CN112574179A - Dna-pk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA‑PK)的抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK) 的抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的用途。
背景技术
癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。
目前，放疗以及化疗是治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致 DNA损伤。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，会通过细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
在人等高等真核生物细胞中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase，DNA-PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行，由此修复损伤的DNA，保持细胞活性和基因组稳定性。非同源末端连接修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。Ku70/80亚单位的异质二聚体和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)，共同组成了有活性的DNA-PK酶复合物。
DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶； PI3K超家族还包括ATM、ATR、mTOR和4个PI3K异构体。当DNA-PK与DNA断裂结合时，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA-PKcs，二者组成DNA-PK全酶并激活DNA-PKcs；活化的DNA-PKcs引导Artemis结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA-Lig ase IV复合物被活化的 DNA-PKcs招募，最后由DNA-Ligase IV定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。DNA- PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇) 和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点处的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。
由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力) 并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA-PK的敏感性增加，化放疗的有效性增加。正常细胞对DNA-PK抑制敏感程度较肿瘤细胞低，安全窗口升高。
因此，期望开发DNA-PK的抑制剂的化合物，协同增强化疗和放疗效果，同时降低对正常细胞的损伤，减少副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DNA-PK具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者对于放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。更进一步的，该类化合物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症。
本发明技术方案如下：
本发明提供下述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
Y选自-NR4-、-CH2-、-S-、-O-、-C(O)、-S(O)-或-S(O)2-；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷硫基或氨基C1-6烷硫基；
R2选自C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
R1、每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基；
环A和环B分别独立地选自任选被1至4个取代基所取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的取代基选自下列基团：氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，X4、X5、X6选自-C(R3)-。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-4个取代基所取代的苯基或5-6元含氮杂芳基，所述取代基选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、 C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基。
在某些实施方案中，环B选自苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自如下环系：
环B选自如下的环系：
每个Q1、Q2相同或不同，且分别独立地选自不存在、氢原子、氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，每个Q2分别独立地选自不存在、氢原子、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施方案中，每个Q2分别独立地选自不存在、氢原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基。
在某些实施方案中，X4、X5、X6分别独立地选自-C(R3)-。
在某些实施方案中，Y选自-NR4-、-CH2-、-S-或-O-。
在某些实施方案中，每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基。
在某些实施方案中，每一R4分别独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基。
在某些实施方案中，每一R4分别独立地选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基。
在某些实施方案中，环A选自如下环系：
每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，环B选自如下的环系：
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体，具有如下通式(II)所示的结构：
在某些实施方案中，X1、X3、X4分别独立地选自-C(R3)或-N-。
在某些实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R2选自二(C1-6烷基)氨基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基。
在某些实施方案中，每一R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-4烷基。
在某些实施方案中，m选自1、2或3。
在某些实施方案中，X1选自-N-；
X3、X4分别独立地选自-C(R3)-；
R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R2选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
环A选自如下环系：
每个Q1分别独立地选自氘原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基；
n选自0、1、2或3；
m选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自如下的环系：
在某些实施方案中，X1选自-N-。
在某些实施方案中，X3、X4分别独立地选自-C(R3)。
在某些实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基。
在某些实施方案中，R2选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基或硝基。
在某些实施方案中，每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基。在某些实施方案中，每个Q1分别独立地选自氘原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基。
在某些实施方案中，每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，n选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，n选自0或1。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体，具有如下通式(III)所示的结构：
其中，X3选自-C(R3)-或-N-；
R1选自氢或C1-4烷基；
R2选自二(C1-6烷基)氨基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-4烷基；
每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
每个Q1分别独立地选自氘原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基；
n选自0、1、2或3；
m选自1、2或3。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，具体的通式(I)、通式(II)或通式(III)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，选自如下表1所示的化合物：
表1
本发明还提供一种药物制剂，其含有前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型。
本发明还提供一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、 DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在本发明的某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)或式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物可以与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)或式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体的药物制剂在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物可以与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)或式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物可以与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)或式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体的药物制剂在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体的药物组合物在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。所述的抗癌剂如前文所述，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA 嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与DNAPK过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述与DNAPK过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一方面，本发明还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(II)或通式(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。
另一方面，本发明还提供了本发明化合物的制备方法：
制备通式(I)所示的化合物的方法：
其中，Y’选自氟、氯、溴或碘。相应X1-X6、R1、R2、R3、R4、环A、环B、Q1、Q2、Y、 m、n的定义如前所述。
制备方法包括以下步骤：
中间体1在酸性条件下脱掉保护基生成中间体2；
中间体2和中间体3在碱性条件下反应生成中间体4；
中间体4在劳森试剂作用下生成通式(I)所示的化合物。
以上制备方法中，所有的反应均可在常规溶剂中进行，包括但不限于DMSO、DMF、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、三氟乙酸、水等，反应过程可以采用单一溶剂，也可以采用两种或两种以上的混合溶剂。或者，若某一反应物为液体，也可在无其他溶剂的条件下反应。
所述的碱性条件是指含有机碱或无机碱的条件，有机碱包括但不限于吡啶、三乙胺、N,N- 二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、N,N-二异丙基乙胺等；优选无机碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。
所述的酸性条件是指含有有机酸或无机酸的条件，有机酸包括但不限于甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸等；无机酸包括但不限于盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、亚硝酸、硼酸等。
所述的保护基包括但不限于(1)烷氧羰基类保护基，如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等；(2)酰基类保护基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基等；(3)烷基类保护基，三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。
本发明制备方法中所直接采用的原料和/或中间体可以市购也可以自制，本领域技术人员可根据已知的常规的化学反应制备方法得到该中间体，其制备方法也在本发明的保护范围之内。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1- 4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、 C1-6烷基-O-NH-、
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和且不具有芳香性的单环环状烷基，其具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)等。
本发明所述的“卤代C3-6环烷基”是指“C3-6环烷基”中的一个或多个氢被一个或多个卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基-C3-6环烷基”是指“C3-6环烷基”中的一个或多个氢被一个或多个 C1-6烷基所取代。
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例如苯基等。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元杂芳基”包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”、“5-6元含氮杂芳基”、“6元含氮杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和1个或2个其他杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和1个或2个其他杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。
“5-8元杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3- 噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。本发明所述的“5-6元杂芳基”是指含有5-6个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”、“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并 5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、 2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。其具体实例包括但不限于：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、 4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基等。
本发明所述“任选被…取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“抗癌剂”是指对肿瘤具有一定治疗作用的药剂，包括但不限于有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等；所述的肿瘤包括良性肿瘤和癌症。
本发明所述的“化疗”是化学药物治疗的简称，主要通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗的目的。
本发明所述的“放疗”是指一种肿瘤治疗方法，即肿瘤放射治疗，主要利用放射线进行肿瘤局部治疗，所述的“放射线”包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、 -SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“氘代物”是指化合物结构中的一个或多个1H被2H(也被表示为“D”)取代所形成的结构。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征 (性别、体重、身高、年龄)等相关。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
除非另外描绘或者说明，否则本文列举的结构包括该结构的所有同分异构(如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明范围之内。已画有立体化学中心(通常通过使用阴影键或加粗键定义)的化合物在立体化学上是纯的，但绝对立体化学仍未限定。这种化合物可具有R或S 构型。在已确定绝对构型的那些情形中，在绘图中手性中心标记有(R)或(S)。
除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。另外，除非另外说明，否则本文描绘的结构也旨在包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构、不同的是用氘或氚替换氢或用富含13C或14C的碳替换12C的化合物在本发明范围之内。这种化合物可用作分析工具、生物测定法中的探针或用作具有改善的治疗特性的DNA-PK抑制剂。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐、氘代物或其立体异构体具有优异的DNA-PK抑制作用，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够增强癌细胞对放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐、氘代物或其立体异构体对良性肿瘤和癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所能实现的技术均属于本发明的范围。
1本发明的化合物的制备实施例
制备例中，缩写所代表的含义如下：
KOH：氢氧化钾 EA：乙酸乙酯 DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶 Na2SO4：硫酸钠 TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺 THF：四氢呋喃 Pd/C：钯/碳催化剂
MeOH：甲醇 EtOH：乙醇 Tf2O：三氟甲磺酸酐
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 DIEA：N,N-二异丙基乙胺
劳森试剂：2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫-二磷杂环丁烷-2,4硫化物
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
制备例1：N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-硫代甲酰胺的制备(化合物1)
1、8-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-羧酸的制备
将(2-(4-氰基喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.9mmol)，KOH(0.87g,15.5mmol)，溶于乙醇(30mL)，水(10mL)，110℃下反应10h。反应完毕，稀盐酸调pH 5-6，加水(20mL)， EA萃取三次(3×30mL)，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，得产品770mg，收率60.3％。
2、(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-羧酸(770mg)，甲胺盐酸盐(317mg, 4.70mmol)，EDCI(893mg,4.70mmol)，DMAP(862mg,7.05mmol)，溶于DCM(20mL) 中，25℃下反应2h。反应完毕，加入水(20mL)，萃取三次，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，反向C18分离(乙腈/水,乙腈＝30％～50％)得800mg粗品。
3、(2-4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg上步粗品) 溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C(200mg)，H2环境下25℃反应1h。反应完毕，抽滤，滤液旋干，经正向分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产品646mg，两步收率80.5％。
4、8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺的制备
将(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(646mg)，溶于DCM(10mL)，滴加TFA(6mL)，25℃反应1h。反应完毕，旋干，得粗品。
5、N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺的制备
将8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(300mg上步粗品)，6-氯-2'-甲基-4,5'-联嘧啶 (0.29g,1.4mmol)，Na2CO3(0.59g,5.6mmol)，溶于THF(20mL)，水(10mL)，80℃下反应10 h。加入水(10mL)，EA(3×10mL)萃取三次，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，经正向分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产物130mg。
6、N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-硫代甲酰胺的制备
将N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(130mg,0.31 mmol)，劳森试剂(254mg,0.62mmol)，溶于THF(20mL)，75℃反应12h。反应完毕，旋干，加入NaOH溶液(20mL)，EA萃取三次(3×10mL)，合并有机相，过滤，旋干，经刮板分离 (DCM:MeOH＝8:1)得标题化合物55mg。
分子式:C23H23N7S 分子量:429.5 LC-MS(M/e):430.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.09(s,2H),8.90(s,1H)，8.40(s,1H)，7.84-7.86(d,1H,J＝8Hz)，7.69-7.71(d,1H,J＝8Hz)，7.50-7.54(t,1H)，7.32(s,1H)，6.75(s,1H)，455(s,4H)， 3.80(s,2H)，2.73(s,3H)，1.45(s,3H)。
制备例2：(R)-N-甲基-8-(1-(((2'-甲基-[4,5'-嘧啶]]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-硫代甲酰胺(化合物1-1)的制备
1、叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯的制备
0℃下，向N-叔丁氧羰基氨基丙炔(150.0g,967.7mmol)，B2(Pin)2(300.0g，1181.1mmol)，CuCl(10.0g,100.8mmol)，t-BuONa(15.0g,156.1mmol)，和P(t-Bu)3(25.0g,123.6mmol)的3.0L甲苯悬浊液中缓慢滴加MeOH(75.0mL,1875.0mmol)，滴加完毕后，将体系升温至20℃搅拌16h。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得粗品化合物(330.0 g)，直接用于下一步。
2、(2-(4-羟基喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将含有4-羟基-8-溴喹啉(150.0g,669.6mmol)、叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯(288.0g,1014.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.0g,20.5mmol)，和Na2CO3(144.0g,1358.5mmol)的1,4-二氧六环(1.9L)和水(0.2L)的悬浊液，100℃下搅拌16小时，补加叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯 (90.0g)和Pd(dppf)Cl2(12.0g)，100℃下继续搅拌16小时。直接硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得粗品化合物(120.0g)，直接用于下一步。
3、(2-(4-羟基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将含有(2-(4-羟基喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(100.0g,333.3mmol)和10％Pd/C (50.0g)的甲醇悬浊液(1.5L)，氢气保护下，40℃搅拌4小时，用硅藻土过滤，旋干溶剂得产物(86.0g，收率：85.4％)。
4、8-(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的制备
-20℃下，向(2-(4-羟基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(86.0g,284.8mmol)和吡啶 (111.8g,1415.2mmol)的1.0L二氯甲烷溶液中，缓慢滴加Tf2O(120.4g,427.0mmol)，滴加完毕后，-20℃下搅拌20min。加入饱和柠檬酸水溶液(500mL)淬灭反应，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干即得产物(120.0g，收率：97.0％)。
5、(2-(4-氰基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(120.0g,276.5mmol)、 Zn(CN)2(40.8g,347.5mmol)和Pd(PPh3)4(16.8g,14.5mmol)的甲醇悬浊液(1.4L)，氮气保护下，100℃搅拌12小时。旋干溶剂，加入水(500.0mL)，用乙酸乙酯(500.0mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得产物(76.0 g，收率：88.4％)。
6、8-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-羧酸的制备
将(2-(4-氰基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(76.0g,243.6mmol)和KOH(136.8g, 2442.9mmol)的乙醇(800.0mL)和水(280.0mL)的混合液，120℃搅拌12小时。用稀盐酸调节pH至5～6，析出固体，过滤得产物(41.0g，收率：50.9％)。
7、(R)-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-羧酸(37.7g,114.0mmol)、HATU(86.9g, 228.0mmol)、MeNH2.HCl(15.4g,228.0mmol)和DIEA(29.4g,228.0mmol)的二氯甲烷悬浊液(500.0mL)，10℃下搅拌16小时。加入水(500.0mL)，用二氯甲烷(500.0mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60:1～20：1)得粗品，后将粗品用乙酸乙酯打浆，得消旋体(23.9g)，经SFC分离(柱子型号：CHIRALPAX AY-H(AYH0CE-VC001 0.46cm I.D.*25cm L)；流动相：正己烷/乙醇＝90:10(V:V)；出峰时间：16.928min)得目标化合物(12g，收率：30.6％)。
8、(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐的制备
将(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.7mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(30.0mL)中，20℃下搅拌1.5小时。旋干得粗品(2.6g)，直接用于下一步。
9、(R)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺的制备
参考制备例1(5)的方法制备，将原料8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺替换为(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐。
10、(R)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-硫代甲酰胺的制备
将(R)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(25mg, 0.06mmol)溶于THF(10mL)中，加入劳森试剂(49mg,0.12mmol)，后72℃反应16小时。体系加入EA(30mL)和水(10mL)萃取分液，有机相旋干经C18反相柱层析(水/甲醇＝3/7)，提纯得到粗品(20mg)，后经硅胶板(DCM:MeOH＝20:1)提纯得目标化合物(10mg)。
分子式：C23H23N7S分子量：429.5LC-MS(M/e)：430.2(M+H)
1HNMR(400MHz,MeOD):9.21-9.08(m,2H),9.03-8.86(m,1H),8.42(s,1H),7.92-7.85 (m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.41-6.75(m,2H),4.62-4.52(q,J＝7.2Hz,1H), 3.92-3.73(m,2H),3.30(s,3H),2.74(s,3H),1.55-1.45(m,3H).
2本发明化合物的药理活性试验
以下通过药理实验例进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实施例中，缩写所代表的含义如下：
EDTA：乙二胺四乙酸
DMSO：二甲基亚砜
Tris：三羟甲基氨基甲烷
Brij-35：月桂醇聚氧乙烯醚
DTT：二硫苏糖醇
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明表1所示化合物，其结构式、制备方法见制备例。
实验试剂：
| 名称 | 品牌 |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promege |
| DNA-PK | Promege |
实验方法：
1.配制1倍的激酶缓冲液和终止液
1)1倍激酶缓冲液
40mM Tris,pH 7.5
0.0055％Brij-35
20mM MgCl2
0.05mM DTT
2.化合物配制
1)化合物的检测起始浓度为1μM，配置成100倍浓度，即100μM。取2μl 10mM化合物，加入198μl 100％DMSO，配制成100μM化合物溶液。在96孔板上第二个孔中加入100μl的 100倍的化合物，其他孔加入60μl的100％DMSO。从第二孔中取30μl化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀释，共稀释10个浓度。
2)转移100μl 100％DMSO和阳性对照wortmannin的最高浓度(400nM)分别到两个空的孔中作为Max孔和Min孔。
3)使用Echo转移50nl化合物到384孔板中。
3.配制2x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍DNA-PK激酶溶液。
2)转移2.5μl 2倍酶溶液到384孔板反应孔中。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍底物溶液。
2)转移2.5μl 2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应和终止
1)将384孔板盖上盖子，于28℃下孵育3小时。
2)转移5μl ADP-Glo试剂，于28℃下孵育2小时。
6.反应结果的检测
1)转移10μl激酶检测试剂到384孔板反应孔中终止反应。
2)室温下静止30分钟。
7.数据读取
在Envision读取样品数值。
8.抑制率计算
1.从Envision上复制数据。
2.把其转化成抑制率数据。
抑制百分数＝(max-conversion)/(max-min)*100.其中max是指DMSO对照的转化率， min是指无酶活对照的转化率，conversion是指供试品化合物各浓度下的转化率。
3.将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合。
9.结果
本发明表1所示的化合物对DNA-PK激酶的抑制活性为1nM-100nM之间，均能够有效地抑制DNA-PK激酶活性，比如化合物1的DNA-PK激酶抑制活性为5.3nM(IC50)，化合物 1-1的DNA-PK激酶抑制活性为1.6nM(IC50)，是有效的DNA-PK激酶抑制剂。
Claims (12)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
Y选自-NR4-、-CH2-、-S-、-O-、-C(O)、-S(O)-或-S(O)2-；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷硫基或氨基C1-6烷硫基；
R2选自C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
R1、每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
环A和环B分别独立地选自任选被1至4个取代基所取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的取代基选自下列基团：氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
m选自0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
X4、X5、X6选自-C(R3)-；
环A选自任选被1-4个取代基所取代的苯基或5-6元含氮杂芳基，所述取代基选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
环B选自苯基或5-6元杂芳基。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
环A选自如下的环系：
环B选自如下的环系：
每个Q1、Q2相同或不同，且分别独立地选自不存在、氢原子、氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
n选自0、1、2或3。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
X4、X5、X6分别独立地选自-C(R3)-；
Y选自-NR4-、-CH2-、-S-或-O-；
环A选自以下环系：
环B选自如下的环系：
每个Q1分别独立地选自不存在、氘原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
n选自0、1、2或3。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其具有通式(II)所示的结构，
其中，
X1、X3、X4分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
R1选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2选自二(C1-6烷基)氨基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-4烷基；
每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
m选自1、2或3；
环A、Q1、Q2、
如权利要求1-4任一项所述。
6.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其具有通式(III)所示的结构，
其中，X3选自-C(R3)-或-N-；
R1选自氢或C1-4烷基；
R2选自二(C1-6烷基)氨基、-NH-R4、-O-R4或-S-R4；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基或C1-4烷基；
每一R4分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
每个Q1分别独立地选自氘原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、氰基、氨基或硝基；
n选自0、1、2或3；
m选自1、2或3。
7.如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物选自：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂或权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗良性肿瘤或癌症的药物中的用途，所述药物与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其异构体、权利要求8所述的药物制剂或权利要求9所述的药物组合物在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。
12.通式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，
Y’选自氟、氯、溴或碘；相应X1-X6、R1、R2、R3、R4、环A、环B、Q1、Q2、Y、m、n的定义如权利要求1-7任一项所述；
1)中间体1在酸性条件下脱掉保护基生成中间体2；
2)中间体2和中间体3在碱性条件下反应生成中间体4；和
3)中间体4在劳森试剂作用下生成通式(I)所示的化合物；
以上制备方法所涉及的反应过程均在常规溶剂中进行。
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