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CN112638908A - 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物 - Google Patents

用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物 Download PDF

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CN112638908A
CN112638908A CN201880097126.1A CN201880097126A CN112638908A CN 112638908 A CN112638908 A CN 112638908A CN 201880097126 A CN201880097126 A CN 201880097126A CN 112638908 A CN112638908 A CN 112638908A
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CN
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methyl
diazaspiro
compound
benzothiazole
carbonitrile
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CN201880097126.1A
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朱伟
邹舸
F·戴伊
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，
Figure DDA0002958278820000011
其中R1、R2和R3如本文所述，及其药用盐、对映体或非对映体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
背景技术
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿性关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra,S.V.等人Lancet 2011,377,721.)。其他生物制剂，例如抗CD20 mAb，针对特异性细胞因子的mAb或特异性细胞因子的可溶性受体，已在大多数临床研究中失败。因此，需要新型的疗法，其在更大比例的患者组中提供持续的改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，其可以在多种免疫细胞中引发广泛的免疫应答。内体TLR7、8和9作为天然的宿主防御感应器，可识别源自病毒、细菌的核酸，具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、8、9的异常核酸感应被认为是广泛的自身免疫和自身炎症性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，Autoimmun Rev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016,50,1.)。因此，TLR7、8、9代表了自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，目前尚无有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游抑制这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。从安全性角度来看，由于存在多种核酸感应途径(例如其他TLR、cGAS/STING)，这种冗余使得当存在TLR789抑制时仍然会对感染产生应答。因此，我们提出并发明了靶向和抑制TLR7、8、9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
Figure BDA0002958278810000021
其中
R1为
Figure BDA0002958278810000022
其中R4为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为杂环基；
R6为H；
R7为杂环基或杂环基C1-6烷基氨基；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一目的涉及式(I)的新型化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物及其制备以及式(I)化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及在治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎中的用途。式(I)化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解度、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“杂环基”表示3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。在特定实施例中，杂环基是由4到10个环原子组成的单价饱和单环的环体系，其包含1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环基的实例为氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、C1-6烷基二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基和二氮杂螺[5.5]十一烷基。部分不饱和杂环基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。单环或双环杂环基可进一步被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基取代。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物都是化学反应的底物，这些化学反应可能会改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于哺乳动物(例如需要其的人)的药学上可接受赋形剂的混合物或溶液。TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002958278810000051
其中
R1为
Figure BDA0002958278810000052
其中R4为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为杂环基；
R6为H；
R7为杂环基或杂环基C1-6烷基氨基；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的再一个实施例是(ii)，式(I)化合物，其中
R1为
Figure BDA0002958278810000053
其中R4为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氨基哌啶基、C1-6烷基二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基或哌啶基哌啶基；
R6为H；
R7为C1-6烷基哌啶基或C1-6烷基吗啉基C1-6烷基；
或其药用盐、对映体或非对映体。
本发明的再一个实施例是(iii)，其是根据(ii)所述的式(I)化合物，其中R3为-CH2-R5或-CONR6R7。
本发明的再一个实施例是(iv)，其是根据(iii)所述的式(I)化合物，其中R2为甲基。
本发明的再一个实施例是(v)，其是根据(iv)所述的式(I)化合物，其中R5为2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基。
本发明的再一个实施例是(vi)，其是根据(v)所述的式(I)化合物，其中R7为1-甲基-4-哌啶基或4-甲基吗啉-2-基甲基。
本发明的另一实施例是(vii)，式(I)的特定化合物如下：
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
Endo-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
Exo-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺；
或其药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R7如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
制备式(I)化合物的一般合成路线如以下方案1所示。
方案1
Figure BDA0002958278810000071
其中X是卤素。
式(II)化合物的合成如方案1所示。卤化物(IV)与式(V)化合物的偶联可通过在碱诸如DIPEA或K2CO3存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in CurrentChemistry,2002,219,131-209；以及其中所引用的参考文献)，通过使用催化剂(诸如Ruphos Pd-G2)和碱(诸如Cs2CO3)直接偶联来实现，以提供式(VI)化合物，其在碱(诸如2,6-二甲基吡啶)和三氟甲磺酰化试剂(诸如Tf2O)存在下形成式(VII)化合物。在碱(诸如Cs2CO3)存在下用胺取代式(VII)化合物，得到式(II)化合物。在一些实施例中，式(VII)化合物与胺的反应可得到源自胺的含有保护基团(例如Boc)的产物，其将在获得最终的式(II)化合物之前被除去。
制备式(III)化合物的一般合成路线如方案2所示。
方案2
Figure BDA0002958278810000081
其中R6和R7独立地选自H、杂环基或杂环基C1-6烷基氨基。
醇(VI)可被氧化试剂(诸如过氧化苯甲酰/TEMPO)氧化，得到式(VIII)化合物。在偶联剂(例如HATU)存在下，使羧酸(VIII)与胺(IX)发生缩合反应，得到式(III)化合物。在一些实施例中，式(VIII)化合物与胺的反应可得到源自胺(IX)的含有保护基团(例如Boc)的产物，其将在获得最终的式(III)化合物之前被除去。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，其包括以下任何步骤：
a)在碱存在下，将式(VII)化合物，
Figure BDA0002958278810000091
用胺取代；
b)在偶联剂存在下，式(VIII)化合物，
Figure BDA0002958278810000092
与胺(IX)发生反应；
其中R2和R4如上文所定义。
在步骤a)中，碱可以是例如Cs2CO3。
在步骤b)中，偶联剂可以是例如HATU。
根据上述方法生产的式(I)、(II)或(III)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如(手性)HPLC或SFC。
适应症和治疗方法
本发明提供了可用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9的途径激活以及相应的下游生物学事件，所述下游生物学事件包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和所有形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞，巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。这样，所述化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供在有需要的患者中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的方法。
另一个实施例包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药用盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
Tf2O： 三氟甲磺酸酐
DCM： 二氯甲烷
DDI 药物相互作用
DIPEA 二乙基异丙胺
DMA 二甲基乙酰胺
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HLM 人肝微粒体
hr 小时
hrs 小时
IC50： 半数抑制浓度
LCMS 液相色谱－质谱
LYSA 冻干溶解度测定
MS： 质谱
PE： 石油醚
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
rt： rt
RT： 保留时间
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
Tf: 三氟甲烷磺酰基
TFA： 三氟乙酸
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0002958278810000111
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备型HPLC纯化，反相色谱柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters自动纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：微量物质ZQ和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵的水溶液；乙腈和0.1％FA的水溶液，或乙腈和0.1％TFA的水溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂体系：乙腈和0.05％氢氧化铵的水溶液；乙腈和0.225％的FA的水溶液；乙腈和0.05％HCl的水溶液；乙腈和0.075％TFA的水溶液；或乙腈和水)。
对于SFC手性分离，使用Mettler Toledo Multigram III系统SFC，Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)，AS(10μm，30×250mm)或AD(10μm，30×250mm)分离中间体，溶剂系统为：CO2和IPA(0.5％TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，@254或220nm的UV检测。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ，Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass Zq)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA的水溶液；B：0.1％TFA的乙腈溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA的水溶液；B：0.01875％TFA的乙腈溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
中性条件：A：水；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表本发明含义的限制：
实例1
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000121
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002958278810000131
步骤1：制备1-(5-氯-2-碘苯基)硫脲(化合物1b)
于10-20℃，向5-氯-2-碘-苯胺(化合物1a，5.0g，19.7mmol)的THF(87mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(CAS:532-55-8，6.4g，39.4mmol)。反应于20℃搅拌16hrs后，在真空下去除溶剂，并将固体用EtOH(40mL)和PE(10mL)的混合溶剂洗涤，然后风干，得到8.7g的中间体。将中间体溶解在甲醇(100mL)中，并用碳酸钾(8.2g，59.2mmol)水溶液(40mL)处理。将反应混合物于70℃加热4hrs后，在真空下除去溶剂，然后加入水(20mL)。通过过滤收集固体，用水(20mL)进一步洗涤，并干燥以得到黄色固体形式的化合物1b(5.0g，16.0mmol，产率81％)。
步骤2：制备7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物1c)
向1-(5-氯-2-碘苯基)硫脲(化合物1b，4.0g，12.8mmol)的氯仿(32mL)溶液中加入溴(0.66mL，12.8mmol)。将反应混合物于78℃加热18hrs。反应后冷却至rt，在真空条件下除去溶剂，并将固体溶解于DCM的混合溶剂中：MeOH(100mL，1:1)，其中添加了Na2S2O3水溶液(饱和，20mL)。然后在真空下除去溶剂，并添加30mL水。通过过滤收集固体，并干燥以得到黄色固体形式的目标产物化合物1c(3.5g，11.3mmol，产率88％)。MS：calc'd 311[(M+H)+]，测量值为311[(M+H)+]。
步骤3：制备7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑(化合物1d)
向7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物1c，3.0g，9.7mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(2.0g，19.3mmol)。将反应混合物于90℃加热18hrs后，在真空条件下除去溶剂。通过硅胶柱层析法(PE)纯化残余物以得到粗产物，其在PE(15mL)中研制以得到白色固体形式的目标产物化合物1d(1.5g，5.1mmol，产率52％)。MS：calc’d 296[(M+H)+]，测量值为296[(M+H)+]。
步骤4：制备7-氯-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物1f)
向7-氯-4-碘-1,3-苯并噻唑(化合物1d，1.5g，5.1mmol)的DMA(40mL)溶液中加入氰化锌(0.89g，7.6mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.2g，0.17mmol)。将反应混合物于100℃加热18hrs，然后倒入水(100mL)中。通过过滤收集固体，然后溶于EA(400mL)。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体形式的目标产物化合物1f(0.9g，4.6mmol，产率91％)。MS：calc'd 195[(M+H)+]，测量值为195[(M+H)+]。
步骤5：制备7-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物1h)
向[(2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇(化合物1g，WuXi Apptec，CAS:1700609-48-8，60.6mg，0.26mmol)的DCM(2mL)溶液中于rt加入HCl(0.5mL，在MeOH中10％)。将反应混合物在rt搅拌2hrs后，在真空下除去溶剂，并将残余物溶于DMA(0.5mL)。向溶液中加入7-氯-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物1f，51.7mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.77mmol)。将反应混合物于150℃搅拌2hrs后，加入水(10mL)。然后冷却混合物并用EA(10mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化，得到黄色胶状物形式的目标产物化合物1h(15mg，0.050mmol，产率20％)。MS：calc'd 290[(M+H)+]，测量值为290[(M+H)+]。
步骤6：制备((2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(化合物1i)
向7-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物1h，15.0mg，0.050mmol)的DCM(1mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(22.2mg，0.21mmol)和三氟甲磺酸酐(29.2mg，0.10mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1hr，然后倒入冰水(10mL)中。将混合物用DCM(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体形式的化合物1i(20mg，0.050mmol，产率91％)。
步骤7：制备2-(((2S,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1k)。
向((2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(化合物1i，20.0mg，0.050mmol)的ACN(2mL)溶液中加入化合物1j(PharmaBlock，CAS:236406-61-4，14.83mg，0.060mmol)和碳酸钾(13.12mg，0.090mmol)。将反应混合物于60℃搅拌14hrs后，加入EtOAc(20mL)。然后过滤并浓缩混合物，得到黄色固体形式的化合物1k(30mg，0.060mmol，计算的粗产率为100％)。MS：calc’d 512[(M+H)+]，测量值为512[(M+H)+]。
步骤8：制备7-[rac-(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(实例1)
向2-(((2S,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1k，20.0mg，0.040mmol)的DCM(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。将反应混合物于20℃搅拌1hr，然后去除溶剂。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物以得到黄色胶状物形式的目标产物实例1(2.4mg，0.010mmol，产率15％)。MS：calc'd412[(M+H)+]，测量值为412[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.43(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,1H),4.06(s,1H),3.97-3.86(m,2H),3.81-3.66(m,3H),3.63-3.34(m,5H),3.26-3.12(m,2H),2.88-2.72(m,2H),2.40-2.08(m,2H),1.91(s,4H),1.36(d,J＝5.8Hz,3H)。
实例2
7-[(2S,6R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000161
类似于实例1的制备方法，使用4-Boc-氨基哌啶(PharmaBlock，CAS:73874-95-0)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得白色胶状物形式的实例2(1.2mg)。MS：calc'd 372[(M+H)+]，测量值为372[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.43(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.96-3.66(m,5H),3.57-3.47(m,1H),3.46-3.39(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.90-2.71(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例3
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000162
类似于实例1的制备方法，使用2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS:189333-03-7)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得黄色胶状物形式的实例3(7.2mg)。MS：calc'd 425[(M+H)+]，测量值为426[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.43(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),4.09–4.01(m,1H),3.77-3.59(m,4H),3.52-3.39(m,2H),3.32–3.26(m,2H),3.21–3.15(m,2H),3.06(s,1H),2.89-2.73(m,2H),2.16-2.01(m,2H),1.89(s,6H),1.69–1.65(m,1H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例4
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000171
类似于实例1的制备方法，使用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(WuXiApptec，CAS:885272-17-3)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得白色胶状物形式的实例4(9.7mg)。MS：calc’d 398[(M+H)+]，测量值为398[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.40(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.04-3.63(m,8H),3.39(s,2H),3.11(d,J＝4.1Hz,4H),2.87-2.63(m,2H),2.00(s,2H),1.82(s,2H),1.29(d,J＝5.8Hz,3H)。
实例5
7-[(2S,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000172
类似于实例1的制备方法，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(Bide，CAS:173405-78-2)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得黄色胶状物形式的实例5(7.0mg)。MS：calc’d 426[(M+H)+]，测量值为426[(M+H)+]。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.43(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(t,J＝10.0Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.78-3.56(m,4H),3.51-3.36(m,2H),3.30-3.23(m,6H),2.87-2.73(m,2H),2.11-1.95(m,4H),1.91-1.73(m,4H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例6
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000181
类似于实例1的制备方法，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，CAS:336191-17-4)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得黄色固体形式的实例6(11.1mg)。MS：calc’d 412[(M+H)+]，测量值为412[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.41(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.43(t,J＝7.4Hz,2H),3.19(s,2H),3.14-2.96(m,6H),2.83-2.68(m,2H),2.02(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(t,J＝5.3Hz,4H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例7
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000182
类似于实例1的制备方法，使用4-哌啶基哌啶(Titan，CAS:4897-50-1)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得白色固体形式的实例7(11.79mg)。MS：calc’d 440[(M+H)+]，测量值为440[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.41(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(t,J＝8.8Hz,1H),4.13-3.82(m,3H),3.81-3.53(m,6H),3.52-3.34(m,3H),3.11(t,J＝10.9Hz,2H),2.91-2.71(m,2H),2.54-2.22(m,4H),2.06-1.84(m,5H),1.51–1.64(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例8
Endo-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000191
类似于实例1的制备方法，使用N-[endo-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酸酯叔丁酯(PharmaBlock，CAS:132234-69-6)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得黄色固体形式的实例8(8.3mg)。MS：calc’d 398[(M+H)+]，测量值为398[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.40(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(s,1H),3.69(d,J＝12.0Hz,1H),3.62(s,1H),3.55-3.52(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.70(m,3H),2.59-2.51(m,2H),2.37-2.20(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.74(t,J＝12.1Hz,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例9
Exo-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000192
类似于实例1的制备方法，使用N-[exo-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酸酯叔丁酯(WuXi Apptec，CAS:132234-68-5)代替2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(化合物1j)制备标题化合物。获得白色固体形式的实例9(21.2mg)。MS：calc’d 398[(M+H)+]，测量值为398[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.39(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.73–3.65(m,2H),3.55–3.45(m,1H),2.95–2.90(m,1H),3.85-3.70(m,3H),2.25-2.13(m,2H),1.99–1.92(m,4H),1.86–1.75(m,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例10
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈
Figure BDA0002958278810000201
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002958278810000211
步骤1：制备2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(化合物10b)
向2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(化合物10a，PharmaBlock，CAS:1023595-19-8，0.15g，0.59mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入甲醛(0.4g，4.9mmol，37％)和Pd/C(20.0mg，10％)。反应混合物在H2(1atm)下于25℃搅拌18hrs。过滤混合物并在真空下浓缩滤液，得到无色胶状物形式的化合物10b(0.15g，0.56mmol，产率95％)。
步骤2：制备2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(化合物10c)
向2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(化合物10b，0.15g，0.56mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.68mL，8.8mmol)。将反应混合物于20℃搅拌1hr后，在真空下去除溶剂，并将残余物再次溶于ACN/DCM(10mL，1:1)中。用固体NaHCO3将所得溶液碱化至pH＝8，并过滤掉沉淀物。在真空下浓缩滤液，得到黄色油状物形式的目标产物化合物10c(100mg，0.59mmol，计算得出的粗产率为100％)，在下一步中使用，无需纯化。
步骤3：制备(5-氟-2-碘-苯基)硫脲(化合物10e)
于10-20℃，向5-氟-2-碘-苯胺(化合物10d，20.0g，84.4mmol)的THF(375mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(CAS:532-55-8，27.0g，168.8mmol)。于20℃搅拌反应混合物16hrs后，在真空下去除溶剂，然后加入EtOH(80mL)。通过过滤收集沉淀物，然后风干，以得到中间体(34.0g)。将中间体再次溶于甲醇(430mL)中，并加入碳酸钾(35.0g)水溶液(50mL)。将反应混合物于70℃搅拌4hrs，然后冷却至rt后，在真空下去除溶剂，并且通过硅胶柱层析法纯化残余物以提供白色固体形式的目标产物化合物10e(19.0g，64.2mmol，产率76％)。MS：calc’d 297[(M+H)+]，测量值为297[(M+H)+]。
步骤4：制备7-氟-4-碘-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物10f)
于10℃，向(5-氟-2-碘-苯基)硫脲(化合物10e，20.0g，67.5mmol)的氯仿(360mL)溶液中加入溴(3.5mL，67.5mmol)。于80℃将反应混合物搅拌4hrs，然后在rt用MeOH(50mL)稀释，加入Na2S2O3(饱和，100mL)和NaHCO3(饱和，100mL)。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤后，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析法(PE:EA＝10:1)纯化，得到白色固体形式的目标产物化合物10f(6.7g，22.8mmol，产率33％)。MS：calc’d 295[(M+H)+]，测量值为295[(M+H)+]。
步骤5：制备7-氟-4-碘-1,3-苯并噻唑(化合物10g)
向7-氟-4-碘-1,3-苯并噻唑-2-胺(化合物10f，4.0g，13.6mmol)的1,4-二噁烷(84mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(2.8g，27.2mmol)。反应混合物于80℃加热18hrs后，在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶柱层析法(PE:EA＝10:1)纯化，得到黄色固体形式的目标产物化合物10g(3.5g，12.5mmol，产率92％)。MS：calc’d 280[(M+H)+]，测量值为280[(M+H)+]。
步骤6：制备7-氟-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物10h)
向7-氟-4-碘-1,3-苯并噻唑(化合物10g，4.4g，15.8mmol)的DMA(156mL)溶液中加入氰化锌(2.7g，23.6mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.66g，0.57mmol)。将反应混合物于100℃搅拌18hrs，然后冷却至rt，加入水(100mL)，所得混合物用EA(100mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析法(PE:EA＝20:1-10:1)纯化残余物，得到白色固体形式的目标产物化合物10h(2.3g，12.9mmol，产率81％)。MS：calc’d 179[(M+H)+]，测量值为179[(M+H)+]。
步骤7：制备7-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物10j)
向[(2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇(化合物1g，WuXi Apptec，CAS:1700609-48-8，311.8mg，1.3mmol)的THF(20mL)溶液中于rt加入HCl(5mL，在MeOH中10％)。将反应混合物在rt搅拌2hrs后，在真空下除去溶剂，并将残余物溶于DMA(3mL)。向所得溶液中添加7-氟-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物10h，0.2g，1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.4mmol)。将反应混合物于130℃搅拌18hrs，然后冷却至rt，加入水(15mL)，所得混合物用EA(2X 10mL)萃取。用盐水冲洗有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱层析法(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到黄色固体形式的目标产物化合物10j(0.3g，1.0mmol，产率92％)。MS：calc'd290[(M+H)+]，测量值为290[(M+H)+]。
步骤8：制备((2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(化合物10k)
向7-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物10j，25.0mg，0.090mmol)的DCM(1.3mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(37.0mg，0.35mmol)和三氟甲磺酸酐(48.7mg，0.17mmol)。将混合物于0℃搅拌1hr后，将其倒入冰水(10mL)中并用DCM(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色胶状物形式的化合物10k(36.0mg，0.090mmol，产率98％)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤7：制备7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(实例10)
向[(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基三氟甲烷磺酸酯(化合物10k，36.0mg，0.090mmol)的ACN(2.2mL)溶液中加入2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(化合物10c，18.7mg，0.11mmol)和碳酸钾(23.6mg，0.17mmol)。将反应混合物于55℃搅拌4hrs，冷却至rt，向混合物中加入EtOAc(20mL)。分离有机层并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到白色胶状物形式的实例10(6.7mg，0.010mmol，产率15.1％)。Ms：calc'd 440[(M+H)+]，测量值为440[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.41(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.19(s,1H),4.03-3.94(m,1H),3.73(d,J＝11.9Hz,2H),3.25-2.88(m,10H),2.83-2.68(m,5H),1.91-1.58(m,8H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例11
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺
Figure BDA0002958278810000241
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002958278810000242
步骤1：制备(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物11b)
向7-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈(化合物11a，20.0mg，0.07mmol)的DCM(1.0mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入过氧化苯甲酰(45.0mg，0.14mmol)和TEMPO(2.1mg，0.014mmol)。将反应混合物于20℃搅拌18hrs后，添加HCl(1M)将混合物的pH值调节至3。所得混合物用EA(20mL)萃取，水相用NaHCO3水溶液碱化并用EA(2X20mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，得到无色油状物形式的化合物11b(15.0mg，粗产物)。MS：calc’d 304[(M+H)+]，测量值为304[(M+H)+]。
步骤2：制备(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺(实例11)
向(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-吗啉-2-羧酸(化合物11b，15.0mg，0.050mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(20.0mg，0.15mmol)、HATU(28.0mg，0.075mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(化合11c，WuXi Apptec，41838-46-4，8mg，0.07mmol)。反应混合物于25℃搅拌2hrs后，用EA(30mL)稀释并用盐水(2X 20mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以得到白色固体形式的实例11(3.2mg，16％)。MS：calc'd 400[(M+H)+]，测量值为400[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.42(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.34(dd,J＝2.6,10.8Hz,1H),4.08-3.98(m,3H),3.71(d,J＝12.3Hz,1H),3.50(d,J＝11.2Hz,2H),3.12(t,J＝11.2Hz,2H),2.92-2.84(m,4H),2.82-2.72(m,1H),2.12(s,2H),1.99-1.85(m,2H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例12
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺
Figure BDA0002958278810000251
类似实例11的制备方法，使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺(Bide，CAS:141814-57-5)代替1-甲基哌啶-4-胺(化合物11c)制备标题化合物。获得白色固体形式的实例12(11.9mg，23％)。MS：calc’d 416[(M+H)+]，测量值为416[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：9.43(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),4.13-3.98(m,3H),3.82-3.68(m,3H),3.51-3.38(m,3H),3.31-3.16(m,2H),2.91-2.78(m,3H),2.76(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例13
为了确定式(I)化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下测试。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr7，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究人类TLR7的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞来活化NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP。因此，在配体诸如R848(Resiquimod)的刺激下，孵育20hrs后，TLR7拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长，在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中,以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
Figure BDA0002958278810000261
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在浓度为1％的最终DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL受试化合物，并添加10μL的20uM R848，于37℃在CO2培养箱中进行20hrs的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液于37℃孵育2hrs，并使用分光光度计在
Figure BDA0002958278810000262
处读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因测定方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr8，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究人类TLR8的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞来活化NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP。因此，在配体诸如R848的刺激下，孵育20hrs后，TLR8拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)在640nm波长，在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质下，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中,以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
Figure BDA0002958278810000271
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在浓度为1％的最终DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL受试化合物，并添加10μL的60uM R848，于37℃在CO2培养箱中进行20hrs的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液于37℃孵育2hrs，并使用分光光度计在
Figure BDA0002958278810000272
处读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因测定方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr9，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB的活化来研究人类TLR9的刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞来活化NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP。因此，在配体诸如ODN2006(目录号：tlrl-2006-1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)的刺激下，孵育20hrs后，TLR9拮抗剂使报告基因表达下降。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1，Invivogen，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)，一种在碱性磷酸酶存在下会变成紫色或蓝色的检测介质，在640nm波长，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中,以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以
Figure BDA0002958278810000282
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在浓度为1％的最终DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL受试化合物，并添加10μL的20uM ODN2006，于37℃在CO2培养箱中进行20hrs的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2hrs，并使用分光光度计在
Figure BDA0002958278810000281
处读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因测定方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)化合物具有TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)<0.5μM，特别是<0.020μM。此外，一些化合物还具有<1μM，特别是<0.2μM的人类TLR9抑制活性。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性。
实例 TLR7 IC<sub>50</sub>(μM) TLR8 IC<sub>50</sub>(μM) TLR9 IC<sub>50</sub>(μM)
1 0.011 <0.003 0.087
2 0.026 0.005 0.300
3 0.019 0.012 0.077
4 0.012 0.014 0.101
5 0.048 0.107 0.145
6 0.041 0.022 0.098
7 0.013 <0.003 0.118
8 0.016 <0.003 0.109
9 0.045 0.008 0.065
10 0.015 <0.003 0.077
11 0.005 <0.003 17.538
12 0.004 <0.003 36.819

Claims (17)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002958278800000011
其中
R1为
Figure FDA0002958278800000012
其中R4为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基或卤代C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为杂环基；
R6为H；
R7为杂环基或杂环基C1-6烷基氨基；
或其药用盐、对映体或非对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0002958278800000013
其中R4为氰基；
R2为C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基-R5或-CONR6R7；其中
R5为氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氨基哌啶基、C1-6烷基二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基或哌啶基哌啶基；
R6为H；
R7为C1-6烷基哌啶基或C1-6烷基吗啉基C1-6烷基；
或其药用盐、对映体或非对映体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为-CH2-R5或-CONR6R7。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R7为1-甲基-4-哌啶基或4-甲基吗啉-2-基甲基。
7.根据权利要求2所述的化合物，其选自：
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2S,6R)-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
Endo-7-[(2S,6R)-2-[[(1R,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
Exo-7-[(2S,6R)-2-[[(1S,5R)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
7-[(2R,6S)-2-甲基-6-[(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]吗啉-4-基]-1,3-苯并噻唑-4-腈；
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吗啉-2-甲酰胺；
(2R,6R)-4-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-6-甲基-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吗啉-2-甲酰胺；
或其药用盐、对映体或非对映体。
8.一种用于制备权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一项：
a)在碱存在下，将式(VII)化合物，
Figure FDA0002958278800000031
用胺取代；
b)在偶联剂存在下，式(VIII)化合物，
Figure FDA0002958278800000032
与胺(IX)发生反应；
其中，所述碱为Cs2CO3；所述偶联剂为HATU；R2和R4如权利要求1至6中任一项所述。
9.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物在治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎中的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为TLR7、TLR8和TLR9拮抗剂的用途。
15.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎。
16.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其根据权利要求8所述的方法制造。
17.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物。
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