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CN102918049A - 稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法 - Google Patents

稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法 Download PDF

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CN102918049A
CN102918049A CN2011800233538A CN201180023353A CN102918049A CN 102918049 A CN102918049 A CN 102918049A CN 2011800233538 A CN2011800233538 A CN 2011800233538A CN 201180023353 A CN201180023353 A CN 201180023353A CN 102918049 A CN102918049 A CN 102918049A
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A.G.奈尔
K.M.克尔蒂卡
S.H.金
J.A.科茨洛夫斯基
S.罗森布卢姆
O.B.塞尔尤廷
M.黄
W.余
Q.曾
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Abstract

本发明涉及式(I)的新型稠合三环甲硅烷基化合物：及其可药用盐，其中A、B、C、D、M1、X1和X2如本文中定义。本发明还涉及包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。

Description

稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法
发明领域
本发明涉及新型稠合三环甲硅烷基化合物、包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒（HCV）是主要的人类病原体。相当一部分的这些HCV-感染个体产生严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌，这些常常是致命的。HCV是正义单链包膜RNA病毒，其已被暗示为非甲非乙型肝炎（NANBH），特别是血液相关的NANBH (BB-NANBH)中的主要病因（参见国际公开No. WO 89/04669和欧洲专利公开No. EP 381 216）。NANBH不同于其它类型的病毒诱发的肝病，如甲肝病毒（HAV）、乙肝病毒（HBV）、丁型肝炎病毒（HDV）、巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）以及不同于其它形式的肝病，如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。
公认的是，持续性HCV感染与慢性肝炎相关，因此，对HCV复制的抑制是可用于预防肝细胞癌的可行策略。HCV感染的当前疗法包括α-干扰素单一疗法以及α-干扰素和利巴韦林的联合疗法。这些疗法已表明在一些慢性HCV感染患者中有效，但受困于差效力和不利的副作用，目前致力于发现可用于治疗和预防HCV相关疾病的HCV复制抑制剂。
针对HCV治疗的当前研究努力包括使用反义寡核苷酸、游离胆汁酸（如熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸）和结合胆汁酸（如牛磺熊脱氧胆酸）。膦甲酸酯也已被提出可能可用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，即使使用相同的接种物，高度病毒株异质性和免疫逃避和防再感染性的缺乏阻碍了疫苗开发。
由于这些治疗障碍，针对特异性病毒靶的小分子抑制剂的开发已成为抗HCV研究的主要焦点。含和不含结合配体的NS3蛋白酶、NS3 RNA解旋酶、NS5A和NS5B聚合酶的晶体结构的测定已提供可用于特异性抑制剂的合理设计的重要的结构理解。
最近注意力已集中于鉴定HCV NS5A抑制剂。HCV NS5A是缺乏指定的酶功能的447氨基酸磷蛋白。其根据磷酸化状态作为凝胶上的56kd和58kd带存在（Tanji,等人J. Virol. 69:3980-3986 (1995)）。HCV NS5A存在于复制复合体中并可能是从RNA复制转换至传染性病毒生成的原因（Huang, Y等人,Virology 364:1-9 (2007)）。
已经报道了多环HCV NS5A抑制剂。参见美国专利公开Nos. US20080311075、US20080044379、US20080050336、US20080044380、US20090202483和US2009020478。在国际专利公开Nos. WO 10/065681、WO 10/065668和WO 10/065674中公开了具有稠合三环部分的HCV NS5A抑制剂。
在美国专利公开No. US20060276511中描述了其它HCV NS5A抑制剂和它们用于降低HCV感染人类的病毒载量的用途。
发明概述
一方面，本发明提供式(I)的化合物
Figure 730081DEST_PATH_IMAGE001
及其可药用盐，
其中：
A是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、4至7-元单环杂环烯基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述4至7-元单环杂环烯基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述4至7-元单环杂环烯基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；
B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基或9-元双环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基和所述9-元双环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物和所述9-元双环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代；
C是键、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、亚苯基、单环亚杂芳基或双环亚杂芳基，其中所述亚苯基、所述单环亚杂芳基或所述双环亚杂芳基可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代；
D是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、4至7-元单环杂环烯基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述4至7-元单环杂环烯基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述4至7-元单环杂环烯基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；
M1是键、-C(R7)2-、-O-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(R2)=C(R2)-、-C(R2)=N-、-N=C(R2)-、-C(R7)2-O-、-O-C(R7)2-、-C(R7)2-N(R6)-或-N(R6)-C(R7)2-，以使M1的两个邻位R7基团与它们连接的碳原子一起可任选连接形成3-至7-元环烷基、3-至7-元杂环烷基或5-至6-元杂芳基；
X1是-C(R5)-或-N-；
X2是-C(R5)-或-N-；
每一处的R1独立地为C1-C6烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选被最多三个基团取代，所述基团可以相同或不同并选自C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、C1-C6卤烷基、-Si(R13)3、-CN、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R10、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)R10、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)OR3、-OC(O)R10、-SR3和–S(O)2R10；
每一处的R2独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、卤基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2或–Si(R13)3；
每一处的R3独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C1-C6亚烷基-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多三个独立地选自-OH、卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2的基团取代；
每一处的R4独立地为H、-C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R1、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R1、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R1或-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R1；
每一处的R5独立地为H、C1-C6烷基、-Si(R13)3、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基；
每一处的R6独立地为H、C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多两个R8基团取代，且其中连向共用氮原子的两个R6基团与它们连向的氮原子一起可任选连接形成4-至7-元杂环烷基；
每一处的R7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、甲硅烷基烷基、3-至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多三个R8基团取代，且其中两个偕R7基团与它们连向的共用碳原子一起可任选连接形成-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NH)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-C1-C6烷基)-、-C(=N-O-C1-C6烷基)-、-C(=N-(3至7-元环烷基))-、-C(=N-O-(3-至7-元环烷基))-、-C(=N-(4至7-元杂环烷基))-、-C(=N-O-(4-至7-元杂环烷基))-、3至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基，以使没有两个相邻-C(R7)2-基团可连接形成–C(=O)-C(=O)-、-C(=S)-C(=S)-、-C(=O)-C(=S)-或–C(=S)-C(=O)-基团；
每一处的R8独立地为H、C1-C6烷基、卤基、-C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)或–Si(R13)3；
每一处的R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基；
每一处的R11独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R1、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R1、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R1或-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R1；
每一处的R12是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CN、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R10、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)R10、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)OR3、-OC(O)R10、-SR3、–S(O)2R10或Si(R13)3且其中两个R12基团与它们连接的碳原子一起可任选连接形成5至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基环；
每一处的R13独立地选自C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6卤烷基、-CN和-OR3，其中两个R13基团与它们连向的硅原子一起可任选连接形成4-至7-元含硅杂环烷基环；
每一处的R15独立地为单环5-至7-元甲硅烷基杂环烷基环或双环7-至11-元双环甲硅烷基杂环烷基环，其中所述甲硅烷基杂环烷基环含有下列作为杂原子环成员：
(i) 一个-Si(R13)2-；
(ii) 一个–N(R4)-；和
(iii) 选自氮、氧和硫的一个任选和附加的杂原子环成员，
且其中R15基团可任选和独立地在一个或两个环碳原子上被R12取代；
每一处的R16独立地为：
(i) 被-Si(R13)3取代的C1-C6烷基；
(ii) 被-Si(R13)3取代的3至7-元环烷基；
(iii) 被-Si(R13)3取代的4至7-元杂环烷基；
(iv) 被-Si(R13)3取代的苯基；
(v) 被-Si(R13)3取代的6-元杂芳基，其中所述杂芳基具有一个或两个环氮原子且没有其它环杂原子；或
(vi) -(CH2)r-R17，
且其中在R16是所述3至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基时，那么R16可任选被最多三个基团取代，所述基团可以相同或不同并选自C1-C6烷基、卤基、-C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
每一处的R17独立地为：
(i) 具有一个-Si(R13)2-环成员的5-至7-元甲硅烷基环烷基环；或
(ii) 具有一个-Si(R13)2-环成员和1至2个可以相同或不同并选自氮、氧和硫的杂原子环成员的5-至7-元甲硅烷基杂环烷基环，以使-Si(R13)2-基团必须仅键合到环碳原子上；或
(iii) 具有一个-Si(R13)2-环成员和1至3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫的杂原子环成员的7-至11-元双环甲硅烷基杂环烷基环，
且其中R17基团可任选和独立地在一个或两个环碳原子上被最多两个R12基团取代；
每一处的q独立地为1至4的整数；且
每一处的r独立地为0至6的整数，
其中A和D的至少一个是R15或–亚烷基-N(R16)(R11)。
式(I)的化合物（在本文中也称作“稠合三环甲硅烷基化合物”）及其可药用盐可例如用于抑制HCV病毒复制或复制活性和用于治疗或预防患者的HCV感染。不受制于任何特定理论，据信该稠合三环甲硅烷基化合物通过抑制HCV NS5A来抑制HCV病毒复制。
相应地，本发明提供治疗或预防患者的HCV感染的方法，包括向该患者给予有效量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物。
在下附详述中阐述本发明的细节。
尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似的任何方法和材料，但现在描述示例性的方法和材料。在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述或显而易见本发明的其它实施方案、方面和特征。
发明详述
本发明涉及新型稠合三环甲硅烷基化合物、包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。
定义和缩写
本文所用的术语具有它们的普通含义，这类术语的含义在其各处是独立的。尽管如此和除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、俗名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化合物并在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另行指明，无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除非另行指明，本文和本公开通篇所用的下列术语应被理解为具有下列含义：
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一实施方案中，患者是黑猩猩。
本文所用的术语“有效量”是指在给药于病毒感染或病毒相关疾病患者时有效产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的稠合三环甲硅烷基化合物和/或附加治疗剂或其组合物的量。在本发明的联合疗法中，有效量可涉及各独立药剂或整个组合，其中所有药剂的给药量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不独自以有效量存在。
关于HCV病毒感染或HCV-病毒相关疾病，本文所用的术语“预防”是指降低HCV感染的可能性。
本文所用的术语“烷基”是指其氢原子之一被键替代的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有大约1至大约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有大约1至大约12个碳原子。在不同实施方案中，烷基含有1至6个碳原子（C1-C6烷基）或大约1至大约4个碳原子（C1-C4烷基）。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一实施方案中，烷基是支链的。除非另行指明，烷基是未取代的。
本文所用的术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。链烯基可以是直链或支链的并含有大约2至大约15个碳原子。在一个实施方案中，链烯基含有大约2至大约12个碳原子。在另一实施方案中，链烯基含有大约2至大约6个碳原子。链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。链烯基可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。术语“C2-C6链烯基”是指具有2至6个碳原子的链烯基。除非另行指明，链烯基是未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。炔基可以是直链或支链的并含有大约2至大约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有大约2至大约12个碳原子。在另一实施方案中，炔基含有大约2至大约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。除非另行指明，炔基是未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指其中烷基的氢原子之一已被键替代的如上定义的烷基。亚烷基的非限制性实例包括–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，烷基具有1至大约6个碳原子。在另一实施方案中，亚烷基是支链的。在另一实施方案中，亚烷基是直链的。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。
本文所用的术语“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子的芳族单环或多环的环体系。在一个实施方案中，芳基含有大约6至大约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，芳基可任选稠合到环烷基或环酰基上。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另行指明，芳基是未取代的。
本文所用的术语“亚芳基”是指通过从芳基的环碳中除去氢原子而衍生自如上定义的芳基的二价基团。亚芳基可衍生自包含大约6至大约14个碳原子的单环或多环的环体系。在一个实施方案中，亚芳基含有大约6至大约10个碳原子。在另一实施方案中，亚芳基是亚萘基。在另一实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。亚芳基是二价的，亚芳基上的任一可用的键可连接至亚芳基侧面的任一基团。例如，基团“A-亚芳基-B”，其中亚芳基是：
Figure 405913DEST_PATH_IMAGE002
被理解为代表：
Figure 378417DEST_PATH_IMAGE003
和。
在一个实施方案中，亚芳基可任选稠合到环烷基或环酰基上。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基是未取代的。在另一实施方案中，亚芳基是：
Figure 484880DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 218481DEST_PATH_IMAGE006
。
除非另行指明，亚芳基是未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指包含大约3至大约10个环碳原子的非芳族单或多环的环体系。在一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约10个环碳原子。在另一实施方案中，环烷基含有大约3至大约7个环原子。在另一实施方案中，环烷基含有大约5至大约6个环原子。术语“环烷基”还包括稠合到芳基（例如苯）或杂芳基环上的如上定义的环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，环烷基是未取代的。术语“3至7-元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。除非另行指明，环烷基是未取代的。环烷基的环碳原子可官能化为羰基。这种环烷基（在本文中也称作“环酰基”）的示例性实例包括，但不限于，环丁酰基：
。
本文所用的术语“环烯基”是指包含大约4至大约10个环碳原子并含有至少一个桥环双键的非芳族单-或多环的环体系。在一个实施方案中，环烯基含有大约4至大约7个环碳原子。在另一实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1,3-二烯基等。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。环烷基的环碳原子可官能化为羰基。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基。在另一实施方案中，环烯基是环己烯基。术语“4至7-元环烯基”是指具有4至7个环碳原子的环烯基。除非另行指明，环烯基是未取代的。
本文所用的术语“卤基”是指–F、-Cl、-Br或-I。
本文所用的术语“卤烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被卤素替代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，卤烷基具有1至6个碳原子。在另一实施方案中，卤烷基被1至3个F原子取代。卤烷基的非限制性实例包括–CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤烷基”是指具有1至6个碳原子的卤烷基。
本文所用的术语“羟烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被-OH基团替代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟烷基”是指具有1至6个碳原子的羟烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基是单环并具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基是双环。杂芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。杂芳基经由环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括稠合到苯环上的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代的吡啶酮）、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等和它们的所有异构形式。术语“杂芳基”还涉及部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基包含稠合到苯环上的5-至6-元杂芳基。除非另行指明，杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“亚杂芳基”是指通过从杂芳基的环碳或环杂原子中除去氢原子而衍生自如上定义的杂芳基的二价基团。亚杂芳基可衍生自包含大约5至大约14个环原子的单环或多环的环体系，其中1至4个环原子各自独立地为O、N或S且其余环原子是碳原子。亚杂芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。亚杂芳基经由环碳原子或通过具有开放化合价的氮原子连接，且亚杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“亚杂芳基”还包括稠合到苯环上的如上定义的亚杂芳基。亚杂芳基的非限制性实例包括亚吡啶基、亚吡嗪基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚嘧啶基、亚吡啶酮（包括衍生自N-取代的吡啶酮基的那些）、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻唑基、亚吡唑基、亚噻吩基（thiophenylene）、亚呋咱基、亚吡咯基、亚三唑基、1,2,4-亚噻二唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、亚羟吲哚基、亚咪唑并[1,2-a]吡啶基、亚咪唑并[2,1-b]噻唑基、亚苯并呋咱基、亚吲哚基、亚氮杂吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻吩基、亚喹啉基、亚咪唑基、亚苯并咪唑基、亚噻吩并吡啶基、亚喹唑啉基、亚噻吩并嘧啶基、亚吡咯并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚异喹啉基、亚苯并氮杂吲哚基、1,2,4-亚三嗪基、亚苯并噻唑基等和它们的所有异构形式。术语“亚杂芳基”还涉及部分饱和的亚杂芳基部分，例如，亚四氢异喹啉基、亚四氢喹啉基等。亚杂芳基是二价的，亚杂芳基环上的任一可用的键可连接至亚杂芳基侧面的任一基团。例如，基团“A-亚杂芳基-B”，其中亚杂芳基是：
Figure 102310DEST_PATH_IMAGE008
被理解为代表：
和
Figure 249574DEST_PATH_IMAGE010
。
在一个实施方案中，亚杂芳基是单环亚杂芳基或双环亚杂芳基。在另一实施方案中，亚杂芳基是单环亚杂芳基。在另一实施方案中，亚杂芳基是双环亚杂芳基。在再一实施方案中，亚杂芳基具有大约5至大约10个环原子。在另一实施方案中，亚杂芳基是单环并具有5或6个环原子。在另一实施方案中，亚杂芳基是双环并具有9或10个环原子。在另一实施方案中，亚杂芳基是5-元单环亚杂芳基。在另一实施方案中，亚杂芳基是6-元单环亚杂芳基。在另一实施方案中，双环亚杂芳基包含稠合到苯环上的5或6-元单环亚杂芳基。除非另行指明，亚杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至大约11个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、S、N或Si，且其余环原子是碳原子。杂环烷基可经由环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环并具有大约3至大约7个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基是单环并具有大约4至大约7个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基是双环并具有大约7至大约11个环原子。在再一实施方案中，杂环烷基是单环并具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环。在另一实施方案中，杂环烷基是双环。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以以被保护形式存在，例如以-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等形式；此类受保护的杂环烷基被视为本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括稠合到芳基（例如苯）或杂芳基环上的如上定义的杂环烷基。杂环烷基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。该杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基（oxetanyl）、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷、硅杂吡咯烷等和它们的所有异构体。含甲硅烷基的杂环烷基的非限制性实例包括：
Figure 127663DEST_PATH_IMAGE011
Figure 230748DEST_PATH_IMAGE012
。
杂环烷基的环碳原子可官能化为羰基。这种杂环烷基的示例性实例是：
Figure 796858DEST_PATH_IMAGE013
。
在一个实施方案中，杂环烷基是5-元单环杂环烷基。在另一实施方案中，杂环烷基是6-元单环杂环烷基。术语“3至7-元单环环烷基”是指具有3至7个环原子的单环杂环烷基。术语“4至7-元单环环烷基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烷基。术语“7至11-元双环杂环烷基”是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另行指明，杂环烷基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烯基”是指其中杂环烷基含有4至10个环原子和至少一个桥环碳-碳或碳-氮双键的如上定义的杂环烷基。杂环烯基可经由环碳或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烯基具有4至7个环原子。在另一实施方案中，杂环烯基是单环并具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂环烯基是双环。杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。杂环烯基的环碳原子可官能化为羰基。在一个实施方案中，杂环烯基是5-元杂环烯基。在另一实施方案中，杂环烯基是6-元杂环烯基。术语“4至7-元杂环烯基”是指具有4至7个环原子的杂环烯基。除非另行指明，杂环烯基是未取代的。
本文所用的术语“环体系取代基”是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基，其例如替代该环体系上可用的氢。环体系取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟烷基、卤烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤基、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以相同或不同并独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和–亚烷基-芳基。“环体系取代基”也可以是指同时替代环体系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢（一个碳上一个H）的单一部分。此类部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如如下部分：
Figure 19898DEST_PATH_IMAGE014
和
Figure 380472DEST_PATH_IMAGE015
。
本文所用的术语“甲硅烷基烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被–Si(Rx)3基团替代的如上定义的烷基，其中每一处的Rx独立地为C1-C6烷基、苯基或3-至6-元环烷基。在一个实施方案中，甲硅烷基烷基具有1至6个碳原子。在另一实施方案中，甲硅烷基烷基含有–Si(CH3)3部分。甲硅烷基烷基的非限制性实例包括–CH2-Si(CH3)3和–CH2CH2-Si(CH3)3。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团替代，条件是不超过指定原子在现有状况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本文所用的术语“基本纯化形式”是指从合成过程（例如从反应混合物）、天然来源或其组合中分离后化合物的物理状态。术语“基本纯化形式”还指由本文所述或技术人员公知的提纯法或方法（例如色谱法、重结晶等）获得化合物后化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征。
还应指出，本文的文本、流程图、实施例和表格中的任何具有不饱和价的碳及杂原子被假定具有足够数量的氢原子以饱和其化合价。
当化合物中的官能团被称作“被保护的”时，这是指该基团呈改性形式以在化合物经受反应时在被保护位点处排除不想要的副反应。本领域普通技术人员通过参考标准教科书（例如T. W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York）可确定合适的保护基。
除非另行指明，当任何取代基或变量（例如烷基、R6、Ra等）在任何成分或在式(I)中出现一次以上时，其在每一处的定义独立于其在其它每处的定义。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本文也涵盖本发明的化合物的前药和溶剂合物。在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche编著, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前药的论述。术语“前药”是指体内转化以提供稠合三环甲硅烷基化合物或该化合物的可药用盐或溶剂合物的化合物（例如药物前体）。该转化可通过各种机制发生（例如通过代谢或化学过程），例如通过在血液中水解。
例如，如果稠合三环甲硅烷基化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用如下基团替代酸基的氢原子而形成的酯：例如，(C1–C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-呋喃酮基（4-crotonolactonyl）、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基（如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果稠合三环甲硅烷基化合物含有醇官能团，则可通过用如下基团替代醇基的氢原子来形成前药：例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基（除去碳水化合物的半缩醛形式中的羟基而产生的基团）等。
如果稠合三环甲硅烷基化合物包含胺官能团，则可通过用如下基团替代胺基团中的氢原子来形成前药：例如，R-羰基-、RO-羰基-、NRR’-羰基-（其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基）、—C(OH)C(O)OY1（其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基）、—C(OY2)Y3（其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基）；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的化合物的可药用酯包括下列类别：（1）通过羟基化合物的羟基的酯化获得的羧酸酯，其中该酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）、芳烷基（例如，苄基）、芳氧基烷基（例如，苯氧基甲基）、芳基（例如，任选被例如卤素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氨基取代的苯基）；（2）磺酸酯，如烷基-或芳烷基-磺酰基（例如，甲磺酰基）；（3）氨基酸酯（例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基）；（4）膦酸酯和（5）单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化以及用可药用溶剂，如水、乙醇等溶剂化的形式存在，本发明旨在涵盖溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够离析，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为水的溶剂合物。
一种或多种本发明的化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌剂氟康唑的溶剂合物。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTechours., 5(1), 文章12 (2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604 (2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于室温下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂（有机溶剂或水或其混合物）中并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，随后通过标准方法分离该晶体。分析技术，例如红外光谱法表明溶剂（或水）以溶剂合物（或水合物）形式存在于该晶体中。
稠合三环甲硅烷基化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明，当本文提及稠合三环甲硅烷基化合物时，应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当稠合三环甲硅烷基化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可形成两性离子（“内盐”）并包括在本文所用的术语“盐”之内。在一个实施方案中，该盐是可药用（即无毒、生理上可接受）的盐。在另一实施方案中，该盐不是可药用盐。可以例如通过使稠合三环甲硅烷基化合物与一定量（如当量）的酸或碱在介质（例如盐在其中沉淀的介质）或水性介质中反应并随后冻干来形成式(I)的化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。在一个实施方案中，式(I)的化合物以其二盐酸盐的形式存在。在另一实施方案中，式(I)的化合物以其二甲磺酸盐的形式存在。另外，例如在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸：P. Stahl等人, Camille G. (编辑) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) ­33 201-217；Anderson等人, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其网站上）。这些公开经此引用并入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱（例如有机胺），如二环己胺、叔丁胺、胆碱的盐；和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用如低碳烷基卤化物（例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如苄基溴和苯乙基溴）之类的试剂季铵化。
所有这样的酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的可药用盐，而且对本发明而言，所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
非对映体混合物可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分馏结晶法分离成它们独立的非对映体。可如下分离对映体：通过与适当的旋光化合物（例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰基氯）反应来将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并将独立的非对映体转化（例如水解）成相应的纯对映体。也可以使用手性原材料或使用盐拆分技术制备立体化学纯的化合物。一些稠合三环甲硅烷基化合物也可以是阻转异构体（例如取代联芳基）并被视为本发明的一部分。也可以使用手性色谱技术直接分离对映体。
该稠合三环甲硅烷基化合物也可以以不同互变异构形式存在，所有这样的形式都涵盖在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。
本化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）（包括该化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（即使不存在不对称碳，其也可能存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均被视为在本发明的范围内。如果稠合三环甲硅烷基化合物包含双键或稠环，顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物的各立体异构体可例如基本不含其它异构体或可例如作为外消旋物混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
在式(I)的化合物中，原子可能表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可能人为富集具有相同原子序数但与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括通式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢（H）的不同同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，如提高体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文的流程图和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的式(I)的化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物的一个或多个氢原子被氘替代。
稠合三环甲硅烷基化合物和稠合三环甲硅烷基化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型旨在包括在本发明中。
下面使用下列缩写并具有下列含义：Ac是酰基；AcOH是乙酸；BF3•OEt2是三氟化硼醚合物；BOC或Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是Boc酐；Boc-Pro-OH是Boc保护的脯氨酸；L-Boc-Val-OH是Boc保护的L-缬氨酸；n-BuLi是正丁基锂；dba是二亚苄基丙酮；DCM是二氯甲烷；DIPEA是二异丙基乙胺；DME是二甲氧基乙烷；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；dppf是二苯基膦基二茂铁；DMSO是二甲亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；Et2O是二乙醚；Et3N是三乙胺；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲鎓；Hg(OAc)2是乙酸汞；HPLC是高效液相色谱法；HRMS是高分辨质谱法；KOAc是乙酸钾；劳森试剂（Lawesson’s Reagent）是2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物（2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide）；LCMS是液相色谱法/质谱法；LRMS是低分辨质谱法；mCPBA是间氯过苯甲酸；MeOH是甲醇；MTBE是叔丁基甲基醚；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NH4OAc是乙酸铵；Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(dppf)2是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；PdCl2(dppf)2•CH2Cl2是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物；pinacol2B2是联硼酸频那醇酯；PPTS是对甲苯磺酸吡啶鎓；RPLC是反相液相色谱法；SEM-Cl是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；TBAF是四丁基氟化铵；TBAI是四丁基碘化铵；TBDMSCl是叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TLC是薄层色谱法；XPhos是2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；和Z-Pro-OH是N-苄氧基羰基-L-脯氨酸。
式 (I) 的化合物
本发明提供式(I)的稠合三环甲硅烷基化合物:
Figure 705274DEST_PATH_IMAGE016
及其可药用盐，其中A、B、C、D、M1、X1和X2如上文对式(I)的化合物定义。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，A选自：
Figure 760562DEST_PATH_IMAGE017
Figure 385895DEST_PATH_IMAGE019
Figure 181682DEST_PATH_IMAGE020
Figure 355174DEST_PATH_IMAGE021
Figure 303539DEST_PATH_IMAGE022
和
Figure 959910DEST_PATH_IMAGE023
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，A选自：
Figure 56042DEST_PATH_IMAGE024
Figure 970908DEST_PATH_IMAGE025
和
Figure 757468DEST_PATH_IMAGE026
。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，B是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，B是：
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是单环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是6-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是双环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是
Figure 417436DEST_PATH_IMAGE028
Figure 346778DEST_PATH_IMAGE029
或
Figure 269735DEST_PATH_IMAGE030
，其中R12是选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)和-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的单环取代基。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是：
Figure 579494DEST_PATH_IMAGE031
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，C是：
Figure 837169DEST_PATH_IMAGE032
。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，D选自：
Figure 668038DEST_PATH_IMAGE034
Figure 129555DEST_PATH_IMAGE036
和
Figure 805573DEST_PATH_IMAGE038
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，D选自：
Figure 457134DEST_PATH_IMAGE039
Figure 440133DEST_PATH_IMAGE040
和。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，基团：
Figure 69622DEST_PATH_IMAGE042
具有结构：
Figure 95346DEST_PATH_IMAGE043
Figure 362380DEST_PATH_IMAGE044
Figure 748230DEST_PATH_IMAGE045
Figure 89213DEST_PATH_IMAGE046
或
Figure 348156DEST_PATH_IMAGE047
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，基团：
具有结构：
Figure 465596DEST_PATH_IMAGE049
Figure 988981DEST_PATH_IMAGE050
或
Figure 605776DEST_PATH_IMAGE051
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，基团：
Figure 519506DEST_PATH_IMAGE052
具有结构：
Figure 60208DEST_PATH_IMAGE053
。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 395024DEST_PATH_IMAGE054
Figure 667874DEST_PATH_IMAGE055
和
Figure 583746DEST_PATH_IMAGE056
。
在另一实施方案中，对式(I)的化合物而言，A和D各自选自：
Figure 662561DEST_PATH_IMAGE057
Figure 98221DEST_PATH_IMAGE058
和。
且每一处的R4是
Figure 508922DEST_PATH_IMAGE060
。
在一个实施方案中，对式(I)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 329111DEST_PATH_IMAGE061
Figure 681595DEST_PATH_IMAGE062
和
B是5-元单环亚杂芳基；
C是：
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基；且
每一处的R4是
Figure 607328DEST_PATH_IMAGE065
。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure 765384DEST_PATH_IMAGE066
及其可药用盐，其中
A是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；
D是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；且
C、M1、X1和X2如上文对式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A选自：
Figure 613254DEST_PATH_IMAGE067
Figure 476168DEST_PATH_IMAGE068
Figure 887426DEST_PATH_IMAGE069
Figure 214503DEST_PATH_IMAGE070
Figure 124952DEST_PATH_IMAGE071
和
Figure 475162DEST_PATH_IMAGE072
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A选自：
Figure 237581DEST_PATH_IMAGE073
和
Figure 606115DEST_PATH_IMAGE074
。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，B是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，B是：
Figure 61367DEST_PATH_IMAGE075
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是单环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是6-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是双环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是
Figure 898873DEST_PATH_IMAGE076
Figure 168047DEST_PATH_IMAGE077
或
Figure 204137DEST_PATH_IMAGE078
，其中R12是选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)和-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是：
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，C是：
。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，D选自：
Figure 446265DEST_PATH_IMAGE081
Figure 540123DEST_PATH_IMAGE082
Figure 25593DEST_PATH_IMAGE083
Figure 634429DEST_PATH_IMAGE084
和。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，D选自：
Figure 911193DEST_PATH_IMAGE087
和
Figure 945008DEST_PATH_IMAGE088
。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，基团：
Figure 391032DEST_PATH_IMAGE089
具有结构：
Figure 207285DEST_PATH_IMAGE090
Figure 283826DEST_PATH_IMAGE091
Figure 867254DEST_PATH_IMAGE092
Figure 303920DEST_PATH_IMAGE093
或
Figure 226877DEST_PATH_IMAGE094
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，基团：
Figure 536636DEST_PATH_IMAGE095
具有结构：
Figure 295775DEST_PATH_IMAGE096
Figure 286865DEST_PATH_IMAGE097
或
Figure 126645DEST_PATH_IMAGE098
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，基团：
Figure 794256DEST_PATH_IMAGE099
具有结构：
Figure 24380DEST_PATH_IMAGE100
。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
和
Figure 204792DEST_PATH_IMAGE102
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 856353DEST_PATH_IMAGE103
和
Figure 88620DEST_PATH_IMAGE104
。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自选自：
Figure 421513DEST_PATH_IMAGE105
和
Figure 658721DEST_PATH_IMAGE106
且每一处的R4是
Figure 746763DEST_PATH_IMAGE107
。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自独立地为4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；其中A和D的至少一个是R15。
在另一实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 951479DEST_PATH_IMAGE108
和
Figure 71751DEST_PATH_IMAGE109
B是5-元单环亚杂芳基；
C是：
Figure 740630DEST_PATH_IMAGE110
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基。
在一个实施方案中，对式(Ia)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 937256DEST_PATH_IMAGE111
Figure 111492DEST_PATH_IMAGE112
和
Figure 114083DEST_PATH_IMAGE113
B是5-元单环亚杂芳基；
C是：
Figure 575151DEST_PATH_IMAGE114
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基；且
每一处的R4是
Figure 926367DEST_PATH_IMAGE115
。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)：
Figure 167993DEST_PATH_IMAGE116
及其可药用盐，
其中A、C、D、M1、X1和X2如上文对式(Ia)的化合物所定义且B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是–亚烷基-N(R7)(R11)。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是–亚烷基-N(R16)(R11)。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是4至7-元杂环烷基。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是R15。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 646379DEST_PATH_IMAGE117
Figure 712686DEST_PATH_IMAGE118
Figure 313431DEST_PATH_IMAGE119
Figure 245801DEST_PATH_IMAGE121
和
Figure 743779DEST_PATH_IMAGE122
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 187529DEST_PATH_IMAGE123
和。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 256046DEST_PATH_IMAGE126
Figure 933015DEST_PATH_IMAGE127
和
Figure 557900DEST_PATH_IMAGE128
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 181780DEST_PATH_IMAGE129
和
Figure 388770DEST_PATH_IMAGE130
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 115866DEST_PATH_IMAGE132
和
Figure 277857DEST_PATH_IMAGE133
。
在再一实施方案中，A选自：
Figure 791884DEST_PATH_IMAGE134
和
Figure 13918DEST_PATH_IMAGE135
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是
Figure 846351DEST_PATH_IMAGE136
，其中每一处的R12独立地为H或F。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是
Figure 874350DEST_PATH_IMAGE137
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是
Figure 993616DEST_PATH_IMAGE138
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 635818DEST_PATH_IMAGE139
Figure 535641DEST_PATH_IMAGE140
和
且R4是：
，其中R1是H、烷基、卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基且Ra是烷基、卤烷基、甲硅烷基烷基、3至7-元环烷基或4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 390093DEST_PATH_IMAGE143
Figure 449316DEST_PATH_IMAGE144
和
Figure 819117DEST_PATH_IMAGE145
且R4是：
Figure 162243DEST_PATH_IMAGE146
，其中Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基和R1是甲基、乙基或异丙基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A选自：
Figure 896981DEST_PATH_IMAGE147
Figure 505817DEST_PATH_IMAGE148
和
且R4是：
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是：
Figure 21395DEST_PATH_IMAGE151
，其中每一处的R12独立地为H或F；
且R4是
Figure 304478DEST_PATH_IMAGE152
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是：
Figure 16082DEST_PATH_IMAGE153
且R4是
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A是–亚烷基-N(烷基)-C(O)-CH(烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(环烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(芳基)-NHC(O)O-烷基或–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(杂芳基)-NHC(O)O-烷基。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，B是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，B是：
Figure 911805DEST_PATH_IMAGE155
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是单环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是6-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是5-元单环亚杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是双环亚杂芳基。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是
Figure 167337DEST_PATH_IMAGE156
或
Figure 854856DEST_PATH_IMAGE158
，其中R12是选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)和-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是：
Figure 164615DEST_PATH_IMAGE159
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，C是：
Figure 907443DEST_PATH_IMAGE160
。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是–亚烷基-N(R7)(R11)。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是–亚烷基-N(R16)(R11)。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是4至7-元杂环烷基。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是R15。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 646335DEST_PATH_IMAGE161
Figure 904458DEST_PATH_IMAGE163
Figure 240948DEST_PATH_IMAGE165
和
Figure 138497DEST_PATH_IMAGE166
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 790058DEST_PATH_IMAGE167
和
Figure 258210DEST_PATH_IMAGE168
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 591103DEST_PATH_IMAGE169
Figure 405475DEST_PATH_IMAGE170
和
Figure 414888DEST_PATH_IMAGE171
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
和。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 190448DEST_PATH_IMAGE174
Figure 183811DEST_PATH_IMAGE175
和
Figure 875824DEST_PATH_IMAGE176
。
在再一实施方案中，D选自：
和
Figure 588751DEST_PATH_IMAGE178
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是
Figure 690699DEST_PATH_IMAGE179
，其中每一处的R12独立地为H或F。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是
Figure 620740DEST_PATH_IMAGE180
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是
Figure 161443DEST_PATH_IMAGE181
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 477018DEST_PATH_IMAGE182
Figure 202397DEST_PATH_IMAGE183
和
Figure 665739DEST_PATH_IMAGE184
且R4是：
Figure 695619DEST_PATH_IMAGE185
，其中R1是H、烷基、卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基且Ra是烷基、卤烷基、甲硅烷基烷基、3至7-元环烷基或4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 637347DEST_PATH_IMAGE187
和
且R4是：
Figure 595125DEST_PATH_IMAGE189
，其中Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基且R1是甲基、乙基或异丙基。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D选自：
Figure 947609DEST_PATH_IMAGE190
Figure 578572DEST_PATH_IMAGE191
和
Figure 16507DEST_PATH_IMAGE192
且R4是：
Figure 640386DEST_PATH_IMAGE193
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是：
，其中每一处的R12独立地为H或F；
且R4是
Figure 147777DEST_PATH_IMAGE195
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是：
且R4是
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，D是–亚烷基-N(烷基)-C(O)-CH(烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(环烷基)-NHC(O)O-烷基、–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(芳基)-NHC(O)O-烷基或–亚烷基-N(环烷基)-C(O)-CH(杂芳基)-NHC(O)O-烷基。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是键。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-S(O)2。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是–O-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是–CH2-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N(R6)-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是键。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R2)=C(R2)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-CH=CH-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-CH=N-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N=CH-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-O-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-O-C(R7)2-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-N(R6)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N(R6)-C(R7)2-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是=C(R5)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是=N-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是–CH-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是=C(R5)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是=N-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是–CH-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1和X2各自是–CH-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，基团：
Figure 191103DEST_PATH_IMAGE198
具有结构：
Figure 209875DEST_PATH_IMAGE199
Figure 775034DEST_PATH_IMAGE201
Figure 956617DEST_PATH_IMAGE202
或
Figure 100284DEST_PATH_IMAGE203
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，基团：
Figure 672211DEST_PATH_IMAGE204
具有结构：
Figure 425272DEST_PATH_IMAGE205
Figure 726941DEST_PATH_IMAGE206
或
Figure 290777DEST_PATH_IMAGE207
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，基团：
Figure 412317DEST_PATH_IMAGE208
具有结构：
Figure 467604DEST_PATH_IMAGE209
。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一，而非两者，是R15。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D各自是R15。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 561462DEST_PATH_IMAGE210
和。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D各自独立地选自：
Figure 154304DEST_PATH_IMAGE212
Figure 999900DEST_PATH_IMAGE213
和
Figure 698997DEST_PATH_IMAGE214
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一是R15且另一个选自：
Figure 666953DEST_PATH_IMAGE215
Figure 700768DEST_PATH_IMAGE216
和
Figure 599323DEST_PATH_IMAGE217
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一是R15且另一个选自：
Figure 464510DEST_PATH_IMAGE218
和
Figure 541051DEST_PATH_IMAGE219
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一选自：
Figure 804105DEST_PATH_IMAGE220
和
Figure 319400DEST_PATH_IMAGE221
且A和D的另一个选自：
Figure 976778DEST_PATH_IMAGE222
和
Figure 286536DEST_PATH_IMAGE223
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D中的至少一个是：
Figure 544211DEST_PATH_IMAGE224
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D各自选自：
Figure 535301DEST_PATH_IMAGE225
Figure 375081DEST_PATH_IMAGE226
和
Figure 544156DEST_PATH_IMAGE227
且每一处的R4是
Figure 102177DEST_PATH_IMAGE228
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一选自：
Figure 631378DEST_PATH_IMAGE229
和
Figure 512615DEST_PATH_IMAGE230
A和D的另一个选自：
和
Figure 147176DEST_PATH_IMAGE232
和
且每一处的R4是
。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一是R15且另一个选自：
Figure 42243DEST_PATH_IMAGE234
和
Figure 802389DEST_PATH_IMAGE235
且每一处的R4是
Figure 69422DEST_PATH_IMAGE236
。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，A和D之一是：
Figure 455273DEST_PATH_IMAGE237
，其中每一处的R12独立地为H或F；
A和D的另一个选自：
Figure 61835DEST_PATH_IMAGE238
且每一处的R4是
。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是键。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-S(O)2。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是–O-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是–CH2-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N(R6)-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是键。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R2)=C(R2)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-CH=CH-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-CH=N-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N=CH-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-O-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-O-C(R7)2-。
在再一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-C(R7)2-N(R6)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，M1是-N(R6)-C(R7)2-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是=C(R5)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是=N-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1是–CH-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是=C(R5)-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是=N-。
在另一实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X2是–CH-。
在一个实施方案中，对式(Ib)的化合物而言，X1和X2各自是–CH-。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)：
Figure 497944DEST_PATH_IMAGE240
及其可药用盐，
其中：
C是亚苯基、5-或6-元单环亚杂芳基或9-元双环亚杂芳基，其中所述亚苯基、所述5-或6-元单环亚杂芳基或所述9-元双环亚杂芳基可任选和独立地被最多两个可相同或不同并选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)或-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的基团取代；
每一处的Z独立地为–Si(Rx)2-、–C(Ry)2-或–S(O)2-，以使至少一处的Z是–Si(Rx)2-；
每一处的Rx独立地为C1-C6烷基或连接至相同Si原子的两个Rx基团合并形成–(CH2)4-或–(CH2)5-基团；且
每一处的Ry独立地为H或F；
每一处的R1独立地为C1-C6烷基；
每一处的R4独立地为–C(O)CH(R7)NHC(O)OR1；
每一处的R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6甲硅烷基烷基或4至7-元杂环烷基；且
在一个实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，C是：
且其中R12是选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)和-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的单环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，C是：
Figure 696024DEST_PATH_IMAGE242
且其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选环取代基。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，C是：
Figure 250502DEST_PATH_IMAGE243
。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，每一处的t独立地为1或2。
在再一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，每一处的t为1。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，一处的Z是–Si(Rx)2-且另一处是–C(Ry)2-。
在再一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，每一处的Z是-Si(Rx)2-。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，每一处的Z是-C(Ry)2-。
在另一实施方案中，对式(Ic)的化合物而言，一处的Z是–Si(CH3)2-且另一处是–C(Ry)2-。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)：
Figure 492127DEST_PATH_IMAGE244
其中
每一处的R4是：
Figure 458596DEST_PATH_IMAGE245
每一处的Z独立地为–Si(Rx)2-或–C(Ry)2-；
每一处的Rx独立地为C1-C6烷基或连接至相同Si原子的两个Rx基团合并形成–(CH2)4-或–(CH2)5-基团；且
每一处的Ry独立地为H或F，
以使至少一处的Z是–Si(Rx)2-。
在另一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，一处的Z是–Si(Rx)2-且另一处是–C(Ry)2-。
在另一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，每一处的Z是-Si(Rx)2-。
在再一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，一处的Z是-CF2-。
在再一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，一处的Z是–Si(CH3)2-且另一处是–CF2-。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)：
Figure 39750DEST_PATH_IMAGE246
其中
每一处的R4是：
Figure 374917DEST_PATH_IMAGE247
Za是–Si(Rx)2-；
Zb是–C(Ry)2-；
每一处的Rx独立地为C1-C6烷基或连接至相同Si原子的两个Rx基团合并形成–(CH2)4-或–(CH2)5-基团；且
每一处的Ry独立地为H或F。
在另一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，每一处的Rx是甲基，Z是-CF2-。
在另一实施方案中，对式(Id)的化合物而言，每一处的Ry是F。
在一个实施方案中，式(I)的化合物中的变量A、B、C、D、M1、X1和X2彼此独立地选择。
在另一实施方案中，式(I)的化合物是基本纯化形式。
本发明的另一些实施方案包括下列：
(a) 药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其可药用盐和可药用载体。
(b) (a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c) (b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d) 药物组合，其是(i) 式(I)的化合物和(ii) 选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自以使该组合有效抑制HCV复制或有效治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性的量使用。
(e) (d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f) 在需要其的对象中抑制HCV复制的方法，其包括向该对象给予有效量的式(I)的化合物。
(g) 在需要其的对象中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性的方法，其包括向该对象给予有效量的式(I)的化合物。
(h) (g)的方法，其中式(I)的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合给药。
(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j) 在需要其的对象中抑制HCV复制的方法，其包括向该对象给予(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
(k) 在需要其的对象中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性的方法，其包括向该对象给予(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
本发明还包括（i）用于（a）抑制HCV复制或（b）治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性，（ii）用作（a）抑制HCV复制或（b）治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性的药物，或（iii）用于制备（a）抑制HCV复制或（b）治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性的药物的本发明的化合物。在这些用途中，本发明的化合物可任选与一种或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂联合使用。
本发明的另一些实施方案包括如上文中的(a)-(k)中阐述的药物组合物、组合和方法和上一段中阐述的用途，其中所用的本发明的化合物是上述化合物的实施方案、方面、类别、亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，该化合物可任选适当地以可药用盐或水合物形式使用。
要进一步理解的是，在上文中作为(a)至(k)提供的组合物和方法的实施方案被理解为包括该化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合得到的这样的实施方案。
式(I)的化合物的非限制性实例包括如下列出的化合物1-106 。化合物1、2、15、16、20、42、44-51 、 53-58、60、61、65-67、70-74、76-81、83-97和99-106使用本文中的流程图和实施例中描述的方法制备。化合物3-14、17-19、21-41、43、52 、 59、62-64、68 、 75 、 82 和 98可以使用本文中的流程图和实施例中描述的方法制备。
Figure 290789DEST_PATH_IMAGE248
Figure 307287DEST_PATH_IMAGE249
Figure 805264DEST_PATH_IMAGE250
Figure 265326DEST_PATH_IMAGE251
Figure 215965DEST_PATH_IMAGE252
Figure 36153DEST_PATH_IMAGE253
Figure 575588DEST_PATH_IMAGE254
Figure 893754DEST_PATH_IMAGE256
Figure 999857DEST_PATH_IMAGE257
Figure 472426DEST_PATH_IMAGE258
Figure 523559DEST_PATH_IMAGE259
Figure 448790DEST_PATH_IMAGE260
Figure 860048DEST_PATH_IMAGE261
Figure 859228DEST_PATH_IMAGE262
Figure 143579DEST_PATH_IMAGE263
Figure 244521DEST_PATH_IMAGE264
Figure 272520DEST_PATH_IMAGE265
Figure 391786DEST_PATH_IMAGE266
Figure 768410DEST_PATH_IMAGE267
Figure 668233DEST_PATH_IMAGE268
Figure 172026DEST_PATH_IMAGE269
Figure 176758DEST_PATH_IMAGE270
Figure 475016DEST_PATH_IMAGE271
Figure 49085DEST_PATH_IMAGE272
Figure 418887DEST_PATH_IMAGE273
Figure 247166DEST_PATH_IMAGE274
Figure 732636DEST_PATH_IMAGE275
及其可药用盐。
制备式 (I) 的化合物的方法
可以根据有机合成领域技术人员已知的方法由已知或易制备的原材料制备式(I)的化合物。在下列实施例中阐述了可用于制备式(I)的化合物的方法并概括在下列流程图1-8中。替代的合成途径和类似结构是有机合成领域技术人员显而易见的。考虑了该化合物的所有立体异构体和互变异构形式。
含有完整的稠合三环环体系的用于合成式(I)的化合物的一些市售原材料和中间体可得。这些原材料和中间体可获自商业供应商，如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)和Acros Organics Co. (Fair Lawn, NJ)。这样的原材料和中间体化合物按来样使用。在这样的稠合三环部分不可购得时，它们可以使用有机合成领域技术人员公知的方法制备。这样的合成方法包括，但不限于，Kricka等人, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 859-863 (1973)；Kricka等人, Chem. Rew., 74, 101-123, (1974)；Kurfuerst等人, Coll. Czech. Chem. Comm., 54, 1705-1715, (1989)；Saroja等人, J. Org. Chem. 69, 987-990, (2004)；Fanta等人, Synth. 9-21, (1974), 美国专利公开No. US2005038037；和国际公开No. WO2004039859中描述的那些。
流程图1显示可用于制备式A7和A8的萘基咪唑化合物（它们是可用于制备式(I)的化合物的中间体）的方法。
Figure 279155DEST_PATH_IMAGE276
溴萘基乙酰胺A1的硝化提供硝基类似物A2（J. Am. Chem. Soc, 73:4297 (1997)）。在酸性条件下除去乙酰基然后还原硝基会提供二氨基萘A4。苯胺偶联至环状或无环N-保护的α-氨基酸A5产生式A6的酰胺，其在乙酸中加热时环化以提供三环溴萘基咪唑A7。该溴化物可以用钯催化剂转化成硼酸盐A8。
流程图2显示可用于制备式B6的喹啉咪唑化合物（它们是可用于制备式(I)的化合物的中间体）的方法。
Figure 452647DEST_PATH_IMAGE277
市售氨基硝基喹啉B1可还原成二氨基喹啉B2，其随后偶联至环状或无环N-保护的α-氨基酸A5以提供酰胺B3。其可随后在酸性条件下环化成喹啉咪唑B4。可随后用间氯过苯甲酸获得N-氧化物B5。在用氧氯化磷处理后，B5应产生所需的氯喹啉B6，其可用在Suzuki偶联反应中。
流程图3显示可用于制备式C4的硼酸化合物（它们是可用于制备式(I)的化合物的中间体）的方法，其中在“C”中是单环5至6-元杂芳基（例如：噻吩或吡啶）。
Figure 650279DEST_PATH_IMAGE278
Suzuki偶联配对物（partner）C3或C4可以由式C1的市售杂芳基溴乙酰基化合物制备（流程图3）。在胺碱，例如DIPEA存在下用N-保护的氨基酸(PG-AA-OH)处理时，形成酮酯C2。如果与乙酸铵一起加热，该酮酯被转化成所需咪唑衍生物C3。该溴化物可随后用钯催化的反应转化成硼酸盐C4。
流程图4显示可用于制备式C1和C3的化合物（它们是可用于制备式(I)的化合物的中间体）的方法，其中变量C不是键，且B是咪唑环。
当杂芳基溴乙酰基C1不可购得时，其可通过使用公知方法（例如Kricka等人, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 859-863 (1973)和Kricka等人, Chem. Rew., 74, 101-123, (1974)中描述的那些）在式D1的杂芳基溴上进行Friedel-Crafts酰化来制备以提供式D2的酰化产物。式D2的化合物可随后使用溴溴化以例如提供式C1的化合物。
另一方面，溴-碘取代的杂芳环D3可以使用包括但不限于Choshi等人, J. Org. Chem., 62:2535-2543 (1997)和Scott等人, J. Am. Chem. Soc., 106:4630 (1984))描述的那些方法在钯催化剂存在下与(α-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷发生Stille偶联以提供乙基-乙烯基醚中间体D4。用N-溴代琥珀酰亚胺处理D4产生所需的溴乙酰基中间体C1，其可随后精制成用于Suzuki偶联的高级中间体C3或C4。
或者，式D5的杂芳族二溴可以使用正丁基锂锂化，然后用N-Boc-甘氨酸Weinreb酰胺猝灭以提供式D6的Boc-保护的β-酮氨基化合物。使用例如TFA除去Boc基团以提供式D7的胺化合物，其可随后使用典型的酰胺键形成剂如HATU与N-保护的氨基酸偶联以提供式D8的酮酰胺化合物。在乙酸铵存在下加热时，化合物D8可环化成式C3的咪唑类似物。
流程图5显示可用于制备式E4的硼酸化合物（它们是可用于制备式(I)的化合物的中间体）的方法。
Figure 652050DEST_PATH_IMAGE280
杂芳族二胺E1可使用例如流程图3中描述的两步偶联-环化程序转化成双环咪唑E3。然后容易由溴化物E3通过公知化学获得相应的硼酸盐E4。E3和E4可作为中间偶联配对物用在Suzuki偶联法中以提供式(I)的化合物。
流程图6显示可用于通过Suzuki偶联法制备式(I)的化合物的方法。
Figure 49140DEST_PATH_IMAGE281
使用例如Angew Chem. Int. Ed. Engl., 40, 4544(2001)中描述的方法的被保护的咪唑硼酸盐C4（或硼酸，未显示）与稠合联芳基三环溴化物A6之间的Suzuki偶联提供式G1的化合物。式G1的化合物可随后用于通过除去G1的氮保护基来提供式G2的化合物。基团R的适当端基可利用反应，包括但不限于酰化（用酰基氯或氨基酸偶联剂如HATU或HOBt/EDCI）、磺酰化（用磺酰氯）或烷基化（用烷基卤或还原性胺化）添加到G2的脱保护氨基上以提供所需的式(I)的化合物。
流程图7显示可用于通过Suzuki偶联法制备式(I)的化合物的备选方法。
类似地，式E3的双环溴化物和式A7的稠合三环硼酸盐可使用上述流程图6中描述的方法连接以提供式H1的偶联中间体。式H1的化合物可随后使用例如上述流程图6中描述的方法进一步精制以提供式(I)的化合物，其中C是键且B是双环亚杂芳基。
Figure 990868DEST_PATH_IMAGE283
式C4的硼酸盐和式B6的氯喹啉咪唑可以在与上述方法类似的Suzuki偶联条件下偶联以提供式I1的产物，其可以使用有机合成领域技术人员公知的方法（包括上述流程图6中描述的那些）转化成式I3的最终目标物。
在流程图1-8中设想的一些稠合三环甲硅烷基化合物中，氨基酸（例如但不限于脯氨酸、4,4-二氟脯氨酸、(S)-2-哌啶羧酸、缬氨酸,、丙氨酸、正缬氨酸等）作为结构的一部分并入。在一般文献以及在Banchard US 2009/0068140中已经描述了用于制备这样的氨基酸衍生中间体的方法。
有机合成领域技术人员会认识到，式(I)中的稠合三环核的合成可能要求保护某些官能团（即为了与特定反应条件的化学相容性而衍生化）。对这些化合物的各种官能团合适的保护基及其安装和脱除方法可见于Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999)。
有机合成领域技术人员还会认识到，根据附属取代基的选择，用于合成式(I)中的稠合联芳基三环核的一种途径可能更合意。另外，本领域技术人员会认识到，在一些情况下，反应顺序可能不同于本文给出的顺序以避免官能团不相容性并可相应地修改合成途径。
有机合成领域技术人员会认识到，式(I)中的某些稠合三环核的合成要求构造酰胺键。可用于制备这样的酰胺键的方法包括，但不限于，使用反应性羧基衍生物（例如酰基卤或酯，在升高的温度下）或与偶联剂（例如HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBrop）和胺一起使用酸。
在文献和纲要，如"Comprehensive Heterocyclic Chemistry"版本I, II和III, Elsevier出版，A.R. Katritzky & R JK Taylor编辑中已经描述了本发明中设想的环体系的制备。在如纲要中概括的可得化学文献，如"Comprehensive Organic Chemistry"，Elsevier出版，DH R. Barton和W. D. Ollis编辑；"Comprehensive Organic Functional Group Transformations"A.R. Katritzky & R JK Taylor编辑和"Comprehensive Organic Transformation"，Wily-CVH出版，R. C. Larock编辑中也已经描述了所需取代模式的操纵。
如果需要，所用原材料和使用上述流程图中阐述的方法制备的中间体可以使用常规技术（包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等）分离和提纯。这样的材料可以使用常规手段（包括物理常数和光谱数据）表征。
稠合三环甲硅烷基化合物的用途
该稠合三环甲硅烷基化合物可用在治疗或预防患者的病毒感染的人用和兽用药物中。在一个实施方案中，该稠合三环甲硅烷基化合物可以是病毒复制的抑制剂。在另一实施方案中，该稠合三环甲硅烷基化合物可以是HCV复制的抑制剂。相应地，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于治疗病毒感染，如HCV。根据本发明，该稠合三环甲硅烷基化合物可给药于需要治疗或预防病毒感染的患者。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，包括向该患者给予有效量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或其可药用盐。
黄病毒科病毒的治疗或预防
该稠合三环甲硅烷基化合物可用于治疗或预防由黄病毒科的病毒引起的病毒感染。
可使用本方法治疗或预防的黄病毒科感染的实例包括但不限于登革热、日本脑炎、夸赛纳森林病（Kyasanur forest fever）、墨累山谷脑炎（Murray Valley encephalitis）、圣路易斯脑炎（St. Louis encephalitis）、蜱传脑炎（Tick-borne encephalitis）、西尼罗脑炎（West Nile encephalitis）、黄热病和丙型肝炎病毒（HCV）感染。
在一个实施方案中，治疗的黄病毒科感染是丙型肝炎病毒感染。
HCV 感染的治疗或预防
该稠合三环甲硅烷基化合物可用于抑制HCV（例如HCV NS5A）、治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性和抑制细胞基体系中的HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。例如，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于在怀疑通过如输血、体液交换、咬伤、意外针刺伤或手术或其它医疗程序过程中接触患者血液之类的途径暴露于HCV后治疗HCV感染。
在一个实施方案中，丙型肝炎感染是急性丙型肝炎。在另一实施方案中，丙型肝炎感染是慢性丙型肝炎。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括向该患者给予有效量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或其可药用盐。在一个具体实施方案中，给药量有效治疗或预防患者的HCV感染。在另一具体实施方案中，给药量有效抑制患者的HCV病毒复制和/或病毒产生。
该稠合三环甲硅烷基化合物还可用于抗病毒化合物的筛选检测的准备和实施。例如，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于识别NS5A内的包藏突变的耐药HCV复制子细胞系，它们是更有力的抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于建立或测定其它抗病毒剂与HCV复制酶的结合位点。
本发明的组合物和组合可用于治疗与任何HCV基因型相关的感染的患者。HCV类型和亚型可能如Holland等人, Pathology, 30(2):192-195 (1998)中所述在它们的抗原性、病毒血症水平、产生的疾病的严重性和对干扰素疗法的响应方面不同。Simmonds等人, J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)中阐述的命名法广泛使用并将分离物分成六个主要基因型1至6，以及两个或更多个相关亚型，例如1a和1b。已经提出其它基因型7-10和11，但是这种分类所基于的系统发育基础已受到质疑，因此类型7、8、9和11分离物被再归为类型6，类型10分离物被归为类型3（参见Lamballerie等人, J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)）。主要基因型已被定义为具有55至72%（平均64.5%）的序列相似性，类型内的亚型被定义为在NS-5区中排序时具有75%-86%相似性（平均80%）（参见Simmonds等人, J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)）。
联合疗法
在另一实施方案中，治疗或预防HCV感染的本方法可进一步包括不是稠合三环甲硅烷基化合物的一种或多种附加治疗剂的给药。
在一个实施方案中，该附加治疗剂是抗病毒剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是免疫调节剂，如免疫抑制剂。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，该方法包括向患者给予：(i) 至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或其可药用盐和(ii) 至少一种不是稠合三环甲硅烷基化合物的附加治疗剂，其中给药量一起有效治疗或预防病毒感染。
在对患者给予本发明的联合疗法时，组合的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物可以以任何次序给予，例如相继、并存、一起、同时等。这种联合疗法中的各种活性剂的量可以是不同量（不同剂量）或相同量（相同剂量）。因此，出于非限制性示例用途，稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂可以以固定量（剂量）存在于单剂量单位（例如胶囊、片剂等）中。
在一个实施方案中，在附加治疗剂发挥它们的预防或治疗作用的时期内给予所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物，或反之亦然。
在另一实施方案中，所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂以这些药剂用作治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量给予。
在另一实施方案中，所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂以比这些药剂用作治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量低的剂量给予。
在再一实施方案中，所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂协同作用并以比这些药剂用作治疗病毒感染的单一疗法时常用的剂量低的剂量给予。
在一个实施方案中，所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂存在于相同组合物中。在一个实施方案中，这种组合物适合口服给药。在另一实施方案中，这种组合物适合静脉给药。在另一实施方案中，这种组合物适合皮下给药。在再一实施方案中，这种组合物适合肠胃外给药。
可以使用本发明的联合疗法治疗或预防的病毒感染和病毒相关疾病包括但不限于上列那些。
在一个实施方案中，病毒感染是HCV感染。
所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂可累加或协同作用。协同组合可允许使用较低剂量的一种或多种药剂和/或联合疗法的一种或多种药剂的较低频率给药。一种或多种药剂的较低剂量或较低频率给药可能降低治疗毒性而不降低治疗效力。
在一个实施方案中，至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和附加治疗剂的给药可抑制病毒感染对这些药剂的耐药性。
本组合物和方法中可用的附加治疗剂的非限制性实例包括干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义剂、治疗性疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒粒子生成抑制剂、病毒侵入抑制剂、病毒装配抑制剂、抗体疗法（单克隆或多克隆）和可用于治疗RNA-依赖性聚合酶相关疾病的任何药剂。
在一个实施方案中，该附加治疗剂是病毒蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是病毒复制抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在再一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是核苷抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是干扰素。
在再一实施方案中，该附加治疗剂是HCV复制酶抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是反义剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是治疗性疫苗。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是病毒粒子生成抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是抗体疗法。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS2抑制剂。
在再一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS4A抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS4B抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS5A抑制剂。
在再一实施方案中，该附加治疗剂是HCV NS3解旋酶抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV IRES抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV p7抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV侵入抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是HCV装配抑制剂。
在一个实施方案中，该附加治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。
在再一实施方案中，该附加治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。
在再一实施方案中，该附加治疗剂包含聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和核苷。
在另一实施方案中，该附加治疗剂包含免疫调节剂和核苷。
在一个实施方案中，该附加治疗剂包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂包含核苷和HCV NS5A抑制剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和核苷。
在另一实施方案中，该附加治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一实施方案中，该附加治疗剂是利巴韦林。
本组合物和方法中可用的HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于，VP-19744 (Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851 (Pharmasset)、RG7128 (Roche/Pharmasset)、PSI-7977 (Pharmasset)、PSI-938 (Pharmasset)、PSI-879 (Pharmasset)、PSI-661 (Pharmasset)、PF-868554/filibuvir (Pfizer)、VCH-759/VX-759 (ViroChem Pharma/Vertex)、HCV-371 (Wyeth/VirroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184 (Idenix)、IDX-375 (Idenix)、NM-283 (Idenix/Novartis)、GL-60667 (Genelabs)、JTK-109 (Japan Tobacco)、PSI-6130 (Pharmasset)、R1479 (Roche)、R-1626(Roche)、R-7128 (Roche)、MK-0608 (Isis/Merck)、INX-8014 (Inhibitex)、INX-8018 (Inhibitex)、INX-189 (Inhibitex)、GS 9190 (Gilead)、A-848837 (Abbott)、ABT-333 (Abbott)、ABT-072 (Abbott)、A-837093 (Abbott)、BI-207127 (Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941 (Boehringer-Ingelheim)、MK-3281 (Merck)、VCH-222/VX-222 (ViroChem/Vertex)、VCH-916(ViroChem)、VCH-716(ViroChem)、GSK-71185 (Glaxo SmithKline)、ANA598 (Anadys)、GSK-625433 (Glaxo SmithKline)、XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals)和Ni等人, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446(2004)；Tan等人, Nature Reviews, 1:867 (2002)；和Beaulieu等人, Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)中公开的那些。
本组合物和方法中可用的其它HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于，国际公开Nos. WO 08/082484、WO 08/082488、WO 08/083351、WO 08/136815、WO 09/032116、WO 09/032123、WO 09/032124和WO 09/032125中公开的那些。
本组合物和方法中可用的干扰素包括，但不限于，干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1和PEG-干扰素α结合物。“PEG-干扰素α结合物”是共价连接到PEG分子上的干扰素α分子。示例性的PEG-干扰素α结合物包括聚乙二醇化的干扰素α-2a（例如以商品名PegasysTM出售）形式的干扰素α-2a (RoferonTM, Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey)、聚乙二醇化的干扰素α-2b（例如以商品名PEG-IntronTM购自Schering-Plough Corporation）形式的干扰素α-2b (IntronTM, 来自Schering-Plough Corporation)、干扰素α-2b-XL（例如以商品名PEG-IntronTM出售）、干扰素α-2c (Berofor AlphaTM, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)、PEG-干扰素λ (Bristol-Myers Squibb和ZymoGenetics)、干扰素α-2bα融合多肽、与人血白蛋白稠合的干扰素(AlbuferonTM, Human Genome Sciences)、ω干扰素 (Intarcia)、Locteron控释干扰素 (Biolex/OctoPlus)、Biomed-510 (ω干扰素)、Peg-IL-29 (ZymoGenetics)、Locteron CR (Octoplus)、R-7025 (Roche)、IFN-α-2b-XL (Flamel Technologies)、belerofon (Nautilus)和如通过天然存在的干扰素α的共有序列的测定确定的复合干扰素 (InfergenTM, Amgen, Thousand Oaks, California)。
本组合物和方法中可用的抗体治疗剂包括，但不限于，对IL-10特异性的抗体（如美国专利公开No. US2005/0101770中公开的那些，人源化12G8，抗人IL-10的人源化单克隆抗体，含有编码人源化12G8轻和重链的核酸的质粒分别以存放号PTA-5923和PTA-5922存放在American Type Culture Collection (ATCC)）等。
本组合物和方法中可用的病毒蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，HCV蛋白酶抑制剂。
本组合物和方法中可用的HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于，美国专利Nos. 7,494,988、7,485,625、7,449,447、7,442,695、7,425,576、7,342,041、7,253,160、7,244,721、7,205,330、7,192,957、7,186,747、7,173,057、7,169,760、7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,894,072、6,846,802、6,838,475、6,800,434、6,767,991、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；美国专利公开Nos. US20020068702、US20020160962、US20050119168、US20050176648、US20050209164、US20050249702和US20070042968；和国际公开Nos. WO 03/006490、WO 03/087092、WO 04/092161和WO 08/124148中公开的那些。
本组合物和方法中可用的附加HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于，VX-950 (Telaprevir、Vertex)、VX-500 (Vertex)、VX-813 (Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、TMC-435 (Medivir/Tibotec)、ABT-450 (Abbott/Enanta)、TMC-435350 (Medivir)、RG7227 (Danoprevir、InterMune/Roche)、EA-058 (Abbott/Enanta)、EA-063 (Abbott/Enanta)、GS-9256 (Gilead)、IDX-320 (Idenix)、ACH-1625 (Achillion)、ACH-2684 (Achillion)、GS-9132 (Gilead/Achillion)、ACH-1095 (Gilead/Achillon)、 IDX-136(Idenix)、IDX-316 (Idenix)、ITMN-8356 (InterMune)、ITMN-8347 (InterMune)、ITMN-8096 (InterMune)、ITMN-7587 (InterMune)、 BMS-650032 (Bristol-Myers Squibb)、VX-985 (Vertex)和PHX1766 (Phenomix)。
本组合物和方法中可用的HCV蛋白酶抑制剂的进一步实例包括，但不限于，Landro等人, Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997)；Ingallinella等人, Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998)；Llinàs-Brunet等人, Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998)；Martin等人, Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998)；Dimasi等人, J Virol, 71(10):7461-7469 (1997)；Martin等人, Protein Eng, 10(5):607-614 (1997)；Elzouki等人, J Hepat, 27(1):42-48 (1997)；BioWorld Today,9(217):4 (November 10, 1998)；美国专利公开Nos. US2005/0249702和US 2007/0274951；和国际公开Nos. WO 98/14181、WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496和WO 99/07734和WO 05/087731中公开的那些。
本组合物和方法中可用的HCV蛋白酶抑制剂的进一步实例包括，但不限于，下列化合物：
Figure 761247DEST_PATH_IMAGE284
Figure 560018DEST_PATH_IMAGE286
Figure 869777DEST_PATH_IMAGE287
Figure 127452DEST_PATH_IMAGE288
Figure 180858DEST_PATH_IMAGE289
Figure 130327DEST_PATH_IMAGE291
Figure 422768DEST_PATH_IMAGE292
Figure 217548DEST_PATH_IMAGE293
Figure 750347DEST_PATH_IMAGE295
Figure 733346DEST_PATH_IMAGE296
Figure 128556DEST_PATH_IMAGE297
和
及其可药用盐。
本组合物和方法中可用的病毒复制抑制剂包括，但不限于，HCV复制酶抑制剂、IRES抑制剂、NS4A抑制剂、NS3 解旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、利巴韦林、AZD-2836(Astra Zeneca)、viramidine、A-831 (Arrow Therapeutics)、EDP-239 (Enanta)、ACH-2928 (Achillion)、GS-5885 (Gilead)；反义剂或治疗性疫苗。
可用作本组合物和方法中的第二附加治疗剂的病毒侵入抑制剂包括，但不限于，PRO-206(Progenics)、REP-9C (REPICor)、SP-30 (Samaritan Pharmaceuticals)和ITX-5061 (iTherx)。
本组合物和方法中可用的HCV NS4A抑制剂包括，但不限于，美国专利Nos. 7,476,686和7,273,885；美国专利公开No. US20090022688；和国际公开Nos. WO 2006/019831和WO 2006/019832中公开的那些。可用作本组合物和方法中的第二附加治疗剂的附加HCV NS4A抑制剂包括，但不限于，AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095 (Achillion)和ACH-806(Achillion)、
本组合物和方法中可用的HCV NS5A抑制剂包括，但不限于，A-832 (Arrow Therpeutics)、PPI-461 (Presidio)、PPI-1301 (Presidio)和BMS-790052 (Bristol-Myers Squibb)。
本组合物和方法中可用的HCV复制酶抑制剂包括，但不限于，美国专利公开No. US20090081636中公开的那些。
本组合物和方法中可用的治疗性疫苗包括，但不限于，IC41 (Intercell Novartis)、CSL123 (Chiron/CSL)、GI 5005 (Globeimmune)、TG-4040 (Transgene)、GNI-103 (GENimmune)、Hepavaxx C (ViRex Medical)、ChronVac-C (Inovio/Tripep)、PeviPROTM (Pevion Biotect)、HCV/MF59 (Chiron/Novartis)、MBL-HCV1 (MassBiologics)、GI-5005 (GlobeImmune)、CT-011 (CureTech/Teva)和Civacir (NABI)。
本组合物和方法中可用的其它附加治疗剂的实例包括，但不限于，Ritonavir (Abbott)、TT033 (Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034 (Sirna Therapeutics)、GNI-104 (GENimmune)、GI-5005 (GlobeImmune)、IDX-102 (Idenix)、LevovirinTM (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California)；Humax (Genmab)、ITX-2155 (Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I (NanoVirocides)、MX3235 (Migenix)、SCY-635 (Scynexis)；KPE02003002 (Kemin Pharma)、Lenocta (VioQuest Pharmaceuticals)、IET – 干扰素增强疗法 (Transition Therapeutics)、Zadaxin (SciClone Pharma)、VP 50406TM (Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania)；Taribavirin (Valeant Pharmaceuticals)；Nitazoxanide (Romark)；Debio 025 (Debiopharm)；GS-9450 (Gilead)；PF-4878691 (Pfizer)；ANA773 (Anadys)；SCV-07 (SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881 (Novartis)；ISIS 14803TM (ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California)；HeptazymeTM (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado)；ThymosinTM (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California)；MaxamineTM (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California)；NKB-122 (JenKen Bioscience Inc., North Carolina)；Alinia (Romark Laboratories)、INFORM-1 (R7128和ITMN-191的组合)；和吗替麦考酚酯 (Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey)。
用于治疗或预防HCV感染的本发明的联合疗法中所用的其它药剂的剂量和给药方案可以由主治医生考虑包装说明书中认可的剂量和给药方案；患者年龄、性别和一般健康；病毒感染或相关疾病或失调的类型和严重程度来确定。在联合给药时，该稠合三环甲硅烷基化合物和其它药剂可以同时（即在相同组合物中或在一个接另一个的单独组合物中）或相继给药。在该组合的组分以不同给药方案给药（例如一种组分每天给药一次，另一组分每隔6小时给药）时，或在优选药物组合物不同（例如一种是片剂且一种是胶囊）时，这特别有用。包含独立剂型的药盒因此是有利的。
通常，独自或作为联合疗法给药时，所述至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的总日剂量可以为大约1至大约2500毫克/天，尽管必定随治疗目标、患者和给药途径发生变化。在一个实施方案中，剂量为大约10至大约1000毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为大约1至大约500毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在再一实施方案中，剂量为大约1至大约100毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在再一实施方案中，剂量为大约1至大约50毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为大约500至大约1500毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在再一实施方案中，剂量为大约500至大约1000毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在再一实施方案中，剂量为大约100至大约500毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。
在一个实施方案中，当该附加治疗剂是INTRON-A干扰素α 2b（可购自Schering-Plough Corp.）时，这种药剂在初次治疗时以3MIU(12 mcg)/0.5mL/TIW通过皮下注射给药24周或48周。
在另一实施方案中，当该附加治疗剂是聚乙二醇化PEG-INTRON干扰素α 2b（可购自Schering-Plough Corp.）时，这种药剂以1.5 mcg/kg/周，在40至150 mcg/周的范围内通过皮下注射给药至少24周。
在另一实施方案中，当该附加治疗剂是ROFERON A干扰素α 2a（可购自Hoffmann-La Roche）时，这种药剂通过皮下或肌内注射以3MIU(11.1 mcg/mL)/TIW给药至少48至52周或以6MIU/TIW给药12周接着以3MIU/TIW给药36周。
在再一实施方案中，当该附加治疗剂是聚乙二醇化PEGASUS干扰素α 2a（可购自Hoffmann-La Roche）时，这种药剂以180 mcg/1mL或180 mcg/0.5mL通过皮下注射给药至少24周，每周一次。
在再一实施方案中，当该附加治疗剂是INFERGEN干扰素alfacon-1（可购自Amgen）时，这种药剂在初次治疗时以9 mcg/TIW通过皮下注射给药24周并最多15 mcg/TIW 24周以用于无响应或复发治疗。
在另一实施方案中，当该附加治疗剂是利巴韦林（可作为REBETOL利巴韦林购自Schering-Plough或作为COPEGUS利巴韦林购自Hoffmann-La Roche）时，这种药剂以大约600至大约1400毫克/天的日剂量给药至少24周。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与一种或多种附加治疗剂一起给药，所述附加治疗剂选自：干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义剂、治疗性疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒粒子生成抑制剂、病毒侵入抑制剂、病毒装配抑制剂、抗体疗法（单克隆或多克隆）和可用于治疗RNA-依赖性聚合酶相关疾病的任何药剂。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的一种或多种附加治疗剂一起给药。该联合疗法可包括这些附加治疗剂的任何组合。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂、干扰素、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的一种附加治疗剂一起给药。
在再一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的两种附加治疗剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林一起给药。在另一具体实施方案中，一种或多种本发明的化合物与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的三种附加治疗剂一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的一种或多种附加治疗剂一起给药。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的一种或多种附加治疗剂一起给药。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和利巴韦林的一种或多种附加治疗剂一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的一种附加治疗剂一起给药。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林一起给药。
在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂的两种附加治疗剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一治疗剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一治疗剂一起给药，其中该附加治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂和病毒复制抑制剂。
在再一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和病毒蛋白酶抑制剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV蛋白酶抑制剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和博赛泼维（boceprevir）或特拉匹韦（telaprevir）一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV聚合酶抑制剂一起给药。
在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物与聚乙二醇化-干扰素α和利巴韦林一起给药。
组合物和给药
由于它们的活性，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于兽用和人用药。如上所述，该稠合三环甲硅烷基化合物可用于治疗或预防需要其的患者的HCV感染。
在给药于患者时，该稠合三环甲硅烷基化合物可作为包含可药用载体或赋形剂的组合物的组分给药。本发明提供包含有效量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物和可药用载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与根据预期给药形式，即口服片剂、胶囊（固体填充、半固体填充或液体填充）、构造用粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等适当选择并与常规药学实践一致的合适的载体材料混合给药。例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与任何口服无毒可药用惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇（液体形式）等结合。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含大约0.5%至大约95%本发明的组合物。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
此外，在希望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶质，如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可提到硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等用在这些剂型中。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。如果适当，还可包括甜味剂和调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并可包括用于肠道外注射的水或水-丙二醇溶液剂。
液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
也包括要在临用前不久转化成口服或肠道外给药用的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
为了制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸方便的模具中，使其冷却并由此凝固。
另外，本发明的组合物可以以缓释形式配制以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率控制释放，以优化治疗作用，即抗病毒活性等。适合缓释的剂型包括含有不同崩解速率的层或浸有活性组分的控释聚合基质并以片形成型的分层片剂或含有这样的浸渍或包囊多孔聚合基质的胶囊剂。
在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环甲硅烷基化合物口服给药。
在另一实施方案中，所述一种或多种稠合三环甲硅烷基化合物静脉给药。
在一个实施方案中，包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的药物制剂为单位剂型。在这种形式中，将该制剂再分成含有有效量的活性组分的单位剂量。
可以分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物，本组合物在一个实施方案中可含有按重量或体积计大约0.1%至大约99%的稠合三环甲硅烷基化合物。在各种实施方案中，本组合物在一个实施方案中可含有按重量或体积计大约1%至大约70%或大约5%至大约60%的稠合三环甲硅烷基化合物。
单位剂量制剂中稠合三环甲硅烷基化合物的量可以从大约1毫克至大约2500毫克改变或调节。在各种实施方案中，该量为大约10毫克至大约1000毫克，1毫克至大约500毫克，1毫克至大约100毫克和1毫克至大约100毫克。
为方便起见，如果需要，总日剂量可分割并在一天中分份给药。在一个实施方案中，日剂量一份给药。在另一实施方案中，总日剂量在24小时期间以两个分剂量给药。在另一实施方案中，总日剂量在24小时期间以三个分剂量给药。在再一实施方案中，总日剂量在24小时期间以四个分剂量给药。
根据主治医生在考虑如患者年龄、健康状况和体型以及要治疗症状的严重程度之类的因素后作出的判断，调节该稠合三环甲硅烷基化合物的给药量和给药频率。通常，该稠合三环甲硅烷基化合物的总日剂量为大约0.1至大约2000毫克/天，尽管必定随治疗目标、患者和给药途径发生变化。在一个实施方案中，剂量为大约1至大约200毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为大约10至大约2000毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为大约100至大约2000毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。在再一实施方案中，剂量为大约500至大约2000毫克/天，以单剂或2-4个分剂量给药。
本发明的组合物可进一步包含选自上列那些的一种或多种附加治疗剂。另外，在一个实施方案中，本发明提供包含(i)至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或其可药用盐；(ii)一种或多种不是稠合三环甲硅烷基化合物的附加治疗剂；和(iii)可药用载体的组合物，其中该组合物中的量一起有效治疗HCV感染。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和可药用载体的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、可药用载体和选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、可药用载体和各自独立地选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的两种附加治疗剂的组合物。
药盒
一方面，本发明提供包含治疗有效量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂合物、酯或前药和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药盒。
另一方面，本发明提供包含一定量的至少一种稠合三环甲硅烷基化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂合物、酯或前药和一定量的至少一种上列附加治疗剂的药盒，其中这两种或更多种活性成分的量产生所需治疗作用。在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环甲硅烷基化合物和所述一种或多种附加治疗剂在相同容器中提供。在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环甲硅烷基化合物和所述一种或多种附加治疗剂在分开的容器中提供。
实施例
一般方法
市售溶剂、试剂和中间体按来样使用。非市售试剂和中间体以下述方式制备。在Bruker Avance 500 (500 MHz)上获得1H NMR谱并用质子数、多重性和在括号中指出的以Hertz计的偶合常数作为从Me4Si偏离的ppm报道。在给出LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析：Altech platinum C18, 3微米, 33mm x 7mm ID；梯度流：0分钟 – 10% CH3CN, 5分钟 – 95% CH3CN, 5-7分钟 – 95% CH3CN, 7分钟 – 停止。给出保留时间和观察到的母离子。使用来自Biotage, Inc.的预填充正相二氧化硅或来自Fisher Scientific的散装二氧化硅进行快速柱色谱法。除非另行指明，使用从100%己烷到100%乙酸乙酯的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱进行柱色谱法。
实施例 1
中间化合物Int-1a的制备
Figure 391489DEST_PATH_IMAGE299
在室温下向L-缬氨酸（10.0克，85.3毫摩尔）在1M NaOH水溶液（86毫升）中的溶液中加入固体碳酸钠（4.60克，43.4毫摩尔）。将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后经20分钟逐滴加入氯甲酸甲酯（7.20毫升，93.6毫摩尔）。然后使反应混合物升温至室温并使其在室温下搅拌另外4小时。该反应混合物随后用二乙醚（100毫升）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18毫升，216毫摩尔）。该反应用EtOAc萃取（3 x 100毫升），合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供化合物Int-1a（13.5克，90%），其不经进一步提纯即使用。
可以使用上述方法通过L-缬氨酸分别与氯甲酸异丙酯（Aldrich Inc.）、氯甲酸2-甲氧基乙酯（Aldrich）或与1-甲基环丙基羟基琥珀酰亚胺反应制备下列中间体：
Figure 658522DEST_PATH_IMAGE300
。
实施例 2
中间化合物Int-2a的制备
Figure 44373DEST_PATH_IMAGE301
在0℃下经20分钟向D-苯基甘氨酸（10.0克，66.1毫摩尔）和NaOH（21.2克，265毫摩尔）在水（60毫升）中的溶液中逐滴加入氯甲酸甲酯（10.2毫升，133毫摩尔）。使所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后使用浓盐酸（25毫升，300毫摩尔）酸化。该酸性溶液用EtOAc（3 x 100毫升）萃取，合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供化合物Int-2a（12.6克，91%），其不经进一步提纯即使用。
可以使用上述方法通过甘氨酸、L-丙氨酸和4-F苯基甘氨酸分别与氯甲酸甲酯（Aldrich Inc.）的反应制备下列中间体：
Figure 385356DEST_PATH_IMAGE302
。
实施例 3
中间化合物Int-3a的制备
Figure 644299DEST_PATH_IMAGE303
将D-苯基甘氨酸（20.0克，132毫摩尔）、37%甲醛水溶液（66毫升，814毫摩尔）和5%碳载钯（8.0克，毫摩尔）在甲醇（80毫升）和1 N HCl（60毫升）的混合物中的溶液置于氢化振动器上并在35-40 psi氢气气氛下振动4小时。该反应随后用氮气吹扫，经硅藻土垫过滤并真空浓缩以提供白色固体状的化合物Int-3a（29.7克，定量），其不经进一步提纯即使用。
实施例 4
中间化合物Int-4e的制备
Figure 84114DEST_PATH_IMAGE304
步骤 A –中间化合物 Int-4b 的合成
在–20℃下向2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯（10.0克，30.2毫摩尔，如Hamada等人, Organic Letters；English；20: 4664 – 4667 (2009)中所述制备）在THF（100毫升）中的溶液中加入四甲基胍（4.20毫升，33.2毫摩尔）。使反应混合物在–20℃下搅拌1小时，然后加入在THF（5毫升）中的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(Int-4a)（3.1毫升，33.2毫摩尔）并将反应混合物升温至室温和搅拌大约15小时。加入EtOAc（200毫升），有机混合物用水（3 × 50毫升）和盐水（50毫升）洗涤。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物使用快速色谱法在ISCO 330 g Redi-Sep柱上使用0–35% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯以提供白色固体状的化合物Int-4b（615毫克，45%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40–7.30 (m, 5H), 6.00 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.80–3.65 (m, 7H), 2.92 (m, 2H), 2.52–2.48 (m, 2H)。
步骤 B –中间化合物 Int-4c 的合成
在N2下向预先用N2吹扫的Int-4b（2.43克，7.96毫摩尔）在甲醇（160毫升）中的溶液中加入四氟硼酸(–)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷杂环戊烷基(phospholano))乙烷(环辛二烯)铑(I)（487毫克，0.880毫摩尔）。该混合物在Parr振动装置中在50 psi H2下振动18小时。在排空氢气后，过滤该悬浮液并浓缩滤液以提供白色固体状的化合物Int-4c（1.30克，53%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40–7.30 (m, 5H), 5.32 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40–4.30 (m, 1H), 4.00–3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40–3.25 (m, 2H), 2.10–1.95 (m, 1H), 1.50–1.45 (m, 4H)。
步骤 C –中间化合物 Int-4d 的合成
在氮气下向50%碳载钯（10%湿，200 毫克）在无水乙醇（20毫升）中的悬浮液中加入Int-4c （1.06克，3.45毫摩尔）。在搅拌下，将该溶液在真空下放置30秒，然后向氢气球敞开2小时。在排空氢气后，经硅藻土垫过滤该悬浮液并用乙醇洗涤该垫（2 × 20毫升）。将滤液浓缩以提供无色油（585毫克，98%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.06–3.96(m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48–3.28 (m, 3H), 1.92–1.78 (m, 1H), 1.61–1.47 (m, 6H)。
向该无色油（585毫克，3.37毫摩尔）和三乙胺（0.710毫升，5.09毫摩尔）在CH2Cl2（6毫升）中的溶液中加入氯甲酸甲酯（0.290毫升，3.76毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时。加入水（15毫升）并用CH2Cl2（3 × 20毫升）萃取该水性混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该粗产物使用快速色谱法在ISCO 24 g Redi-Sep柱上使用0–3% MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂提纯以提供无色油状的化合物Int-4d（600毫克，77%）。1H NMR (CDCl3) δ 5.27–5.18 (m, 1H), 4.38–4.28 (m, 1H), 4.06–3.96(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39–3.30 (m, 2H), 2.09–1.94 (m, 1H), 1.59–1.48 (m, 4H)。
步骤 D –中间化合物 Int-4e 的合成
向化合物Int-4d（600毫克，2.59毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液中加入在水（5毫升）中的一水合氢氧化锂（218毫克，5.19毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至一半体积。该水性混合物随后用6N HCl酸化并用EtOAc（7 × 50毫升）萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供灰白色固体状的化合物Int-4e（485毫克，86%）。1H NMR (CD3OD) δ 4.09–4.07 (m, 1H), 3.96–3.92 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40–3.34 (m, 2H), 2.10–1.99 (m, 1H), 1.56–1.47 (m, 4H)。
实施例 5
中间化合物5f的制备
Figure 821126DEST_PATH_IMAGE305
步骤 A –中间化合物 Int-2a 的合成
在–20℃下向2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯（1.50克，4.52毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液中加入四甲基胍（625微升，4.98毫摩尔）。使反应混合物在–20℃下搅拌1小时，然后加入在THF（2毫升）中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（992毫克，4.97毫摩尔）并将反应混合物升温至室温和搅拌大约15小时。加入EtOAc（90毫升），有机混合物用水（3 × 20毫升）和盐水（25毫升）洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该粗产物使用快速色谱法在ISCO 40 g Redi-Sep柱上使用0–35% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯以提供白色半固体状的化合物Int-5a（1.1克，61%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40–7.30 (m, 5H), 6.02 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.80–3.40 (m, 7H), 2.90–2.80 (m, 2H), 2.45–2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步骤 B –中间化合物 Int-5b 的合成
在N2下向预先用N2吹扫的Int-5a（1.30克，3.21毫摩尔）在甲醇（90毫升）中的溶液中加入四氟硼酸(–)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷杂环戊烷基(phospholano))乙烷(环辛二烯)铑(I)（197毫克，0.354毫摩尔）。该混合物在Parr振动装置中在50 psi H2下振动18小时。在排空氢气后，过滤该悬浮液并浓缩滤液以提供无色油状的化合物Int-5b（1.00克，77%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40–7.30 (m, 5H), 5.35–5.25 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40–4.35 (m, 1H), 4.20–4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.70–2.55 (m, 2H), 2.00–1.90 (m, 1H), 1.65–1.40 (m, 11H), 1.30–1.20 (m, 2H)。
步骤 C –中间化合物 Int-5c 的合成
在氮气下向50%碳载钯（10%湿，250 毫克）在无水乙醇（20毫升）中的溶液中加入Int-5b（1.00克，2.46毫摩尔）。在搅拌下，将该溶液在真空下放置30秒，然后向氢气球敞开2小时。在排空氢气后，经硅藻土垫过滤该悬浮液并用乙醇（2 × 20毫升）洗涤该垫。将滤液浓缩以提供无色油状的化合物Int-5c（670毫克，定量）。1H NMR (CDCl3) δ 4.21–4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.75–2.57 (m, 2H), 1.84–1.70 (m, 1H), 1.68–1.56(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.45–1.20 (m, 5H)。
步骤 D –中间化合物 Int-5d 的合成
向化合物Int-5c（670毫克，2.46毫摩尔）和三乙胺（0.520毫升，3.73毫摩尔）在CH2Cl2（10毫升）中的溶液中加入氯甲酸甲酯（0.210毫升，2.72毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时。加入水（20毫升）并用CH2Cl2（2 × 15毫升）萃取该水性混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该粗产物使用快速色谱法在ISCO 24 g Redi-Sep柱上使用0–3% MeOH/CH2Cl2 作为洗脱剂提纯以提供灰白色固体状的化合物Int-5d（515毫克，63%）。1H NMR (CDCl3) δ 5.26–5.17 (m, 1H), 4.38–4.30 (m, 1H), 4.20–4.07 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.71–2.57 (m, 2H), 2.00–1.85 (m, 1H), 1.87–1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35–1.18 (m, 2H)。
步骤 E –中间化合物 Int-5e 的合成
将化合物Int-5d（300毫克，0.908毫摩尔）溶解在TFA（2毫升）和CH2Cl2（10毫升）的混合物中并使该溶液在室温下搅拌1 小时，接着真空浓缩以提供固体。向这种残留物中加入在CH2Cl2（10毫升）中的三乙胺（0.760毫升，5.45毫摩尔），接着加入乙酸酐（0.086毫升，0.915毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时，然后真空浓缩。该粗产物使用快速色谱法在ISCO 12 g Redi-Sep柱上使用0–4% MeOH/CH2Cl2 作为洗脱剂提纯以提供无色油状的化合物Int-5e（247毫克，99%）。1H NMR (CDCl3) δ 5.27–5.21 (m, 1H), 4.73–4.62 (m, 1H), 4.42–4.32 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.18–3.09 (m, 1H), 3.07–2.95 (m ,1H), 2.55–2.41 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.78–1.49 (m, 3H), 1.38–1.21 (m, 2H)。
步骤 F –中间化合物 Int-5f 的合成
向化合物Int-5e（247毫克，2.59毫摩尔）在THF（3毫升）中的溶液中加入在水（3毫升）中的一水合氢氧化锂（77毫克，1.83毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时，然后浓缩至一半体积。该水性混合物随后用1N HCl酸化至pH 4并用EtOAc （7 × 15毫升）萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供灰白色固体状的化合物Int-5f（106毫克，45%）。1H NMR (CD3OD) δ 5.52–5.43 (m, 1H), 4.71–4.62 (m, 1H), 4.44–4.31 (m, 1H), 3.91–3.81 (M, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.12–2.99 (m, 1H), 2.58–2.46(m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.86–1.54 (m, 2H), 1.50–1.21 (m, 3H)。
实施例 6
中间化合物Int-6f的制备
Figure 282194DEST_PATH_IMAGE306
步骤 A –中间化合物Int-6b 的合成
将Int-6a（50.0克，0.412摩尔）、乙醛酸乙酯（81.5毫升，50%在甲苯中，0.412摩尔）和PPTS（0.50克，2.00毫摩尔）在苯（600毫升）中的搅拌混合物在Dean-Stark装置中加热至回流直至没有进一步的水（~8毫升）从该反应中共沸（~ 4小时）。将所得混合物真空浓缩。粗制残留物Int-6b不经提纯即使用：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.36–7.24 (m, 5H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 B –中间化合物Int-6c 的合成
在–78℃下以10分钟间隔向粗制Int-6b在二氯甲烷（600毫升）中的搅拌溶液中加入下列：TFA（31.0毫升，0.416摩尔）、三氟化硼醚化物（51.3毫升，0.416摩尔）和新鲜蒸馏的环戊二烯（32.7克，0.494摩尔）。在少于2分钟后，该反应形成稠棕色物料。在–78℃下6小时后，使反应缓慢升温至室温大约15小时，此时该反应形成深棕色溶液。该反应用饱和Na2CO3水溶液（~ 900毫升）猝灭并搅拌30分钟。经Celite®过滤除去所得固体。水性滤液用二氯甲烷（3 × 100毫升）萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液（2 × 75毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物使用快速柱色谱法（二氧化硅；8 × 18 cm）、使用10%至25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂提纯以提供棕色油状的内 Int-6c（10.9克，9%）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 6.00–5.95 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.86(d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.26(t, J = 6.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.6Hz, 3H)。收集棕色油状的外 Int-6c（84.3克，74%）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 6.36–6.33 (m, 1H), 6.22–6.18 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.96(s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (m, 1H)。
步骤 C –中间化合物 Int-6d 的合成
外 - Int-6c（15.8克，0.582摩尔）和10% Pd/C（4.07克，50%湿）在EtOH/EtOAc的1:2混合物（150毫升）中的混合物在Parr氢化装置中在H2气氛（50 psi）下摇振。在23小时后，经Celite®过滤该混合物并真空浓缩滤液。所得残留物（10.8克）的1H NMR分析表明存在一些芳族共振。使用10% Pd/C（2.0克）重复氢化程序提供棕色油状的Int-6d（10.0克，定量）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.64–1.39 (m, 5H), 1.31–1.20 (m, 4H)。
步骤 D –中间化合物 Int-6e 的合成
在0℃下向Int-6d（36.6g, 0.236摩尔）和饱和Na2CO3水溶液（300毫升）在THF（600毫升）中的搅拌混合物中加入二碳酸二叔丁酯（59.0克，0.270摩尔）。使反应混合物经6小时缓慢升温至室温。在68小时后，反应混合物用EtOAc（250毫升）和水（250毫升）稀释。水层用EtOAc（2 × 200毫升）萃取，合并的萃取物用饱和NaCl水溶液（2 × 75毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物使用快速柱色谱法（二氧化硅；16× 10 cm）、使用10–20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂提纯以提供浅黄色油状的化合物Int-6e（49.0克，84%）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (s, 0.6H), 4.22–4.10 (m, 2.4H), 3.81 (s, 0.45H), 3.71 (s, 0.55H), 2.66(s, 1H), 1.96–1.90 (m, 1H), 1.76–1.50 (m, 3H), 1.55–1.45 (m, 5H), 1.39 (s, 5H), 1.30–1.23 (m, 4H)。
步骤 E –中间化合物 Int-6f 的合成
向Int-6e（49.0克，0.182毫摩尔）在1:1 THF/水（600毫升）中的搅拌混合物中加入LiOH•H2O（15.3克，0.364摩尔）。将反应混合物升温至60℃ 47小时，冷却至室温并真空浓缩以除去过量THF。所得残留物用CH2Cl2（200毫升）稀释，然后用2N HCl酸化直至pH ~ 4。水层用CH2Cl2（4 × 100毫升）萃取，合并的萃取物用饱和NaCl水溶液（25毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供灰白色固体状的化合物Int-6f（41.2克，93%）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 4.13 (s, 0.56H), 4.06(s, 0.47H), 3.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.75–1.45 (m, 5H), 1.39 (s, 4H), 1.32 (s, 5H), 1.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H)；旋光度: [α]D 25 –169.0° (c = 1.1, CHCl3)。
实施例 7
中间化合物Int-7d的制备
步骤 A –中间化合物 Int-7b 的合成
Figure 898989DEST_PATH_IMAGE307
在配有置顶搅拌器和N2入口的2升3颈圆底烧瓶中装入草酰氯（130毫升，0.26摩尔）在二氯甲烷（250毫升）中的溶液。将该溶液冷却至-78℃并逐滴加入DMSO（20毫升，0.28摩尔）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液。在30分钟后，逐滴加入(S)-N-Boc-脯氨醇（Int-7a, 40克，0.2摩尔）在二氯甲烷（200毫升）中的溶液。在30分钟后，向该溶液中加入三乙胺（140毫升，1.0摩尔）并将烧瓶转移到冰/水浴中和搅拌另外30分钟。反应混合物用二氯甲烷（200毫升）稀释并相继用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供油状化合物Int-7b（40克），其不经进一步提纯即使用。
步骤 B –中间化合物 Int-7c 的合成
Figure 875035DEST_PATH_IMAGE308
向Int-7b（80克，0.4摩尔）中加入氨在MeOH中的溶液（由150毫升7 N氨/ MeOH和200毫升MeOH，1.05摩尔，260摩尔%制备）。注意到放热且内部反应温度提高至大约30℃。使所得反应在室温下搅拌30分钟，然后经5分钟逐份加入乙二醛（76克，0.52摩尔，130摩尔%），在此期间内部反应温度提高至大约60℃。使该反应在室温下搅拌大约15小时，然后将反应混合物真空浓缩并向所得残留物中加入二氯甲烷（1升）和水（0.5升）。分离有机层，用水（0.25升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物用热乙酸乙酯（100毫升）和己烷（100毫升）制浆并使该浆料冷却至室温。冷却的浆料随后过滤，收集的固体用30%乙酸乙酯/己烷洗涤，然后在真空下干燥以提供化合物Int-7c（66.2克，70%收率）。1H NMR (DMSO) δ: 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.76(m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H)。
步骤 C –中间化合物 Int-7d 的合成
Figure 353421DEST_PATH_IMAGE309
将N-溴代琥珀酰亚胺（838.4毫克，4.71毫摩尔）经15分钟逐份添加到Int-7c（1.06克，4.50毫摩尔）的冷却的（冰/水）CH2Cl2 (20毫升）溶液中。使反应混合物搅拌75分钟并真空浓缩成油。粗产物使用硅胶RPLC（乙腈/水/0.1% TFA）提纯以将单溴化物与其二溴类似物（过度溴化）和原材料分离。RPLC洗脱物用过量NH3/MeOH中和并真空除去挥发性组分。所得残留物在CH2Cl2和水之间分相，水层用水萃取。将合并的有机相干燥（MgSO4），过滤并浓缩以提供白色固体状的化合物Int-7d（374毫克）。1H NMR (DMSO) δ: 12.12 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H；与水信号重叠), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H)。
Int-7d 的另一合成
步骤 D –中间化合物 Int-7e 的合成
Figure 996892DEST_PATH_IMAGE310
向Int-7b（140克，0.59摩尔）在THF（2000毫升）中的悬浮液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（200克，1.1摩尔）。使该混合物在室温下在氮气下搅拌大约15小时。然后真空除去溶剂，所得残留物使用硅胶色谱法（乙酸乙酯洗脱剂）提纯以提供230克化合物Int-7e。MS (ESI) m/e (M+H+): 396。
步骤 E –中间化合物 Int-7d 的合成
Figure 20474DEST_PATH_IMAGE311
向Int-7e（230克，0.58摩尔）在EtOH/H2O（1:1比，3000毫升）中的悬浮液中加入Na2SO3（733克，5.8摩尔）。使所得混合物在温和回流下搅拌大约15小时。在冷却至室温后，该混合物用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层在真空下浓缩成半固体。所得残留物使用硅胶上的色谱法提纯以提供化合物Int-7d。MS (ESI) m/e (M+H+): 317。
步骤 F –中间化合物 Int-7f 的合成
Figure 687079DEST_PATH_IMAGE312
将化合物Int-7e（2.63克，5.0毫摩尔）溶解在THF（30毫升）中并将所得溶液冷却至– 78℃，然后加入n-BuLi（1M在己烷中，2.2毫升，5.5毫摩尔）并使该反应搅拌20分钟。在– 78℃下加入N-氟二苯磺酰亚胺（1.6毫升，5.0毫摩尔）并使反应混合物再缓慢升温至室温。该反应用NH4Cl水溶液猝灭，然后在水和EA之间分相。有机层经干燥Na2SO4并真空浓缩。所得残留物使用快速柱色谱法（从0-20% EtOAc的EtOAc:石油醚梯度）提纯以提供化合物Int-7f.（63 %收率）。MS (ESI) m/z (M+H)+: 464,466. 19 F NMR = -151.8 ppm。
实施例 8
中间化合物Int-8g的制备
步骤 A –中间化合物 Int-8b 的合成
Figure 765893DEST_PATH_IMAGE313
在冰水浴中向化合物CBz-脯氨酸（50克，0.2摩尔）在THF（500毫升）和Et3N（20毫升）中的溶液中逐滴加入氯甲酸异丙酯（25克，0.22摩尔）。然后使所得溶液升温至室温并搅拌1小时。然后缓慢加入CH2N2（0.22摩尔）在醚中的溶液直至没有注意到N2气体释放。加入乙酸（4毫升）并使反应混合物搅拌10分钟。然后加入NaHCO3溶液且反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物。该粗产物随后使用硅胶上的柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 3:1）提纯以提供化合物Int-8b（38克，70%收率）。
步骤 B –中间化合物 Int-8c 的合成
Figure 450821DEST_PATH_IMAGE314
向Int-8b（38克，0.14摩尔）在乙酸（20毫升）中的溶液中逐滴加入 HBr水溶液（11.2克，0.14摩尔）。在10分钟后，将该混合物倒入NaHCO3 水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水、水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供化合物Int-8c（30克，68%收率）。
步骤 C –中间化合物 Int-8e 的合成
Figure 894572DEST_PATH_IMAGE315
向Int-8c（10克，32毫摩尔）和化合物Int-8d （8.4克，64毫摩尔）在DMF（70毫升）中的溶液中加入K2CO3（18克，126毫摩尔）。使该混合物在密封管中在100℃下搅拌大约15小时，除去溶剂并使用硅胶上的柱色谱法（DCM: MeOH = 20:1）提纯所得残留物以提供化合物Int-8e.（6克，59%收率）。
步骤 D –中间化合物 Int-8f 的合成
Figure 110790DEST_PATH_IMAGE316
在0℃下向Int-8e（4克，14.7毫摩尔）在THF（40毫升）中的溶液中加入NaH（6.6克，60 %含量，16.17毫摩尔）。使该混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃并逐滴加入SEM-Cl（2.4克，14.7毫摩尔）。使所得混合物在0℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂并使用硅胶上的柱色谱法（DCM: MeOH =20:1）提纯所得残留物以提供化合物Int-8f.（2克，34 %收率）。
步骤 E –中间化合物 Int-8g 的合成
Figure 672922DEST_PATH_IMAGE317
在-78℃（浴）下在N2保护下向Int-8f（2克，5毫摩尔）在THF（20毫升）中的溶液中逐滴加入n-BuLi（2.5毫升，6.3毫摩尔）。使所得溶液在此温度下搅拌30分钟，然后在-78℃下逐滴加入NBS（0.89克，5毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液。使该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入NH4Cl水溶液。分离有机层并真空浓缩以提供粗制残留物，其使用硅胶上的柱色谱法（石油醚:EtOAc =3:1作为洗脱剂）提纯以提供Int-8g（400毫克，16.5%收率）。
实施例 9
中间化合物Int-9e的制备
Figure 963089DEST_PATH_IMAGE318
步骤 A –中间化合物 Int-9c 的合成
使化合物Int-9a（50.0克，179.9毫摩尔）、化合物Int-9b（43.0克，199.8毫摩尔）和三乙胺（30毫升，215.5毫摩尔）在DMF（100毫升）中的混合物在室温下搅拌大约4天。然后将乙酸乙酯（600毫升）添加到该反应混合物中，所得溶液用盐水（3 X 100毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以提供棕色凝胶状的化合物Int-9c（74.5克，~100%收率），其不经进一步提纯即使用。
步骤 B –中间化合物 Int-9d 的合成
将化合物Int-9c (20克，粗制，~48.5毫摩尔）、乙酸铵 (20.0克，256.6毫摩尔）和邻二甲苯（100毫升）添加到500毫升压力容器中。使所得混合物在140℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得残留物溶解在乙酸乙酯（400毫升）中，用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物使用330 g ISCO二氧化硅柱/Combi-Flash系统（在己烷中的20-50%乙酸乙酯）提纯以提供橙色固体状的化合物Int-9d（15.5克，81%收率）。
步骤 C –中间化合物 Int-9e 的合成
使化合物Int-9d（4.0克，10.2毫摩尔）、三氟乙酸（10毫升，130.6毫摩尔）和二氯甲烷（10毫升）的溶液在室温下搅拌大约15小时，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在二氯甲烷（60毫升）中，用饱和碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以提供灰白色固体状的化合物Int-9e（3克，~100%收率），其不经进一步提纯即使用。
由N-BOC-反式-氟-L-脯氨酸（可获自Αlfa）使用上述方法制备Int-9f。
Figure 905637DEST_PATH_IMAGE319
由N-Boc-4,4-二氟-L-脯氨酸（Aldrich）使用上述方法制备Int-9g。
Figure 530522DEST_PATH_IMAGE320
由BOC-HYP-OH（可获自Aldrich）使用上述方法制备Int-9h。
由市售BOC-4-氨基-吡咯烷-2-羧酸使用上述方法制备Int-9i。
Figure 361392DEST_PATH_IMAGE322
由市售BOC-4-氨基-吡咯烷-2-羧酸使用上述方法制备Int-9j，如实施例1中那样用氯甲酸甲酯适当官能化。
由2S-羧基哌啶（根据Gudasheva等人, J. Med. Chem Ther. 1996, 31, 151中描述的方法制备）制备Int-9k。
Figure 822908DEST_PATH_IMAGE324
由2S-羧基-4,4-F哌啶（根据中国专利No. CN 101462999中描述的方法制备）制备Int-9l。
由2S-羧基吗啉使用上述方法制备Int-9m。
Figure 498926DEST_PATH_IMAGE326
由市售Int-9o使用上述方法制备Int-9q。
Figure 783277DEST_PATH_IMAGE327
的合成
将化合物Int-9q（712毫克，1.68毫摩尔）溶解在DCM（17毫升）中，加入固体mCPBA（839毫克，8.39毫摩尔）并使该反应在室温下搅拌大约15小时。反应混合物随后用DCM（150毫升）稀释并通过添加1 N硫酸氢钠水溶液（40毫升）猝灭。分离有机相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液（2 x 60毫升）、盐水（60毫升）洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗制Int-9r使用硅胶色谱法提纯（80 g RediSep® SiO2筒；1-9% MeOH / EtOAc梯度）以提供黄色固体状的化合物Int-9r（458毫克，60%收率）。
由(1R,3S,4S)-N-BOC-2-氮杂双环[2.2.1]-庚烷-3-羧酸使用用于合成化合物Int-9r的上述方法制备Int-9s。
Figure 133487DEST_PATH_IMAGE328
由15克2(S)-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯（可购自Wuxi Apptech Co）使用用于合成化合物Int-9r的上述方法制备Int-9t以提供10.1克Int-9t。
实施例 10
中间化合物Int-10c的制备
步骤 A - 中间化合物 Int-10a 的合成
Figure 762975DEST_PATH_IMAGE330
在室温下向2-乙酰基-5-溴代噻吩（10.0克，48.8毫摩尔）在无水CH2Cl2（120毫升）中的溶液中加入溴（7.79克，48.8毫摩尔）。使所得反应在室温下搅拌20小时，然后真空浓缩以提供黄色固体状的Int-10a（14.0克，定量），其不经进一步提纯即使用。
步骤 B - 中间化合物 Int-10b 的合成
Figure 155910DEST_PATH_IMAGE331
在室温下向Int-10a (13.9克，48.8毫摩尔）和N-Boc-脯氨酸（22.1克，103毫摩尔）在无水乙腈（250毫升）中的溶液中加入二异丙基乙胺（18.0毫升，101毫摩尔）。使该反应在室温下搅拌16小时，然后加入EtOAc（500毫升）和水（500毫升）并分层。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液（500毫升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供Int-10b（21.2克，定量），其不经进一步提纯即使用。
步骤 C - 中间化合物 Int-10c 的合成
Figure 55733DEST_PATH_IMAGE332
将Int-10b（11.7克，28.0毫摩尔）和NH4OAc（43克，559毫摩尔）在无水甲苯（200毫升）中的悬浮液加热至100℃并使其在此温度下搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温并加入EtOAc（500毫升）和水（500毫升）。分离层，水层用EtOAc（2 x 200毫升）萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，所得残留物使用快速色谱法在ISCO 330 g Redi-Sep柱上（10-80% EtOAc/己烷作为洗脱剂）提纯以提供Int-10c（6.18克，56%）。LRMS: (M+H)+ = 398.1, 400.1。
实施例 11
中间化合物Int-11f的制备
步骤 A - 中间化合物 Int-11a 的合成
Figure 808794DEST_PATH_IMAGE333
在室温下向2-乙酰基噻唑（10.0克，78.6毫摩尔）在无水MeOH（150毫升）中的溶液中加入原甲酸三甲酯（52.0克，488毫摩尔）和对甲苯磺酸（14.2克，74.7毫摩尔）。将所得反应加热至50℃并使其在此温度下搅拌12小时。然后加入EtOAc（600毫升），所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液（600毫升）和盐水（600毫升）洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供化合物Int-11a（12.1克，90%），其不经进一步提纯即使用。
步骤 B - 中间化合物 Int-11b 的合成
Figure 782567DEST_PATH_IMAGE334
在-78℃下在氮气下经10分钟向Int-11a（8.0克，46.2毫摩尔）在无水THF（150毫升）中的溶液中加入正丁基锂（23.1毫升，2.0 M，46.2毫摩尔）。使反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后经10分钟逐滴加入四溴化碳（15.9克，48.0毫摩尔）在无水THF（50毫升）中的溶液。移除冷却浴，然后使反应混合物独立升温至0℃。反应混合物随后用饱和氯化铵溶液（50毫升）猝灭。反应混合物随后用水（150毫升）和二乙醚（150毫升）稀释并分离。有机相用盐水（200毫升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物使用快速色谱法在ISCO 330 g Redi-Sep柱上（0-20% EtOAc/己烷作为洗脱剂）提纯以提供化合物Int-11b（7.47克，65%）。
步骤 C - 中间化合物 Int-11c 的合成
Figure 408720DEST_PATH_IMAGE335
在室温下向Int-11b（7.47克，29.6毫摩尔）在无水CH2Cl2（100毫升）中的溶液中加入TFA（64毫升）和水（2.0毫升）。使所得反应在室温下搅拌17小时，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在二乙醚（300毫升）和10% NaHCO3水溶液（300毫升）中并分离。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供化合物Int-11c（5.63克，92%），其不经进一步提纯即使用。
步骤 D - 中间化合物 Int-11d 的合成
Figure 484255DEST_PATH_IMAGE336
在室温下向2-乙酰基-5-溴代噻唑（5.63克，27.3毫摩尔）在无水CH2Cl2（100毫升）中的溶液中加入溴（4.39克，27.3毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时 48小时，然后真空浓缩以提供黄色固体状的化合物Int-11d（8.63克，定量），其不经进一步提纯即使用。
步骤 E - 中间化合物 Int-11e 的合成
Figure 526160DEST_PATH_IMAGE337
由化合物Int-11d使用实施例3，步骤B中描述的方法制备化合物Int-11e。
步骤 F - 中间化合物 Int-11f 的合成
Figure 682335DEST_PATH_IMAGE338
由化合物Int-11e使用实施例8，步骤C中描述的方法制备化合物Int-11f。LRMS: (M+H)+ = 399.0, 401.0。
实施例 12
中间化合物Int-12c的制备
步骤 A - 中间化合物 Int-12a 的合成
在室温下向5-溴代噻吩-2-羧酸（7.6g, 34.4毫摩尔）在无水CH2Cl2（270毫升）中的溶液中逐滴加入草酰氯（3.80毫升，44.5毫摩尔）。使所得反应在室温下搅拌1.5小时，然后加热至回流并使其在此温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并将所得残留物溶解在无水乙腈（180毫升）中和冷却至-15℃。经20分钟逐滴加入在己烷（25.8毫升，2 M，51.6毫摩尔）中的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液并使所得反应在-15℃下搅拌1小时。然后将氢溴化物在乙酸中的溶液（7.2毫升，33重量%，41.6毫摩尔）逐滴添加到冷却的反应混合物中并使所得反应在-15℃下搅拌另外20分钟。将反应混合物真空浓缩，将所得残留物溶解在乙酸乙酯（300毫升）中并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水（各200毫升）洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供浅黄色固体状的化合物Int-12a（6.5克，63%），其不经进一步提纯即使用。
步骤 B - 中间化合物 Int-12c 的合成
由Int-12a根据实施例10，步骤B和C中描述的方法合成化合物Int-12c。Int-1c2: LRMS: (M+H)+ = 414.2。
实施例 13
中间化合物Int-13d的制备
步骤 A - 中间化合物 Int-13b 的合成
Figure 212859DEST_PATH_IMAGE340
将在180毫升THF中的氯甲酸乙酯（12毫升，125毫摩尔）逐滴添加到化合物Z-Pro-OH（13.8克，55.5毫摩尔）、TEA（7.71毫升，55.5毫摩尔）的冷却溶液（-5℃）中。使所得浆料在-5℃下搅拌20分钟，然后加入饱和NH4OH（15毫升）。使该溶液在室温下搅拌18小时，除去挥发物并将所得残留物溶解在EtOAc（180毫升）中。滤出未溶解的白色沉淀物并用EtOAc（100毫升）漂洗。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供灰白色非晶固体状的所需产物（13.5克）（Int-13b）。MS (ESI) m/e (M+H+): 249。
步骤 B - 中间化合物 Int-13c 的合成
Figure 386352DEST_PATH_IMAGE341
在室温下将劳森试剂（16.1克，39.9毫摩尔）添加到酰胺Int-13b（18克，72.6毫摩尔）在PhMe（200毫升）中的搅拌浆料中。将反应混合物加热至100℃ 3小时，接着除去溶剂。所得残留物使用硅胶上的快速色谱法（DCM/MeOH=1:0-20:1）提纯以提供化合物Int-13c（18克）。MS (ESI) m/e (M+H+): 265。
步骤 C - 中间化合物 Int-13d 的合成
Int-13c (10.0克，37.8毫摩尔）和溴苯乙酮（10.0克，35.9毫摩尔）在EtOH（100毫升）中的混合物在90℃下加热3小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残留物使用硅胶上的快速色谱法提纯以提供化合物Int-13d（11克）。MS (ESI) m/e (M+H+): 444。
实施例 14
中间化合物Int-14b的制备
Figure 994017DEST_PATH_IMAGE343
使化合物Int-9e（1.0克，3.42毫摩尔）、化合物Int-14a（0.95克，4.54毫摩尔）、HATU（1.3g, 3.42毫摩尔）和DMF（10毫升）的溶液在室温下搅拌大约15小时。该溶液随后用乙酸乙酯（100毫升）稀释，用盐水（3 X 40毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物使用80 g硅胶柱/Combi-Flash系统（在二氯甲烷中的0-5% 甲醇）提纯以提供凝胶状的化合物Int-14b（1.12克，68%）。
实施例 15
中间化合物Int-15c的制备
Figure 90149DEST_PATH_IMAGE344
在室温下在N2下向化合物Int-7d（0.5克，1.58毫摩尔）在DME（15毫升）中的溶液中加入PdCl2(dppf)2（258毫克，0.30毫摩尔）。使反应混合物在100 0C下搅拌5分钟，然后将化合物Int-15b（592毫克，3.16毫摩尔）和K2CO3（654毫克，4.74毫摩尔）在15毫升H2O中的溶液经10分钟分3份添加到反应混合物中。使所得反应搅拌另外30分钟，此后薄层色谱法分析表明化合物Int-7a耗尽。使该反应搅拌另外30分钟，然后真空浓缩并将所得残留物溶解在150毫升乙酸乙酯中。分离有机相，用水（50毫升）、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将有机层真空浓缩，所得残留物使用快速液相色谱法（0%至100% EtOAc/己烷）提纯以提供600毫克化合物Int-15c（> 85%纯度，理论597毫克）。HPLC (C18柱Gemini 5u 110A, 150X21.2 mm, 5微米）。FABMS: MH+ = 379。
实施例 16
中间化合物Int-16b的制备
Figure 723125DEST_PATH_IMAGE345
将化合物Int-9e（4.2克，12.24毫摩尔）、双(pinacolato)二硼（化合物Int-16a, 6.5g, 25.6毫摩尔）、Pd(PPh3)4（0.563g, 0.49毫摩尔）、乙酸钾（3.1克，31.58毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（100毫升）添加到350毫升压力容器中。将所得混合物脱气并使其在80℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，所得残留物使用硅胶上的快速柱色谱法（在二氯甲烷中的0-2%甲醇）提纯以提供白色蜡形式的化合物Int-16b（2.5克，46.5%）。
实施例 16a
中间化合物Int-16c的制备
Figure 791575DEST_PATH_IMAGE346
将化合物Int-9g（5.7克，13.31毫摩尔）、联硼酸频那醇酯（6.8克，26.78毫摩尔）、Pd(PPh3)4（0.76g, 0.66毫摩尔）、乙酸钾（2.0克，20.37毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷添加到500毫升烧瓶中。将所得悬浮液脱气并使其在80℃下搅拌大约15小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，所得残留物使用在Combi-Flash Rf上的220 g ISCO二氧化硅柱用二氯甲烷中的0-4%甲醇洗脱提纯以提供蜡状化合物Int-16c（5.4克，85%）。
分别由Int-9H 、 Int-9f、Int-9s 和 Int-9t使用上述方法制备Int-16d 、 Int-16e 、 Int-16f和Int-16g。
实施例 17
中间化合物Int-17的制备
步骤 A –中间化合物 Int-17a 的合成
Figure 202276DEST_PATH_IMAGE348
将6-溴-2-萘甲酸（80.3克，319毫摩尔）、二苯基磷酰基叠氮（71毫升，352毫摩尔）和三乙胺（50毫升，358毫摩尔）在叔丁醇（400毫升）中的混合物加热至回流并使其在此温度下搅拌15小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒在饱和NaHCO3水溶液（600毫升）上并剧烈搅拌30分钟。过滤所得悬浮液，用水（200毫升）洗涤并在真空中在65℃下干燥。将所得白色固体悬浮在MeOH（500毫升）中并冷却至-78℃，然后将HCl气体鼓入该混合物中直至饱和。然后使该反应混合物在室温下搅拌15小时，此后过滤收集所得固体，然后用冰冷的MeOH（100毫升）洗涤以提供灰白色固体状的化合物Int-17a（74.8克，91%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.5–10.0 (br s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68–7.65 (m, 1H), 7.56–7.51 (m, 1H). LRMS: (M+2H)+ = 223。
步骤 B –中间化合物 Int-17b 的合成
在0℃下向化合物Int-17a（74.8克，289毫摩尔）和三乙胺（120毫升，860毫摩尔）在CH2Cl2（500毫升）中的溶液中加入乙酸酐（27.5毫升，292毫摩尔）。使所得反应升温至室温并使其在此温度下搅拌1.5小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。所得残留物用己烷（500毫升）研制，过滤所得固体，用己烷（100毫升）洗涤并在55℃下真空干燥1小时以提供灰白色固体状的化合物Int-17b（60.6克，79%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.1 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85–7.76(m, 2H), 7.62–7.53 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LRMS: (M+H)+ = 265。
步骤 C –中间化合物 Int-17c 的合成
Figure 374948DEST_PATH_IMAGE350
在0℃下经2小时向化合物Int-17b（60.6克，229毫摩尔）和乙酸酐（120毫升）在乙酸（500毫升）中的溶液中逐滴加入发烟硝酸（36毫升）在乙酸（84毫升）中的溶液。将所得反应升温至室温并在此温度下剧烈搅拌4.5小时。过滤反应混合物，收集的固体用水（100毫升）洗涤，然后从EtOH（1.4升）中重结晶以提供灰白色固体状的化合物Int-17c（58.5克，83%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.95 (br s, 1H), 8.46(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92–7.87 (m, 2H), 7.72–7.67 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。
步骤 D –中间化合物 Int-17d 的合成
Figure 871657DEST_PATH_IMAGE351
向化合物Int-17c（58.5克，189毫摩尔）在MeOH（150毫升）中的溶液中加入6N HCl（150毫升），将所得反应加热至75℃并使其在此温度下搅拌6小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，收集的固体用水（100毫升）漂洗并在55℃下真空干燥2小时以提供黄色固体状的化合物Int-17d（47.9克，95%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.09–8.00 (m, 3H), 7.84 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.73–7.67 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.33 (br s, 1H)。
步骤 E –中间化合物 Int-17e 的合成
Figure 880065DEST_PATH_IMAGE352
向化合物Int-17d（47.9克，179毫摩尔）和氯化铵（14.4克，269毫摩尔）在水（100毫升）和THF（250毫升）中的溶液中加入铁粉（50克，895毫摩尔）。将所得反应加热至60℃并使其在此温度下剧烈搅拌3小时，然后冷却至室温。经Celite®垫过滤反应混合物并用MeOH漂洗直至Celite无色。将合并的滤液和洗液真空浓缩，所得残留物立即在硅胶塞（17 cm L × 14 cm W）上提纯，用1% MeOH/CH2Cl2（7升）洗脱以提供棕色固体状的化合物Int-17e（40.5克，95%）。1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.85–7.79 (m, 2H), 7.32–7.29 (m, 1H), 7.03–6.96(m, 2H), 4.86(br s, 4H). LRMS: (M+H)+ = 238。
步骤 F –中间化合物 Int-17f 的合成
Figure 618957DEST_PATH_IMAGE353
在0℃下向化合物Int-17e（40.5克，171毫摩尔）、N-Boc-脯氨酸（45.0克，209毫摩尔）和二异丙基乙胺（90毫升，517毫摩尔）在无水DMF（1升）中的溶液中加入HATU（78克，205毫摩尔）。将所得反应升温至室温，然后使其在此温度下搅拌9小时。将水（1.5升）添加到反应混合物中，所得溶液用MTBE（3 × 1.5升）萃取。合并的有机萃取物用盐水（3 × 1升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在MeOH（75毫升）中并加入水（1.5升）。使所得非均相混合物剧烈搅拌2小时，然后过滤。滤饼用水（1升）洗涤并在55℃下真空干燥以提供灰白色固体状的化合物Int-17f（66.5克，90%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.45–9.42 (m, 1H), 8.12–8.09 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52–7.47 (m, 1H), 7.36–7.33 (m, 1H), 7.19–7.08 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.35–4.21 (m, 1H), 3.45–3.31 (m, 2H), 2.33–2.13 (m, 1H), 2.0–1.75 (m, 3H), 1.46–1.38 (m, 9H)。
步骤 G –中间化合物 Int-17 的合成
Figure 396420DEST_PATH_IMAGE354
将化合物Int-17f（66.5克，153毫摩尔）和乙酸（500毫升）的溶液加热至60℃并使其在此温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水（1升）并使用固体碳酸钠将该混合物调节至pH 8。该水性混合物用CH2Cl2（2 × 1升）萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供粗制棕色固体状的化合物Int-17（63.7克，定量），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (DMSO-d 6) δ 13.0–12.5 (m, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25–8.23 (m, 1H), 7.78–7.60 (m, 3H), 5.11–4.93 (m, 1H), 3.70–3.56(m, 1H), 3.51–3.39 (m, 1H), 2.45–2.24 (m, 1H), 2.13–1.85 (m, 3H), 1.49–0.95 (m, 9H). LRMS: (M+H)+ = 416。
由N-BOC-反式-氟-L-脯氨酸使用上述方法制备化合物Int-17g。
Figure 877080DEST_PATH_IMAGE355
由N-Boc-4,4-二氟-L-脯氨酸使用上述方法制备化合物Int-17h。
Figure 356472DEST_PATH_IMAGE356
由BOC-HYP-OH使用上述方法制备化合物Int-17i。
Figure 213570DEST_PATH_IMAGE357
由L-六氢吡啶羧酸使用上述方法制备化合物Int-17j。
由2S-羧基吗啉使用上述方法制备化合物Int-17k。
Figure 185516DEST_PATH_IMAGE359
由(1R, 3S, 4S)-N-BOC-2-氮杂双环[2.2.1]-庚烷-3-羧酸使用上述方法制备化合物Int-17l。
Figure 230832DEST_PATH_IMAGE360
由2(S)-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯使用上述方法制备化合物Int-17m。
实施例 18
中间化合物Int-18的制备
Figure 112518DEST_PATH_IMAGE362
向化合物Int-17（21克，50.4毫摩尔）、联硼酸频那醇酯（14.1克，55.5毫摩尔）和KOAc（7.5克，76.4毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液中加入Pd(dba)2（1.16克，2.01毫摩尔）和三环己基膦（1.14克，4.06毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的预混溶液。将所得反应加热至100℃并使其在此温度下搅拌4小时，然后冷却至室温。经硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2（100毫升）漂洗该硅藻土，将合并的滤液和洗液真空浓缩。所得残留物使用快速色谱法在ISCO 330 g Redi-Sep柱上使用0-70梯度的EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯以提供黄色固体状的化合物Int-18（19克，82%）。1H NMR (DMSO-d 6) δ 13.0–12.5 (m, 1H), 8.40–8.36(m, 2H), 7.84–7.63 (m, 3H), 5.13–4.93 (m, 1H), 3.73–3.57 (m, 1H), 3.51–3.41 (m, 1H), 2.44–2.25 (m, 1H), 2.18–1.95 (m, 3H), 1.40–1.02 (m, 21H). LRMS: (M+H)+ = 464。
实施例 19
中间化合物Int-19e的制备
步骤 A –中间化合物 Int-19a 的合成
Figure 387510DEST_PATH_IMAGE363
在氮气气氛下向50%碳载钯（10%湿，250 毫克）在无水乙醇（100毫升）中的溶液中加入5-氨基-6-硝基喹啉（5.00克，26.4毫摩尔）。在搅拌下，将该溶液在真空中放置30秒，然后使用充满氢气的气球置于H2气氛下。使该反应搅拌2小时，然后在真空中排空反应烧瓶并置于氮气气氛下。然后将反应混合物声处理10分钟并加入甲醇（50毫升）。然后将所得溶液再置于H2气氛下并使其搅拌2小时。在排空该烧瓶的氢气后，经硅藻土垫过滤反应混合物，该垫用甲醇（2 × 200毫升）洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩，并将所得残留物溶解在CH2Cl2（75毫升）中。所得溶液使用ISCO 330-g Redi-Sep柱（0–10%甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂）提纯以提供黄色固体状的化合物Int-19a（3.76克，89%）。
步骤 B –中间化合物 Int-19b 的合成
Figure 592227DEST_PATH_IMAGE364
向化合物Int-19a（1.00克，6.28毫摩尔）、HATU（2.63克，6.91毫摩尔）和二异丙基乙胺（3.28毫升，18.8毫摩尔）在无水DMF（20毫升）中的溶液中加入Boc-Pro-OH（1.49克，6.91毫摩尔）。将所得反应置于氮气气氛下并在室温下搅拌17小时。然后使反应混合物在EtOAc（100毫升）和饱和NaCl水溶液（100毫升）之间分相。水层用EtOAc（4 × 100毫升）萃取，合并的有机萃取物用盐水（4 × 100毫升）洗涤。所得溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在CH2Cl2（10毫升）中并通过使用ISCO 80-g Redi-Sep柱（0–5% 甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂）的色谱法提纯以提供橙色油状的化合物Int-19b（0.713克，32%）。ESI-LRMS: (M+H–C4H9O2)+ = 257。
步骤 C –中间化合物 Int-19c 的合成
Figure 525548DEST_PATH_IMAGE365
将化合物Int-19b（3.00克，8.41毫摩尔）在CH3COOH（70毫升）中的溶液置于氮气气氛下，加热至回流并使其在此温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。所得油性残留物用CH2Cl2稀释，该溶液使用饱和NaHCO3水溶液（125毫升）中和。使所得双相混合物搅拌1小时，然后分离。水层用CH2Cl2（2 × 200毫升）萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩以提供橙色泡沫状的化合物Int-19c（2.04克，86%），其不经进一步提纯即使用。1H NMR (CDCl3) δ 11.61 (br s, 0.32H), 11.04 (br s, 0.68H), 8.93–8.85 (m, 1.68 H), 8.38–8.30 (m, 0.32H), 8.08–7.70 (m, 2H), 7.53–7.40 (m, 1H), 5.51–5.43 (m, 1H), 3.64–3.51 (m, 2H), 3.34–3.13 (m, 1H), 2.51–2.11 (m, 6H). LCMS: (M+H)+ = 281。
步骤 D –中间化合物 Int-19d 的合成
Figure 897490DEST_PATH_IMAGE366
在氮气下向化合物Int-19c（2.03克，7.24毫摩尔）在CH2Cl2（75毫升）中的0℃溶液中加入3-氯过氧苯甲酸（1.50克，8.69毫摩尔）。在搅拌的同时使所得反应升温至室温18小时，然后将反应混合物冷却至0℃并通过添加10% Na2SO3溶液（25毫升）来猝灭。在真空中除去有机溶剂，剩余水溶液使用ISCO 80 g Redi-Sep柱（0-10% CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂）直接提纯以提供亮黄色泡沫产物。这种材料使用ISCO 80 g Redi-Sep柱（0-10% CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂）进行第二快速色谱法提纯以提供浅黄色泡沫状的化合物Int-19d（1.85克，86%）。1H NMR (CDCl3)δ 11.69 (br s, 0.17H), 11.12 (br s, 0.83H), 8.59–8.38 (m, 2.83H), 8.04–7.96(d, J = 9.5 Hz, 0.17H), 7.88–7.81 (d, J = 8.2 Hz, 0.17H), 7.75–7.67 (d, J = 9.4 Hz, 0.83H), 7.36–7.23 (m, 1H), 5.43–5.34 (m, 1H), 3.56–3.48 (m, 2H), 3.24–3.06(m, 1H), 2.43–2.06(m, 6H)。
步骤 E –中间化合物 Int-19e 的合成
将化合物Int-19d（1.84克，6.20毫摩尔）在CH2Cl2（20毫升）中的溶液置于氮气气氛下，冷却至0℃并向所得冷却溶液中加入三乙胺（1.04毫升，7.45毫摩尔）。使所得反应搅拌10分钟，然后经10分钟逐滴加入磷酰基氯（1.14克，7.45毫摩尔）在CH2Cl2（10毫升）中的溶液。使该反应在0℃下搅拌另外1.75小时，然后通过逐滴添加水（3.0毫升）猝灭。所得反应混合物使用2N NaOH（~ 15毫升）中和至pH 7，然后直接加载到120 g Redi-Sep柱上并使用0-10% CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂提纯以提供黄色固体产物。然后使用半制备HPLC (Luna C18, CH3CN/水，含0.05% TFA)将该黄色固体产物（含有化合物Int-19e的两种异构体）分离成独立的异构体。将异构体纯的馏分与饱和NaHCO3溶液（10毫升）合并，并在真空中除去有机溶剂。残留水性部分用EtOAc（3 × 100毫升）萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在CH3CN和水的混合物中，将该溶液冻干大约15小时以提供灰白色固体状的化合物Int-19e（463毫克，23%）。1H NMR (CDCl3)δ 11.10 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 7.89–7.68 (m, 2H), 7.53–7.42 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.52–5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69–3.53 (m, 2H), 3.26(br s, 1H), 2.52–2.11 (m, 6H)。
实施例 20
中间化合物Int-20c的制备
步骤 A –中间化合物 Int-20b 的合成
Figure 582866DEST_PATH_IMAGE368
在冰温度下经15分钟向Int-20a（6.1克，32.7毫摩尔）、N-乙酰基-L-脯氨酸（5.4克，34.35毫摩尔）和HATU（13.7克，34.35毫摩尔）在无水DMF（100毫升）中的溶液中逐滴加入二异丙基乙胺（16.91毫升，96.9毫摩尔）。使该反应升温至室温并使其搅拌3小时。该反应随后用EtOAc（500毫升）稀释，有机层用水（200毫升x 2）洗涤。水层用EtOAc（100毫升x 2）反萃。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物使用快速色谱法、使用1%-2% MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂提纯以提供中间体酰胺（4.1克）。将酰胺溶解在冰乙酸中并在60 - 70℃下加热1小时。反应混合物用EtOAc（100毫升）稀释并在冰浴中冷却。缓慢加入饱和Na2CO3溶液直至pH = 8。分离有机层，水层用EtOAc（250毫升x 2）萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供化合物Int-20b（3.75克，38 %）。LCMS: M+ = 308。
步骤 B –中间化合物 Int-20c 的合成
将Int-20b（925毫克，3毫摩尔）、(Pinacol)2B2（1.6克，6.3毫摩尔）、Pd(PPh3)4（174毫克，0.15毫摩尔）, 乙酸钾（736毫克，7.5毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（100毫升）添加到350毫升压力容器中。将所得混合物脱气，用氮气吹扫并使其在80℃下搅拌17小时。在将反应冷却至室温后，该溶液用CH2Cl2（300毫升）稀释并经硅藻土塞过滤。滤液用NaHCO3溶液（50毫升）和水（50毫升）洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物使用快速色谱法、使用0-5 %MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂提纯以提供化合物Int-20c（750毫克，70 %, 含有一些频哪醇）。MS: MH+ = 356.2；1H NMR（500 MHz, CD3OD): δ 8.1-7.4 (m, 3H), 5.3 (m,1H), 3.9 (m, 1H), 3.7(m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 6H), 1.39(bs, 12H)。
实施例 21
中间化合物Int-21d的制备
Figure 295793DEST_PATH_IMAGE370
步骤 A –中间化合物 Int-21c 的合成
将化合物Int-21a（7.35克，39.3毫摩尔）、化合物Int-21b（9.88克，39.3毫摩尔）和二异丙基乙胺（10毫升，57.5毫摩尔）在DMF（40毫升）中的溶液冷却至0℃。将HATU（15.0克，39.45毫摩尔）缓慢添加到该冷却溶液中并使所得反应独立升温至室温，然后在室温下搅拌19小时。反应混合物随后用乙酸乙酯（300毫升）稀释并用盐水（3 x 100毫升）洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物使用330 g ISCO二氧化硅柱（在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱剂）提纯以提供棕色凝胶状的化合物Int-21c（15.1克，91%）。
步骤 B –中间化合物 Int-21d 的合成
在500毫升烧瓶中将化合物Int-21c（15.1克，35.9毫摩尔）溶解在乙酸（50毫升）中。将所得溶液加热至60℃并使其在此温度下搅拌4小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得残留物溶解在二氯甲烷（200毫升）中，干燥（硫酸钠和碳酸钠），过滤并真空浓缩以提供棕色固体状的化合物Int-21d（11.0克，76%），其不经进一步提纯即使用。C16H18BrF2N3O2的LCMS分析计算值401.1；实测值：402.2 (M+H)+。
实施例 22
中间化合物Int-22c的制备
Figure 397742DEST_PATH_IMAGE371
步骤 A –中间化合物 Int-22b 的合成
使用实施例21，步骤A中描述的方法，化合物Int-21a和Int-22a偶联以提供棕色凝胶状的化合物Int-22b（12.5克，81%）。
步骤 B –中间化合物 Int-22c 的合成
使用实施例29，步骤B中描述的方法，将化合物Int-22b转化成棕色固体状的化合物Int-22c（11.20克，93%），其不经提纯即使用。
实施例 23
中间化合物Int-23e的制备
Figure 639367DEST_PATH_IMAGE372
步骤 A –中间化合物 Int-23c 的合成
在配有机械搅拌器、温度探针、加料漏斗和N2入口的5升3颈圆底烧瓶中装入Schollkopf手性辅助剂-（Int-23a，200克，1.09摩尔，1.0当量）、双(氯甲基)二甲基硅烷（Int-23b，256克，1.63摩尔，1.5当量）和THF（2升，Aldrich无水）。该烧瓶在干冰/2-丙醇浴中冷却直至内部温度达到-75℃。经由滴液漏斗经1小时加入正丁基锂（Aldrich 2.5 M在己烷中，478毫升，1.19摩尔，1.09当量），同时使内部反应温度保持在-67℃和-76℃之间。使所得橙红色溶液逐渐升温至室温大约15小时。然后将反应混合物再冷却至0℃并用500毫升水猝灭。加入二乙醚（2升）并分层。水层用1升二乙醚萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供480克橙色油。使这种材料在真空下放置大约15小时以提供420克油（Int-23c和Int-23c ’的混合物）。将粗产物分成两批并通过在1.6Kg快速柱上的硅胶色谱法提纯。该柱用己烷中的0-4%梯度的Et2O洗脱。产物馏分在等于或低于40℃的浴温度下真空浓缩以提供190克化合物Int-25c-（60%收率）。
步骤 B –中间化合物 Int-23d 的合成
在配有机械搅拌器、加料漏斗、温度探针、外部水浴和N2入口的5升3颈圆底烧瓶中装入化合物Int-23c（196克，0.643摩尔，1.0当量）和甲醇（1.5升）。在室温下经30分钟加入HCl水溶液（500毫升10体积%），观察到温和放热。温度提高至37℃，然后再降回。使反应混合物在室温下搅拌3小时并通过TLC和LCMS监测。然后将反应混合物真空浓缩成油。追加甲醇（3 x 200毫升）并再将反应混合物真空浓缩。所得粗产物在室真空下干燥大约15小时。随后将粗产物溶解在CH2Cl2（750毫升）和Et2O（1250毫升）中并加入碘化钠（96.4克，0.643摩尔，1.0当量）。在有效搅拌下经25分钟缓慢加入二异丙基乙胺（336毫升，1.929摩尔，3.0当量），使温度升至35℃，然后再降低。使反应混合物在室温下搅拌2小时，此时等分试样的MS表明原材料耗尽。使反应混合物搅拌另外2小时，然后加入Boc-酐（281克，1.286摩尔，2.0当量）。然后使反应混合物在室温下搅拌。在2天后，反应混合物用EtOAc（2升）和水（1升）稀释并分离层。水相用500毫升EtOAc萃取。合并的有机层用水（500毫升）和盐水（500毫升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩成黄色油（380克）。为方便起见，将粗产物分成两个180克部分，各部分通过快速硅胶色谱法提纯。180克的粗产物部分的柱条件如下。将180克粗产物样品加载到191克SiO2筒上并在1.5 Kg SiO2柱上提纯。该柱使用0%-20% EtOAc/己烷梯度作为流动相洗脱以提供52克纯Int-23d和含有少量Boc-缬氨酸杂质的附加部分的Int-23d。将来自这两个柱的杂质馏分重新合并和再提纯。在色谱法后，获得油状化合物Int-23d，其在静置时凝固成白色固体（128克，经3个步骤65%收率）。
步骤 C –中间化合物 Int-23e 的合成
将Int-23d（8.5克，31.1毫摩尔）在甲醇（100毫升）和1.0 M KOH水溶液（48毫升，48毫摩尔）中的溶液在室温下搅拌大约15小时，用48毫升1.0 M HCl水溶液中和至pH ~5并真空浓缩成油。所得残留物用二氯甲烷（2 x 100毫升）萃取，将合并的有机层真空浓缩以提供凝胶状化合物Int-23e（7.74克，96%）。使用Chiralcell AD-H柱, SFC模式，CO2/ MeOH 90/10测定手性纯度。
实施例 24
中间化合物Int-24g的制备
Figure 868485DEST_PATH_IMAGE373
步骤 A –中间化合物 Int-24a 的合成
将乙酸汞（14.3克，44.8毫摩尔）溶解在水（45毫升）中并加入THF（45毫升）。在室温下向这种黄色溶液中加入(氯甲基)-二甲基乙烯基硅烷（5.65克，41.9毫摩尔），其在30秒内变均匀。使所得溶液搅拌5分钟，然后加入NaOH水溶液（3M, 45毫升），接着加入NaBH4（0.5M）在3M NaOH中的溶液（45毫升）。加入二乙醚（160毫升）并将该混合物在室温下搅拌另外1小时。该混合物随后用NaCl饱和并分离层。有机层用盐水（100毫升）洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以提供无色油状的化合物Int-24a（5.72克，89%）。1H NMR (CDCl3) δ 3.84–3.75 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.34–1.31 (m, 1H), 1.10–1.05 (m, 2H), 0.148 (s, 6H)。
步骤 B –中间化合物 Int-24b 的合成
向Int-24a（5.72克，37.4毫摩尔）在CH2Cl2（50毫升）中的溶液中加入咪唑（3.82克，56.1毫摩尔）。使该混合物在0℃下搅拌并经10分钟缓慢加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯（8.46克，56.1毫摩尔），将反应混合物升温至室温和搅拌大约15小时。加入水（50毫升）并分离层。水层用CH2Cl2（3 × 30毫升）萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在80℃下真空浓缩以除去残留叔丁基二甲基甲硅烷基氯并提供无色油状的所需产物Int-24b（9.82克，98%）。1H NMR (CDCl3) δ 3.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.011 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)。
步骤 C –中间化合物 Int-24c 的合成
向(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪（6.16克，33.4毫摩尔）在THF（60毫升）中的溶液中加入TBAI（617毫克，1.67毫摩尔）。将该混合物冷却至–78℃并经10分钟缓慢加入n-BuLi溶液（14.7毫升，2.5M在己烷中，36.75毫摩尔）。使反应混合物在–78℃下搅拌30分钟，然后经10分钟缓慢加入在THF中的Int-24b（20毫升）。使反应在–78℃下搅拌2小时，然后使其升温至室温并搅拌大约15小时。通过添加MeOH（5毫升）猝灭该反应，真空浓缩，加入水（50毫升），接着二乙醚（50毫升）并分层。有机层用水洗涤（2 × 50毫升），然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物。通过在330 g ISCO Redi-Sep硅胶柱上使用梯度0–10% EtOAc/己烷的CH2Cl2洗脱剂的柱色谱法的进一步提纯提供浅琥珀色油状的所需产物Int-24c（8.65克，63%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.07–3.99 (m, 1H), 3.94–3.89 (m, 1H), 3.79–3.71 (m, 2H), 3.68–3.63 (m, 6H), 2.32–2.17 (m, 1H), 1.25–1.21 (m, 1H), 1.06–0.95 (m, 5H), 0.88 (s, 10H), 0.74–0.68 (m, 1H), 0.69–0.66 (m, 2H), 0.12–0.02 (m, 12H)。
步骤 D –中间化合物 Int-24d 的合成
经5分钟向冷却至0℃的Int-24c（8.65克，20.8毫摩尔）的THF溶液（60毫升）中缓慢加入四丁基氟化铵溶液（31.3毫升，1.0M在THF中，31.0毫摩尔）。使反应混合物在搅拌下升温至室温大约15小时。然后将该反应真空浓缩，粗产物在120 g ISCO Redi-Sep硅胶柱上使用具有0–3% MeOH/CH2Cl2梯度的CH2Cl2作为洗脱剂色谱分离以提供无色油状的化合物Int-24d（4.69克，99%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.15–4.05 (m, 1H), 3.98–3.91 (m, 1H), 3.84–3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.39–2.32 (m, 1H), 2.30–2.18 (m, 1H), 1.37–1.29 (m, 1H), 1.10–1.01 (m, 5H), 0.93–0.85 (m, 2H), 0.74–0.68 (m, 2H), 0.14–0.08 (m, 6H)。
步骤 F –中间化合物 Int-24e 的合成
向Int-24d （ 2.12克，267毫摩尔）的Et2O（30毫升）溶液中加入吡啶（720微升，8.82毫摩尔）。将该混合物冷却至0℃并经5分钟缓慢加入在Et2O（2毫升）中的亚硫酰氯（575微升，7.90毫摩尔）。使反应混合物在搅拌下升温至室温大约15小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液以提供粗产物。通过使用80 g ISCO Redi-Sep硅胶柱和使用CH2Cl2及0–3%梯度MeOH作为洗脱剂的柱色谱法的进一步提纯提供琥珀色油状的所需产物Int-24e（417毫克，16%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.22–3.62 (m, 7H), 2.50–2.13 (m, 4H), 1.58–1.41 (m, 1H), 1.32–0.65 (m, 9H), 0.24–0.04 (m, 6H)。
步骤 G –中间化合物 Int-24f 的合成
向Int-24e （ 417毫克，1.40毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的溶液中加入10% HCl水溶液（10毫升）。使所得混合物在室温下搅拌大约15小时并真空浓缩。所得残留物与MeOH（3 × 30毫升）共蒸发，然后溶解在CH2Cl2（3毫升）和Et2O（6毫升）中。向这种溶液中加入二异丙基乙胺（750微升，4.30毫摩尔）并在室温下搅拌该反应。在7小时后，加入二碳酸二叔丁酯（703毫克，3.22毫摩尔）并使该反应在室温下搅拌大约15小时，然后真空浓缩。粗产物使用柱色谱法、使用12 g ISCO Redi-Sep硅胶柱及CH2Cl2和0–50%梯度的EtOAc/己烷混合物作为洗脱剂进一步提纯以提供琥珀色油状的化合物Int-24f（94毫克，23%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.22–4.01 (m, 1H), 4.10–3.94 (m, 1H), 3.85–3.70 (m, 3 H), 2.32–2.09 (m, 1H), 1.44 (s, 7H), 1.24–0.88 (m, 6H), 0.16–0.05 (m, 6H)。
步骤 H –中间化合物 Int-24g 的合成
向化合物Int-24f（218毫克，0.758毫摩尔）在THF（3毫升）中的溶液中加入在水（3毫升）中的一水合氢氧化锂（64毫克，1.52毫摩尔）。使反应混合物在室温下搅拌大约15小时，然后真空浓缩至一半体积。该水性混合物随后用1N HCl酸化至pH 4并用EtOAc（5 × 30毫升）萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供灰白色固体状的化合物Int-24g（157毫克，87%）。1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 8H), 1.34–0.78 (m, 9H), 0.17–0.03 (m, 6H)。
实施例 25
中间化合物Int-25d的制备
Figure 184060DEST_PATH_IMAGE374
由Int-23d使用实施例7和9中描述的方法制备Int-25c。由Int-25c使用实施例7中描述的方法制备Int-25d。
实施例 26
中间化合物Int-26b的制备
Figure 784806DEST_PATH_IMAGE375
步骤 A –中间化合物 Int-26a 的合成
将Int-9a（Aldrich、9.0克，32.4毫摩尔）和Int-23d（7.74克，29.85毫摩尔）溶解在DMF（50毫升）.中。然后在室温下缓慢加入三乙胺（10毫升，71.83毫摩尔）并将该混合物搅拌大约15小时。加入乙酸乙酯（500毫升），有机层用盐水（3 x 100毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩成油。所得残留物使用220 g ISCO二氧化硅柱以己烷中的0-20%梯度的乙酸乙酯作为洗脱剂提纯以提供凝胶状的化合物Int-26a（12.3克，83%）。
步骤 B –中间化合物 Int-26b 的合成
在350毫升压力容器中装入Int-26a（12.3克，26.96毫摩尔）、乙酸铵（18.0克，233.7毫摩尔）、二甲苯（50毫升），密封并在120℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将悬浮液真空浓缩。将所得残留物溶解在乙酸乙酯（300毫升）中，用水（100毫升）和饱和碳酸钠溶液（100毫升）洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物使用330 g ISCO二氧化硅柱以己烷中的10-50%梯度的乙酸乙酯作为洗脱剂进一步提纯以提供浅色固体状的化合物Int-26b（8.5克，72%）。
实施例 27
中间化合物Int-27b的制备
Figure 435099DEST_PATH_IMAGE376
步骤 A –中间化合物 Int-27a 的合成
在100毫升圆底烧瓶中装入Int-17e （ 2.7g, 11.4毫摩尔）、Int-25d （ 2.2克，7.77毫摩尔）、无水THF和二异丙基乙胺（2毫升，15毫摩尔）并冷却至0℃。然后加入HATU（3.0克，7.89毫摩尔）并使所得反应在0℃下搅拌6.5小时，在此过程中将该反应升温至室温，然后用水（150毫升）稀释反应混合物。在过滤后，粗制固体使用在Combi-Flash系统上的330 g ISCO二氧化硅柱（用二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脱）提纯以提供泡沫状的化合物Int-27a（3.55克，96%）。
步骤 B –中间化合物 Int-27b 的合成
使Int-27a（2.0克，4.18毫摩尔）和乙酸（20毫升）的混合物在60℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。然后在真空中除去乙酸，所得残留物使用在Combi-Flash RF系统上的120 g ISCO二氧化硅柱（在二氯甲烷中的0-5%甲醇）提纯以提供固体状的化合物Int-27b（1.56克，81%）。
实施例 28
化合物2的制备
Figure 717176DEST_PATH_IMAGE377
步骤 A –中间化合物 Int-28a 的合成
在200毫升烧瓶中装入硼酸Int-18（0.55克，1.19毫摩尔）、溴化物Int-26b（0.35克，0.80毫摩尔）、PdCl2•dppf-二氯甲烷络合物（65毫克，0.08毫摩尔）、碳酸钠溶液（1.5M，1.0毫升，1.5毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（10毫升）。将所得混合物脱气并在在氮气气氛下在大约80℃下回流大约15小时。然后冷却该反应并真空浓缩以提供油状粗产物。使用在Combi-Flash RF系统上的80 g ISCO二氧化硅柱以二氯甲烷中的0-4%梯度的甲醇作为洗脱剂实现进一步提纯以提供浅色泡沫状的化合物Int-28a（320毫克，58%）。对C39H48N6O4Si的LCMS分析计算值692.4；实测值：693.4 (M+H)+。
步骤 B –中间化合物 Int-28b 的合成
将化合物Int-28a（320毫克，0.462毫摩尔）溶解在二氯甲烷（3毫升）中并加入三氟乙酸（3毫升）。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩以提供固体状化合物Int-28b（225毫克），其不经提纯即用于下一反应。
步骤 C –化合物 2 的合成
在100毫升烧瓶中装入二胺Int-28b（225毫克，~0.46毫摩尔）、酸Int-1a（200毫克，1.14毫摩尔）、二异丙基乙胺（0.5毫升，3.75毫摩尔）、DMF（5毫升）并冷却至0℃。然后加入HATU（435毫克，1.14毫摩尔）并使所得溶液升温至室温。在2.5小时后，将该反应部分真空浓缩并使用反相色谱法提纯（在含0.1 % TFA的水中的0-90%乙腈作为洗脱剂），提供白色固体状的化合物2（180毫克，49%）。C43H54N8O6Si的LCMS分析计算值806.4 ；实测值：807.4 (M+H)+。
通过使用上述方法并取代适当的反应物和试剂来制备下表中阐述的化合物：
化合物 No. MS(M+H) 化合物 No. MS(M+H)
1 808.3 86 938.2
15 833.4 87 946.2
16 833.4 88 914.2
55 825.2 89 870.1
56 843.3 90 834.1
65 823.4 91 777
70 868.2 92 844.0
71 862.0 93 834
72 845.0 94 844.0
73 808.0 95 822.1
74 907.2 96 822.1
76 794 97 820.1
77 924.2 99 816.0
78 836.1 100 870.1
79 836.1 101 910.1
80 916.2 102 870.1
81 900.1 103 950.2
83 924.2 104 840.0
84 900.1 105 842.0
85 858.1 106 816.0
实施例 29
化合物54的制备
步骤 A –中间化合物 Int-29a 的合成
将Int-17h（9.54克，21.1毫摩尔）、联硼酸频那醇酯（5.89克，23.2毫摩尔）、PdCl2(dppf)（1.54克，2.11毫摩尔）和乙酸钾（6.21克，63.3毫摩尔）在二氧杂环己烷（120毫升）中的混合物在密封管中通过交替真空和氩气吹扫脱气。然后将该反应加热至100℃并使其在此温度下搅拌大约4小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc（200毫升）稀释，经Celite®过滤，收集的固体用EtOAc洗涤直至滤液无色。分离层，有机相相继用饱和NaHCO3水溶液（2 x 25毫升）和饱和NaCl水溶液（3 x 25毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物（16.3克）溶解在CH2Cl2中并使用快速色谱法在ISCO 330-g Redi-Sep柱上使用0–30% EtOAc/己烷，然后30% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯以提供浅棕色固体状的化合物Int-29a （ 9.02克，85%）。ESI-LCMS 2.14 min；[M+H]+ = 500. 1H NMR (CDCl3): δ 11.33 (br s, 0.32H), 10.79 (br s, 0.48H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.60H), 8.45 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 0.6Hz, 0.60H), 7.93 (s, 0.80H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 0.52H), 7.75–7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 0.60H), 5.45–5.38 (m, 1H), 4.08–3.60 (m, 3H), 3.00–2.80 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (s, 12H)。
步骤 B –中间化合物 Int-29b 的合成
Int-29a（9.25克，18.5毫摩尔）、Int-26b（8.89克，20.3毫摩尔）、PdCl2(dppf)（2.03克，2.78毫摩尔）和碳酸钠（5.89克，55.6毫摩尔）在1:2水/二氧杂环己烷（600毫升）中的机械搅拌混合物在室温下用干燥N2吹扫10分钟，然后用氩气吹扫5分钟。该反应混合物随后加热至85℃并使其在此温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后经Celite®过滤，收集的固体用EtOAc洗涤直至滤液无色。分离滤液的有机层并用饱和NaCl水溶液（3 x 50毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物（18.8克）溶解在CH2Cl2中并使用快速色谱法在ISCO 330-g Redi-Sep柱上提纯（0–5% MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂）以提供化合物Int-29b（5.80克）。化合物Int-29b通过使用ISCO 330-g Redi-Sep柱（0–100% EtOAc/己烷）的色谱法进一步提纯以提供灰白色固体状的纯化化合物Int-29b（2.81克，20%）。ESI-LCMS 1.70 min；[M+H]+ = 729. 1H NMR (CDCl3): δ 11.60–11.40 (m, 0.36H), 11.20–11.00 (m, 0.12H), 10.90–10.40 (m, 0.55H), 10.30–9.90 (m, 0.50H), 8.70–8.58 (m, 1H), 8.20–7.98 (m, 1H), 7.96–7.46(m, 7H), 7.40–7.28 (m, 0.5H), 7.20–7.08 (m, 0.34 H), 5.65–5.38 (m, 2H), 4.10–3.55 (m, 4H), 3.02–2.80 (m, 2H), 2.55–2.37 (m, 1H), 1.60–1.45 (m, 18H), 1.25–1.15 (m, 1H), 0.56–0.25 (m, 6H)。
步骤 C –化合物 54 的合成
在室温下向Int-29b（2.80克，3.84毫摩尔）在CH2Cl2（24毫升）中的搅拌溶液中加入TFA（5毫升）并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后真空浓缩反应混合物以提供棕色油中间体，其不经进一步提纯即使用。等分试样在室温下从1:1 MeCN/水（3毫升）中冻干36小时提供灰白色固体中间体。ESI-MS: [M+H]+ = 529. 1H NMR (DMSO–d 6): δ 9.35 (br s, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97–7.87 (m, 5H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 5.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.22–3.09 (m, 1H), 3.08–2.93 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 0.38 (s, 3H), 0.35 (s, 3H)。
在0℃下向该棕色油中间体在DMF（60毫升）中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺（6.7毫升，38.4毫摩尔）。使所得溶液在此温度下搅拌30分钟，然后加入(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（1.48克，8.45毫摩尔）并将所得溶液冷却至–50℃。然后加入HATU（3.28克，8.64毫摩尔）并使所得反应在–50℃下搅拌15分钟，然后移除冷却浴并使该反应独立地缓慢升温至室温。然后使该反应在室温下搅拌大约14小时并用水（500毫升）稀释。过滤反应混合物，将收集的固体真空干燥以提供粗产物（5.4克），将其溶解在CH2Cl2中并使用快速色谱法、使用ISCO 330-g Redi-Sep柱以0–10%甲醇/CH2Cl2梯度洗脱剂提纯以提供化合物54（3.41克）。这种化合物使用两个ISCO 120-g GOLD Redi-Sep柱、使用0–75% EtOAc/己烷和随后75% EtOAc/己烷洗脱剂进一步提纯以提供灰白色固体状的纯化化合物54（2.25克）。ESI-LCMS 1.54 min；[M+H]+ = 843。
步骤 D –化合物 54 的二盐酸盐的合成
在室温下向化合物54（2.25克，2.67毫摩尔）在MeOH（24毫升）中的溶液中加入在醚中的2N HCl（2.66毫升，5.33毫摩尔）。使所得反应在室温下静置5分钟，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在乙腈:水的1:2混合物（15毫升）中并将所得溶液在室温下冻干72小时以提供灰白色固体状的化合物54的二盐酸盐（2.26克，经2个步骤64%）。ESI-LRMS [M+H]+ 843. 1H NMR (DMSO–d 6): δ 14.76(br s, 1H), 14.35 (br s, 1H), 8.70–8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20–8.07 (m, 2H), 8.07–8.02 (m, 2H), 8.02–7.93 (m, 3H), 7.88–7.80 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40–5.29 (m, 1H), 4.64–4.45 (m, 2H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.32–2.97 (m, 5H), 2.20–2.10 (m, 1H), 2.00–1.90 (m, 1H), 1.65–1.53 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 15.0, 9.5 Hz, 1H), 0.97–0.81 (m, 7H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.39 (s, 3H), 0.28 (s, 3H)。
实施例 30
化合物67的制备
Figure 406707DEST_PATH_IMAGE379
使用实施例29中描述的方法将Int-30a转化成化合物67 。
实施例 31
化合物69的制备
Figure 560607DEST_PATH_IMAGE380
步骤 A –中间化合物 Int-31a 的合成
在-78℃下向二氯二茂锆（Cp2ZrCl2）（4.2克，14.2毫摩尔）在40毫升THF中的溶液中加入n-BuLi（1.6M在己烷中，18毫升，28.4毫摩尔）。使所得反应在此温度下搅拌1小时，然后加入二苯基二烯丙基硅烷（2克，14.2毫摩尔）在17毫升THF中的-78℃溶液，并使所得反应在-78℃下搅拌1 小时和在25℃下搅拌18小时。将该反应冷却至-78℃并加入碘（9克，35.5毫摩尔）在20毫升THF中的-78℃溶液和使该反应搅拌1小时。该反应随后用10% H2SO4水溶液猝灭并用醚萃取有机相。有机溶液相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩。所得残留物使用ISCO 120 g柱（己烷）提纯以提供化合物Int-31a, 2.75 g（49%）。1H NMR (CDCl3) δ 3.44 (dd, J = 2.2, 10.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 4.7, 10.0 Hz, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 2H), 0.63 (dd, J = 11.1, 14.2 Hz, 2H), 0.19 (s, 6H)。
步骤 B –中间化合物 Int-31b 的合成
Figure 920231DEST_PATH_IMAGE382
向(2R)-(–)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪（0.61克，4.36毫摩尔）在THF（8毫升）中的-78℃溶液中加入n-BuLi（2.5 M在己烷中，1.8毫升，4.58毫摩尔）。使所得反应搅拌20分钟，然后加入化合物Int-31a（2.75克，6.98毫摩尔，在2毫升THF中），并使该反应在-78℃下搅拌4小时。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，有机层用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩。所得残留物使用ISCO 40 g柱（在己烷中从0%至2.5%醚的梯度）提纯以提供化合物Int-31b, 783毫克（44%）。1H NMR (CDCl3) δ 4.05 (m, 1H), 3.96(t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 2,8, 0.4 Hz, 1H), 3.26(dd, J = 6, 9.4 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.37–1.17 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99–0.86(m, 2H), 0.72 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.49 (dd, J = 11.0, 14.4 Hz, 1H), 0.35 (dd, J = 11.0, 14.2 Hz, 1H), 0.16(s, 6H)。
步骤 C –中间化合物 Int-31c 的合成
Figure 597200DEST_PATH_IMAGE383
向化合物Int-31b（780毫克，1.92毫摩尔）在MeOH（9毫升）中的0℃溶液中加入10% HCl水溶液（3毫升）并使所得反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，所得残留物与MeOH共蒸发两次。将所得白色泡沫溶解在醚（6毫升）和CH2Cl2（9毫升）的混合物中并向所得溶液中加入二异丙基乙胺（1毫升，5.7毫摩尔）。使所得反应在室温下搅拌18小时，然后加入二碳酸二叔丁酯（922毫克，4.22毫摩尔）和使所得反应在25℃下搅拌2天。然后将反应混合物倒入冷水中，有机层用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在MeOH（8毫升）中，冷却至0℃并加入1 M KOH水溶液（3.3毫升，3.3毫摩尔）。使所得反应在25℃下搅拌1小时，该反应混合物随后用10%HCl水溶液酸化，有机层用CH2Cl2萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩以提供化合物Int-31c，其不经进一步提纯即使用。
步骤 D –中间化合物 Int-31d 的合成
Figure 661233DEST_PATH_IMAGE384
向化合物Int-31c（大约320毫克，大约1毫摩尔）在DMF（3毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.74毫升，5.3毫摩尔）和2,4’-二溴苯乙酮（673毫克，2.4毫摩尔）。使所得反应在25℃下搅拌2小时，然后将该反应混合物倒入冷水中，有机层用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩。所得残留物使用ISCO 80 g柱（在己烷中从0%至30% EtOAc梯度）提纯以提供化合物Int-31d（263毫克，由化合物Int-31b 27%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.76(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50-4.90 (m, 3H), 4.26–4.06(m, 1H), 3.00–2.45 (m, 2H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.47–1.44 (m, 9H), 1.31–1.13 (m, 3H), 1.00–0.79 (m, 3H), 0.24–0.18 (m, 1H), 0.16–0.12 (m, 6H). LRMS: (M-Boc+H)+ = 410。
步骤 E –中间化合物 Int-31e 的合成
在压力容器中向化合物Int-31d（263毫克，0.52毫摩尔）在邻二甲苯（2毫升）中的溶液中加入乙酸铵（279毫克，3.6毫摩尔）。将所得反应加热至140℃并使其在此温度下搅拌1.5小时，然后冷却至25℃。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，有机层用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩。所得残留物使用ISCO 40 g柱（在己烷中从0%至30% EtOAc梯度）提纯以提供化合物Int-31e，170毫克（67%）。 1H NMR (CDCl3) δ 7.73–7.20 (m, 4H), 5.50 (br s, 1H), 4.09 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94–2.46(m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.60–1.47 (m, 9H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.13–1.01 (m, 1H), 0.81 (dd, J = 5.3、13.8 Hz, 1H), 0.26–0.07 (m, 7H). LRMS: (M+H)+ = 490。
步骤 F –中间化合物 Int-31f 的合成
Figure 741370DEST_PATH_IMAGE386
向化合物Int-31e（170毫克，0.35毫摩尔）、化合物Int-18（295毫克，0.59毫摩尔）和PdCl2(dppf)2-CH2Cl2络合物（29毫克，0.035毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的溶液中加入2 M Na2CO3水溶液（0.53毫升，1.05毫摩尔）。将该混合物脱气，加热至100℃并使其在此温度下搅拌2.5小时。然后将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，所得残留物使用ISCO 40 g柱（在己烷中从0%至55% EtOAc梯度）提纯以提供化合物Int-31f（212毫克，78%）。LRMS: (M+H)+ = 783。
步骤 G –化合物 69 的合成
Figure 792503DEST_PATH_IMAGE387
用TFA（2毫升）处理化合物Int-31f（212毫克，0.27毫摩尔）在CH2Cl2（6毫升）中的0℃溶液并使所得反应在25℃下搅拌4小时。该反应混合物随后真空浓缩并将所得残留物溶解在MeOH（10毫升）中，用二氧杂环己烷中的4N HCl（1毫升）处理。使该混合物在25℃下搅拌5分钟，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在DMF（3毫升）中，冷却至-30℃并用Moc-Val-OH（99.4毫克，0.57毫摩尔）、二异丙基乙胺（0.33毫升，1.89毫摩尔）和HATU（221毫克，0.58毫摩尔）处理。使所得反应在-30℃下搅拌1小时，然后升温至0℃并在此温度下搅拌另外2小时。将反应混合物倒入冷水中，过滤收集所得沉淀物并使用Gilson HPLC（CH3CN–H2O, 0.1% TFA）提纯以提供化合物69。将化合物69溶解在MeOH（10毫升）中并用二氧杂环己烷中的4 N HCl（0.3毫升）处理，接着真空浓缩以提供化合物69的二盐酸盐（147毫克，56%）。LRMS: (M+H)+ = 897。
实施例 32
中间化合物Int-32e的制备
Figure 409079DEST_PATH_IMAGE388
步骤 A –中间化合物 Int-32b 的合成
向1000毫升火焰干燥烧瓶中加入Int-32a（28.09克，181.1毫摩尔）、溴氯甲烷（23.5毫升，362.2毫摩尔）和无水THF（400毫升）。将该溶液冷却至-70℃。经1小时缓慢加入n-BuLi（2.5M在己烷中，145毫升，362毫摩尔）。在使该溶液在-70至-60℃下搅拌20分钟后，使其在1小时内升温至室温。加入饱和NH4Cl溶液（200毫升）和Et2O（200毫升）。分离有机层，水层用Et2O（100毫升）萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在25℃下浓缩。所得残留物使用硅胶（240克，用己烷洗脱）上的快速色谱法提纯以提供化合物Int-32b（17.2克，51.9%）。
步骤 B –中间化合物 Int-32c 的合成
向500毫升火焰干燥烧瓶中加入(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪（10.0克，54.3毫摩尔）和无水THF（200毫升）。将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi（2.5M在己烷中，24.0毫升，59.7毫摩尔）。在使该溶液在-78℃下搅拌30分钟后，逐滴加入Int-32b（在5毫升无水THF中）。在使该溶液在-78℃下搅拌1小时后，使其在2小时内升温至室温。加入水（100毫升）和Et2O（150毫升）。分离有机层，水层用Et2O（100毫升）萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物使用硅胶（40克，用己烷中的Et2O: 0%至3%洗脱）上的快速色谱法提纯以提供化合物Int-32c（10.43克，58.0%）。
步骤 C –中间化合物 Int-32d 的合成
向500毫升烧瓶中加入化合物Int-32c（11.5克，34.8毫摩尔）和MeOH（80毫升）。加入10% HCl（20毫升）。使该溶液在室温下搅拌5小时并真空浓缩。将所得残留物溶解在20毫升MeOH中并再浓缩以除去水和HCl。这种过程重复三次。将所得残留物溶解在DCM（50毫升）和Et2O（70毫升）中。加入DIPEA（15.4毫升，86.9毫摩尔）和NaI（5.2克，34.75毫摩尔）。使该溶液在室温下搅拌大约15小时。加入二碳酸二叔丁酯（18.9克，86.9毫摩尔）。使该溶液在室温下搅拌4小时。加入水（100毫升）和EtOAc（100毫升）。分离有机层，水层用EtOAc（100毫升）萃取两次。合并有机层并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。产物使用硅胶（220克，己烷/EtOAC: 0%至20%）上的快速色谱法提纯以提供化合物Int-32d（7.9克，75.9%）。
步骤 D –中间化合物 Int-32e 的合成
将Int-32d （ 7.9克，26.4毫摩尔）溶解在MeOH（100毫升）中并将所得溶液冷却至0℃。加入KOH（1M在水中，39.6毫升，39.6毫摩尔）并使所得反应在0℃下搅拌2小时，然后升温至室温并使其搅拌3小时。缓慢加入HCl（2N, 20毫升）直至反应混合物为pH ~ 4，然后将该酸化溶液真空浓缩。向所得残留物中加入水（150毫升）和EtOAc（200毫升）。分离有机层，水层用EtOAc（2 x 100毫升）萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物在真空下干燥大约72小时以提供化合物Int-32e（7.45克，99%），其不经进一步提纯即使用。
实施例 33
化合物53的制备
Figure 571070DEST_PATH_IMAGE389
步骤 A –中间化合物 Int-33a 的合成
Figure 85097DEST_PATH_IMAGE390
使用实施例29，步骤A中描述的方法和用化合物Int-17g代替化合物Int-17h，制备化合物Int-33a。
步骤 B –的合成化合物 53
使用实施例29，步骤B和C中描述的方法和用化合物Int-33a代替化合物Int-29a，制备化合物53。
步骤 C –化合物 53 的二盐酸盐的合成
使用实施例29，步骤D中描述的方法和用化合物53代替化合物54，制备化合物53的二盐酸盐。ESI-LRMS [M+H]+ 825.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.25-8.15 (m, 1H), 7.95-7.25 (m, 9H), 5.95-5.75 (m, 1H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.6-4.4 ( m, 2H), 4.3-4.1 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 2.9-2.6(m, 1H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 3H), 1.1-0.8 (m, 14 H), 0.4 (s, 3H), 0.34 (s, 3H), 0.3-0.2 (m, 2H)。
实施例 34
化合物56的制备
Figure 369447DEST_PATH_IMAGE391
步骤 A –化合物 Int-34a 的合成
将化合物Int-27b（5.0克，10.86毫摩尔）、化合物Int-16c（5.6g, 11.78毫摩尔）、PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物（1.7克，2.08毫摩尔）、碳酸钠水溶液（1.5 M，12毫升，18毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（70毫升）添加到500毫升烧瓶中。将所得反应脱气，置于氮气气氛下，然后加热至90℃并使其在此温度下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，所得残留物用二氯甲烷（300毫升）稀释。过滤所得溶液并真空浓缩滤液，所得残留物使用330 g ISCO二氧化硅柱 / Combi-Flash系统（己烷中的0-90%乙酸乙酯作为洗脱剂）提纯以提供固体状的化合物Int-34a（3.7克，46%收率）。LCMS 分析值 729 (M+H)+。
步骤 B –化合物 Int-34b 的合成
将化合物Int-34a（2.9, 3.98毫摩尔）溶解在二氯甲烷（10毫升）中并向所得溶液中加入三氟乙酸（10毫升）。使所得反应在室温下搅拌5小时，然后将反应混合物真空浓缩。将所得残留物溶解在甲醇（100毫升）中并向所得溶液中加入在二氧杂环己烷中的HCl（4.0 M，4.5毫升）。将所得溶液真空浓缩以提供固体状的化合物Int-34b，其不经进一步提纯即使用。
步骤 C –化合物 56 的合成
Figure 352075DEST_PATH_IMAGE394
将化合物Int-34b（3.98毫摩尔）、化合物Int-1a（1.6g, 9.13毫摩尔）和二异丙基乙胺（6毫升，45毫摩尔）在DMF（3毫升）中的溶液冷却至-50℃。然后将HATU（3.2克，8.42毫摩尔）缓慢添加到该冷却溶液中，使所得反应在10℃下搅拌2小时。然后加入水（0.5毫升）以猝灭该反应，并在搅拌下将所得溶液逐滴添加到500毫升水中。过滤所得悬浮液，收集的固体使用120 g ISCO silica gold柱 / Combi-Flash系统（在二氯甲烷中的0-6%甲醇作为洗脱剂）提纯以提供白色固体状的化合物56（1.25克，2个步骤收率为37%）。1H（600 MHz, CD3OD) δ 8.58（1H), 8.46(1H), 8.18-8.15（2H), 7.95-8.05 (3H), 7.95（2H), 7.80（1H), 5.48-5.42（2H), 4.5（2H), 4.45-4.35（1H), 4.08-4.05（1H), 3.70-3.60（6H), 3.60-3.15（1H), 3.10-2.90（2H), 2.10-2.00（2H), 1.90-1.18（1H), 1.40（1H), 1.05-0.75（13H), 0.45 (3H), 0.40 (3H)。C43H52F2N8O6Si的LCMS分析计算值842.4；实测值：843.4 (M+H)+。C43H52F2N8O6Si的HRMS分析计算值842.3747；实测值：843.3821。
化合物 56 的二盐酸盐的制备
将化合物56溶解在甲醇中并向所得溶液中加入HCl（1M在醚中，200摩尔%）。使该反应搅拌10分钟，然后将反应混合物真空浓缩以提供白色固体状的化合物56的二盐酸盐，其不经进一步提纯即使用。
实施例 35
细胞基 HCV 复制子检测
使用HCV复制子系统进行本发明的化合物造成的抑制的测定。使用编码不同HCV基因型或突变的几种不同的复制子。此外，使用不同格式的复制子检测，包括不同测定方式和不同的板接种格式进行效力测定。参见Jan M. Vrolijk等人, A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. Virological Methods 201（2003)；Steven S. Carroll等人, Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. Biological Chemistry 11979（2003)。但是，基础原理是所有这些测定共用的并在下文中阐述。
TaqMan®-Based Assay Protocol ：使用下列程序检测本发明的化合物的细胞基抗-HCV活性。在96孔胶原I-涂布的Nunc板中在受试化合物存在下以5000个细胞/孔接种复制子细胞。各种浓度的受试化合物通常以10个连续2-倍稀释添加到分析混合物中，起始浓度为250 μM至1 μM。DMSO的最终浓度为0.5%，测定培养基中的胎牛血清为5%。在第3天通过添加1x细胞裂解液 (Ambion cat #8721)获取细胞。使用实时PCR (TaqMan®检测)测量复制子RNA水平。扩增子位于5B中。PCR引物为：5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA (SEQ. ID NO. 1)；5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (SEQ. ID NO. 2)；探针序列为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG (SEQ. ID NO. 3)。GAPDH RNA用作内源性控制并在与NS5B（多重PCR）相同的反应中使用制备商（PE Applied Biosystem）推荐的引物和VIC-标记探针扩增。在ABI PRISM 7900HT序列检测系统上使用下列程序进行实时RT-PCR反应：48℃ 30分钟，95℃ 10分钟，40个周期的95℃ 15 sec，60℃ 1分钟。对照受试化合物的浓度绘制ΔCT值（CT5B-CTGAPDH）并使用XLfit4 (MDL)拟合至S形剂量响应模型。EC50是指在投影基线上实现ΔCT=1所必需的抑制剂浓度；EC90是指在该基线上实现ΔCT=3.2所必需的浓度。或者，为了量化复制子RNA的绝对量，通过在Taqman检测中包括复制子RNA的连续稀释的T7转录物，建立标准曲线。所有TaqMan®试剂来自PE Applied Biosystems。在例如Malcolm等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020（2006)中详细描述了这种检测程序。
使用这种方法计算本发明的所选化合物对各种复制子和突变体的HCV复制子EC50检测数据并提供在下表中。这种数据表明本发明的化合物对多种HCV NS5A复制子和突变体非常活性。
No. 1a(H77) 1b(Con1) 2a(JFH) 2b(AB03090) 3a(NC00982) 4a(DQ41878) 1a(Y93H) 1a(L31V)
1 0.003 0.003 0.003 NA 0.26 0.067 NA NA
2 0.01 0.004 0.019 NA 0.05 NA NA NA
15 0.088 0.011 0.12 NA 1 NA 131 NA
16 0.04 0.004 0.06 NA 0.23 NA 146 NA
20 0.14 0.004 0.3 NA 0.26 NA 921 NA
42 0.012 0.005 >10 NA 11.4 NA 103 NA
44 >1 0.007 >10 NA 31 NA 1392 NA
45 >1 0.009 >10 NA 52 NA 2637 NA
46 0.26 0.004 0.6 NA 2.4 NA 497 NA
47 0.4 0.007 1.7 NA 5.5 NA 1598 NA
48 0.05 0.004 0.07 NA 0.25 NA 329 NA
49 0.04 0.014 0.037 NA 0.2 NA 185 NA
50 0.505 0.008 1.62 NA 3 NA 1148 NA
51 >1 0.05 >10 NA >100 NA 8415 NA
53 0.016 0.003 0.026 NA 0.09 0.1 10 64
54 0.009 0.002 0.03 128 0.18 0.02 65 10
55 0.07 0.006 0.15 NA 0.8 0.35 27 62
56 0.016 0.003 0.027 48 0.35 0.02 46 16
57 0.068 <0.05 0.069 NA 0.798 0.652 50 NA
58 0.03 0.002 0.15 NA 0.8 0.36 118 NA
60 0.06 0.003 0.09 NA 2.9 0.129 96 NA
61 0.06 0.005 0.005 NA 0.2 0.076 350 NA
65 0.06 0.004 0.3 NA 1.7 NA 44 NA
66 0.002 0.005 0.08 >100 0.15 NA 260 32
67 0.19 0.011 0.16 NA 5 0.5 380 NA
70 0.012 0.007 0.04 NA 0.118 0.077 25 NA
71 0.12 <0.002 0.45 NA 0.9 NA 188 NA
72 0.1 0.004 0.496 NA 2.411 NA 246 NA
77 >1 85 >10 NA >100 >100 >1000 NA
78 0.015 0.001 0.04 NA 0.26 0.137 90 NA
79 0.127 0.012 0.315 NA 4.4 0.45 351 NA
80 >1 >1 >10 NA >100 >100 >1000 NA
81 0.94 0.012 0.712 NA 9.69 >10 >1000 >100
83 >1 52 >10 NA >100 >100 >1000 NA
84 >1 2.4 >10 NA >100 >100 >1000 NA
85 0.102 0.009 0.065 NA 0.69 1.16 728 89
86 >1 141 >10 NA >100 >100 >1000 >1000
87 >1 2.5 >10 NA >100 >100 >1000 >1000
88 >1 4 >10 NA >100 >100 >1000 >1000
89 0.054 0.006 0.5 NA 0.275 0.035 211 NA
92 0.015 0.003 0.02 48 0.35 0.02 46 NA
94 0.008 0.002 0.03 129 0.2 0.02 65 10
95 >0.1 0.015 0.032 NA 0.066 1.217 210 9
96 0.04 0.004 0.013 49.3 0.099 0.936 51 1
97 0.005 0.002 0.005 17.11 0.09 0.029 30 15
99 NA NA NA NA NA NA NA NA
100 0.043 0.002 0.023 NA 7.4 <0.2 204 117
101 >1 0.023 >10 NA 54.6 >100 >1000 >1000
102 0.084 <2 0.097 NA 7.5 0.3 438 113
103 >1 61 NA NA NA NA NA NA
104 0.021 0.003 NA NA 1.173 1.08 186.2 >100
105 0.021 0.003 0.141 NA 0.17 0.18 151 43
106 0.016 0.006 0.046 NA 0.435 0.429 52.6 37.1
NA = 不可得。
其中如Yi等人, J Virol. 2004, 78(15):7904-15.中所述制备gt1a_H77；如Lohmann等人, Science 1999, 285(5424):110-3中所述制备gt1b_con1；并如Kato等人, Gastroenterology. 2003, 125(6):1808-17中所述制备gt2a_JFH。嵌合复制子含有来自如所示的基因型1a、1b、2b、3a和4a的患者分离物的NS5A。
由于缺乏细胞-培养基系统以承载HCV病毒，HCV生存期的研究困难。迄今，作用于HCV多聚蛋白内的不同位点的不同结构类别的化合物在各种物种（包括人类）中已表现出降低HCV病毒滴度的效力。此外，次基因组的复制子检测与在HCV感染的非人类和人类中的效力高度相关。参见K. del Carmen等人, Annals of Hepatology, 2004, 3:54。
公认的是，上述HCV复制子系统可用于开发和评估抗病毒药。参见Pietschmann, T. & Bartenschlager, R., Current Opinion in Drug Discovery Research 2001, 4:657-664。
实施例 36
化合物 56 的药代动力学分析
如下所述在大鼠、犬和猴子中测量化合物56的各种药代动力学参数。
I. 给药和样品收集
大鼠
将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River, Co.)预插管（股动脉）以利于精确的采血时间，提高通过量和降低由连续出血对动物造成的压力。在整夜禁食后，化合物56的二盐酸盐作为在0.4%羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的悬浮液以5 mg/kg口服或作为在20%羟丙基-β-环糊精（20% HPβCD）中的溶液以2.5 mg/kg静脉给药于大鼠。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24和48小时（PO）和0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24和48小时（IV）从各动物中连续收集血液到含肝素的管中并离心生成血浆。将血浆样品储存在20℃下直至分析。
犬
在整夜禁食后，化合物56的二盐酸盐作为在0.4%羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的悬浮液以2 mg/kg口服或作为在20%羟丙基-β-环糊精（20% HPβCD）中的溶液以1 mg/kg静脉给药于雄性小猎犬。对口服给药而言，动物通常用手约束并通过口胃插管给药。犬在给药后大约4小时喂饲。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72和96小时（PO）和0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72和96小时（IV）从颈或头静脉收集血样并离心生成血浆。将血浆样品储存在20℃下直至分析。
猴子
在整夜禁食后，化合物56的二盐酸盐作为在0.4%羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的悬浮液以2 mg/kg口服或作为在20%羟丙基-β-环糊精（20% HPβCD）中的溶液以1 mg/kg静脉给药于雄性食蟹猴。对口服给药而言，动物通过口胃插管给药。猴子在给药前大约1小时和在给药后4小时喂饲。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48和72小时（PO）和0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48和72小时（IV）从隐静脉和/或头静脉收集血样并离心生成血浆。将血浆样品储存在20℃下直至分析。
II. 血浆分析（所有物种）
使用如下下述的LC-MS/MS分析收集的血浆样品的化合物56的存在。
HPLC/API-MS/MS 设备
用于实施例数据的HPLC/API-MS/MS系统由HPLC泵送系统和自动取样器（具有直接连向带有API源的三重四极质谱仪的样品托盘制冷选项）构成。用于实施例数据的典型HPLC方法基于两种溶剂的快速梯度：溶剂A由水中的0.1%甲酸构成，溶剂B由乙腈中的0.1%甲酸构成。使用快速线性梯度（在90% A开始0.2 min，0.2至0.5分钟升至95% B，保持在95% B直至0.5 min，然后1.0至1.1 min回到90% A，然后在95% A下保持1.1至1.2 min）。在整个HPLC梯度过程中，HPLC系统的流速设定为1毫升/分钟；HPLC柱为Halo C18柱（2.7微米粒度，50 x 2.1毫米）。通过阳离子大气压化学电离串联质谱法（APCI-MS/MS）分析实施例化合物。作为一般程序，在血浆样品分析之前开发各化合物的选择反应监测（SRM）方法。通常，各SRM跃迁基于从质子化分子([MH].)到特有产物离子的碎片。
使用上述方法，在大鼠、犬和猴子中计算下列药代动力学参数，结果概括在下表中。
Figure 745010DEST_PATH_IMAGE395
本发明不受实施例中公开的用于例示本发明的若干方面的具体实施方案的限制，在功能上相当的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的那些外，本发明的各种修改是本领域技术人员显而易见的并落在所附权利要求书的范围内。
在本文中已引用了许多参考文献，它们的整个公开内容全盘并入本文作为参考。
序列表
<110> Nair, Anilkumar G
Keertikar, Kartik M
Kim, Seong Heon
Kozlowski, Joseph A
Rosenblum, Stuart B
Selyutin, Oleg B
Wong, Michael KC
Yu, Wensheng
Zeng, Qingbei
<120> 稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法
<130> IN2010.7118 WO
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5B.2F 引物
<400> 1
atggacaggc gccctga 17
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5B.2R 引物
<400> 2
ttgatgggca gcttggtttc 20
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> FAM 标记的
<400> 3
cacgccatgc gctgcgg 17

Claims (30)

1.具有下式的化合物：
或其可药用盐，
其中：
A是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；
B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基或9-元双环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基和所述9-元双环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物和所述9-元双环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代；
C是键、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、亚苯基、单环亚杂芳基或双环亚杂芳基，其中所述亚苯基、所述单环亚杂芳基或所述双环亚杂芳基可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代；
D是–亚烷基-N(R7)(R11)、–亚烷基-N(R16)(R11)、4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基、所述7至11-元双环杂环烷基或R15基团可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；
M1是键、-C(R7)2-、-O-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(R2)=C(R2)-、-C(R2)=N-、-N=C(R2)-、-C(R7)2-O-、-O-C(R7)2-、-C(R7)2-N(R6)-或-N(R6)-C(R7)2-，以使M1的两个邻位R7基团与它们连接的碳原子一起可任选连接形成3-至7-元环烷基、3-至7-元杂环烷基或5-至6-元杂芳基；
X1是-C(R5)-或-N-；
X2是-C(R5)-或-N-；
每一处的R1独立地为C1-C6烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选被最多三个基团取代，所述基团可以相同或不同并选自C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、C1-C6卤烷基、-Si(R13)3、-CN、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R10、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)R10、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)OR3、-OC(O)R10、-SR3和–S(O)2R10；
每一处的R2独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、卤基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2或–Si(R13)3；
每一处的R3独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C1-C6亚烷基-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多三个独立地选自-OH、卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2的基团取代；
每一处的R4独立地为H、-C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]q-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R1、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R1、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R1或-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R1；
每一处的R5独立地为H、C1-C6烷基、-Si(R13)3、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基；
每一处的R6独立地为H、C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多两个R8基团取代，且其中连向共用氮原子的两个R6基团与它们连向的氮原子一起可任选连接形成4-至7-元杂环烷基；
每一处的R7独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-亚烷基-O-(C1-C6烷基)、甲硅烷基烷基、3-至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述3-至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可任选和独立地被最多三个R8基团取代，且其中两个偕R7基团与它们连向的共用碳原子一起可任选连接形成-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NH)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-C1-C6烷基)-、-C(=N-O-C1-C6烷基)-、-C(=N-(3至7-元环烷基))-、-C(=N-O-(3-至7-元环烷基))-、-C(=N-(4至7-元杂环烷基))-、-C(=N-O-(4-至7-元杂环烷基))-、3至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基，以使没有两个相邻-C(R7)2-基团可连接形成–C(=O)-C(=O)-、-C(=S)-C(=S)-、-C(=O)-C(=S)-或–C(=S)-C(=O)-基团；
每一处的R8独立地为H、C1-C6烷基、卤基、-C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)或–Si(R13)3；
每一处的R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基；
每一处的R11独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)2、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)-R1、-C(O)-[C(R7)2]qN(R6)C(O)O-R1、-C(O)-[C(R7)2]qC(O)O-R1、-C(O)[C(R7)2]qN(R6)SO2-R1或-亚烷基-N(R6)-[C(R7)2]q-N(R6)-C(O)O-R1；
每一处的R12是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CN、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R10、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)R10、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)OR3、-OC(O)R10、-SR3、–S(O)2R10或Si(R13)3且其中两个R12基团与它们连接的碳原子一起可任选连接形成5至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基环；
每一处的R13独立地选自C1-C6烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6卤烷基、-CN和-OR3，其中两个R13基团与它们连向的硅原子一起可任选连接形成4-至7-元含硅杂环烷基环；
每一处的R15独立地为单环5-至7-元甲硅烷基杂环烷基环或双环7-至11-元双环甲硅烷基杂环烷基环，其中所述甲硅烷基杂环烷基环含有下列作为杂原子环成员：
(i) 一个-Si(R13)2-；
(ii) 一个–N(R4)-；和
(iii) 选自氮、氧和硫的一个任选和附加的杂原子环成员，
且其中R15基团可任选和独立地在一个或两个环碳原子上被R12取代；
每一处的R16独立地为：
(i) 被-Si(R13)3取代的C1-C6烷基；
(ii) 被-Si(R13)3取代的3至7-元环烷基；
(iii) 被-Si(R13)3取代的4至7-元杂环烷基；
(iv) 被-Si(R13)3取代的苯基；
(v) 被-Si(R13)3取代的6-元杂芳基，其中所述杂芳基具有一个或两个环氮原子且没有其它环杂原子；或
(vi) -(CH2)r-R17，
且其中在R16是所述3至7-元环烷基、所述4-至7-元杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基时，那么R16可任选被最多三个基团取代，所述基团可以相同或不同并选自C1-C6烷基、卤基、-C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、-OH、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(O)-(C1-C6烷基)；
每一处的R17独立地为：
(i) 具有一个-Si(R13)2-环成员的5-至7-元甲硅烷基环烷基环；或
(ii) 具有一个-Si(R13)2-环成员和1至2个可以相同或不同并选自氮、氧和硫的杂原子环成员的5-至7-元甲硅烷基杂环烷基环，以使-Si(R13)2-基团必须仅键合到环碳原子上；或
(iii) 具有一个-Si(R13)2-环成员和1至3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫的杂原子环成员的7-至11-元双环甲硅烷基杂环烷基环，
且其中R17基团可任选和独立地在一个或两个环碳原子上被最多两个R12基团取代；
每一处的q独立地为1至4的整数；且
每一处的r独立地为0至6的整数，
其中A和D的至少一个是R15或–亚烷基-N(R16)(R11)。
2.权利要求1的化合物，其中B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中A和D各自独立地为4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；其中A和D的至少一个是R15。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A和D各自独立地选自：
Figure 638988DEST_PATH_IMAGE002
和
Figure 541085DEST_PATH_IMAGE003
。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A和D各自独立地选自：
Figure 21745DEST_PATH_IMAGE004
和
Figure 940285DEST_PATH_IMAGE005
。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每一处的R4独立地为：
Figure 859699DEST_PATH_IMAGE006
其中R1是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3-至7-元环烷基、4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基且Ra是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、甲硅烷基烷基、3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基、芳基或杂芳基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基且R1是甲基、乙基或异丙基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每一处的R4是：
Figure 553986DEST_PATH_IMAGE007
。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中B是：
Figure 267864DEST_PATH_IMAGE008
。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中C是：
Figure 375497DEST_PATH_IMAGE009
Figure 331558DEST_PATH_IMAGE010
或，
其中R12是选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)和-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的任选的单个环取代基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中C是：
Figure 30710DEST_PATH_IMAGE012
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选的单个环取代基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中C是：
Figure 360060DEST_PATH_IMAGE013
。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中基团：
具有结构：
Figure 24577DEST_PATH_IMAGE015
Figure 847302DEST_PATH_IMAGE016
Figure 663948DEST_PATH_IMAGE017
Figure 463277DEST_PATH_IMAGE018
或。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中基团：
具有结构：
Figure 21581DEST_PATH_IMAGE021
。
15.权利要求1的化合物，其具有式：
及其可药用盐，
其中：
C是亚苯基、5-或6-元单环亚杂芳基或9-元双环亚杂芳基，其中所述亚苯基、所述5-或6-元单环亚杂芳基或所述9-元双环亚杂芳基可任选和独立地被最多两个可相同或不同并选自卤基、3-至7-元环烷基、5-或6-元杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6羟烷基)或-O-(C1-C6亚烷基)-OC(O)-(C1-C6烷基)的基团取代；
每一处的Z独立地为–Si(Rx)2-、–C(Ry)2-或–S(O)2-，以使至少一处的Z是–Si(Rx)2-；
每一处的Rx独立地为C1-C6烷基或连接至相同Si原子的两个Rx基团合并形成–(CH2)4-或–(CH2)5-基团；且
每一处的Ry独立地为H或F；
每一处的R1独立地为C1-C6烷基；
每一处的R4独立地为–C(O)CH(R7)NHC(O)OR1；
每一处的R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6甲硅烷基烷基或4至7-元杂环烷基；且
每一处的t独立地为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中C是：
其中R12是选自F、-OCH3、吡啶基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OC(O)CH3、环丙基和噻吩基的任选的单个环取代基。
17.权利要求15或16中任一项的化合物，其中C是：
Figure 665555DEST_PATH_IMAGE024
。
18.权利要求1的化合物，其具有式：
Figure 20575DEST_PATH_IMAGE025
及其可药用盐，
其中
每一处的R4是：
Figure 161706DEST_PATH_IMAGE026
每一处的Z独立地为–Si(Rx)2-或–C(Ry)2-；
每一处的Rx独立地为C1-C6烷基或连接至相同Si原子的两个Rx基团合并形成–(CH2)4-或–(CH2)5-基团；且
每一处的Ry独立地为H或F；
以使至少一处的Z是–Si(Rx)2-。
19.权利要求15-18中任一项的化合物，其中一处的Z是–Si(CH3)2-。
20.权利要求15-19中任一项的化合物，其中一处的Z是–CF2-。
21.权利要求1-20中任一项的化合物的二盐酸盐。
22.权利要求1的化合物，其具有结构：
Figure 659684DEST_PATH_IMAGE027
Figure 228068DEST_PATH_IMAGE028
Figure 506603DEST_PATH_IMAGE029
Figure 949960DEST_PATH_IMAGE030
Figure 302444DEST_PATH_IMAGE031
Figure 307309DEST_PATH_IMAGE032
Figure 807561DEST_PATH_IMAGE033
Figure 290495DEST_PATH_IMAGE034
Figure 174716DEST_PATH_IMAGE036
Figure 162264DEST_PATH_IMAGE037
Figure 448889DEST_PATH_IMAGE038
Figure 838282DEST_PATH_IMAGE039
Figure 122633DEST_PATH_IMAGE040
Figure 914889DEST_PATH_IMAGE042
Figure 158788DEST_PATH_IMAGE043
Figure 614040DEST_PATH_IMAGE044
Figure 576180DEST_PATH_IMAGE045
Figure 706072DEST_PATH_IMAGE046
Figure 880068DEST_PATH_IMAGE049
Figure 46607DEST_PATH_IMAGE050
Figure 763634DEST_PATH_IMAGE051
Figure 560688DEST_PATH_IMAGE052
Figure 231841DEST_PATH_IMAGE053
Figure 467650DEST_PATH_IMAGE054
Figure 540649DEST_PATH_IMAGE055
Figure 508605DEST_PATH_IMAGE056
或其可药用盐。
23.权利要求1的化合物，其具有结构：
Figure 293152DEST_PATH_IMAGE057
Figure 801494DEST_PATH_IMAGE058
Figure 498972DEST_PATH_IMAGE059
Figure 637830DEST_PATH_IMAGE060
Figure 283575DEST_PATH_IMAGE061
Figure 595607DEST_PATH_IMAGE062
Figure 643198DEST_PATH_IMAGE063
Figure 952956DEST_PATH_IMAGE064
Figure 587462DEST_PATH_IMAGE065
Figure 703186DEST_PATH_IMAGE066
Figure 542966DEST_PATH_IMAGE067
Figure 85943DEST_PATH_IMAGE068
Figure 440701DEST_PATH_IMAGE069
Figure 615254DEST_PATH_IMAGE071
Figure 266815DEST_PATH_IMAGE072
Figure 374448DEST_PATH_IMAGE073
Figure 944549DEST_PATH_IMAGE075
Figure 32591DEST_PATH_IMAGE076
Figure 361941DEST_PATH_IMAGE077
Figure 295262DEST_PATH_IMAGE078
Figure 26457DEST_PATH_IMAGE079
Figure 347717DEST_PATH_IMAGE080
Figure 414898DEST_PATH_IMAGE081
Figure 417489DEST_PATH_IMAGE082
Figure 229773DEST_PATH_IMAGE084
Figure 533715DEST_PATH_IMAGE085
Figure 74418DEST_PATH_IMAGE086
或其立体异构体。
24.药物组合物，包含有效量的权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
25.根据权利要求24的药物组合物，进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第三治疗剂。
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在需要其的患者中抑制HCV NS5B活性或用于预防和/或治疗HCV感染的药物中的用途。
28.治疗HCV感染患者的方法，包括给予有效预防和/或治疗所述患者的HCV感染的量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐的步骤。
29.根据权利要求28的方法，进一步包括向所述患者给予聚乙二醇化-干扰素α和HCV蛋白酶的步骤。
30.根据权利要求28或29的方法，进一步包括向所述患者给予利巴韦林的步骤。
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