CN113018273A - 一种固体制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉一种固体制剂及其制备方法和用途。特别地，该固体制剂为托法替布制剂。

Description

一种固体制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，并且具体涉及一种固体制剂及其制备方法和用途。

背景技术

在药物制剂领域，针对药物活性成分(API)开发合适的剂型一直是药物领域的关注所在。其中，对于药物的剂型而言，药物成分的溶出可以反映药物在体内释放的速度和程度，在一定程度上反映药物对疾病的治疗效果。

以药物托法替布为例，CN103845302A公开了一种优良性能的托法替布的涂膜片剂。该涂膜片剂包含涂膜基础试剂，托法替布，及药用添加剂。

又例如，CN104622827A公开了一种托法替布片剂及其制备方法。所述片剂选用了流动性、压缩成形性好的直压乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉末直接压片法制备。

CN105878202A公开了一种枸橼酸托法替布片，它由枸橼酸托法替布与药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和包衣剂，通过粉末直接压片法制备。

CN105101952A公开了一种托法替布及其药学上可接受的盐的口服持续释放制剂，这是一种每日一次的药物剂型，其包含托法替布或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，并且实施例1、实施例2等中采用了干法制粒压片技术来制备缓释片剂的片芯。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种固体制剂，所述固体制剂包括速释部分和缓释部分，并且包括活性成分，其中所述缓释部分中的活性成分与所述速释部分中的活性成分的重量比为约1:1或更高。

在一实施方案中，该重量比为约1:1-20:1，优选1:1-9:1、更优选约1:1-4:1，特别优选约1:1-7:3，例如约7:3-4:1。

在优选的实施方案中，活性成分为托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。

在一优选的实施方案中，速释部分和缓释部分还各自独立地包含一种或多种选自以下的药用辅料：缓释骨架材料、成膜材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。

在一具体的实施方案中，所述固体制剂为片剂、颗粒剂、微丸或胶囊剂的形式；所述片剂优选为双层片剂、包衣片或渗透泵片。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的固体制剂。所述药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的辅料。

在又一方面，本发明还涉及所述固体制剂或药物组合物在制备用于预防或治疗疾病中的用途。所述疾病包括但不限于狼疮、多发性硬化症、类风湿关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、中度至重度活动性溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、免疫系统失调秃顶症、白癜风、系统性红斑狼疮、阿尔兹海默氏病及白血病等。

附图说明

图1表示单次给药试验后的托法替布血药浓度-时间曲线，其中●代表市售托法替布缓释片，■代表本发明的托法替布包衣片。

图2表示单次给药试验后的托法替布血药浓度-时间曲线，其中●代表本发明的托法替布包衣片1-2，■代表本发明的托法替布包衣片1-3，▲代表本发明的托法替布包衣片1-6。

具体实施方式

以下将对本发明进一步详细说明。这样的描述为说明目的，而非限制本发明。

一般术语和定义

除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。

术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分与缓释材料、增塑剂按照指定的重量比进行配比。

术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。

表述“至少一种(个)”或“一种(个)或多种(个)”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9种(个)或更多种(个)。

术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。

术语“药物活性成分”、“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。在一实施方案中，制剂中所用的活性成分为托法替布(Tofacitinib，又可称为“托法替尼”)或其药学可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。本发明制剂的不同部分可以使用不同形式的活性成分。在本发明的一实施方案中，使用同一活性成分。在本文中，给定化合物与该化合物相应的其他形式(例如盐、多晶型物、溶剂化物、共晶、无定型和无水形式等)，属于同一活性成分，但是可以认为是不同的形式或类型。

本领域技术人员应当知晓，当不同形式或类型的活性成分存在于制剂中时，若计算其比例，需折算成其各自的游离形式。以托法替布为例，当速释部分中包含托法替布，而缓释部分中包含枸橼酸托法替布时，需将枸橼酸托法替布折算成托法替布，或者将托法替布折算成枸橼酸托法替布。又例如，当速释部分或缓释部分中包含托法替布及枸橼酸托法替布，需将枸橼酸托法替布折算成托法替布，或者将托法替布折算成枸橼酸托法替布。还例如，当固体制剂中同时存在活性成分的不同类型的盐形式时，需将各自的盐形式折算成对应的游离形式。除了药学上可接受的盐之外，本文所用的诸如托法替布的活性成分也涵盖该活性成分的其他形式，例如多晶型物、溶剂化物(包括例如水合物和混合的溶剂化物以及盐的水合物)、共晶、无定型和无水形式及其混合物。在优选的实施方案中，上述形式为药学上可接受的。

术语“溶出速度”是指药物从固体制剂在规定溶剂中溶出的速度。

术语“溶出度”是指药物从固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

术语“血浆药物浓度达峰时间(T_max)”是指施用药物后达到血浆药物浓度峰值(C_max)的平均时间。术语“血浆药物浓度峰值(C_max)”是指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度。术语“血浆药物浓度达峰时间(T_max)指给药后血浆中药物浓度达到最高浓度(峰浓度)所需的时间”。术语“AUC_0-t”是指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。

在本文中，术语“Ta值”是指血药浓度能够维持在17ng/mL(IC₅₀)以上的时间。

本发明的固体制剂

在一方面，本发明涉及一种固体制剂，其包括速释部分和缓释部分。

本发明的制剂还包含活性成分。在本发明的固体制剂中，活性成分可以，各自独立地，以相同或不同的形式(例如托法替布或其药学可接受的盐等)，分别存在于本发明制剂的速释部分和/或缓释部分中。例如，活性成分可作为药学上可接受的盐分别存在于速释部分和缓释部分中。又例如，活性成分可作为药学上可接受的盐存在于速释部分中，而作为游离碱存在于缓释部分中。还例如，作为活性成分的枸橼酸盐可分别存在于速释部分和缓释部分中。又例如，作为活性成分的枸橼酸盐可存在于速释部分中，作为活性成分的盐酸盐可存在于缓释部分中。

作为本发明制剂中所用的活性成分的一种示例，可以使用托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。因此，在本发明制剂的一实施方案中，托法替布或其药学上可接受的盐(特别是枸橼酸托法替布)可以充当活性成分(API)。

托法替布(化学名为(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-基3氧代-1-哌啶丙腈)是一种JAK激酶抑制剂，通过抑制剂JAK通路降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应(结构参见下文)。

作为所用活性成分的药学上可接受的盐，可以包括但不限于与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐等。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸(柠檬酸)、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。在特别优选的实施方案中，所用的盐为枸橼酸盐。在该盐的一实施方案中，活性成分可以为枸橼酸托法替布。其结构示例如下：

在本发明的制剂中，活性成分可以位于速释部分和缓释部分中。或者活性成分也可以仅存在于速释部分和缓释部分中。在后一情况下，计算制剂中的活性成分的总量可以基于速释部分和缓释部分中活性成分的总和(即，缓释部分和速释部分中活性成分的总和可以为100％)。

在本发明的制剂中，速释部分和缓释部分中活性成分的计算可基于活性成分的重量。或者，如上文所述，计算活性成分时应折算成一致的形式，因此这样的比例也可以对应于该活性成分的摩尔比。

在一实施方案中，速释部分和缓释部分中所用的活性成分的形式相同，例如，均为枸橼酸托法替布。

在本发明制剂的一实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的重量比不小于约1:1。换言之，缓释部分中所含的活性成分的量大于或等于速释部分中所含的活性的量。

在一实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的重量比不大于约20:1。

在优选的实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的重量比可以为约1:1-19:1，优选约7:3-9:1、约1:1-4:1、约7:3-4:1。例如，该重量比可以为约1:1、约1.5:1、约2:1、约7:3、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1、约20:1，特别是约1.5:1、约4:1、约7:3、约9:1，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在又一实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)的重量比可以为约1:1-19:1，例如约19:1、约47:3、约93:7、约23:2、约91:9、约9:1、约89:11、约22:3、约87:13、约43:7、约17:3、约21:4、约83:17、约41:9、约81:19、约4:1、约79:21、约39:11、约77:23、约19:6、约3:1、约37:13、约73:27、约18:7、约71:29、约7:3、约69:31、约17:8、约67:33、约33:17、约13:7、约16:9、约63:37、约31:19、约61:39、约3:2、约59:41、约29:21、约57:43、约14:11、约11:9、约27:23、约53:47、约13:12、约51:49或约1:1，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在本发明制剂的一具体实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)可以为约5-50％，例如约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％或约50％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在本发明制剂的另一实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，缓释部分中活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约50-95％，例如约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％或约95％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在一实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)重量比为约7:3-9:1，例如约9:1、约89:11、约22:3、约87:13、约43:7、约17:3、约21:4、约83:17、约41:9、约81:19、约4:1、约79:21、约39:11、约77:23、约19:6、约3:1、约37:13、约73:27、约18:7、约71:29或约7:3，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在一具体实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约10-30％，例如约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在另一实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，缓释部分中活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约70-90％，例如约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％或约90％，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在一实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)重量比为约39:11-41:9，例如约41:9、约81:19、约4:1、约79:21、约39:11，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。

在一具体实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约18-22％，例如约18％、约19％、约20％、约21％或约22％在另一实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，缓释部分中活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约78-82％，例如约78％、约79％、约80％、约81％或约82％。

在一具体实施方案中，缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)的重量比为约39:11-41:9，如约4:1。在一具体实施方案中，基于缓释部分中的活性成分与速释部分中的活性成分的总重量，缓释部分中活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)为约78-82％，如约80％。

制剂的形式和组成

本发明的制剂可以为颗粒剂、微丸、片剂或者胶囊等制剂形式，或上述制剂形式的组合。

在本发明制剂的实施方案中，缓释部分和速释部分可以各自独立地为颗粒、微丸、层、片(如渗透泵片)、包衣(涂层)的形式。作为示例，速释部分还可以为包含于诸如缓释包衣的缓释部分中的颗粒或微粒的形式。

本发明的制剂可以包含一个或多个缓释部分以及一个或多个速释部分。这些缓释部分和速释部分以及其中的活性成分和其他成分可以各自独立地加以选择。

本领域技术人员应当理解，本文中所用的缓释部分和速释部分应当广义地理解，而并非仅指制剂中的一个具体构件。例如，诸如包衣片或渗透泵片的制剂可以包含缓释片芯及其上的包衣。当该包衣属于缓释包衣时，同样也可以视为缓释部分。

在一个实施方案中，制剂中的缓释部分为缓释颗粒。在另一实施方案中，制剂中的速释部分为速释颗粒。

在一优选实施方案中，速释颗粒和缓释颗粒可以装填于胶囊内。在另一优选实施方案中，速释颗粒和缓释颗粒可以装填于袋子内。

在一实施方案中，速释颗粒和缓释颗粒可以被混合压成片剂。

在一个实施方案中，制剂中的缓释部分为包衣缓释颗粒或骨架缓释颗粒。在另一实施方案中，制剂中的速释部分位于包衣膜内或包衣膜外或者骨架缓释颗粒外。

在一实施方案中，制剂中的缓释部分为缓释微丸。在另一实施方案中，制剂中的速释部分为速释微丸。

在一优选实施方案中，速释微丸和缓释微丸可以装填于胶囊内。

在一优选实施方案中，速释微丸和缓释微丸的缓释颗粒可以装填于袋子内。在一实施方案中，速释微丸和缓释微丸可以被混合压成片剂。

在一具体实施方案中，本发明的制剂可以包含缓释微丸，其中所述缓释微丸为包衣缓释微丸或骨架缓释微丸，而速释部分位于包衣膜内或膜外或者骨架缓释微丸外。

在一个实施方案中，本发明的制剂可以为双层片，其中一层为缓释层(对应缓释部分)，另外一层为速释层(对应速释部分)。在一个优选实施方案中，缓释层为骨架缓释片。在另一个优选实施方案中，缓释层为膜控缓释片。在一个特别优选实施方案中，缓释层为渗透泵片。

在一个实施方案中，本发明的制剂可以为包衣片，其中缓释部分为包衣片芯或骨架片芯，而速释部分位于包衣膜内或包衣膜外或骨架片芯外。在一个优选实施方案中，包衣片为渗透泵片。

在一个实施方案中，本发明的制剂可以为胶囊，其内容物为缓释颗粒或微丸，而速释部分包裹在胶囊外或位于胶囊壳内。

在本发明制剂的一优选实施方案中，制剂为包衣片，其中缓释部分为包衣片芯，速释部分为包衣膜，其中包衣片芯和包衣膜各自独立地包含本发明的活性成分。优选地，包衣片为渗透泵片。

在本发明制剂的一优选实施方案中，活性成分可以为托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。

在本发明制剂的一实施方案中，缓释部分包含缓释骨架材料，所述缓释骨架材料可以为选自以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、山嵛酸甘油酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、聚维酮、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、甲壳素、聚乙烯、聚硅氧烷。

以下示例出一些可用的缓释骨架材料，但不限于此：

羟丙基甲基纤维素，其可选自例如Shin-Etsu公司的市售产品Metolose SR 90SH；

羟丙基纤维素，其可选自例如Ashland公司的市售产品Klucel^TM GF、Klucel^TM JF、Klucel^TM MF、Klucel^TM HF；

羟乙基纤维素，其可选自例如Ashland公司的市售产品Natrosol G、Natrosol M、Natrosol HX、Natrosol HHX；

山嵛酸甘油酯，其可选自例如法国嘉法赛公司的市售产品

ATO888。

在一个实施方案中，缓释部分包含缓释骨架材料。优选地，缓释骨架材料占缓释部分重量的约40％-80％，更优选约40％-50％或约50％-70％，例如约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％。

在一个实施方案中，缓释部分和/或速释部分包含成膜材料。所述成膜材料可以为选自以下的一种或多种：醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类。

以下示例出一些可用的成膜材料，但不限于此：

乙基纤维素，其可选自例如市售产品Ashland公司的Aqualon^TM ethyl cellulose、Dupont公司的ETHOCEL^TM；

羟丙甲纤维素，其可选自例如Shin-Etsu公司的市售产品Metolose 60SH；

醋酸纤维素，其可选自例如Eastman公司的市售产品CA-320S、CA-394-60LF、CA-398-3、CA-398-6、CA-398-10和CA-398-30；

乙基纤维素，其可选自Dupont公司的ETHOCEL^TM Standard 10Premium。

在一个实施方案中，缓释部分包含成膜材料(膜材)。活性成分可以位于该成膜材料中，也可以不位于该成膜材料中。活性成分可以是速释的活性成分，或者可以是缓释的活性成分。

当缓释部分包含成膜材料时，成膜材料可以占缓释部分重量的约30％-70％，更优选约40％-67％，例如约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约67％。

应当理解，当制剂包含形态上分离的缓释部分或速释部分时，材料的含量应当基于该材料所位于的部分进行计算。例如，包衣片或渗透泵片可以包含缓释片芯和/或缓释包衣。当片芯或包衣包含诸如成膜材料或骨架材料的材料时，其含量应当基于对应的片芯或包衣计算。

在一实施方案中，速释部分包含成膜材料(膜材)。优选地，成膜材料占速释部分重量的约40％-80％，更优选约50％-70％，例如，例如约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％。

在一实施方案中，本发明的制剂，在缓释部分、速释部分或者这两者之外的其他部分，还可以任选的包含以下一种或多种药学上可接受的辅料：粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂等。这些药学上可接受的辅料的量可以由本领域技术人员根据需要加以选择。

以下示例出一些药学上可接受的辅料，但不限于此：

粘合剂可以为选自以下的一种或多种：聚乙二醇、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末和明胶，优选淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、赤藓醇、碳酸钙和磷酸氢钙，特别是优选甘露醇、微晶纤维素及硅化微晶纤维素。

崩解剂可以为选自以下的一种或多种：微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、玉米淀粉和硅酸镁铝，优选交联羧甲基纤维素钠。

润滑剂可以为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸和氢化植物油。

应当理解，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于仅包含本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。

在另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的固体制剂。所述药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明制剂的释放

通过包含速释部分和缓释部分，本发明的制剂可以表现出速释和缓释的双重释放模式的组合，在能够使药物成分在迅速起效的同时提供较长时间的有效平稳血药浓度。

在一个实施方案中，在15分钟内，基于固体制剂中活性成分的总重量，活性成分的释放量为约5％-50％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约45％或约50％。在一个优选实施方案中，在15分钟内，基于固体制剂中活性成分的总重量，活性成分的释放量为约10％-30％，例如约10％、约15％、约20％、约25％或约30％，特别是约20％。

在本发明制剂的一个实施方案中，速释部分中的活性成分，在15分钟内的溶出速度为约0.03-0.37mg/min，例如约0.07mg/min、约0.13mg/min、约0.15mg/min、约0.17mg/min、约0.21mg/min、约0.24mg/min、约0.28mg/min或约0.33mg/min。在本发明制剂的优选实施方式中，速释部分中的活性成分在15分钟内的溶出速度为约0.07-0.22mg/min，例如约0.07mg/min、约0.13mg/min、约0.15mg/min、约0.17mg/min或约0.21mg/min，特别优选约0.15mg/min。

在本发明制剂的另一个实施方案中，15分钟内的速释部分中活性成分的平均溶出速度与全部释放时间范围内的缓释部分中活性成分的平均溶出速度的比率为约0.5:1-100:1，例如约1.3:1、约10.4:1、约30:1、约64.5:1或约96.5:1。在一个优选实施方案中，该比率为约1.4:1-11:1，例如约1.6:1、约3.3:1、约6.7:1、约8.5:1或10:1。在一个特别优选实施方案中，比率为约3:1-6:1，例如约3.3:1、约3.9:1、约4.5:1、约5.2:1或约5.8:1。

溶出速度和释放量可以通过活性成分的溶出度-时间曲线计算获得。溶出度可以通过本领域的常规方法，例如根据美国药典的USP II法(桨法)进行测定。

在一个实施方案中，在1小时内，本发明的制剂中活性成分的总释放量为约20％-65％，例如约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％或约65％。在一个优选实施方案中，释放量为约30％-50％，例如约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。

在一个实施方案中，在3小时内，本发明的制剂中活性成分的总释放量为约55％-95％，例如约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一个优选实施方案中，释放量为约60％-80％，例如约60％、约65％、约70％、约75％或约80％。

在一个实施方案中，在5小时内，所述固体制剂中活性成分的总释放量不少于约80％，例如约80％、约85％、约90％、约95％或约99％或更高。在一个优选实施方案中，该释放量不少于约85％，例如约85％、约90％、约95％、约96％或约97％或更高。

在一实施方案中，在15分钟内，本发明的制剂中活性成分的总释放量为约5％-50％；在1小时内，该总释放量为约20％-65％；在3小时内，该总释放量为约55％-90％；并且在5小时内，总释放量不少于约80％。

上述释放量的计算是基于制剂中活性成分释放前的总量。

在一个实施方案中，本发明的制剂，单次给药后血药浓度达到17ng/ml所需的时间为约10-60分钟，例如约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟。在一个优选实施方案中，本发明的制剂，单次给药后，血药浓度达到17ng/ml所需的时间为约25-45分钟，例如约25分钟、约30分钟、约35分钟、约50分钟或约45分钟。在一个特别优选实施方案中，本发明的制剂，单次给药后，血药浓度达到17ng/ml所需的时间为约20-30分钟，例如约20分钟、约22分钟、约24分钟、约26分钟、约28分钟或约30分钟。

在一个实施方案中，本发明的固体制剂，通过单次给药所实现的血药浓度可以维持在17ng/ml以上，持续时间为约8-12小时(例如约8、约8.5、约9、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5或约12小时)，优选约9-11小时。

本文中的17ng/ml的血药浓度对应为体外JAK1/3的半数抑制浓度(即IC₅₀值)。

本文所述的“单次给药”是指一次给药一个剂量单位(例如一片或一粒)的固体制剂，其包含11mg或22mg活性成分(如枸橼酸托法替布)。给药频率可以例如为每天一次。给药对象可以是哺乳动物，例如人。

在本文的制剂一优选实施方案中，活性成分可以为托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。

本发明的制备方法

本发明还涉及一种用于制备本发明的固体制剂的方法，其包括

1)将活性成分与一种或多种药学可接受的辅料组合以制备速释部分，

2)将活性成分与一种或多种药学上可接受的辅料组合以制备缓释部分，

3)将所述速释部分与所述缓释部分组合以制备所述固体制剂；

其中，步骤1)和步骤2)互相独立地以任何次序进行；

步骤1)和步骤2)中的活性成分和辅料各自独立地使用。

在一实施方案中，步骤1)和步骤2)中的活性成分各自独立地为托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。

在另一实施方案中，步骤1)和步骤2)中活性成分的总量之和为100％。换言之，制剂中的活性成分仅存在于速释部分和/或缓释部分中。

本发明的制剂中的速释部分、缓释部分、活性成分、辅料可参见上文的相应描述。

在示例性的实施方案中，可以使用压制法，其包括：

1.制备速释层颗粒：按照计量比将活性成分、填充剂、崩解剂和一半量的润滑剂混合均匀；将上述混合物使用干法制粒制粒机制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂混合成为速释层的总混颗粒。

2.制备缓释层颗粒：按照计量比将活性成分、填充剂、缓释骨架材料和一半量的润滑剂混合均匀；将上述混合物使用干法制粒制粒机制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂混合成为缓释层的总混颗粒。

3.进行压片：将速释层总混颗粒和缓释层总混颗粒采用双层压片机压制成双层片，制得最终的双层片。

4.进行包衣：根据需要，可增加本领域常用的防护性包衣。该包衣可以不包含活性成分。

在一实施方案中，制备包衣片的方法为压制缓释片后，施加含活性成分的速释包衣。这样的制备包衣片的方法包括如下步骤：

1.制备缓释颗粒：按照计量比将活性成分、填充剂、缓释骨架材料和一半量的润滑剂混合均匀；将上述混合物使用干法制粒制粒机制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂混合成为总混颗粒。

2.进行压片：采用压片机将上述总混颗粒压制成缓释片剂。

3.进行包衣：将活性成分、填充剂和膜材混合均匀后加入含有10％纯化水重量比的异丙醇溶液中，充分搅拌均匀，配制成固含量约7％的混悬液，将上述混悬液包衣喷镀到缓释片剂上，干燥后制备成包衣片。

在一实施方案中，制备活性成分组合物的方法为通过挤出滚圆制备速释微丸，将部分微丸包衣成缓释微丸，将两者按比例灌装入胶囊。这样的制备胶囊剂的方法包括如下步骤：

1.制备速释微丸：按照计量比将活性成分、填充剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后加入适量的纯化水制备成软材，使用挤出滚圆机将上述软材挤出滚圆成湿的含药速释微丸，然后使用流化床将上述微丸干燥制备成速释微丸。

2.制备缓释微丸：将缓释包衣膜材、填充剂加入含有10％纯化水重量比的异丙醇溶液中，充分搅拌溶解，配制成固含量约7％的溶液，按照计量比取部分速释微丸放入流化床，将上述溶液包覆到速释微丸表面，干燥后制备成缓释微丸。

3.进行胶囊灌装：采用胶囊灌装机，按照速释微丸和缓释微丸各自的重量灌装进入胶囊中，制备成胶囊剂。

应当理解，上述所列举的组合物制备方法只是阐述性和代表性的。因此，本发明的组合物制备方法并不限于仅包含本文以上所列举的方法。本领域技术人员可根据常规技术对制备方法进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。

制药方法和制药用途

本发明还涉及一种预防和治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象给予有效量的本发明的固体制剂或药物组合物。

本发明的固体制剂或药物组合物可用于预防和治疗疾病。

本发明还涉及所述固体制剂或药物组合物在制备用于预防和治疗疾病的药物中的用途。

在一实施方案中，所述疾病包括狼疮、多发性硬化症、类风湿关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、中度至重度活动性溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、免疫系统失调秃顶症、白癜风、系统性红斑狼疮、阿尔兹海默氏病及白血病等。

有益效果

与现有技术相比，本发明的固体制剂包括速释部分和缓释部分，在速释达到药效的基础上，同时还具备缓释的效果，从而快速起效且持久地保持药效。

特别地，在本发明的包衣片和渗透泵片中，片芯为缓释部分，并且外层包衣中同样含有一定量的活性成分，作为双重释放型制剂的速释部分，加快了前期活性成分的释放速度，消除了现有技术中的滞后释放现象，同时缓释部分能够实现较长时间的平稳血药浓度。

进一步地，本发明的制剂的速释部分的释放速度较快，在15分钟内，活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)的溶出速度可达到约0.03mg/min-0.37mg/min，可以通过调节活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)在速释部分和缓释部分中的含量，改变活性成分的溶出速度，以适应不同用药环境的需要，满足不同情况的患者的需求。

另一方面，在本发明的制剂中，速释部分与缓释部分中活性成分(如托法替布或其药学上可接受的盐)在15分钟内的溶出速度比为约0.5:1-100:1，可以通过调节活性成分在速释部分和缓释部分中的含量，改变溶出速度比，实现活性成分的速释或持续性释放，以适应不同用药环境的需要，满足不同情况的患者的需求。

此外，本发明的制剂可以提供更长的单次给药血药浓度在17ng/ml以上的持续时间，例如为约9-11小时。相比市售的制剂，持续时间更长，从而药物在体内的浓度波动平稳，因此可以实现每日一次给药提供快速且持久的持续疾病管理。

实施例

以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有百分比、份数、比值等均是按重量计。除非另有说明，本文所用的仪器设备、试剂、原料等都是可商购的。以下列出所用的一些材料的来源：枸橼酸托法替布购自海佑福瑞达；山嵛酸甘油酯购自法国嘉法赛公司，Compritol ATO888；羟乙基纤维素购自Ashland公司，Natrosol HX；羟丙基甲基纤维素购自Shin-Etsu公司，Metolose SR 90SH；醋酸纤维素购自Eastman公司，CA-398-10。

在以下实施例中，通过美国药典的USP II法(桨法)对制剂进行溶出度测定，具体测定条件为：使用pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，溶出介质体积为900ml，溶出度测定转速为50rpm，测定温度为37℃。

所用溶出度测定方法参数如下。

溶出方法	USP II法(桨法)
		溶出介质	pH 6.8的磷酸盐缓冲液
介质体积	900ml
		转速	50rpm
温度	37℃

溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液，采用高效液相色谱法测定，测定波长为210nm，检测仪器为安捷伦1200。

实施例1双层片制备

1.制备：

按照表1中的具体组成和用量(重量份，下同)进行制备。

速释层颗粒：按照计量比将托法替布、填充剂、崩解剂和一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合均匀；将上述混合物使用干法制粒制粒机(德国亚历山大WP120)制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合成为速释层的总混颗粒。

缓释层颗粒：按照计量比将托法替布、填充剂、缓释骨架材料和一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合均匀；将上述混合物使用干法制粒制粒机(德国亚历山大WP120)制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合成为缓释层的总混颗粒。

压片：将速释层总混颗粒和缓释层总混颗粒采用双层压片机(菲特P3030)压制成双层片，制得最终的双层片。

按照上述方法，制备得到本发明的双层片剂1-1至1-10。

表1双层片的具体组成(重量份)

2.制剂的溶出度测定

根据上文所述方法，测定各双层片在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表2。

表2双层片的溶出度

由表2数据可知，采用不同处方制备的双层片有较宽的药物释放范围。15分钟的释放量为速释层中活性成分托法替布的含量。结果表明不同处方的速释层在15分钟内均可以将药物释放完全。在随后的过程中固体制剂还可以以平稳的速度持续地释放活性成分托法替布，提供较长时间的有效平稳血药浓度。特别地，制剂1-1至1-8的释放在7小时内完成，释放效果更为优异。

实施例2包衣片的制备

1.制备：

按照表3中的具体组成和用量(重量份，下同)，

缓释颗粒：按照计量比将托法替布、填充剂、缓释骨架材料和一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合均匀；将上述混合物使用干法制粒机(德国亚历山大WP120)制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合成为总混颗粒。

压片：采用压片机(菲特P2020)将上述总混颗粒压制成缓释片剂。

包衣：将托法替布和膜材混合均匀后加入含有10％纯化水重量比的异丙醇溶液中，充分搅拌均匀，配制成固含量约7％的混悬液，将上述混悬液使用包衣锅(O’Hara Labcoat M)包衣喷镀到缓释片剂上，干燥后制备成包衣片。其喷雾工艺过程中，物料温度为25-35℃，进风风量维持在50-100cm³/小时。喷雾完成后，托法替布的包衣片在30℃包衣机内干燥2小时，至干燥失重小于2.0％，制得成品包衣片。

按照上述方法，制备得到本发明的包衣片剂1-1至1-10。

表3包衣片的具体组成(重量份)

*在制备过程中挥发。

2.制剂的溶出度测定

根据上文所述方法，测定各包衣片在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表4。

表4包衣片的溶出度

由表4数据可知，采用不同处方制备的包衣片有较宽的药物释放范围。15分钟的释放量为速释层中活性成分托法替布的含量。结果表明不同处方的包衣中活性成分托法替布在15分钟内均可以释放完全。在随后的过程中固体制剂还可以以平稳的速度持续地释放活性成分托法替布，提供较长时间的有效平稳血药浓度。特别地，制剂1-1至1-8的释放在7小时内完成，释放效果更为优异。

实施例3渗透泵片的制备

1.制备：

按照表5中的具体组成和用量(重量份，下同)

片芯颗粒：按照计量比将托法替布、填充剂、缓释骨架材料和一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合均匀；将上述混合物使用干法制粒机(德国亚历山大WP120)制备成颗粒后与剩下的一半量的润滑剂使用料斗混合机(南通贝特HBD-200)混合成为总混颗粒。

压片：采用压片机(菲特P2020)将上述总混颗粒压制成片芯。

包衣：将托法替布和膜材混合均匀后加入含有10％纯化水重量比的异丙醇溶液中，充分搅拌均匀，配制成固含量约7％的混悬液，将上述混悬液使用包衣锅(O’Hara Labcoat M)包衣喷镀到片芯上，干燥后制备成半透膜包衣片。其喷雾工艺过程中，物料温度为25-35℃，进风风量维持在50-100cm³/小时。喷雾完成后，托法替布的半透膜包衣片在30℃包衣机内干燥2小时，至干燥失重小于2.0％。

打孔：将上述半透膜包衣片采用机械打孔机(BEKING Surom)用1.0mm的钻头打孔，制得最终渗透泵片。

按照上述方法，制备得到本发明的渗透泵片1-1至1-10。

表5渗透泵片的具体组成(重量份)

*在制备过程中挥发。

2.制剂的溶出度测定

根据上文所述方法，测定各渗透泵片在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表6。

表6渗透泵片的溶出度

由表6数据可知，采用不同处方制备的渗透泵片有较宽的药物释放范围。15分钟(0.25小时)的释放量为半透膜包衣中活性成分托法替布的含量。结果表明不同处方的包衣中活性成分托法替布在15分钟内均可以释放完全。在随后的过程中固体制剂还可以以平稳的速度持续地释放活性成分托法替布，提供较长时间的有效平稳血药浓度。特别地，制剂1-1至1-8的释放在7小时内完成，释放效果更为优异。

实施例4溶出度比较

根据上文所述方法，测定不同剂型间的托法替布制剂的溶出度比较(速释部分托法替布为20％，缓释部分托法替布为80％)，各制剂在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表7。

表7制剂的溶出度

由上表数据可知，3种不同剂型的托法替布制剂均能制备得到前15分钟速释，而后缓释释放达5小时以上的特殊释放模式的缓释制剂。该释放模式既能保持前期服药后的快速起效，又能将该临床效果维持较长的时间，血药浓度更加平稳。

实施例5药代动力学研究

使用上述实施例2中制得的包衣片1-3

1.试验制剂

受试制剂T：根据实施例2中包衣片1-3的处方和工艺制备的托法替布包衣片，规格为11mg，一天一次。

参比制剂R：市售的托法替布缓释片(Xeljanz XR)，规格为11mg，一天一次。

2.试验方法

1)单次给药试验

采用开放、随机、双周期、双交叉自身对照试验设计方法(清洗期为7天)，将入选的10名健康男性受试者随机分为2组，每组5人。分组方案如下表所示：

表8分组

受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。受试者次日早上8点左右空腹口服11mg托法替布包衣片，10分钟后喝240ml水。或者，受试者分别于次日早上8点左右和晚上8点左右空腹口服11mg托法替布缓释片，同时分别给予240ml水送服。服药后2h内不得饮水，且保持上身直立状态，4小时后进统一午餐。

血样采集方法：于给药前0h(给药前1h内)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、12、24、36h(17个采血点)采集受试者肘静脉血4mL，血样置于肝素钠抗凝的采血管中，采集后于4℃条件下以3500rpm离心5min，将血浆分为两份，取1mL血浆加入正式管，剩余血浆加入备份管。样品在采集后2h内置于-20℃冰箱，备用。

采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的托法替布浓度。经药代动力学统计软件DAS 2.0计算，进行生物统计分析。试验结果参见表9和图1。

从血药浓度曲线可以看出，参比的缓释片对应血药浓度达到17ng/ml的时间为约90分钟。相比之下，本发明包衣片的对应血药浓度达到17mg/ml的时间为约30分钟。

表9托法替布单次给药主要药代动力学参数

其中，Ta指血药浓度能够维持在17ng/mL(IC₅₀)以上的时间。

由表9可见，本发明的托法替布包衣片的最大血药浓度C_max较上市缓释片剂有明显降低，波动较上市缓释片剂更平稳，血药浓度的曲线下面积有明显的增加。其Ta值较托法替布市售缓释片延长约33％左右。

实施例6托法替布制剂的药代动力学研究

使用上述实施例2中制得的包衣片1-2、1-3和1-6。

1.试验制剂

受试制剂T1：根据实施例2中包衣片1-2的处方和工艺制备的托法替布包衣片，规格为11mg，一天一次。

受试制剂T2：根据实施例2中包衣片1-3的处方和工艺制备的托法替布包衣片，规格为11mg，一天一次。

受试制剂T3：根据实施例2中包衣片1-6的处方和工艺制备的托法替布包衣片，规格为11mg，一天一次。

2.试验方法

1)单次给药试验

采用开放、随机、双周期、三交叉自身对照试验设计方法(清洗期为7天)，将入选的9名健康男性受试者随机分为3组，每组3人。分组方案如下表所示：

表10分组

受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。受试者次日早上8点左右空腹口服11mg托法替布包衣片，10分钟后喝240ml水。服药后2h内不得饮水，且保持上身直立状态，4小时后进统一午餐。

血样采集方法：于给药前0h(给药前1h内)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、12、24、36h(17个采血点)采集受试者肘静脉血4mL，血样置于肝素钠抗凝的采血管中，采集后于4℃条件下以3500rpm离心5min，将血浆分为两份，取1mL血浆加入正式管，剩余血浆加入备份管。样品在采集后2h内置于-20℃冰箱，备用。

采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的托法替布浓度。经药代动力学统计软件DAS 2.0计算，进行生物统计分析。试验结果参见表11和图2。

表11托法替布单次给药主要药代动力学参数

Ta指血药浓度能够维持在17ng/mL(IC₅₀)以上的时间。

从血药浓度曲线可以看出，受试制剂T1、T2、T3对应血药浓度达到17ng/ml的时间分别为约50分钟、25分钟、12分钟。

由表11可见，本发明的制剂的血药浓度波动平稳，血药浓度的曲线下面积更高。受试制剂T1、T2和T3的Ta值分别为8.6、9.7和5.8小时。可见，本发明的制剂能够实现高Ta值，从而实现更好的治疗效果。特别地，受试制剂T1、T2能够实现明显更高的Ta值以及和更高的血药浓度的曲线下面积，表现出特别的优势。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种固体制剂，所述固体制剂包括速释部分和缓释部分，并且包含活性成分，其中所述缓释部分中的活性成分与所述速释部分中的活性成分的重量比为约1:1或更高。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中

所述缓释部分中的活性成分与所述速释部分中的活性成分的重量比为约1:1-20:1，优选约1:1-9:1、更优选约1:1-4:1，例如约1:1-7:3、约4:1-9:1或约7:3-4:1。

3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，其中

所述活性成分为托法替布或其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸托法替布。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体制剂，其中

所述缓释部分包含缓释骨架材料；

优选地，缓释骨架材料占缓释部分重量的约40％-80％，更优选约40％-50％或约50％-70％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体制剂，其中

所述缓释部分和/或所述速释部分包含成膜材料；

优选地

成膜材料占缓释部分重量的约30％-70％，更优选约40％-60％；和/或

成膜材料占速释部分重量的约40％-80％，更优选约50％-70％。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体制剂，其中

所述固体制剂中活性成分在15分钟内的总溶出度为约5-50％，优选为约10-30％，特别优选为约20％；

所述固体制剂中活性成分在1小时内的总溶出度为约20-60％，优选为约30-50％；

所述固体制剂中活性成分在3小时内的总溶出度为约55-95％，优选为约60-80％；和/或

所述固体制剂中活性成分在5小时内的总溶出度为至少约80％，优选为至少约85％。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的固体制剂，其中

所述固体制剂的单次给药所实现的血药浓度达到17ng/ml所需的时间为约10-60分钟，优选为约25-45分钟，特别优选为约20-30分钟；和/或

所述固体制剂的单次给药所实现的血药浓度在17ng/ml以上的持续时间为约8-12小时，优选约9-11小时。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的固体制剂，其为片剂、颗粒剂、微丸或胶囊剂的形式；所述片剂优选为包衣片或渗透泵片，所述包衣片剂或渗透泵片任选地包含缓释包衣。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的固体制剂，其中所述速释部分和所述缓释部分还各自独立地包含一种或多种选自以下的药用辅料：缓释骨架材料、成膜材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；

所述缓释骨架材料优选为选自以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、山嵛酸甘油酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、聚维酮、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、甲壳素、聚乙烯、聚硅氧烷，优选羟乙基纤维素或山嵛酸甘油酯；

所述成膜材料优选为选自以下的一种或多种：醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂，优选乙基纤维素或醋酸纤维素；

所述粘合剂优选为选自以下的一种或多种：聚乙二醇、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶，优选羟丙基纤维素；

所述填充剂优选为选自以下的一种或多种：淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、赤藓醇、碳酸钙和磷酸氢钙，优选甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素，优选微晶纤维素、乳糖或甘露醇；

所述崩解剂优选为选自以下的一种或多种：微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、玉米淀粉和硅酸镁铝，优选交联聚维酮；

所述润滑剂优选为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油，优选硬脂酸镁或山嵛酸甘油酯。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的固体制剂，其中

所述固体制剂为双层片剂，并且包含活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂和缓释骨架材料；或者

所述固体制剂为包衣片剂，并且包含活性成分、填充剂、缓释骨架材料、润滑剂、成膜材料；或者

所述固体制剂为渗透泵片，并且包含活性成分、填充剂、缓释骨架材料、润滑剂、成膜材料；或者

所述固体制剂为胶囊剂，并且包含活性成分、填充剂、粘合剂、润滑剂、成膜材料。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的固体制剂，其中

所述缓释部分包含成膜材料，速释部分的活性成分位于所述成膜材料中。

12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的固体制剂。

13.权利要求1-11中任一项所述的固体制剂或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病中的用途，所述疾病包括狼疮、多发性硬化症、类风湿关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、中度至重度活动性溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、免疫系统失调秃顶症、白癜风、系统性红斑狼疮、阿尔兹海默氏病及白血病。

14.一种制备权利要求1-11中任一项的固体制剂的方法，其包括

1)将活性成分与一种或多种药学上可接受的辅料组合以制备速释部分，

2)将活性成分与一种或多种药学上可接受的辅料组合以制备缓释部分，

3)将所述速释部分与所述缓释部分组合以制备所述固体制剂；

其中，

步骤1)和步骤2)互相独立地以任何次序进行；

步骤1)和步骤2)中的活性成分和辅料各自独立地使用。

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