CN113230340A - 补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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本发明属于生物医学技术领域，特别是涉及补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。本发明提供了补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。本发明提供的应用能够有效改善肺纤维化的肺功能；减轻肺组织纤维化；减少肺纤维化肺组织胶原含量；降低小鼠肺纤维化模型肺组织胶原基因(COL1A1、COL1A2和COL3A1)和促纤维化基因(PAI‑1、CTGF和α‑SMA)的表达。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，特别是涉及补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)，即肺部炎症等导致肺泡持续性损伤及细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)反复破坏、修复、重建和过度沉积，致大量纤维增生的纤维化性疾病。肺纤维化是多种弥漫性间质性肺疾病的共同病理改变和最终结局，主要临床表现为进行性呼吸困难，最终发展为低氧血症和呼吸衰竭，确诊后平均存活时间为3～5年，5年生存率仅为30％～50％。
肺纤维化的治疗仍是一项国际难题，WHO将其列为肺系难治性疾病之一。目前主要的抗纤维化药物有免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞因子及其拮抗剂等，但疗效大多不理想，不良反应多，易引发耐受性。迄今只有两种治疗肺纤维化的药物被FDA批准。如2014年10月15日，FDA批准尼达尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。这两种小分子药物的靶点分别为受体酪氨酸激酶(RTK)和转化生长因子TGF-β，均为单一靶点药物。而且，尼达尼布对肝脏有较强的毒副作用，吡非尼酮对肝脏及肾脏都有较强的毒副作用。因此亟需一种安全有效的药物治疗PF。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。本发明提供的应用中涉及到的补肾防喘片(国药准字Z50020405)由复旦大学附属华山医院沈自尹院士研制，毒副作用轻微，而且能够有效起到治疗肺纤维化的作用。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供了补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
本发明提供了补肾防喘方在制备改善肺纤维化肺功能的药物中的应用；所述补肾防喘方在制备降低肺纤维化的气道阻力的药物中的应用。
本发明提供了补肾防喘方在制备减轻肺纤维化肺组织纤维化的药物中的应用。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原含量的药物中的应用。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原基因的药物中的应用；所述胶原基因包括COL1A1、COL1A2和COL3A1。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织促纤维化基因的表达的药物中的应用；所述促纤维化基因包括PAI-1、CTGF和α-SMA。
优选的，所述补肾防喘方由熟附片、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、熟地黄、生地黄、山药和陈皮组成；以质量份计，所述熟附片为6份、补骨脂为10份、菟丝子为10份、淫羊藿为10份、熟地黄为10份、生地黄为10份、山药为10份和陈皮为3份。
优选的，所述药物的剂型包括汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂或注射剂。
本发明提供了补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。本发明提供的应用经由实验证明可知，能够有效改善肺纤维化的肺功能；减轻肺组织纤维化；减少肺纤维化肺组织胶原含量；降低小鼠肺纤维化模型肺组织胶原基因(COL1A1、COL1A2和COL3A1)和促纤维化基因(PAI-1、CTGF和α-SMA)的表达。
附图说明
图1为实施例1中不同组小鼠气道阻力检测结果；
图2为实施例2中HE检测不同处理组小鼠肺组织病理学变化；
图3为实施例2中Masson染色检测不同处理组小鼠肺组织病理学变化；
图4为实施例3中Real-time PCR检测小鼠肺组织胶原基因(COL1A1、COL1A2和COL3A1)表达变化；
图5为实施例3中Real-time PCR检测小鼠肺组织促纤维化基因(PAI-1、CTGF和α-SMA)表达变化；
图6为实施例4中Sircol assay检测各组小鼠肺组织胶原含量。
具体实施方式
本发明提供了补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。所述补肾防喘方优选由熟附片、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、熟地黄、生地黄、山药和陈皮组成；以质量份计，所述熟附片优选为6份、补骨脂优选为10份、菟丝子优选为10份、淫羊藿优选为10份、熟地黄优选为10份、生地黄优选为10份、山药优选为10份和陈皮优选为3份。以下方案中所提及的补肾防喘方均与以此一致，在此不再赘述。本发明提供的应用能够起到治疗肺纤维化的作用，如改善肺纤维化的肺功能、减轻肺组织纤维化、减少肺纤维化肺组织胶原含量、降低小鼠肺纤维化模型肺组织胶原基因(COL1A1、COL1A2和COL3A1)和促纤维化基因(PAI-1、CTGF和α-SMA)的表达等。
本发明提供了补肾防喘方在制备改善肺纤维化肺功能的药物中的应用；所述补肾防喘方在制备降低肺纤维化的气道阻力的药物中的应用。本发明提供的应用能够起到降低气道阻力的作用，从而起到改善肺纤维化肺功能的作用。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原含量的药物中的应用。本发明提供的应用能够有效减少模型小鼠的胶原含量。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原基因的表达的药物中的应用；所述胶原基因包括COL1A1、COL1A2和COL3A1。
本发明提供了补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织促纤维化基因的表达的药物中的应用；所述促纤维化基因包括PAI-1、CTGF和α-SMA。在实验中，模型小鼠肺组织中的胶原基因和促纤维化基因的表达明显上升，在服用补肾防喘方后，能够有效降低各基因的表达。
在本发明的实际应用中，所用的补肾防喘方的制备方法优选为熬制成汤剂。
在本发明中，所述药物的剂型优选包括汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂或注射剂。在本发明中，所述不同剂型的药物优选还包括药学上可接受的辅料。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、肺纤维化小鼠模型的建立：
采用7周龄C57BL/6雌性小鼠，以气管插管给药方式建立博来霉素(bleomycin，BLM)诱导的肺纤维化模型。博莱霉素用量为9mg/kg，一次性给予。
2、补肾防喘复方水煎液制备方法：
熟附片、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、熟地黄、生地黄、山药、陈皮的质量比为6：10：10：10：10：10：10：3。
制备方法：熟附片加水煎煮2小时，无菌纱布过滤获得过附片的滤液和药渣；药渣与其余饮片加水煎煮3次，第1、第2次各煎煮2小时，第3次煎煮1小时，过滤，合并三次的滤液后加入附片的滤液，得到混合物，将混合物浓缩至1g/mL得到补肾防喘方(BSFC)的药物。
3、分组及补肾防喘方(BSFC)给药：
小鼠分为5组：未经过建模的7周龄C57BL/6雌性小鼠设置为对照组(Control)、BLM模型组小鼠(BLM)、在疾病模型组小鼠的基础上给予低/中/高不同剂量药物组小鼠(BSFC-L、BSFC-M和BSFC-H)。
具体给药操作如下：
1、BLM：
气管滴注博来霉素1周后，采用与BSFC同体积的生理盐水灌胃，每天1次，持续3周。
2、BSFC-H、BSFC-M和BSFC-L：气管滴注博来霉素1周后采用灌胃针给予不同剂量补肾防喘方，每日1次，持续给予药物3周，BSFC-L用量5g/kg/天，BSFC-M用量10g/kg/天，BSFC-H用量20g/kg/天；
3、Control：对照组的小鼠给予BSFC同体积的生理盐水灌胃，每天1次，持续3周。
4、肺功能检测
最后一次给药结束后24小时，使用2％戊巴比妥钠溶液对小鼠进行腹腔麻醉。然后剪开颈部皮肤，钝性分离皮下软组织，暴露气管。使用眼科剪在气管中央剪一个小口，使用仪器配套插管针进行插管，并立即上机检测。用Buxco PFT(pulmonary function testing)系统对小鼠肺功能进行检测，肺功能的检测结果如图1所示。
由图1可知，Control、BLM、BSFC-H、BSFC-M和BSFC-L不同组分别以3.125，6.25mg/ml的乙酰甲胆碱(Mch)激发时，与Control组相比，BLM组小鼠的气道阻力明显升高(P<0.05)；与BLM组相比，BSFC-L、BSFC-M和BSFC-H组小鼠的气道阻力均明显降低(P<0.05)，且呈剂量依赖性，其中BSFC-H组气道阻力接近Control组。表明本发明提供的应用能够有效降低肺纤维化模型小鼠的气道阻力。
实施例2
获取实施例1中所述小鼠的纤维化肺组织，一份冻存，另外一份注入福尔马林液固定一周后用于制作石蜡切片，将切片进行HE染色及Masson染色，光镜下观察肺组织炎症及肺纤维化情况，对各组小鼠肺纤维化程度进行比对。HE染色结果如图2所示，Masson三色染色结果如图3所示。
由图2可知，HE染色结果显示，气管灌注BLM的小鼠的肺组织出现肺泡间隔增厚，局部肺部遭到破坏并伴大量炎症细胞浸润，发生了明显的炎症反应；
由图3可知，Masson三色染色结果显示，气管灌注BLM的小鼠肺组织存在大量胶原纤维沉积，肺纤维化严重。
经BSFC-L、BSFC-M和BSFC-H组和Control和BLM组对比可知，本发明提供的应用能够显著缓解博莱霉素诱导的上述肺组织病理学变化，并具有剂量依赖性，高剂量补肾防喘方抑制肺部炎症及纤维化效果优于低剂量组。
实施例3
将实施例1的小鼠组织进行冻存，将冻存的组织通过Real-time PCR检测纤维化相关基因的表达。Real-time PCR结果如图4和图5所示；图4和图5中，纵坐标轴Fold changeoftranscript为基因mRNA表达的差异倍数。
由图4和图5可知，Real-time PCR结果显示，与Control组相比，BLM组小鼠肺组织中胶原基因(COL1A1、COL1A2和COL3A1)表达显著上升；与BLM组相比，BSFC-L、BSFC-M和BSFC-H组可降低上述胶原基因的表达(P<0.05)，以高剂量尤为明显。
促纤维化基因(PAI-1，CTGF和α-SMA)的变化趋势与上述胶原基因一致(P<0.05)。
实施例4
Sircol assay检测胶原蛋白的表达，检测结果如图6所示，纵坐标轴Fold changeofcollagen content为胶原含量的差异倍数。
由图6可知，Sircol assay定量检测显示BLM组小鼠胶原含量约为Control组的2.39倍，而给予不同剂量补肾防喘方后则能够显著降低胶原含量，同样具有剂量依赖性。
综上所述，本发明补肾防喘方能够从多方面起到治疗肺纤维化的作用。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (8)
1.补肾防喘方在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
2.补肾防喘方在制备改善肺纤维化肺功能的药物中的应用；所述补肾防喘方在制备降低肺纤维化的气道阻力的药物中的应用。
3.补肾防喘方在制备减轻肺纤维化肺组织纤维化的药物中的应用。
4.补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原含量的药物中的应用。
5.补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织胶原基因的药物中的应用；所述胶原基因包括COL1A1、COL1A2和COL3A1。
6.补肾防喘方在制备降低肺纤维化的肺组织促纤维化基因的表达的药物中的应用；所述促纤维化基因包括PAI-1、CTGF和α-SMA。
7.根据权利要求1～6任一项所述的应用，其特征在于，所述补肾防喘方由熟附片、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、熟地黄、生地黄、山药和陈皮组成；以质量份计，所述熟附片为6份、补骨脂为10份、菟丝子为10份、淫羊藿为10份、熟地黄为10份、生地黄为10份、山药为10份和陈皮为3份。
8.根据权利要求1～6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂或注射剂。
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