CN112679365A - 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 - Google Patents
一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112679365A CN112679365A CN202110273347.3A CN202110273347A CN112679365A CN 112679365 A CN112679365 A CN 112679365A CN 202110273347 A CN202110273347 A CN 202110273347A CN 112679365 A CN112679365 A CN 112679365A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- bromonaphthalene
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XTONHEFSOWWNHK-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 XTONHEFSOWWNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABUKIGLFASZOP-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalen-1-amine Chemical compound BrC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 JABUKIGLFASZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- -1 N-acetyl-1-amino-6-bromonaphthalene Chemical compound 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000010464 virion assembly Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种6‑溴萘‑1,2‑二胺的工业化制备方法，包括：S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。本发明进行了工艺优化，能够放大生产，使用的物料皆为商业化试剂，降低成本，提高操作便利性。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法。
背景技术
HCV NS5A蛋白是HCV复制所必需的多功能RNA结合蛋白。NS5A不具有编码酶功能，但已证明在HCV生命周期的各个阶段都很重要，包括参与病毒复制和病毒体组装。在过去的十年中，NS5A成为有吸引力的药理靶标和该蛋白的抑制剂。已成为固定剂量联合治疗（FDC）方案不可或缺的一部分。迄今为止，已有四种NS5A抑制剂可用于治疗慢性HCV感染。根据Wensheng Yu等在文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 3793-3799）介绍，在该领域的早期工作将MK-4882确定为GT1的有效NS5A抑制剂。不断努力开发得到抑制剂MK-8325，这是一种独特的含硅类似物，其PK曲线得到改善，MK-8325表现出强大的效能，并具有改善的大鼠PK谱。
该文献同时报道了MK8325的合成方法以及关键中间体11的合成路线：
其中关键中间体8没有工业化的生产路线，供应商太少，由以上综述可见，目前就中间体8的生产工艺空白状态，高成本的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
其中一种6-溴萘-1,2-二胺的合成路线图如下：
第一步：
第二步：
第三步：
第四步：
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；
S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；
S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；
S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，保温条件下进行水解，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。
优选的是，在步骤S1中，所述碱为三乙胺，反应催化剂可为DMF,N-甲基吗啡啉，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的一种，优选为DMAP，反应溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环，二氯甲烷中的一种，优选为二氯甲烷。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为35-45℃，所述纯化采用的溶剂为水和乙醇的混合溶液，重量比为1：12，析晶保温温度优选为-5-5℃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述反应温度为55-65℃，所述金属还原试剂为铁粉、锌粉中的一种，优选为铁粉，所述溶剂为甲醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述强酸为浓盐酸、浓硝酸、浓硫酸、磷酸中的一种，优选为浓盐酸，所述反应温度为55-65℃，所述替换溶剂为甲苯。
本发明的技术效果和优点：该6-溴萘-1,2-二胺的制备方法进行了工艺优化，能够放大生产，使用的物料皆为商业化试剂，降低成本，提高操作便利性，适合商业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在反应釜中加入6-溴萘胺50 kg和溶剂二氯甲烷500 kg，乙酸酐34 kg,三乙胺46kg和催化剂DMAP 0.5 kg，然后在室温下搅拌3h，HPLC中控检测完毕，反应釜中加入1.0%的稀盐酸溶液进行洗涤，收集有机相，然后用1.0%的氢氧化钠溶液进行洗涤，收集有机相，减压浓缩得油状物为化合物IⅤ 61.5 kg，收率＞100%，纯度97.3%。
实施例2：
将化合物IⅤ 60 kg加入到乙酸酐120 kg和乙酸500kg的混合溶剂中，然后向反应釜中滴加发烟硝酸36 kg和乙酸84 kg的混合溶液，滴加时间约5h，滴加完毕，升温至35-45℃，在反应釜中搅拌反应6h，然后进行过滤，收集滤饼，滤饼加入到反应釜中，加入水100kg，加入乙醇1200 kg，然后升温至回流，固体全部溶解，再缓慢降温至-5-5℃，有大量固体析出，进行离心得固体，真空干燥箱中45-55℃，然后出料得64 kg淡黄色固体为化合物V：N-乙酰基-1-硝基-6-溴萘，纯度98.8%，收率为91.1%。
实施例3：
在反应釜中加入四氢呋喃500 kg，滴加入氯化铵26 kg和水100 kg的混合溶液，整个体系强烈搅拌下加入上步得到的固体N-乙酰基-1-硝基-6-溴萘50 kg，最后在强烈搅拌下分批加入铁粉27 kg，加料完毕，然后反应釜缓慢升温至55-65℃，继续搅拌反应6小时，反应完毕，反应釜中加入50 kg的硅藻土，搅拌30min，然后进行离心，滤饼用100 kg四氢呋喃洗涤后继续离心，收集并合并滤液，转移至水洗釜，向水洗釜中加入氯化钠溶液（氯化钠35kg， 水150kg），搅拌30min，然后静置分层，收集有机相减压浓缩得到黄棕色油状物，为N-乙酰基-1-氨基-6-溴萘，不做进一步纯化，直接投入下一步反应。
实施例4：
将上步骤得到的油状物中加入甲醇500 kg，滴加浓盐酸36 kg，反应釜保温至55-65℃，强力搅拌反应5 h，HPLC中控反应完毕，进行减压浓缩，至原体积一半后，向反应釜中加入甲苯300kg，继续浓缩，共沸带走大量甲醇和甲苯，继续浓缩至一半，再加入甲苯300kg，继续浓缩至原体积一半，有大量固体析出，然后降温至15-25℃，保温2h，然后过滤，得到36.5 kg类白色固体为化合物8：6-溴萘-1,2-二胺，纯度99.3%，收率85.2%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；
S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；
S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；
S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，保温条件下进行水解，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。
2.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述碱为三乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S2中，反应温度为35-45℃，所述纯化采用的溶剂为水和乙醇的混合溶液，重量比为1：12。
4.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述反应温度为55-65℃，所述金属还原剂为铁粉、锌粉中的一种，所述溶剂为甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述强酸为浓盐酸、浓硝酸、浓硫酸、磷酸中的一种，所述反应温度为55-65℃，所述替换溶剂为甲苯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110273347.3A CN112679365A (zh) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110273347.3A CN112679365A (zh) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112679365A true CN112679365A (zh) | 2021-04-20 |
Family
ID=75455646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110273347.3A Pending CN112679365A (zh) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112679365A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114957031A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-08-30 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102918049A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-02-06 | 默沙东公司 | 稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法 |
| US20130156731A1 (en) * | 2009-12-22 | 2013-06-20 | Kevin X. Chen | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas |
-
2021
- 2021-03-15 CN CN202110273347.3A patent/CN112679365A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130156731A1 (en) * | 2009-12-22 | 2013-06-20 | Kevin X. Chen | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas |
| CN102918049A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-02-06 | 默沙东公司 | 稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WENSHENG YU等: "Discovery of potent macrocyclic HCV NS5A inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114957031A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-08-30 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法 |
| CN114957031B (zh) * | 2022-05-17 | 2024-05-31 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113956312A (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN110845502A (zh) | 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法 | |
| CN112679365A (zh) | 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| CN112047896A (zh) | 芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法 | |
| CN109400528B (zh) | 一种可博美的合成方法 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| CN115557904A (zh) | 一种适合规模生产5,7-双（三氟甲基）喹唑啉-2,4-二酮的合成方法 | |
| CN115286568B (zh) | 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法 | |
| CN114478290A (zh) | 奥司他韦中间体的合成方法 | |
| CN111072656B (zh) | 一种吡喹酮的合成方法 | |
| CN114394941A (zh) | 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法 | |
| CN114516874A (zh) | 一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法 | |
| CN110407846B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| KR101338297B1 (ko) | 2,9-디메틸-4,7-디페닐-1,10-페난트롤린의 단일 단계 합성방법 | |
| CN112125923A (zh) | 一种头孢布烯的制备方法 | |
| CN116621792B (zh) | 一种制备n-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-1-氧化物的方法 | |
| CN118754928B (zh) | 一种纯化硼替佐米的方法 | |
| CN111320588B (zh) | 一种纯化Lesinurad的方法 | |
| CN113387842A (zh) | 一种通过OTf胺化合成芳香伯胺的方法 | |
| CN113548975A (zh) | 一种4-氨基萘-2,6-二羧酸的制备方法 | |
| CN118834207A (zh) | 一种2-氯-8-环戊基-5-甲基-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶基-7-酮的合成方法 | |
| CN105646154B (zh) | 一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法 | |
| CN119080664A (zh) | 一种依伏卡塞乙酯的制备方法 | |
| CN119039240A (zh) | 一种盐酸阿那格雷二氮杂环杂质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210420 |