CN106890129A - 环苄普林之延释剂型 - Google Patents

Abstract

本发明揭示将含有环苄普林盐酸盐为主成分，经制备成为延释剂型的方法。该方法步骤包括混合主成分与硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、乳糖、二氧化硅等赋型剂，制备成剂型。

Description

环苄普林之延释剂型

【技术领域】

本发明涉及一种以环苄普林为主成分的药物组合物，经由混合该主成分与赋型剂，制备成剂型，并适用于肌肉松弛剂或骨骼肌疾患治疗的延释剂型。

【背景技术】

经由美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)所核准含有主成分环苄普林盐酸盐(cyclobenzaprine hydrochloride)，呈现骨骼肌松弛活性的为一立即释放锭剂。该锭剂将环苄普林盐酸盐和乳糖、淀粉、硬脂酸镁以及色素制成锭剂。而后涂敷水溶性，药学上可接受的赋形剂成为包衣锭剂。口服投予10毫克锭剂，环苄普林被吸收后平均生物利用率估计33％至55％。约93％药物与血浆蛋白结合。

环苄普林的化学式为3-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺(3-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine)，其结构式如式I，于1961年首次合成。

式I

众所周知，大多数肌肉痉挛患者，投予速释锭剂(immediate-release tablets)的环苄普林盐酸盐锭剂，令药物提供迅速释放。因此为维持治疗范围内的有效药物浓度以获致所需求的治疗作用，通常必须每天投予多次此种类型药物，以寻求药物浓度呈现显著的波动。例如锭剂，每日3次每次5毫克或增加到10毫克剂量，方可呈现舒缓作用。

在设立对照组的临床研究，以及上市后质量管理系统(Post MarketingSurveillance Program)的信息，获知投予环苄普林进行治疗出现一些具相关联性的严重不良现象。依照Borenstein D.G.等人于2003年Clinical Therapeutics第25卷第4期第1056-1073页报导，每日3次投予环苄普林速释锭剂，经常发生镇静(sedation)现象。

延释剂型(延长释放剂型，extended release formulation)与速释剂型相比较，可提供一些优势。延释剂型可降低峰与谷间波动(Peak-trough Fluctuation)期的血浆浓度-时间曲线(Plasma Concentration-Time Profile)，因而减少波动相关的副作用，和/或偏低治疗浓度波动的影响，从而提高患者的顺从性和治疗功效。此外延释剂型配方可在药物开发中，使用标准的快速释放剂型配方，以弥补无法呈现的药物代谢动力学特性。

由于环苄普林的化学结构式与三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants，TCAs)类似，而抗抑郁药物已知可呈现镇静作用的不良现象，常见的不良现象为嗜睡(Somnolence)和口干。对于老年病，甚至于发生心肌梗塞，青光眼、心律不整、干扰心脏传导、心脏传导阻滞、心脏衰竭，以及引起延长心电图QT波间隔(QT Interval)，眼压升高(Intraocular Pressure)等不良现象。因而在2007年上市的AMRIX即为多颗粒剂型延释胶囊(extended release capsule)。

Weil A.J.等人于2010年Postgraduate Medical Journal第122卷第4期第158-169页报导，相关制剂大多数都呈现轻度到中度的不良现象。整体上不良现象的发生率，以速释锭剂环苄普林较高，达48.8％，其次为30毫克延释剂型为39.7％，15毫克延释剂型为38.6％和安慰剂为28.1％。最常发生的不良现象，口干发生机率在15毫克延释剂型为5.5％、30毫克延释剂型为13.5％、速释锭剂为13.8％和安慰剂为1.6％。嗜睡为另一常见的不良现象，较明显的患者投予速释锭剂的发生率为7.3％，15毫克延释剂型为0.8％和30毫克延长释放剂型为1.6％。

美国专利第7,387,793号、第7,790,199号揭示的延释粒(multi-particulatepharmaceutical dosage beads)，单独运用包含水不溶性聚合物，或混合少量水溶性聚合物以形成一功能膜，该膜用以包覆一核心颗粒以形成该延释粒；该核心颗粒为立即释放型环苄普林颗粒。其中水不溶性聚合物可为纤维素醋酸酯(Cellulose Acetate)、聚醋酸乙烯酯(Polyvinyl Acetate)、甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸树脂(Eudragit)等。

美国专利第20120064164公开号揭示延释药学组合物，具有一核心，该核心先涂布一层环苄普林药物层，再涂敷一或多层延释剂；或将药物与延释剂混合后涂布于该核心，藉以产制延释颗粒；其是以水不溶性之延释剂来达成延长释放效果。

韩国专利第20120091748公开号揭示一种环苄普林延长释放药学组合物，其中特别强调使用乙基纤维素、有机酸制备锭剂时一定要添加山嵛酸甘油酯。

本发明申请人鉴于现有技术中的不足，经过悉心试验与研究，并本着锲而不舍之精神，终构思出本发明「环苄普林之延释剂型」，且能够克服现有技术的不足，以下为本发明之简要说明。

【发明内容】

经探索市售品或文献信息，得知环苄普林的延释剂型，可改善立即释放环苄普林剂型的常见不良现象。而诸如延长释放的颗粒充填胶囊剂型，由于其间涉及包衣制程，尚需考虑颗粒的机械质地、包覆材质等相关技术，该等制程足以影响颗粒崩散、包覆率的状态以及溶媒回收等环保问题。因此，申请人鉴于现有技术尚存在着诸多改善议题，为了令环苄普林以更有效的延释剂型，呈现消除骨骼肌松弛疗效，同时改善其剂型制备方法，以达到降低生产成本、提升生产效率以及降低制程对于环境及人体的危害等问题。

本发明的一方面提供一种延释剂型组合物，该组合物包含选自环苄普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林钠(Dantrolene Sodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、地西泮(Diazepam)或其医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯，以及延释间质、填充赋型剂、润滑赋型剂、滑动赋型剂等赋型剂。

本发明提供一种骨骼肌松弛的延释剂型，其中该骨骼肌松弛剂选自环苄普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林钠(Dantrolene Sodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、地西泮(Diazepam)或其医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯，其中特别选定为环苄普林或其医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯。所述剂型比照美国药典溶离度试验方法，运用每分钟转速50rpm，以900mL的0.1N HCl或是适宜的溶离介质(dissolution medium)为溶离液，水浴温度维持于37℃为溶离条件进行溶离度试验，可以达到的延释效果为：2小时内，约30％-45％的总活性成分(药物)被释放；4小时内，约45％-70％的总活性成分被释放；和8小时内，约65％以上的总活性成分被释放。

本发明的另一方面提供一种不含延长释放包衣(膜)的骨骼肌松弛延长释放剂型；该延释剂型无须添加任何有机酸、无机酸，特别是指山嵛酸甘油酯。

本发明的另一方面提供一种环苄普林延长释放剂型的简便制备方法，该方法包含下列步骤：将环苄普林或其医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂均匀混合形成第一混合物；将润滑赋型剂与第一混合物均匀混合形成第二混合物；将第二混合物直接加压制成延释剂型，其制备过程无需添加有机溶媒、水性溶媒、蒸馏水或任何有机酸材质。

本发明为一种创新的配方及工艺，提供制备简便、经济效益高的环苄普林或医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯之延释剂型及其制备方法，特别是指锭剂(Tablet)之制备；本发明的延释剂型所展示的体外药物释放曲线具有至少8至12小时的延长释放效果。

【附图说明】

图1是不同生理利用剂型的释放总量图；

A-非堪用剂型 B-可使用剂型 C-最佳剂型 D-Amrix ER。

图2是锭剂06-09的释放总量图。

图3是锭剂06-09、16的释放总量图。

图4是锭剂10-13的释放总量图。

图5是锭剂10-13、16的释放总量图。

图6是锭剂8、13、16的乳糖与羟丙基甲基纤维素含量图。

图7是锭剂8、13、16的释放总量图。

图8是锭剂12、27-29的释放总量图。

图9是锭剂03、09的释放总量图。

图10是锭剂12、16、锭剂18、21的释放总量图。

图11是锭剂12、膜衣锭剂14-15的释放总量图。

【具体实施方式】

适用于延释剂型的间质聚合物，包括亲水性间质(Hydrophilic Matrix)或疏水性间质(Hydrophobic Matrix)等类型。其中亲水性间质可以选用非离子型水溶性纤维素醚(Non-ionic Soluble Cellulose Ether)，如羟基丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)，羟基丙基纤维素(Hydroxylpropylcellulose)，羟基乙基纤维素(Hydroxylethylcellulose)。水溶性天然树胶(Natural gum)或天然来源的多糖类化合物，如黄原胶(Xanthum gum)、海藻酸钠(Alginate)和刺槐豆胶(Locust Beangum)。以及交联高直链淀粉(Cross-linked high amylose starch)、非离子性含环氧乙烷的均聚物(Homopolymer)、聚羧乙烯(Carbopol)、共聚维酮(Kollidone SR)、离子性的甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸树脂(Eudragit)等与水接触可膨胀的高分子均聚物。疏水性间质可以选用含脂肪酸的酯类，天然或合成的蜡类，不溶性聚合物包括异丁烯酸铵共聚物(Ammoniomethacrylate)、纤维素和乳胶(Latex)的分散聚合物，等与水接触呈现疏水性、无膨胀现象的高分子均聚物型。

一般制造锭剂的方法：湿式造粒法、干式造粒法和直接压制法，均可运用于间质剂型锭剂。湿式造粒法(Wet Process，Wet Granutaion)，通常将主成分化合物与填充赋型剂、滑动赋型剂等赋型剂混合，添加羧甲基纤维素钠(Sodium CMC)、蔗糖、微晶纤维素(Microcrystalline Cellulose,MCC)、蜂蜜、淀粉糊等黏合剂，经加压、粉碎成颗粒(Granules)。制造期间需要运用水或有机溶媒，而必须经由加热或其他干燥步骤。干式造粒法(Dry Process)，将主成分化合物与各种赋型剂混合，虽然排除水或有机溶媒，以及热源或干燥步骤，然而亦须经加压、粉碎成颗粒。直接压制法，则不需经由造粒步骤，直接将主成分化合物与各种赋型剂混合，加压制成锭剂。

医药品的剂型若影响其拥有疗效的活性成分，将左右着产品的临床疗效。为符合活性成分及锭剂的物理特性，选择制备方法以及添加的赋型剂，而获致快速的缓减病况效果。以压制方法制造的锭剂，其外观、硬度、均匀性，崩解能力，适当的体外溶出等属性，均受制备方法和制造中添加赋型剂所影响。

以添加蒸馏水采用造粒法制造的间质锭剂，当承受机械应力则易于压碎且在水中迅速崩解，造成药物释出的加速。而湿式造粒后，制造过程必须经干燥步骤，方可减少间质锭剂的水份含量以获得足够稳定的产物。然而干燥步骤，却足以影响锭剂的硬度和锭剂褐斑的可能性。而以乙醇等有机溶媒进行造粒，虽然可获致机械性较强的间质锭剂，且药物分布较均匀。然而乙醇于造粒过程所架构的交联结构，虽可提供较强的机械性，却导致此类锭剂膨胀性能受损。

本发明制备延释剂型的制备方法，包含将活性主成分与必须赋型剂均匀混合，而后采取直接压制成剂型的方法。上述方法随药学上已知或惯用锭剂的方法，依照主成分与赋型剂的物理特性需求，可选择先行过筛或分批、分次过筛，亦或以达到均匀混合目标，选择非固定形式的过筛与混合。

在剂型造粒过程，通常会添加有机溶媒协助药物成分进行混合，然而在中国国家食品药品监督管理总局揭露指导原则编号【H】GPH7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则，从理论上述及，药物制备过程以及参与赋型剂，若其过程使用些许有机溶媒，均可能呈现残留，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量且诸多有机溶媒对于环境、人体存在着一些不容忽视的危害性。

填充赋形剂包含乳醣、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一或其混合物，滑动赋型剂(glidant)包含二氧化硅、胶化二氧化硅之一或其混合物，润滑赋型剂选用硬脂酸镁；延释间质包含羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素(Hydroxyisopropylcellulose)、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一或其混合物。而可供直接压片的不同形式乳糖，若非特别情况，均适用于本发明环苄普林的延释剂型。其中喷雾干燥乳糖(spray-dried lactose)，具有良好的流动和压缩特性，即使储存在潮湿条件下其稳定性仍颇高。二氧化硅作为滑动赋型剂，药学上可接受的二氧化硅产品颇多，胶化二氧化硅(Aerosil 200)或是二氧化硅，若非特别情况均适用于本发明环苄普林的延释剂型。羟丙基甲基纤维素(HPMC)，依据不同黏度而有不同型号，包含90SH-4000SR(HPMC 4000)、90SH-15000SR(HPMC 15000)……等，若非特别情况均适用于本发明环苄普林的延释剂型。

比对市售品与本发明揭示之环苄普林延释剂型，可获得以环苄普林为主成分的临床适宜可利用的剂型。其药物释放曲线如图1所示之不同生理利用剂型的释放总量图，其中适宜临床的生理可利用率剂型、可使用剂型、非勘用剂型以及目前环苄普林市售品，各种剂型在0.1N HCl溶媒900mL，使用机器VK7010以50rpm震荡频率，水浴温度维持于37℃的溶离模式，进行溶离度试验。

适宜临床的药物释放曲线是于2至16小时皆不宜偏离市售品之总活性成分被释放比例约10％以上为佳。

依据环苄普林为主成分于生理可利用剂型释放总量，如表一所示，可区分符合临床上生理利用疗效剂型的类别是于4小时释放总量已经多数释出达51.0-58.2％，被认为可使用或理想释放的剂型。若溶离实验，8小时后的释放总量方接近半量或更低的48.3-62.9％，判定属于延长释放的不良延释剂型。

表一 临床的生理可利用剂型释放总量

本发明制备环苄普林的延长释放锭如表二所示，依照处方需求精称适量乳糖、二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等为赋型剂，各种赋型剂可依照需求逐项过筛，或分批过筛再予以混合，经由加压制成锭剂。通常环苄普林的延长释放锭为每锭220-250公克。其中环苄普林含量占锭剂整体重量6％(w/w)至14％(w/w)。乳糖含量占锭剂整体重量5％(w/w)至80％(w/w)，或9％(w/w)至70％(w/w)，亦可为35％(w/w)至65％(w/w)。羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量15％(w/w)至85％(w/w)，或20％(w/w)至81％(w/w)，亦可为25％(w/w)至55％(w/w)。二氧化硅含量占锭剂整体重量约0.5％-2％，或约0.9％，硬脂酸镁含量占锭剂整体重量约0.5％-3.5％，或约1.3％。

表二 环苄普林(cyclobenzaprine)延长释放锭

原料名称	含量比例(w/w)
		环苄普林盐酸盐	6％-14％
喷雾干燥乳糖	5％-80％
		羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR	15％-85％
胶化二氧化硅200	0.5-2％
		硬脂酸镁	0.5％-3.5％

本发明环苄普林延长释放锭的制备方法，包含下列步骤(a.)分别依照处方精称环苄普林盐酸盐、喷雾干燥乳糖、羟丙基甲基纤维素、胶化二氧化硅200，将该等材料混合均匀后，通过筛网混合成第一混合物；(b.)将精称的硬脂酸镁通过筛网，与(a.)混合的第一混合物，再通过筛网形成第二混合物；(c.)直接将第二混合物经由加压制成锭剂。

释放锭的乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量的比率，影响锭剂的释放效果。如表三所示锭剂06-09的配方组成，各个配方内乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量两者相加总数均约为锭剂整体重量比例90％的配方，而其中羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量从81.81％而调降至50.00％，同时乳糖含量占锭剂整体重量从9.09％而升高至40.91％，如表四以及图2所示当增高配方内乳糖的含量，同时调低羟丙基甲基纤维素的含量可以令锭剂的延释效果呈现如预期之延释效果。

表三 锭剂06-09的配方组成

(注)羟丙基甲基纤维素为90SH-4000SR

表四 锭剂06-09的释出总量

锭剂06-09的配方组成依照乳糖含量占锭剂整体重量比例从9.09％而至40.91％呈现升高顺序，而表五锭剂16的配方组成为56.82％，相对地羟丙基甲基纤维素的含量比例比锭剂06-09的配方任一者皆更少。如图3所示，锭剂06-09与锭剂16的延释效果相比较，锭剂16呈现非预期的延释现象。

如表五所示锭剂10-13以及锭剂16的配方组成，其乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量两者相加总数占锭剂整体重量90.41％，且锭剂10的乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量相接近，经同时增高乳糖的含量以及调低羟丙基甲基纤维素的含量后，锭剂13的羟丙基甲基纤维素含量占乳糖含量的29.03％。如表七以及图4所示锭剂10-13，于2小时至16小时释出总量，可获得锭剂的延释作用呈现延长现象，与锭剂06-09的配方组成呈现颇为相近似的现象。

表五 锭剂10-13、16的配方组成

(注)羟丙基甲基纤维素为90SH-4000SR

锭剂10-13以及锭剂16的配方组成，其锭剂10乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量比例相接近，而同时增高乳糖的含量以及调低羟丙基甲基纤维素的含量，如表六所示依序于其双成分比值锭剂06为33.33％，锭剂07为66.67％，锭剂08为11.11％，锭剂09为81.82％，锭剂11为122.22％，锭剂16为166.68％，锭剂12为207.69％，至锭剂13为344.44％。与图3所示锭剂06-09与锭剂16间的延释效果相比较，如表七与图5所示，锭剂10-13与锭剂16的延释效果中锭剂13呈现较佳的延释现象。

表六 锭剂06-09、10-13与锭剂16的双成分比值

锭剂	锭剂06	锭剂07	锭剂08
				双成分比值	1:0.33	1:0.66	1:0.11
锭剂	锭剂09	锭剂10	锭剂11
				双成分比值	1:0.81	1:1	1:1.22
锭剂	锭剂12	锭剂13	锭剂16
				双成分比值	1:2.07	1:3.44	1:1.66

(注)双成分比值为喷雾干燥乳糖与羟丙基甲基纤维素含量间，以羟丙基

甲基纤维素含量为1，乳糖所占含量的比例值

如图6所示，锭剂8、13以及锭剂16的配方组成，各个锭剂的乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量加总数值接近，约为锭剂整体重量90％，然而其中乳糖含量于锭剂8、16以及锭剂13依序增高，相对地羟丙基甲基纤维素的含量依序调低。则如图7所示锭剂8、13与锭剂16间的延释效果相比较，乳糖含量与羟丙基甲基纤维素含量间的比率，影响着锭剂的释放效果，锭剂16的延释效果，较锭剂8与锭剂13更能呈现预期的延释现象。

表七 锭剂10-13与锭剂16的释出总量

锭剂27-29的配方组成，为比照锭剂12的配方组成而分别选用不同的延释纤维素，以评估纤维素的差异，是否影响着锭剂的释放效果。如表八所示锭剂27采用低取代羟基丙基纤维素(L-HPC)，锭剂28采用乙基纤维素(Ethylcellulose)，锭剂29采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)15000，各配方经由上述制备方法直接加压制成锭剂。

如表九以及图8所示锭剂27-29，于2小时至16小时释出总量，其中锭剂29可获得的延释作用与锭剂12相类似现象，锭剂29的配方采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)15000与锭剂12以羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR的组成，颇为相近似。

表八 锭剂27-29的配方组成

原料名称(公克)	锭剂27	锭剂28	锭剂29
				环苄普林	15(6.82)	15	15
喷雾干燥乳糖	135(61.36％)	135	135
				纤维素选用	65(29.55％)	65	65
胶化二氧化硅200	2(0.91％)	2	2
				硬脂酸镁	3(1.36％)	3	3
公丝/锭	220	220	220

(注)纤维素选用分别于锭剂27为低取代羟丙基纤维素纤维素，锭剂

28为乙基纤维素，锭剂29为HPMC 15000

表九 锭剂27-29的释出总量

释放总量/时间	锭剂27	锭剂28	锭剂29
				2小时后	72.7％	100.0％	39.2％
4小时后	93.7％	99.9％	57.6％
				8小时后	93.3％	99.5％	83.2％
12小时后	92.5％	98.9％	93.2％
				16小时后	92.4％	98.5％	96.3％

如表十所示锭剂01-03的配方组成，所压制的锭剂呈现黏性且硬度不足、容易崩散现象，因而该等锭剂不适用。其中甘油二十二烷酸酯含量占锭剂整体重量比例从28％而调高至31％以上，于锭剂02的配方令甘油二十二烷酸酯与羟丙基甲基纤维素的含量相同。而另一调整配方方向，选择将占锭剂整体重量28％的低取代羟丙基纤维素，改用40％的羟丙基甲基纤维素，甚至令乳糖占锭剂整体重量从34.0％调整至17.78％，所压制的锭剂，仍然存在着顶裂(capping)，呈现不适用现象。虽然锭剂03与锭剂09，如图9所示于2小时至16小时释出总量，呈现颇为相近似现象。

表十锭剂01-03的配方组成

(注)合成硅酸铝为Aluminum Silicate Synthetic。

如表十一所示锭剂17-18、锭剂21的配方组成，各个锭剂的乳糖含量、柠檬酸含量与羟丙基甲基纤维素含量加总数值占锭剂整体重量，锭剂17为91.48％而锭剂18、锭剂21则为90.92％与90.91％，此组成与锭剂01-03的配方组呈现显著差异性。于锭剂01的配方组成，其甘油二十二烷酸酯含量与羟丙基甲基纤维素含量加总数值占锭剂整体重量的80％，锭剂03为88.89％，未添加乳糖的锭剂02占锭剂整体重量的56％。

锭剂16配方的乳糖含量占锭剂整体重量为56.82％，羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量为34.09％，而锭剂12配方的乳糖含量占锭剂整体重量为61.36％，羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量为29.55％。由于锭剂18配方的乳糖含量占锭剂整体重量为56.82％、羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量为29.55％，而锭剂21配方的乳糖含量占锭剂整体重量为59.09％、羟丙基甲基纤维素含量占锭剂整体重量为29.55％。

如图10所示锭剂12、锭剂16与锭剂18、21的释放总量相比较，呈现相近似的释放现象。然而观察到成品外观的色泽，当配方内添加柠檬酸，采取直接将主成分与各种赋型剂混合加压制成锭剂的制程，足以导致锭剂成品其外观色泽呈现骤变的不稳定现象。

表十一锭剂17-18、21的配方组成

(注)锭剂21以20毫升95％alchol混合后，加压制成锭剂。

上述锭剂制备方法，必要时可进一步包覆糖衣或膜衣以形成糖衣或膜衣锭剂。一般先行依照上述配方压制成锭剂，再将调配的糖衣或膜衣溶液，依照糖衣或膜衣的制备方式，将锭剂置入糖衣或膜衣锅内，形成糖衣或膜衣。例如依照配方压制成锭剂12，将其置入膜衣锅内，添加膜衣I溶液，形成膜衣锭剂14。此外依照配方压制成锭剂12，将其置入膜衣锅内，添加膜衣II溶液，形成膜衣锭剂15。

膜衣I溶液与膜衣II溶液组成的主要差异，在于前者以酒精溶解羟丙基甲基纤维素(HPMC 606)，后者仅以蒸馏水溶解全部膜衣组成。

另外膜衣I溶液组成含有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，而膜衣II溶液组成并无此成分。其他组成的主要差异如表十二所示，膜衣II溶液内二氧化钛(TitaniumDioxide)以及黄色三氧化二铁(Iron Sesquioxide Yellow)的含量略低。

表十二 膜衣溶液组成

膜衣I溶液的制备，为将3.5公克的羟丙基甲基纤维素(HPMC606)溶于104毫升的95％酒精，1.5公克的聚乙二醇(Polyethylene glycol6000，PEG 6000)溶于26毫升的蒸馏水，9公克的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP-55)溶于50毫升的蒸馏水，添加0.77公克的二氧化钛(Titanium Dioxide)，0.2公克的黄色三氧化二铁(Iron SesquioxideYellow)。

膜衣II溶液的制备，为将3.5公克的羟丙基甲基纤维素(HPMC606)，1.5公克的聚乙二醇(PEG 6000)溶于50毫升的蒸馏水，添加0.38公克的二氧化钛(Titanium Dioxide)，0.1公克的黄色三氧化二铁(Iron Sesquioxide Yellow)。

依照配方组成压制成锭剂12，再添加膜衣I溶液形成膜衣锭剂14，或是变更为膜衣II溶液，将锭剂12形成膜衣锭剂15。如表十二以及图11所示添加膜衣I溶液，或是膜衣II溶液，在0.1N HCl溶媒900mL，以50rpm震荡频率的偏酸溶解模式，所制备锭剂12、膜衣锭剂14与膜衣锭剂15，三种锭剂的释放总量，其差异性有限。

表十三 锭剂12、14-15的释出总量

释放总量/时间	锭剂12	膜衣锭剂14	膜衣锭剂15
				2小时后	36.5％	32.9％	34.2％
4小时后	52.6％	49.3％	56.8％
				8小时后	78.4％	74.90％	76.0％
12小时后	95.4％	90.2％	85.0％
				16小时后	102.8％	96.6％	88.1％

术语“约”及一般之使用范围(无论是否受术语约限定)皆意指所包含之数值并非限于本文所阐述之确切数值，且意指实质上在所引用范围内而不背离本发明范围之范围。如本文所使用，“约”将为本领域技术者所知悉并了解，且其将在使用其之上下文中在一定程度上有所变化。若本领域技术者在使用该术语之上下文中对该术语之使用并不清楚，则“约”将意指至多具体数值之±10％。

术语“药物”、“活性成分”、“药物主成分”、“活性主成分”等用语，皆是指化合物、抗体、蛋白质等成分具有医药学上生理活性的功效，用语可以互换使用，其意义、内涵皆相同。

术语“延长释放(Extended release)”、“延释”、“缓释”等可以互换使用，其意义、内涵皆相同。“无添加有机溶媒或溶媒混合物(free solvent or solvent mixture)”、“无添加有机溶媒(free solvent)”等用语，皆是指制备剂型的步骤并未采用添加有机溶媒或溶媒混合物的干式造粒法，而采取直接压制法，且并未添加有机溶媒、水性溶媒、蒸馏水以溶解主成分或赋型剂。

术语“赋型剂”或“药学上可接受的载体或赋型剂”和“生物可用的载体或赋型剂”，于制备剂型过程所使用任何适当的化合物，均包括已知的赋型剂如溶剂、分散剂、涂料、抗生素、抗真菌剂和防腐剂或延迟吸水剂。通常情况下，载体或赋型剂本身不具备疗效。本发明揭露将衍生物和药学上可接受的载体或赋型剂结合的配方，投予于动物或人类，不致于产生意外反应、过敏或其他不适当的影响。因此，在本发明将药学上可接受的载体或赋型剂与衍生物结合所揭露的配方，均适用于人类临床的应用。

综上所述，本说明书所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆隶属于所属领域内具有通常技艺者可共同了解的意义。本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。本发明所运用的药物、材料皆属于市售易于取得，下列仅为示例可取得的管道。

本发明实属创新发明，选用环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受的盐类、溶剂合物及/或酯，与延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂、润滑赋型剂等赋型剂。制备过程为将该等材质均匀混合，无需添加有机溶媒、水性溶媒、蒸馏水或任何有机酸材质，直接加压制成延释剂型。而运用体外溶离实验证实该等延释锭剂具备临床的生理可利用释放总量，深具产业价值，依法提出申请。此外，本发明可以由本领域技术人员做任何修改，但不脱离如所附权利要求书所要保护的范围。

本发明将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得本领域技术人员可以据以完成，然而本发明的实施并非可由下列实施例而被限制其实施型态，本领域技术人员仍可依据除既揭露之实施例的精神推演出其他实施例，该等实施例皆当属于本发明之范围。

实施例：

实例1环苄普林(cyclobenzaprine)延释剂型

原料名称	实际用量(公克)
		环苄普林	15
喷雾干燥乳糖	135
		羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR	65
胶化二氧化硅200	2
		硬脂酸镁	3

制备方法：(a.)分别依照处方精称环苄普林、乳糖、羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR、胶化二氧化硅200，将该等材料混合均匀后，通过筛网，混合之；(b.)将硬脂酸镁通过筛网，与(a.)混合之材料，再通过筛网加以混合；(c.)直接经由加压制成锭剂。上述制备过程中无须额外添加有机溶媒、水性溶媒或是蒸馏水。本配方在0.1N HCl溶媒中，其溶离速率与市售品Amrix ER Capsules相仿。

实例2可供临床运用锭剂06-09的制备

锭剂06-09的配方组成

制备方法比照实例1直接经由加压制成锭剂。

实例3可供临床运用锭剂10-13的制备

锭剂10-13的配方组成

	锭剂10	锭剂11	锭剂12	锭剂13
					环苄普林	15	15	15	15
喷雾干燥乳糖	100	110	135	155
					纤维素	100	90	65	45
二氧化硅	2	2	2	2
					硬脂酸镁	3	3	3	3

(注)锭剂10-13配方的羟丙基甲基纤维素采用90SH-4000SR，二氧化硅采用胶化二氧化硅200。

制备方法比照实例1直接经由加压制成锭剂。

实例4可供临床运用锭剂16与锭剂29的制备

锭剂16与锭剂29的配方组成

(注)锭剂16的羟丙基甲基纤维素采用90SH-4000SR，锭剂29采用HPMC 15000。

制备方法比照实例1直接经由加压制成锭剂。

实例5非堪用剂型

制备方法：(a.)将环苄普林、乳糖、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR、胶化二氧化硅200混合均匀后，通过筛网，混合之；(b.)将硬脂酸镁通过筛网，与a.混合之，再通过筛网；(c.)经由加压制成锭剂。

实例6非堪用剂型

制备方法：(a.)将环苄普林、乳糖、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素90SH-4000SR、胶化二氧化硅200混合均匀后，通过筛网，混合之；(b.)将硬脂酸镁通过筛网，与(a.)混合之，再通过筛网；(c.)直接加压制成锭剂。该制备方法在最终加压制成锭剂后，发现锭剂呈现硬度不足，甚至黏着状态，因此属于不堪使用的状态。

其他实施例

1.一种制备延释剂型的制备方法，该方法包含下列无添加有机溶媒、水性溶媒、蒸馏水或溶媒混合物的步骤：(a)将环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂均匀混合形成第一混合物；(b)将硬脂酸镁与第一混合物均匀混合形成第二混合物；(c)将第二混合物加压制成剂型。

2.如实施例1的制备方法，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；延释间质为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；其中填充赋型剂占该剂型总重量5％(w/w)至80％(w/w)，二氧化硅占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量15％(w/w)至85％(w/w)。

3.一种无添加有机溶媒制备间质剂型方法，该方法制备的剂型可呈现骨骼肌松弛活性，其步骤包含：(a.)将环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂均匀混合形成第一混合物；(b.)将硬脂酸镁与第一混合物均匀混合形成第二混合物；(c.)将第二混合物加压制成延释剂型；无添加有机溶媒为有机溶媒、水性溶媒、蒸馏水或溶媒混合物。

4.如实施例3的制备方法，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；滑动赋型剂为二氧化硅、胶化二氧化硅之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素(Hydroxybutylcellulose)、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一；填充赋型剂占该剂型总重量9％(w/w)至70％(w/w)，滑动赋型剂占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量20％(w/w)至82％(w/w)。

5.一种延释剂型的医药组合物，其中包含：主要活性成分为环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；以及延释间质、填充赋型剂、二氧化硅、硬脂酸镁，必要时更可添加医药上容许之赋型剂。

6.如实施例5的医药组合物，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素(Hydroxyphenylcellulose)、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一；其中填充赋型剂占该剂型总重量9％(w/w)至70％(w/w)，二氧化硅占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量20％(w/w)至82％(w/w)。

7.一种制备延释剂型的方法，该方法包含下列步骤：(a)将环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂均匀混合形成第一混合物；(b)将硬脂酸镁与第一混合物均匀混合形成第二混合物；(c)将第二混合物加压制成剂型。

8.如实施例7的方法，该填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；滑动赋型剂为二氧化硅、胶化二氧化硅之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一。

9.如实施例7的方法，其中填充赋型剂占该剂型总重量5％(w/w)至80％(w/w)，二氧化硅占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量15％(w/w)至85％(w/w)。

10.一种组合物，其用于制备一延释剂型，该组合物包含：主要活性成分为环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；以及延释间质、填充赋型剂、二氧化硅、硬脂酸镁，必要时更可添加医药上容许之赋型剂；该组合物可呈现骨骼肌松弛活性。

11.如实施例10的医药组合物，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一；其中填充赋型剂占该剂型总重量9％(w/w)至70％(w/w)，二氧化硅占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量20％(w/w)至82％(w/w)。

Claims (10)

1.一种制备延释剂型的方法，该方法包含下列步骤：

a.将环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质均匀混合形成第一混合物；

b.将润滑赋型剂与第一混合物均匀混合形成第二混合物；将第二混合物加压制成剂型。

2.如权利要求1所述的方法，其中第一混合物还添加填充赋型剂、滑动赋型剂并均匀混合。

3.如权利要求2所述的方法，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一或其混合物；滑动赋型剂为二氧化硅、胶化二氧化硅之一或其混合物；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一或其混合物。

4.如权利要求2所述的方法，其中填充赋型剂占该剂型总重量5％(w/w)至80％(w/w)，滑动赋型剂占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，润滑赋型剂占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量15％(w/w)至85％(w/w)。

5.如权利要求1所述的方法，其中该方法还包括将剂型包覆一层糖衣或膜衣。

6.一种医药组合物，其用于制备一延释剂型，该医药组合物包含:主要活性成分为环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；以及延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂、润滑赋型剂，可选地医药上容许的其他赋型剂；该医药组合物呈现骨骼肌松弛活性。

7.如权利要求6所述的医药组合物，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；滑动赋型剂为二氧化硅、胶化二氧化硅之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一；润滑赋型剂包括硬脂酸镁；其中填充赋型剂占该医药组合物总重量5％(w/w)至80％(w/w)，滑动赋型剂占该医药组合物总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，润滑赋型剂占该医药组合物总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该医药组合物总重量15％(w/w)至85％(w/w)。

8.如权利要求6所述的医药组合物，其中该医药组合物包覆一层糖衣或膜衣。

9.一种无添加有机溶媒制备间质剂型的方法，该方法制备的剂型呈现骨骼肌松弛活性，其步骤包含：

a.将环苄普林(cyclobenzaprine)或其医药学上可接受之盐类、溶剂合物及/或酯；和延释间质、填充赋型剂、滑动赋型剂均匀混合形成第一混合物；

b.将硬脂酸镁与第一混合物均匀混合形成第二混合物；

c.将第二混合物加压制成延释剂型。

10.如权利要求9所述的方法，其中填充赋型剂为乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇之一；滑动赋型剂为二氧化硅、胶化二氧化硅之一；延释间质为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素和羟戊基纤维素之一；填充赋型剂占该剂型总重量5％(w/w)至80％(w/w)，滑动赋型剂占该剂型总重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸镁占该剂型总重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延释间质占该剂型总重量15％(w/w)至85％(w/w)。