO)为液晶形成剂时，该有该贮库组合物的缓释制剂虽具有相对较低(约60％)的累积释放率，然而，其释放速度较为缓慢，例如，以司盘80(SMO)为液晶形成剂时，含有该贮库组合物7的缓释制剂的缓释释放时间可以长达42天。
2.2.3体外加速释放方法测试
在制得缓释制剂后，对含有贮库组合物5-7的缓释制剂进行了体外加速释放方法测试，其方法具体如下：
量取10mLPBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)至西林瓶中，使用注射器吸取根据2.2.1制备而得的缓释制剂样品，将注射器插至西林瓶液面下，注入约100mg的样品，置于37±0.5℃恒温震荡仪中，静置1h后，开启120r/min的震荡模式。每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果如图3B所示。
从图3B可以看出，在加速释放方法测试中，其在相对的缓释释放时间以及累积释放率方面的结论与在“2.2体外静置释放方式测试”中所得出的结论基本一致。因此，下面的体外加速释放方式测试的结果足以表明所测试的肽类缓释制剂在相对的缓释释放时间方面的缓释性能，以及其在累积释放率方面的缓释性能。
2.3吐温80(TW80)对液晶给药系统的缓释性能的影响：
2.3.1制备含有盐酸奥曲肽、吐温80、和SPC/SMO/DMSO贮库组合物(贮库组合物8)的肽类缓释制剂，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％SMO、15wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5wt％吐温80和5wt％盐酸奥曲肽，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射组合物。同时，使用了上述的贮库组合物7(参见表格5)作为对照组。
2.3.2体外静置释放方法测试
在制得缓释制剂后，对其进行了体外静置释放方法测试，其方法具体如下：
称量上述缓释制剂约100mg至50mL离心管中，贴壁缓慢加入50mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)，静置于37℃生化箱中，每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果见表7和图4。
表7：含吐温80的缓释制剂的初期累积释放率(％)：
1h 6h 1d 3d
贮库组合物7(对照组) 1.1 7.7 15.1 32.3
贮库组合物8(TW80) 3.2 16 24.5 51.3
从表7和图4中可以看出，从累积释放率和缓释释放时间来看，赋形剂TW80可以有效地提高液晶给药系统的累积释放率(至大于90％)，然而，虽然其初期突释率依然较低(小于4％左右)，但是，相较于对照组(缓释释放时间42天)，其释放速度较快，缓释释放时间较短(21天)。
实施例3：制备根据本发明的注射用肽类缓释制剂(下简称“缓释制剂”)
3.1以根据实施例1中所述的制备方法而获得的药物组合物为例，结合液晶给药系统贮库组合物(SPC/SMO/DMSO、SPC/GMO/DMSO、或者SPC/GDO/EtOH，其中，SMO为司盘80)，示例性地制备根据本发明的肽类缓释制剂：
3.1.1制备缓释制剂对照组A：含有醋酸奥曲肽(OCT)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％SMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％OCT，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.2制备缓释制剂1：含有SDS-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法如下：
将35％SPC、35％SMO、25％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％SDS-OCT(含有复合物1的药物组合物，参见实施例1.1.1)，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.3制备缓释制剂2：含有SDS-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法如下：
将37.5％SPC、37.5％SMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％SDS-OCT(含有复合物2的药物组合物，参见实施例1.1.2)，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.4制备缓释制剂3：含有PA-OCT和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法如下：
将37.5％SPC、37.5％SMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％PA-OCT(含有复合物7的药物组合物，参见实施例1.1.7)，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.5制备缓释制剂4：含有CMC-OCT(双去离子交换-水)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法如下：
将35％SPC、35％SMO、25％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％CMC-OCT(含有复合物12的药物组合物，参见实施例1.2.2)，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.6制备缓释制剂5：含有CMC-OCT(双去离子交换-水/乙醇)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法如下：
将35％SPC、35％SMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加10％CMC-OCT(含有复合物14的药物组合物，参见实施例1.2.4)，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.7制备缓释制剂6：含有CMC-OCT(单去离子交换-水)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％SMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物15的药物组合物，参见实施例1.2.5)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.8制备缓释制剂7：含有CMC-OCT(双去离子交换-水)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5％SPC、37.5％SMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5％CMC-OCT(含有复合物11的药物组合物，参见实施例1.2.1)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.9制备缓释制剂8：含CMC-OCT(双去离子交换-水/乙醇)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％SMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物13的药物组合物，参见实施例1.2.3)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.10制备缓释制剂9：含有CMC-OCT(单去离子交换-水/乙醇)和SPC/SMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％SMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物18的药物组合物，参见实施例1.2.8)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.11制备缓释制剂对照组B：含有醋酸奥曲肽(OCT)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5wt％OCT，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.12制备缓释制剂10：含有CMC-OCT(单去离子交换-水/乙醇)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物18的药物组合物，参见实施例1.2.8)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.13制备缓释制剂11：含有CMC-OCT(单去离子交换-水/乙醇)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5％SPC、37.5％GMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5％CMC-OCT(含有复合物17的药物组合物，参见实施例1.2.7)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.14制备缓释制剂12：含有CMC-OCT(单去离子交换-水)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物15的药物组合物，参见实施例1.2.5)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.15制备缓释制剂13：含有CMC-OCT(单去离子交换-水)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5％SPC、37.5％GMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5％CMC-OCT(含有复合物16的药物组合物，参见实施例1.2.6)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.16制备缓释制剂14：含有CMC-OCT(双去离子交换-水)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物11的药物组合物，参见实施例1.2.1)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.17制备缓释制剂15：含有CMC-OCT(双去离子交换-水/乙醇)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GMO、20wt％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物13的药物组合物，参见实施例1.2.3)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.18制备缓释制剂16：含有CMC-OCT(双去离子交换-水/乙醇)和SPC/GMO/DMSO贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5％SPC、37.5％GMO、20％DMSO依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5％CMC-OCT(含有复合物14的药物组合物，参见实施例1.2.4)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.19制备缓释制剂对照组C：含有醋酸奥曲肽(OCT)和SPC/GDO/EtOH贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GDO、20wt％EtOH依次加入到西林瓶中，然后45℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5wt％OCT，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.20制备缓释制剂17：含有CMC-OCT(单去离子交换-水/乙醇)和SPC/GDO/EtOH贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GDO、20wt％EtOH依次加入到西林瓶中，然后60℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物18的药物组合物，参见实施例1.2.8)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.21制备缓释制剂18：含有CMC-OCT(单去离子交换-水)和SPC/GDO/EtOH贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GDO、20wt％EtOH依次加入到西林瓶中，然后45℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物15的药物组合物，参见实施例1.2.5)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.22制备缓释制剂19：含有CMC-OCT(双去离子交换-水)和SPC/GDO/EtOH贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GDO、20wt％EtOH依次加入到西林瓶中，然后45℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物11的药物组合物，参见实施例1.2.1)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.1.23制备缓释制剂20：含CMC-OCT(双去离子交换-水/乙醇)和SPC/GDO/EtOH贮库组合物，其制备方法具体如下：
将37.5wt％SPC、37.5wt％GDO、20wt％EtOH依次加入到西林瓶中，然后45℃生化培养箱孵育至均匀溶液，称取5wt％CMC-OCT(含有复合物13的药物组合物，参见实施例1.2.3)，加入孵育好的液晶制剂中，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
3.2体外静置释放方法测试
在制得缓释制剂后，对其中改性奥曲肽缓释制剂(对照组A、缓释制剂6和缓释制剂9)进行了体外静置释放方法测试。被选取进行测试的上文实施例3.1中所述缓释制剂的组成和配比如下表8所示：
表8改性奥曲肽缓释制剂的组成和配比(单位：wt％)：
Figure BDA0002589771550000311
Figure BDA0002589771550000321
测试方法具体如下：称量根据3.1制备而得的缓释制剂样品(对照组A、缓释制剂6和缓释制剂9)约100mg至50mL离心管中，贴壁缓慢加入50mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)，静置于37℃生化箱中，每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果见表9，以及图5A和5B。
表9：根据本发明的缓释制剂的初期累积释放率(％)：
1h 6h 1d 3d
对照组A 1.15 7.7 15.1 32.3
缓释制剂6 5.5 8.6 12.4 17.2
缓释制剂9 3.5 5.8 6.9 8.8
从表9和图5A中可以看出，与对照组A(含有醋酸奥曲肽的药物组合物的缓释制剂)相比，含有CMC改性奥曲肽的药物组合物的缓释制剂(缓释制剂6，单去离子交换-水)显示出明显更有利的缓释性能：该缓释制剂6依然具有相对较小的初期突释率(约5.5％)，并且，在最终达到与对照组A基本相同的累积释放率(大约60％)的情况下，可以将缓释释放时间从42天延长至84天。
从表9和5B中可以看出，相比于对比组A和缓释制剂6(单去离子交换-水)，缓释制剂9(单去离子交换-水/乙醇)具有相对更小的初期突释率(约3.5％)，并且可以将缓释释放时间延长至98天，此外，该缓释制剂9还达到了更高(大于80％)的累积释放率。
3.3体外加速释放方法测试
在制得缓释制剂后，对其中改性奥曲肽缓释制剂(对照组A、缓释制剂6-9，对照组B、缓释制剂10、12、14、15，以及对照组C、缓释制剂17-20)进行了体外加速释放方法测试。被选取进行测试的上文实施例3.1中所述缓释制剂的组成和配比如上表8所示。
测试方法具体如下：量取10mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)至西林瓶中，使用注射器吸取根据3.1制备而得的缓释制剂样品，将注射器插至西林瓶液面下，注入约100mg的样品，置于37±0.5℃恒温震荡仪中，静置1h后，开启120r/min的震荡模式。每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果见下表10，以及图6、图7和图8。
表10：根据本发明的缓释制剂的初期累积释放率(％)：
Figure BDA0002589771550000331
Figure BDA0002589771550000341
在本实施例中，分别以SPC/SMO/DMSO、SPC/GMO/DMSO和SPC/GDO/EtOH贮库液晶给药系统为例，示例性地进一步比较了在多肽改性过程中所使用的去离子交换方式对根据本发明的缓释制剂的释放行为的影响。当OCT与CMC的质量比为1：0.67时，如果改变多肽改性时去离子交换的处理方式为：1)双去离子交换-水/乙醇(参见含有复合物13的药物组合物)，2)双去离子交换-水(参见含有复合物11的药物组合物)，3)单去离子交换-水/乙醇(参见含有复合物18的药物组合物)，4)单去离子交换-水(参见含有复合物15的药物组合物)，可以使得含有此4组药物组合物的缓释制剂具有不同的释放性能：整体而言，与含有醋酸奥曲肽的对照组(对照组A、B或者C)相比，含有CMC改性奥曲肽的药物组合物的缓释制剂均具有相对较小的初期突释率(参见表10)和延长的缓释释放时间(参见图6-8)。此结果，与在“3.2体外静置释放方式测试”中所得出的结论基本一致。
其中，尤其出乎意料的是，结合表10和图6-8还可以看出，在上述四种不同的去离子交换方式中，在通过单去离子交换方式处理的复合物的制备过程中加入乙醇(单去离子-水/乙醇)后，可以使得含有该药物组合物的缓释制剂(例如缓释制剂9、10或者17)不仅显示出最小的初期突释、延长的缓释释放时间，而且还可以显著地提高其累积释放率。这里的“提高”，可以是其累积释放率在对照组已到达的百分比的基础上的再升高(至90％以上)，如图6-7所示；也可以是其累积释放率接近或者达到对照组已到达的百分比，如图8所示。与之相类似，在通过双去离子交换方式处理的复合物的制备过程中加入乙醇，也能够提高含有该药物组合物的缓释制剂的累积释放率(例如从图6中缓释制剂8或者图8中缓释制剂20可以明显地看出)。
另外还值得一提的是，将上述结果结合实施例1中表1中所检测而得的相关复合物的溶解度(即复合物11>13>15>18，参见表1)来看，发明人发现，在基于液晶给药系统的肽类缓释制剂中，虽然通过不同去离子交换方式处理后所形成的复合物的溶解度存在差异，然而，由其所制备的基于液晶给药系统的肽类缓释制剂的释放行为与药物组合物中所含复合物的溶解度的大小差异不存在一一对应的关联性。
3.4体内释放测试
在制得缓释制剂后，对含有醋酸奥曲肽的缓释制剂(对照组A)和含有CMC改性奥曲肽(单去离子交换-水/乙醇)的药物组合物的缓释制剂(缓释制剂9)进行了体内释放的测试，其方法具体如下：
使用1mL的一次性注射器，将缓释制剂对照组A以10mg/kg的奥曲肽剂量皮下注射到3只9周龄平均体重为300g的SD大鼠(雄性)的腹部，作为体内测试对照组A；亦将缓释制剂9以10mg/kg的奥曲肽剂量皮下注射到另外3只9周龄平均体重为300g的SD大鼠(雄性)的腹部，作为缓释制剂9测试组。使用LC-MS/MS(液相色谱-质谱)监测取自SD大鼠的血浆样品中的奥曲肽浓度，以分析PK特征曲线(药物代谢动力学特征曲线)。结果见图9。
从图9中可以看出，缓释制剂9有效地降低了在体内的突释(对照组A前期Cmax120ng/mL，缓释制剂9前期Cmax40ng/mL)，延长了药物释放周期(对照组A持续释放药物10天左右，缓释制剂9可持续稳定释放药物35天以上)，也就是说，使用含有改性肽的药物组合物的缓释制剂在具有相同液晶贮库组合物的情况下比含有未改性肽的药物组合物的缓释制剂具有更稳定且长效的释放特征。
实施例4：制备含有赋形剂吐温80的根据本发明的注射用肽类缓释制剂(下简称“缓释制剂”)
4.1制备含有吐温80、CMC-OCT的缓释制剂
按照如下面表11中所示的各贮库组合物的组分配比制备缓释制剂。同时，使用了含上述章节2.3中的贮库组合物8的缓释制剂作为对照组。具体如下：
4.1.1制备缓释制剂21：含CMC-OCT、SPC/SMO/DMSO以及吐温80，其制备方法具体如下：
将37.5％SMO，37.5％SPC、15％DMSO依次加入到西林瓶中，然后37℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％CMC-OCT(含有复合物11的药物组合物，参见实施例1.2.1)，5％吐温80，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
4.1.2制备缓释制剂22：含CMC-OCT、SPC/SMO/DMSO以及吐温80，其制备方法具体如下：
将37.5％SMO，37.5％SPC、15％DMSO依次加入到西林瓶中，然后37℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％CMC-OCT(含有复合物13的药物组合物，参见实施例1.2.3)，5％吐温80，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
4.1.3制备缓释制剂23：含CMC-OCT、SPC/SMO/DMSO以及吐温80，其制备方法具体如下：
将37.5％SMO，37.5％SPC、15％DMSO依次加入到西林瓶中，然后37℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％CMC-OCT(含有复合物15的药物组合物，参见实施例1.2.5)，5％吐温80，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
4.1.4制备缓释制剂24：含CMC-OCT、SPC/SMO/DMSO以及吐温80，其制备方法具体如下：
将37.5％SMO，37.5％SPC、15％DMSO依次加入到西林瓶中，然后37℃生化培养箱孵育至均匀溶液，再加5％CMC-OCT(含有复合物18的药物组合物，参见实施例1.2.8)，5％吐温80，采用锚式搅拌桨进行机械搅拌，使其充分混合，得到均匀的可注射缓释制剂。
表11：含有TW80的根据本发明的改性奥曲肽缓释制剂(单位：wt％)
Figure BDA0002589771550000361
Figure BDA0002589771550000371
4.2体外加速释放方法测试
在制得缓释制剂后，对这些缓释制剂进行了体外加速释放方法测试，其方法具体如下：量取10mL PBS溶液(pH7.4，含0.02％叠氮化钠)至西林瓶中，使用注射器吸取上表15所示的缓释制剂，将注射器插至西林瓶液面下，注入约100mg的样品，置于37±0.5℃恒温震荡仪中，静置1h后，开启120r/min的震荡模式。每隔一定时间取出1mL释放介质，同时加入相同体积的新鲜释放介质。将取出的释放介质通过离心机1000r/min离心10min，取上清液使用高效液相色谱进行含量测定，计算每次取样时释放总量，以累积释放量和时间拟合方程，制作药物组合物释放曲线图。结果见表12和图10。
表12：根据本发明的缓释制剂的初期累积释放率(％)：
1h 6h 1d 3d
对照组 16 28.5 66.3 92.6
缓释制剂21 10.9 18.3 41.2 66.9
缓释制剂22 8.7 15.6 36.7 65.1
缓释制剂23 3.2 10.3 28.3 48.7
缓释制剂24 3 8.8 22.8 57.9
从表12和图10中可以看出，在根据本发明的缓释制剂(缓释制剂21-24)中，吐温80的加入可以显著地提高缓释制剂的累积释放率，但对缓释试剂的缓释释放时间影响不大(例如与图6相比较)。其中尤其是缓释制剂24(单离子交换-水/乙醇)，其在维持原有(即不含吐温80时)的缓释释放时间的同时，具有最小的初期突释率，以及最大的累积释放率。与对照组贮库组合物8(盐酸OCT)相比，根据本发明的缓释制剂具有更长的缓释释放时间，以及较小的初期突释率。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (19)

1.一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物用于基于液晶给药系统的肽类缓释制剂，并且含有肽类活性物质的药用盐与一种或多种亲脂性或两亲性载体大分子盐形成的复合物，其特征在于，所述亲脂性或两亲性载体大分子为十二烷基硫酸、羧甲基纤维素、棕榈酸、硬脂酸及其可药用盐中的一个或多个；所述肽类药物活性物质为亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、他替瑞林、夫替瑞林、戈那瑞林、那法瑞林、西曲瑞克、地加瑞克、阿巴瑞克、替维瑞克、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、普兰林肽、罗米司亭、比伐卢定、阿托西班、卡贝缩宫素、阿肽地尔、伐普肽、去氨加压素、鲑鱼降钙素、齐考诺肽、唾液腺十一肽、奈西立肽、依替巴肽、爱啡肽、恩夫韦肽、格拉替雷、艾替班特、卡培立肽、氨莫司汀、利拉鲁肽、艾塞那肽、他司鲁肽、利那洛肽、度拉糖肽、索马鲁肽、特立帕肽、阿法诺肽、胸腺法新、胸腺五肽、肠抑胃肽、酪酪肽或其组合；所述制备方法包括通过一个或多个亲脂性或两亲性载体大分子盐改性肽类药物活性物质的药用盐的方法制备所述复合物的步骤，其中，所述复合物的制备步骤还包括如下操作，即：对所述亲脂性或两亲性载体大分子盐进行去离子处理，而不对所述肽类药物活性物质的药用盐进行去离子处理，所述制备方法具体包括如下步骤：
a)配制所述亲脂性或两亲性载体大分子盐的水溶液，随后对所述亲脂性或两亲性载体大分子盐的水溶液进行去离子处理，以去除所述肽类药物活性物质的反离子载体大分子在所述载体大分子盐中的反离子；
b)配制所述肽类药物活性物质的药用盐的水溶液，在此步骤中，不对所形成的所述肽类药物活性物质的药用盐的水溶液进行去离子处理，所述肽类药物活性物质的药用盐为所述肽类药物活性物质的有机酸盐，并且，在配制所述肽类药物活性物质的药用盐的水溶液的过程中，在所述水溶液中加入与水任意比例混溶的有机溶剂，所述有机酸盐为醋酸盐，所述与水任意比例混溶的有机溶剂为乙醇、甲醇或其组合；
c)将在步骤a)中得到的不含有反离子的所述亲脂性或两亲性载体大分子的水溶液与在步骤b)中获得的所述肽类药物活性物质的药用盐的水溶液混合，随后将混合后得到的沉淀制备成冻干粉。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述去离子处理通过离子交换柱进行。
3.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述与水任意比例混溶的有机溶剂为乙醇。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法制备而得。
5.一种肽类缓释制剂，其特征在于，所述肽类缓释制剂至少包括1)含有根据权利要求4所述的药物组合物，以及2)基于液晶给药系统的贮库组合物。
6.根据权利要求5所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述基于液晶给药系统的贮库组合物为层状溶致液晶或者低粘度的液晶前体。
7.根据权利要求6所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述基于液晶给药系统的贮库组合物为低粘度的液晶前体。
8.根据权利要求5所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述基于液晶给药系统的贮库组合物包括液晶形成剂、磷脂、以及至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述液晶形成剂为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、司盘80或脱水山梨醇单油酸酯、三油酸甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、植烷三醇、油醇甘油，或其组合。
10.根据权利要求8所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂，或其组合。
11.根据权利要求8所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮，或其组合。
12.根据权利要求8所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述液晶形成剂为司盘80或脱水山梨醇单油酸酯，所述磷脂为大豆磷脂酰胆碱。
13.根据权利要求12所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮，或其组合。
14.根据权利要求8或13所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂包括：A)0.1～20wt％所述药物组合物，B)50～90wt％所述液晶形成剂和磷脂，以及C)10～40wt％所述至少一种生物相容的、低粘度有机溶剂。
15.根据权利要求14所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述药物组合物包括醋酸奥曲肽与羧甲基纤维素钠形成的复合物。
16.根据权利要求5所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述肽类缓释制剂还包括能够进一步地提高所述肽类缓释制剂的累积释放率的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述赋形剂为吐温80。
18.根据权利要求17所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述赋形剂在所述肽类缓释制剂中的含量为0.1～20wt％。
19.根据权利要求5所述的肽类缓释制剂，其特征在于，所述肽类缓释制剂为注射用缓释制剂。
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