CN105878202A

CN105878202A - 枸橼酸托法替布片及其制备方法

Info

Publication number: CN105878202A
Application number: CN201610364039.0A
Authority: CN
Inventors: 洪华云; 陈贵娣; 罗松; 贺娟; 刘俊
Original assignee: Hubei Livscien Pharm Sci & Tech Co ltd
Current assignee: Hubei Keyi Pharmaceutic Co., Ltd.; Hubei Liyi Medicine Sci-Tech Co., Ltd.
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2016-08-24

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布片，它由枸橼酸托法替布与药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和包衣剂，所述填充剂为型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物，所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶5～25，本发明还公开了制备方法。本发明不仅具有较高的含量均匀度高，而且具有溶出速度快、化学性质稳定等优点。

Description

枸橼酸托法替布片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布片及其制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，FDA于2012年批准用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。本品可单独使用，或与其它甲氨蝶呤或抗风湿药物合用。

目前文献报道的枸橼酸托法替布片大多数采用的是先将原料药与辅料混合后湿法制粒，然后再压片的工艺，所采用的辅料主要有乳糖、微晶纤维素、淀粉等。虽然湿法制粒有利于改善颗粒的流动性及可压性，但是我们在实际生产中发现，枸橼酸托法替布为高溶解性化合物，在制粒干燥过程中容易发生迁移导致产品含量不均匀，同时还存在溶出速度慢、稳定性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种含量均匀度高、溶出速度快、化学性质稳定的枸橼酸托法替布片及其制备方法。

本发明所提供的枸橼酸托法替布片，它由枸橼酸托法替布与药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和包衣剂，其特征在于：所述填充剂为型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物，所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶5～25。

优选地，所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶10～20。

优选地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种，所述崩解剂占片剂重量的2.5～5％。最优选为低取代羟丙纤维素。

优选地，所述助流剂为硬脂酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，所述助流剂占片剂重量的0.5～2％。最优选硬脂酸镁。

优选地，所述包衣剂为薄膜包衣剂，所述薄膜包衣剂占片剂重量的2～5％。

本发明所提供的制备方法，包括如下步骤：

1)将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为10～100μm；

2)将枸橼酸托法替布先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入崩解剂混合均匀；最后加入助流剂混合均匀；

3)压片；

4)将包衣剂用50～80％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

优选地，步骤1)中，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为40～60μm。

优选地，步骤3)中，压片时控制环境温度为10～20℃，湿度≤60％，压片机的压力为25～30KN。

本发明通过对片剂中的各种辅料进行筛选，以及对制剂工艺进行改进，通过采用干法直接压片并严格控制各步骤中的工艺条件，最终制得的枸橼酸托法替布片不仅具有较高的含量均匀度高，而且具有溶出速度快、化学性质稳定等优点。

附图说明

图1是枸橼酸托法替布片在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线图。

图2是枸橼酸托法替布片在纯水中的溶出曲线图。

图3是枸橼酸托法替布片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。

图4是枸橼酸托法替布片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进行详细说明。

所有实施例中，所述型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物为75％的乳糖和25％的微晶纤维素通过喷雾干燥工艺混合而成，购于德国美剂乐药用辅料公司；所述胃溶型薄膜包衣预混剂购于上海卡乐康包衣技术有限公司。

实施例1

表1实施例1的处方

种类	名称	％(w/w)
			原料药	枸橼酸托法替布	13.0
填充剂	Celactose80	78.1
			崩解剂	交联羧甲基纤维素钠	4.9
助流剂	二氧化硅	1.0
			包衣剂	胃溶型薄膜包衣预混剂	3.0

制备方法如下：

1)按比例称取原料药和辅料，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为10～30μm；

2)将枸橼酸托法替布粉末先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入交联羧甲基纤维素钠混合均匀；最后加入二氧化硅混合均匀；

3)压片：压片时控制环境温度为15℃，湿度为60％，压片机的压力为25KN；

4)将胃溶型薄膜包衣预混剂用60％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

实施例2

表2实施例2的处方

种类	名称	％(w/w)
			原料药	枸橼酸托法替布	8.5
填充剂	Celactose80	81.3
			崩解剂	低取代羟丙纤维素	4.3
助流剂	硬脂酸镁	1.9
			包衣剂	胃溶型薄膜包衣预混剂	4

制备方法如下：

1)按比例称取原料药和辅料，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为40～60μm；

2)将枸橼酸托法替布粉末先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入低取代羟丙纤维素混合均匀；最后加入硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：压片时控制环境温度为20℃，湿度为40％，压片机的压力为30KN；

4)将胃溶型薄膜包衣预混剂用50％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

实施例3

表3实施例3的处方

种类	名称	％(w/w)
			原料药	枸橼酸托法替布	4.4
填充剂	Celactose80	87.2
			崩解剂	交联聚乙烯吡咯烷酮	2.8
助流剂	滑石粉	1.1
			包衣剂	胃溶型薄膜包衣预混剂	4.5

制备方法如下：

1)按比例称取原料药和辅料，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为70～90μm；

2)将枸橼酸托法替布粉末先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；最后加入滑石粉混合均匀；

3)压片：压片时控制环境温度为10℃，湿度为50％，压片机的压力为28KN；

4)将胃溶型薄膜包衣预混剂用80％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

实施例4

表4实施例4的处方

种类	名称	％(w/w)
			原料药	枸橼酸托法替布	3.7
填充剂	Celactose80	88.7
			崩解剂	羧甲基淀粉钠	4.6
助流剂	硬脂酸镁	0.5
			包衣剂	胃溶型薄膜包衣预混剂	2.5

制备方法如下：

2)将枸橼酸托法替布粉末先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入羧甲基淀粉纳混合均匀；最后加入硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：压片时控制环境温度为20℃，湿度为60％，压片机的压力为26KN；

对比例1

表5对比例1的处方

制备方法如下：

1)将枸橼酸托法替布粉碎成细粉，过60目筛，备用；

2)将枸橼酸托法替布、微晶纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

3)将羟丙基纤维素加入适量纯化水配制浓度为5％的羟丙基纤维素溶液，加入至步骤2)中的混合物中，制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，快速水分仪测定水分，控制水分3.0％以下；

4)将硬脂酸镁加入至上述干燥颗粒中，混合均匀；

5)压片；

6)将胃溶型水型薄膜包衣预混剂用80％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

试验例1溶出对比试验

试验方法：溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)

试验条件：溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液、纯化水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液

溶出体积：500mL

温度：37℃

转速：50rpm

将实施例1～4得到的片剂及对比例1得到的片剂进行溶出对比，如附图1～4。

试验结果表明，本发明片剂5分钟溶出即达90％以上，溶出速度明显高于对比例1。

试验例2含量均匀度试验

测定方法，取枸橼酸托法替布片1片，置50mL容量瓶中，加乙腈-水(1:1)适量，超声15分钟并振摇使溶解，再用上述溶剂稀释至刻度，摇匀；精密移取5mL置50mL容量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。另取对照品适量，精密称定，照分光光度计法(中国药典2010年版二部附录IV A)在288nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的含量。

取实施例1及对比例1所得的枸橼酸托法替布片各10片，测定其含量，结果见下表。

表6实施例1所得片剂含量均匀度结果

表7对比例1所得片剂含量均匀度结果

上述结果表明，实施例1片剂含量均匀度明显优于对比例1。按相同的方法进行测定，结果表明实施例2～4的含量均匀度也明显优于对比例1。

试验例3稳定性试验

有关物质的检测：采用HPLC法测定，其测量条件如下：色谱柱：synergi 4μpolar-RP80A，250*4.6mm，流动相：A相：0.5％醋酸铵溶液，B项：乙腈；柱温：40℃；检测波长：288nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。

将实施例1～4和对比例1得到的片剂进行稳定性考察，有关物质的数据对比如下：

表8.有关物质对比结果(0天)

“/”表示未检出

表9.有关物质对比结果(10天)

“/”表示未检出

上述结果表明，实施例1～4所得到的片剂有关物质较对比例1低，且在高温60℃、高湿92.5％RH、高湿75％RH及光照照条件下，有关物质并未明显增加，化学性质比对比例1更加稳定。

关于枸橼酸托法替布晶型，其X-射线粉末衍射法参见中国药典2010年版二部附录IX F的规定，测试条件：铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1℃、接受狭缝为0.3mm、扫描速度5℃/min，扫描范围2～40℃。

本发明实施例1～4与对比例1的枸橼酸托法替布片XRPD(峰相对强度大于15％的2θ值)进行对比，结果如下表。

表10XRPD对比结果

样品名称	2θ值
		枸橼酸托法替布	13.6808,13.8552,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823
实施例1	13.6808,13.8552,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823
		实施例2	13.6808,13.8552,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823
实施例3	13.6808,13.8552,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823
		实施例4	13.6808,13.8552,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823
对比例1	13.6808,15.5572,15.7503,17.1458,18.3393,25.7739,25.8823

XRPD对比结果表明，实施例1～4所得片剂中主要成分的晶型与原料药保持一致。

Claims

1.一种枸橼酸托法替布片，它由枸橼酸托法替布与药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和包衣剂，其特征在于：所述填充剂为型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物，所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶5～25。

2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布片，其特征在于：所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶10～20。

3.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种，所述崩解剂占片剂重量的2.5～5％。

4.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布片，其特征在于：所述助流剂为硬脂酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，所述助流剂占片剂重量的0.5～2％。

5.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布片，其特征在于：所述包衣剂为薄膜包衣剂，所述薄膜包衣剂占片剂重量的2～5％。

6.一种制备权利要求1～5任何一项所述枸橼酸托法替布片的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为10～100μm；

3)压片；

4)将包衣剂用50～80％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为40～60μm。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，压片时控制环境温度为10～20℃，湿度≤60％，压片机的压力为25～30KN。