CN112566901A - 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类 - Google Patents
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Abstract
本发明包括式(I)的化合物。其中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Q在说明书中定义。本发明还包括一种治疗或改善ROR‑y‑t介导的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括其中综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月18日提交的美国临时申请62/686,308的优先权，该美国临时申请全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年6月11日，命名为PRD3477WOPCT1.txt，大小为8,211字节。
技术领域
本发明涉及取代的吡唑化合物、其药物组合物及其使用方法，该取代的吡唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+ T细胞的亚群，Th17细胞在它们的表面上表达CCR6，以介导它们迁移至炎症部位，并且依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009)，“IL-17 and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517.)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17 familymembers and inflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人(2004)，“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation andeffector cell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006)，“Diversificationof T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”Nat Rev Immunol6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人(2006)，“Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23.)。RORγt缺陷的小鼠是健康且繁殖正常的，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群显著减少，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006)，“Theorphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program ofproinflammatory IL-17+ T helper cells.”Cell 126(6):1121-33.)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003)，“Interleukin-23 rather thaninterleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of thebrain.”Nature 421(6924):744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen等人(2005)，“IL-23 drives apathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人(2006)，“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest116(5):1310-6.)。与这些发现相符，抗-IL23-特异性单克隆抗体阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人“Cutting edge:A critical functional rolefor IL-23 in psoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。
RORγT缺陷型小鼠表现出抗习得性无助。用RORγT抑制剂SR1001或抗白介素-17A抗体处理，降低了Th17-依赖的习得性无助(Beurel,E.,Harrington,L.E.,Jope,R.S.(2013)“Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior inmice.”Biol Psychiatry 73(7):622-30)。在患有重度抑郁障碍的人类患者中，发现周边血液淋巴细胞RORγT mRNA表达和周边Th17细胞相对于对照组升高(Chen,Y.等人(2011)，“Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients:Anovel insight from Th17 cells.”Psychiatry Research 188(2):224-230)。
向肥胖糖尿病小鼠施用RORγ反向激动剂SR1555导致食物摄取适度减少，伴有脂肪质量显著降低，导致体重减轻和胰岛素敏感性改善(Chang,M.R等人(2015)“AntiobesityEffect of a Small Molecule Repressor of RORγ.”Mol Pharmacol.88(1):48-56)。此外，Rorγ-/-小鼠被保护以免受肥胖症状态的高血糖和胰岛素耐受性(Meissburger,B等人(2011)“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated byretinoid-related orphan receptor gamma.”EMBO Mol Med.3(11):637–651)。
在人类中，许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎症性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003)，“Interleukin-17 in sputumcorrelates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33.；Fujino,S.,A.Andoh等人(2003)，“Increased expression of interleukin 17in inflammatory bowel disease.”Gut 52(1):65-70.；Lock,C.,G.Hermans等人(2002)，“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin等人“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9.)。此外，人类基因研究已表明，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的敏感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol 16(14):1753-8.,Nunez,C.,B.Dema等人(2008)，“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseand multiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93.；；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies.”Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人“A regulatory variantin CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6):515-9.)。
Ustekinumab
是一种阻断IL-12和IL-23两者的抗-p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或系统治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗-IL-17受体和抗-IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13):1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson等人“Anti-interleukin-17 monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9.)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗-IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。
以上所有证据都支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物：
其中
R1为–C(1-4)烷基、–NH2、–NHC(1-4)烷基、–NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHC(1-4)烷基、–NHC(O)C(1-4)烷基或–N(C(1-4)烷基)2；
Q为NC(O)C(1-3)烷基、NCH2C(O)C(1-3)烷基、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2、–OH、–CN或–C(O)NH2；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2C(1-4)烷基、–CH2OH、–CH2NH2、–CH2CN、–NHC(1-4)烷基或–CONHC(1-4)烷基；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH2、
或–H；其中所述–C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH、–OCH3、–OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、–F、–OCH3、–CH3、–CF3、–OCF3或–Cl；
R8为
–C(1-6)烷基、–OC(1-6)烷基或–NA1A2；其中所述–C(1-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子或–C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被–CF3、–CH3或至多四个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基能够另外被–C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被–CF3、–CH3或至多四个氟原子取代；
A1为–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为–H或–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物：
其中
R1为–C(1-4)烷基、–NH2、–NHC(1-4)烷基、–NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHC(1-4)烷基、–NHC(O)C(1-4)烷基或–N(C(1-4)烷基)2；
Q为NC(O)C(1-3)烷基、NCH2C(O)C(1-3)烷基、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2、–OH、–CN或–C(O)NH2；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2C(1-4)烷基、–CH2OH、–CH2NH2、–CH2CN、–NHC(1-4)烷基或–CONHC(1-4)烷基；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH2、
或–H；其中所述–C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH、–OCH3、–OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、–F、–OCH3、–CH3、–CF3、–OCF3或–Cl；
R8为
–C(1-6)烷基、–OC(1-6)烷基或–NA1A2；其中所述–C(1-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子或–C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被–CF3(包括
)、–CH3或至多四个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基能够另外被–C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被–CF3、–CH3(包括
)或至多四个氟原子(包括
)取代；
A1为–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为–H或–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-3)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHC(1-2)烷基、NHC(O)C(1-3)烷基或–N(CH3)2；
Q为NC(O)CH3、NCH2C(O)CH3、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2或–OH；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–CF3、–C(O)NH2、
或–H；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH、–OCH3或–OCF3取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、–F、–OCH3、–CH3、–CF3或–OCF3；
R8为
–C(1-6)烷基、–OC(1-6)烷基或–NA1A2；其中所述–C(1-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为–H或–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-3)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHC(1-2)烷基或NHC(O)C(1-3)烷基；
Q为NC(O)CH3、NCH2C(O)CH3、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2或–OH；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–CF3、–C(O)NH2或
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH3取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、–F、–OCH3或–CH3；
R8为
–C(1-6)烷基、–OC(1-6)烷基或–NA1A2；其中所述–C(1-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为–H、–CH3、–CF3，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHC(1-2)烷基或–NHC(O)C(1-2)烷基；
Q为NC(O)CH3、NCH2C(O)CH3、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2或–OH；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN或–CF3；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH3取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、–F或–OCH3；
R8为
–C(3-6)烷基、–OC(1-3)烷基或–NA1A2；其中所述–C(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为–C(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为–H、–CH3，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)H、–NHC(O)NH2、–NHC(O)NHCH3或–NHC(O)C(1-2)烷基；
Q为NC(O)CH3、NCH2C(O)CH3、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为–H、–NH2或–OH；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-3)烷基、–F、–CN或–CF3；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH3取代；
R6为H、–Cl、–F、–C(1-3)烷基、–OC(1-3)烷基、–OCD3或–CN，其中所述–C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H或–F；
R8为
–C(3-6)烷基、–OC(1-3)烷基或–NA1A2；其中所述–C(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为–C(2-3)烷基，其中所述–C(2-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为H，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：
以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种治疗或改善有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种治疗或改善有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是抑郁症，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是代谢综合征，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
本发明的另一个实施方案是抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受治疗者”是指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者是指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者是指其中烷基作为前缀词根出现的基团中含有a至b(包括a和b)个碳原子的烷基部分。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“氧代基”是指烷基基团上的取代基，其中同一碳原子上的两个氢原子已被单个氧原子替代。所述氧原子与所述碳原子双键键合，替代与氢原子的单键对。
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
由于RORγt是RORγ的N-端同种型，因此认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及如式I中所描述的用作药物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所描述的化合物用于制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物的用途。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。放射性标记的式I的化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变障碍足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，所述化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，其可通过1H NMR观察，从而导致在1H NMR光谱中复杂的多重峰和峰一体化。
其中绝对构型是已知的手性中心，通过使用标准顺序规则方法指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先。其中相对但不是绝对构型是已知的手性中心，通过前缀R*和S*任意标记，在必要时通过适当的位次优先。这些前缀由标准顺序规则方法在位次最低的手性中心具有手性R这一任意假设下指定。当化合物包含具有已知绝对构型的手性中心和一组具有已知相对构型但未知绝对构型的空间无关手性中心时，则用R*和S*用于表示后者。(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。包含单个手性中心的外消旋体标记为RS或不标记。对于具有多于一个手性中心的外消旋体，当位次最低的手性中心为R时，根据它们是R还是S，位次最低的手性中心标记为RS，并且其他手性中心标记为RS或SR。假不对称立体中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予小写字母符号r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567–583)。
在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。
Ac 乙酰基
AIBN 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)
9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
Boc 叔丁氧羰基
br 宽峰
Bu 丁基
CAN 硝酸铈铵
Cbz 羧基苄基
δ NMR化学位移(以相对于标准物的每百万份低场计)
CSA 10-樟脑磺酸
d 双峰
DABSO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMEN N,N-二甲基乙二胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷射离子化
esp α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸
Et 乙基
g 克
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
i 异
IPA 异丙醇
J 偶合常数(NMR光谱)
L 升
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LAH 氢化铝锂
LC 液相色谱法
m 毫或多重峰
m/z 质荷比
M+ 母体分子离子
M 摩尔每升(摩尔/升)
mCPBA 3-氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
μ 微
MS 质谱法
MTBE 叔丁基甲基醚
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
n 正常的
n 纳
N 标准(当量浓度)
NMO 4-四甲基吗啉N-氧化物
NMR 核磁共振
Pd/C 碳载钯
PEPPSI-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物
Ph 苯基
Pr 丙基
Pt/C 碳载铂
q 四重峰
rt 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
RuPhos G1 氯-(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
s 单峰
SFC 超临界流体色谱法
t 叔
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
t-Bu-XPhos 2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
TMS 三甲基甲硅烷基
TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈
Ts 对甲苯磺酰基
T3P 丙烷膦酸酐
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
v/v 体积与体积比
wt％ 重量百分比
w/w 重量与重量比
一般方案：
本发明中式I的化合物可以根据方案1制备。溴代苯基吡唑A-I与C-、N-或O-亲核试剂(例如，有机硼试剂、有机锌试剂、胺、醇)之间进行钯催化的交叉偶合反应，可以得到苯基吡唑A-II。使用氢氧化物水溶液和共溶剂诸如1,4-二噁烷或THF进行酯水解，可以得到羧酸A-III。式I的酰胺可以通过由试剂诸如HATU或EDCI和碱诸如DIPEA促进的A-III与胺或胺盐在溶剂诸如DMF、MeCN或DCM中的反应而形成。可以改变反应顺序，使得溴代苯基吡唑A-I可以进行酯水解，然后形成酰胺键，得到溴代苯基吡唑酰胺A-IV。A-IV与亲核试剂之间进行钯催化的交叉偶合反应，可以得到式I的酰胺。式I(R4＝Cl)的酰胺可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K2CO3与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷进行Suzuki交叉偶合反应，得到式I(R4＝烷基)的酰胺。式I(R1＝NH2)的酰胺可以进行由试剂诸如Lewis酸、醇盐碱或碳酸盐碱促进的与亲电试剂诸如甲酸酯、羧酸酐或异氰酸酯的反应，得到式I(R1＝NHR9；R9＝甲酰基、酰基或氨基甲酰基)的酰胺。
方案1
用于制备式I的含苄基醇和苄基酮的化合物的方法在方案2中示出。溴代苯基吡唑A-II与有机锂试剂诸如(2,4,6-三异丙基苯基)锂之间进行锂-溴交换反应，然后用醛(R10COR11；R10＝H，R11＝烷基)或酮(R10COR11；R10＝烷基，R11＝烷基)捕获所得有机锂中间体，可以得到苄基醇A-II(R8＝C(OH)R9R10)。苄基醇A-II可以如针对方案1所述转化成式I的酰胺。上述A-I进行相同的锂-溴交换反应，然后用酰基氯(R12COCl；R12＝烷基)捕获，可以得到苄基酮B-I。酯水解，然后形成酰胺键，可以得到式I(R8＝COR12)的酰胺。由试剂诸如NaBH4促进酮还原，可以得到式I(R8＝CH(OH)R12)的酰胺。
方案2
溴代苯基吡唑A-I可以根据方案3制备。4-溴代苯基酮C-I(R4＝H或烷基)与草酸二乙酯之间进行Crossed-Claisen缩合反应，随后所得的二氧代丁酸乙酯与烷基肼缩合，可以得到A-I。当R4＝H时，可以根据方案3的下部，可以在A-I的吡唑环的第4位引入取代基。使用试剂诸如NCS或硫酰氯对A-I(R4＝H)进行亲电氯化，可以得到4-氯吡唑A-I(R4＝Cl)。使用试剂诸如
对A-I(R4＝H)进行亲电氟化，可以得到4-氟吡唑A-I(R4＝F)。使用适当的碱诸如TMPMgCl·LiCl对A-I(R4＝H)进行去质子化，然后与亲电氰化试剂诸如TsCN反应，可以得到4-氰基吡唑A-I(R4＝CN)。使用NIS和CAN对A-I(R4＝H)进行亲电碘化，然后使用氟磺酰基二氟乙酸甲酯进行Cu催化的三氟甲基化，可以得到4-(三氟甲基)吡唑A-I(R4＝CF3)。
方案3
用于制备在吡唑环的第4位包含烷基取代基的苯基吡唑A-II的另选顺序在方案4中示出。A-I(R4＝Cl)和亲核试剂之间进行钯催化的交叉偶合反应，可以得到A-II(R4＝Cl)。这些吡唑A-II(R4＝Cl)可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K2CO3与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷进行Suzuki交叉偶合反应，得到A-II(R4＝烷基)。
方案4
苯基吡唑A-2(R6＝Cl)可以进行钯催化的氰化，得到氰基苯基吡唑A-2(R6＝CN)，如方案5所示。
方案5
N-氰基烷基吡唑A-I(R5＝(CH2)2CH2CN)可以根据方案6制备。N-羟烷基吡唑A-I(R5＝(CH2)2CH2OH)可以使用羟烷基肼根据方案3的上部制备。使用MsCl和TEA对A-I(R5＝(CH2)2CH2OH)进行O-甲磺酰化，可以得到甲磺酸酯A-I(R5＝(CH2)2CH2OMs)。A-I(R5＝(CH2)2CH2OMs)与氰化物盐诸如KCN在极性非质子溶剂诸如DMSO中进行反应，可以得到A-I(R5＝(CH2)2CH2CN)。
方案6
4-溴代苯基酮C-I可以根据方案7制备。使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐、肽偶合试剂诸如HATU和碱诸如DIPEA，可以将苯甲酸D-I转化成对应的Weinreb酰胺D-II。这些酰胺D-II可以与有机锂或Grignard试剂进行反应，得到C-I。4-溴代苯基酮C-I(R6＝OH)可以与试剂诸如烷基卤化物或二氟甲基化试剂在碳酸盐或氢氧化物碱的存在下进行O-烷基化，得到C-I(R6＝烷氧基)。
方案7
用于钯催化的交叉偶合反应中的试剂或试剂前体可以根据方案8制备。烯烃E-I(R13＝烷基，R14＝烷基)可以与9-BBN进行硼氢化反应，得到硼烷试剂E-II。羧酸E-III(R15＝烷基)可以在醚溶剂中进行由LAH促进的还原，得到伯醇E-IV。可以通过将这些醇与亚磷酸三苯酯和碘甲烷一起加热或通过在溶剂诸如NMP中将它们与试剂诸如碘、三苯基膦和咪唑的组合一起加热来将它们转化成碘化物E-V。手性、富对映体的碘化物可以通过对丙烯酸酯E-VI进行对映选择性氢化、任选地然后对所得羧酸E-VII进行经典拆分来制备。在醚溶剂中用LAH还原E-VII，然后用试剂诸如碘、三苯基膦和咪唑的组合处理所得醇中间体，可以得到富对映体的碘化物E-VIII。
方案8
(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((s,s)-F-VI)可以根据方案9制备。用试剂诸如NaBH4还原1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(F-I)，然后对所得仲醇进行甲磺酰化，可以得到环己烷甲磺酸酯F-II。F-II与甲硫醇钠在极性非质子溶剂中反应，然后由酸水溶液诸如HCl促进1,3-二氧杂环戊烷基团水解裂解，可以得到环己酮硫化物F-III。用试剂诸如mCPBA氧化硫化物可以得到环己酮砜F-IV。使用TMSCN和TEA对F-IV进行氰硅化，可以得到腈F-V。用硼烷还原F-V，然后用HCl淬灭，可以得到氨基醇HCl盐的非对映混合物F-VI。可以通过在THF/t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuONa一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含s,s异构体。一旦达到热力学比率，混合物就可以与Boc2O进行反应，并且可以与EtOAc/正庚烷一起研磨所得产物，以提供在立体化学上纯的氨基甲酸羟基酯(s,s)-F-VII。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐(s,s)-F-VI。
方案9
(1r,4r)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((r,r)-F-VI)可以根据方案10制备。使用试剂组合诸如氰化苯甲酰和DBU对环己酮砜F-IV进行酮氰化，可以得到腈G-I。在醚溶剂中使用LAH还原G-I，可以得到氨基醇中间体。该中间体与Boc2O反应，然后对羟基氨基甲酸酯产物非对映异构体进行色谱分离，得到(r,r)-F-VII。在酸性条件(诸如TFA的DCM溶液的酸性条件)下去除Boc基团，然后使用HCl进行盐复分解，得到氨基醇盐(r,r)-F-VI。
方案10
((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(反式-H-III·HCl)可以根据方案11制备。在醚溶剂中使用TosMIC与醇盐碱诸如t-BuONa对环己酮硫化物F-III进行还原氰化，可以得到氰基环己烷硫化物H-I。在丙酮/水中用试剂体系诸如
氧化H-I，可以得到氰基环己烷砜H-II。在醚溶剂中用LAH还原H-II，可以得到胺H-III，为顺式和反式异构体的混合物。如果未分离出H-III，而是将Boc2O添加到淬灭并过滤LAH还原反应混合物后生成的溶液中，则可以制备对应的Boc氨基甲酸酯中间体H-IV。分离H-IV，然后先后使用IPA/正庚烷和EtOAc/正庚烷依次研磨，可以得到在立体化学上纯的反式-H-IV。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐反式-H-III·HCl。
方案11
(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1R*,2R*,4R*)-I-III)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1S*,2S*,4S*)-I-III)可以根据方案12制备。由DMEN催化环己酮砜F-IV与硝基甲烷之间的反应，可以得到硝基环己烯I-I。在AcOH中使用锌金属还原I-I，然后使所得胺盐中间体与Boc2O在包含THF和NaHCO3水溶液的溶剂混合物中反应，可以得到环己烯氨基甲酸酯I-II。在丙酮/水中使用催化剂诸如K2OsO4·2H2O和末端还原剂诸如NMO二羟基化I-II可以得到二醇中间体，该二醇中间体可以进行TFA促进的Boc基团裂解，然后用HCl处理，得到氨基二醇HCl盐(1RS,2RS)-I-III，为C4差向异构体的混合物。可以通过在t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuOK一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含1RS,2RS,4RS异构体。该平衡的混合物与CbzCl在NaHCO3水溶液中反应，然后用EtOAc/己烷研磨产物，可以得到(1RS,2RS,4RS)-I-IV，为单一非对映异构体。使用手性固定相通过SFC拆分(1RS,2RS,4RS)-I-IV可以得到在立体化学上纯的形式的(1R*,2R*,4R*)-I-IV和(1S*,2S*,4S*)-I-IV。使用催化剂诸如Pd/C用氢气氢解Cbz氨基甲酸酯，然后用HCl处理所得胺，可以得到氨基二醇盐(1R*,2R*,4R*)-I-III和(1S*,2S*,4S*)-I-III。
方案12
(1s,4s)-4-(氨基甲基)-4-羟基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐((s,s)-J-VIII)可以根据方案13制备。用碘、PPh3和咪唑处理环己醇J-I，可以得到碘代环己烷J-II。用
锌处理J-II，然后使所得的有机锌中间体与DABSO进行反应，可以得到亚磺酸锌J-III。用NCS处理J-III的DCM悬浮液，然后添加叔丁胺，可以得到叔丁基磺酰胺J-IV。在弱酸性条件(诸如AcOH/水/1,4-二噁烷溶剂混合物的弱酸性条件)下对J-IV的1,3-二氧杂环戊烷基团进行水解裂解，并且进行加热，可以得到环己酮磺酰胺J-V。使用TMSCN和催化量的ZnI2对J-V进行腈硅化，可以得到腈J-VI。使用LAH的醚溶液还原J-VI，然后用TFA处理随后的胺中间体，可以得到伯磺酰胺胺盐中间体。可以将该盐转化成对应的游离碱，然后该游离碱可以与Boc2O进行反应，得到羟基氨基甲酸酯J-VII。在对非对映异构体进行色谱分离之后，可以先后用TFA和HCl处理s,s异构体，得到氨基醇磺酰胺(s,s)-J-VIII。
方案13
磺酰胺胺盐反式-K-VIII可以根据方案14制备。在溶剂混合物诸如DME/t-BuOH中使用TosMIC与醇盐碱诸如t-BuOK对1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(F-I)进行还原氰化，可以得到氰基环己烷K-I。在醚溶剂中用LAH还原K-I，可以得到胺K-II。在胺碱诸如TEA和干燥剂诸如分子筛的存在下使K-II与异苯并呋喃-1,3-二酮反应，可以得到邻苯二甲酰亚胺K-III。使用酸水溶液诸如甲酸水溶液对1,3-二氧杂环戊烷基团进行水解裂解，然后在AcOH中用NaBH3CN还原所得酮，可以得到环己醇K-IV。在溶剂诸如CHCl3中使用TsCl与碱诸如吡啶对K-IV进行磺酰化，然后使所得甲苯磺酸酯与乙硫醇钾反应，可以得到乙硫醇环己酯K-V。在甲酸中用过氧化氢水溶液氧化K-V，然后用亚硫酰氯处理所得磺酸，可以得到对应的磺酰氯K-VI。使K-VI与胺的THF溶液反应，得到磺酰胺的非对映混合物K-VII，该混合物可以通过HPLC纯化而得到在立体化学上纯的磺酰胺反式-K-VII。这些磺酰胺可以在EtOH中进行由水合肼促进的邻苯二甲酰亚胺裂解，然后用HCl处理所得胺，得到磺酰胺胺盐反式-K-VIII。如果反式-K-VII为叔丁基磺酰胺(R16＝H，R17＝t-Bu)，则用TFA处理可以得到伯磺酰胺反式-K-VII(R16＝H，R17＝H)，该伯磺酰胺可以进行与上文所述相同的邻苯二甲酰亚胺裂解，随后用HCl处理，得到对应的伯磺酰胺胺盐反式-K-VIII(R16＝H，R17＝H)。
方案14
5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺盐酸盐(L-L_VI)可以根据方案15制备。二氢吡喃胺L-I可以与Boc2O进行反应，得到二氢吡喃氨基甲酸酯L-II。在对产物非对映异构体进行色谱分离之后，先后使用第一BH3·THF复合物和过氧化氢和氢氧化钠水溶液在THF中依次硼氢化和氧化该乙烯基醚，可以得到醇顺式-L-III。顺式-L-III与硫代乙酸在醚溶剂中使用偶氮二羧酸酯试剂诸如DIAD和三苯基膦进行Mitsunobu反应，可以得到乙硫醇环己酯反式-L-IV。使用氢氧化物水溶液对该硫酯进行一锅水解，然后用碘甲烷对所得硫醇进行甲基化，可以得到硫醚反式-L-V。用氧化剂诸如mCPBA氧化反式-L-V，然后先后用TFA和HCl处理所得砜，得到四氢吡喃胺盐反式-L-VI。顺式非对映异构体顺式-L-VI可以通过使L-II与硫代乙酸进行由自由基引发剂诸如AIBN促进的反应以得到顺式-L-IV来制备。可以将上文针对将反式-L-IV转化成反式-L-VI的相同水解/甲基化/氧化/Boc-裂解顺序用于将顺式-L-IV转化成顺式-L-VI。
方案15
1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐M-VII可以根据方案16制备。在MeCN中由有机酸诸如AcOH促进将甲磺酸钠共轭加成到5,6-二氢-2h-吡喃-2-酮(M-I)，可以得到内酯砜M-II。在醚溶剂中用LAH还原该内酯，然后使用PBr3将所得二醇转化成对应的二溴化物，可以得到M-III。由碳酸盐碱诸如Cs2CO3促进M-III与氰基乙酸酯在DMF中反应，可以得到环己烷M-IV(R＝烷基)。在醚溶剂中用LAH处理M-IV，然后使所得氨基醇与Boc2O反应，可以得到氨基甲酸酯醇M-V。对该醇进行Swern氧化，然后通过硅胶色谱法分离非对映异构体，可以得到两种醛(r*,r*)-M-VI和(s*,s*)-M-VI。通过在DMF中用试剂诸如羟胺·HCl、TEA和T3P的组合处理，将醛转化成对应的腈，然后先后用TFA和HCl处理腈中间体，可以得到氨基腈(r*,r*)-M-VII和(s*,s*)-M-VII。
方案16
((1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇盐酸盐((s*,s*)-N-I)可以根据方案17制备。可以在MeOH中用NaBH4还原醛(s*,s*)-M-VI，得到氨基甲酸酯醇(s*,s*)-M-V。先后用TFA和HCl处理(s*,s*)-M-V，得到氨基醇盐(s*,s*)-N-I。
方案17
(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(O-II)可以根据方案18制备。在对产物非对映异构体进行色谱分离之后，先后使用第一BH3·THF复合物和过氧化氢和氢氧化钠水溶液在THF中依次硼氢化和氧化该环己烯氨基甲酸酯I-II，可以得到仲醇O-I。先后用TFA和HCl处理O-I，可以得到氨基醇盐O-II。
方案18
((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(P-P-VI)可以根据方案19制备。环己烷酯甲磺酸F-II可以与乙硫醇钠在DMF中进行反应，得到硫醚P-I。在水性介质中对P-I的1,3-二氧杂环戊烷基团进行由酸诸如HCl或TsOH促进的水解裂解，得到环己酮硫化物P-II。通过硅胶色谱法分离产物非对映异构体后，在醚溶剂中使用TosMIC与碱诸如t-BuONa或t-BuOK对P-II进行还原氰化，可以得到反式氰基环己烷硫化物P-III。在丙酮/水中使用试剂体系诸如
氧化P-III，可以得到氰基环己烷砜P-IV。在MeOH中用硼化镍还原P-IV，并用Boc2O原位捕获所得的胺中间体，可以得到氨基甲酸酯P-V。用乙醇HCl处理P-V，可以得到环己基砜胺盐P-VI。
方案19
(S)-N-(1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Q-Q-IV)可以根据方案20制备。由脱水剂诸如Ti(Oi-Pr)4促进(S)-叔丁基亚磺酰胺与环己酮砜F-IV进行缩合，可以得到亚磺酰亚胺Q-I。用试剂诸如Et2AlCN对Q-I进行氰化，可以得到氰基亚磺酰胺Q-II。用铝烷还原Q-II，然后使所得胺与CbzCl在两相甲苯/NaOH水溶液混合物中反应，可以得到氨基甲酸酯Q-III，为非对映异构体的混合物。s,R和r,S异构体可以通过硅胶色谱法分离。使用氢气和催化剂诸如Pd/C在醇溶剂中对每种Q-III非对映异构体进行氢解，可以得到(s,R)-Q-IV和(r,S)-Q-IV。
方案20
((1RS,2RS,5RS)-2-(氨基甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(R-II)可以根据方案21制备。在硅胶色谱法后，可以在t-BuOH/水中使用氨基甲酸苄酯、t-BuOCl和催化量的K2OsO4·2H2O对环己烯氨基甲酸酯I-II进行Sharpless氨羟基化，得到二氨基甲酸酯醇R-I，为单一非对映异构体。先后用TFA和HCl处理R-I，可以得到氨基醇盐R-II。
方案21
本发明式I的化合物可以根据方案22制备。对吡啶氨基甲酸酯S-I进行流动氢化可以通过在氢气压力下使S-I的EtOH溶液通过Pt/C催化剂床来实现。所得哌啶中间体与CbzCl在两相甲苯/NaOH水溶液混合物中进行反应，可以得到哌啶二氨基甲酸酯S-II，在硅胶色谱法后，可以将该哌啶二氨基甲酸酯分离为反式非对映异构体。先后用TFA和HCl处理S-II，可以得到哌啶甲胺盐S-II。由试剂诸如HATU或EDCI和碱诸如DIPEA促进胺盐S-III与羧酸A-III之间进行酰胺偶合反应，可以得到式I(R1＝Me，R3＝H，Q＝NCbz)的酰胺。在手性固定相上通过SFC拆分这些异构体，然后在AcOH中使用HBr对Cbz基团进行裂解，可以得到式I(R1＝Me，R3＝H，Q＝NH2Br)的酰胺。使这些胺盐与亲电试剂诸如酸酐或烷基卤化物进行反应，可以得到式I(R1＝Me，R3＝H，Q＝NR18；R18＝烷基或酰基)的酰胺。
方案22
本发明式I的化合物可以根据方案23制备。腈酯T-I的非对映混合物可以通过硅胶色谱法分离，得到(r,r)-T-I和(s,s)-T-I，可以单独对它们分别进行详细说明。使用氢气和醇溶剂对T-I进行
镍促进的氢化，可以得到胺T-II。由试剂诸如HATU或EDCI和碱诸如DIPEA促进胺T-II与羧酸A-III之间进行酰胺偶合反应，可以得到式I(R1＝Me，R3＝CO2Et，Q＝CH2)的酰胺。对酯进行水解，可以得到式I(R1＝Me，R3＝CO2H，Q＝CH2)的酰胺。
方案23
1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-胺(T-IV)可以根据方案24制备。环己酮砜F-IV可以在醚溶剂中使用甲基三苯基溴化鏻和醇盐碱诸如KOt-Bu进行Wittig烯化，得到亚甲基T-I。在三氟乙醇中使用O-(2,4-二硝基苯基)羟胺对T-I进行铑催化的氮杂环丙烷化，可以得到氮杂环丙烷T-II。由CSA促进T-II与叠氮化钠进行反应，可以得到氨基叠氮化物T-III。用三苯基膦还原T-III，可以得到二胺T-IV。
方案24
中间体1
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
以将内部温度保持在低于5℃的速率在2小时内将硼氢化钠(83.4g，2.21mol)分批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1150g，7.372mol)和MeOH(7.0L)的0-5℃搅拌溶液中。反应完成后，添加水，并将混合物浓缩。然后将残余物用DCM和水稀释，分离各层，并将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色液体(65.9％w/w)。
中间体2
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯
以将内部温度保持在10℃和20℃之间的速率将甲磺酰氯(1000g，8.790mol)滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1722g，65.9％w/w，7.17mol，中间体1)和TEA(2178g，21.52mol)的DCM(10L)搅拌溶液中。反应完成后，将其与以类似方式制备的另一混合物合并。将合并的混合物用水洗涤然后浓缩。将残余物在室温下在正庚烷和EtOH(10:1 v/v)中浆化，并将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体3
8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将甲硫醇钠(249g，3.56mol)分五批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(800g，3.39mol，中间体2)的DMF(4.8L)的0-5℃搅拌溶液中，并在24小时内将反应混合物温热至15-20℃。然后添加另外部分的NaSMe(23.7g，0.339mol)，并继续搅拌直至反应完成。然后添加水和MTBE，并分离各层。将有机层用水洗涤三次，浓缩，然后真空干燥，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体4
4-(甲硫基)环己-1-酮
在20-25℃下将8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(680g，3.61mol，中间体3)、i-PrOAc(6.8L)和3N HCl水溶液(680mL)的混合物搅拌30分钟。此后，分离各层。如上述方法中所述，将有机层用3N的HCl水溶液(680mL)再处理八次。在最终洗涤期间，将混合物搅拌1小时。然后将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体5
4-(甲基磺酰基)环己-1-酮
以将内部温度保持在低于5℃的速率将间氯过苯甲酸(1151g，85％w/w，5.668mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(545g，3.78mol，中间体4)的DCM(11L)的-5至5℃搅拌溶液中。添加完成后，继续搅拌45分钟，之后添加另外部分的mCPBA(231g，85％w/w，1.13mol)，并继续搅拌30分钟。添加第三部分的mCPBA(76.9g，85％w/w，0.378mol)，并在-5至5℃下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤。用DCM冲洗滤饼，并将滤液和冲洗液合并，然后浓缩。然后将浓缩物用MTBE稀释并在50℃下搅拌1小时，之后将其冷却至室温并搅拌16小时。然后将浆液过滤，并将滤饼用MTBE冲洗并真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体6
4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈
以将内部温度保持在25-30℃的速率将氰化三甲基甲硅烷(410g，4.13mol)滴加到4-(甲基磺酰基)环己-1-酮(560g，3.18mol，中间体5)和TEA(113g，1.11mol)的DCM(5.6L)的搅拌溶液中，并将所得混合物搅拌30分钟。此后，添加饱和NaHCO3水溶液，并分离各层。将有机层用盐水洗涤然后浓缩。然后通过依次用正庚烷稀释并浓缩进行两个循环来去除残余的DCM。然后在室温下将浓缩物在正庚烷中以浆液形式搅拌16小时，之后将其过滤。将滤饼用正庚烷冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体7
1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
将硼烷(1.74L，1.0M的THF溶液，1.74mol)滴加到4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈(400g，1.45mol，中间体6)的THF(1.6L)的60℃搅拌溶液中，并搅拌溶液直至反应完成。然后将溶液在冰水浴中冷却，并通过小心地添加MeOH来淬灭。淬灭完成后，将混合物用33％乙醇HCl溶液(200mL)酸化并搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并将滤饼用MTBE冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体8
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将叔丁醇钠(118g，1.05mol)分批添加到1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(170g，0.70mol，中间体7)的t-BuOH(850mL)和THF(850mL)搅拌溶液中。然后将所得混合物加热至60℃并搅拌直至顺式异构体和反式异构体达到平衡，如通过HPLC分析所判断。然后将反应混合物冷却至室温，之后添加3N HCl水溶液(70mL，0.21mol)。然后在室温下滴加Boc2O(159g，0.728mol)的THF(510mL)溶液，并搅拌混合物直至反应完成。将所得混合物与以类似方式以类似规模制备的另一混合物合并。将合并的混合物过滤，并将滤饼用DCM洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到灰白色固体，在60℃下将该固体在EtOAc/正庚烷(0.8L，1:1 v/v)中以浆液形式搅拌1小时。将悬浮液冷却，然后过滤。将滤饼用EtOAc/正庚烷(1:1 v/v)冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体9
(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
将乙醇HCl(0.9L，33wt％)滴加到(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290g，0.94mol，中间体8)的EtOH(0.9L)溶液中，并在室温下搅拌混合物。反应完成后，将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH冲洗。然后在回流温度下将滤饼在EtOH中以浆液形式搅拌2小时，然后将其冷却至室温。然后将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH洗涤三次。然后将滤饼在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体10
4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈
以将内部温度保持在-40℃和-35℃之间的速率将叔丁醇钠(655g，5.82mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(350g，2.43mol，中间体4)、TosMIC(616g，3.15mol)和EtOH(263mL，4.50mol)的MTBE(7.0L)的-38℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌1小时。此后，将混合物温热至3℃，然后将其过滤。将滤饼用水洗涤，并分离滤液的各层。然后将滤饼悬浮于水层中，并将所得混合物过滤。将滤饼用MTBE洗涤。然后分离合并滤液和洗涤液的各层，并将水层用MTBE萃取。将有机层合并，用水洗涤，用盐水洗涤，然后浓缩。通过真空蒸馏纯化浓缩物，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
中间体11
4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈
以将内部温度保持在低于2℃的速率在45分钟内将Oxone(2238g，3.640mol)添加到4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈(255g，1.64mol，中间体10)、丙酮(2.5L)和水(2.5L)的-10℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌40分钟。然后将反应混合物过滤，并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩以去除大部分丙酮，并将残余物用EtOAc萃取五次。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色固体。在室温下将该固体在正庚烷中以浆液形式搅拌过夜，然后将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体12
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
以将内部温度保持在-10至10℃的速率在3小时内将4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈(200g，1.07mol，中间体11)的THF(3.0L)溶液滴加到LAH(123g，3.24mol)的THF(1.0L)的-10至-5℃搅拌悬浮液中，并将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，依次添加THF和水(246g，1:1w/w)的溶液、15％NaOH水溶液(123g)和水(369g)。然后将混合物过滤，并将滤饼用THF冲洗。然后将二碳酸二叔丁酯(245g，3.40mol)添加到合并的滤液中并冲洗，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩。将残余物用水稀释，并将混合物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将该浓缩物与以类似方式以类似规模制备的另一浓缩物合并，用i-PrOH(0.6L)稀释，并在85℃下搅拌30分钟。滴加正庚烷(1.2L)，并将所得混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至25℃，并继续搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤，并在45℃下真空干燥，得到无色固体。将该固体与以类似方式但以四分之一规模制备的另一批料合并，溶于EtOAc(0.6L)中，并在60℃下搅拌约2小时。然后在2小时内滴加正庚烷(2.4L)，并在60℃下继续搅拌1小时。然后将所得混合物冷却至25℃并搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤并在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体13
((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐
将乙醇HCl(684g，33wt％，6.27mol)滴加到(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180g，0.62mol，中间体12)的EtOH(0.6L)溶液中，并在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，添加MTBE(2.5L)，并将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE冲洗，然后在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体14
(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺
在5分钟内将4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈(5.29g，97％w/w，27.3mmol，中间体11)分批添加到LAH(82mL，1.0M的THF溶液，82mmol)的0-5℃溶液中，并将含腈烧瓶的壁上的残余固体用THF(20mL)洗涤到反应溶液中。将所得溶液在0-5℃下搅拌10分钟，之后在16小时内将其温热至室温。此后，将所得异质混合物用THF(100mL)稀释并在冰浴中冷却。以将内部温度保持在低于30℃的速率依次添加水(3.3mL)、15％NaOH水溶液(3.3mL)和更多水(9.9mL)，然后在20分钟内在搅拌下将混合物温热至室温。添加
并将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为最终固化的无色油状物(反式:顺式＝7.7:1.0)。
中间体15
4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯
在配有Dean-Stark分水器的反应器中将4-(甲基磺酰基)环己酮(15.27g，86.65mmol，中间体5)、硝基甲烷(15mL，350mmol)和DMEN(2.8mL，26mmol)的苯(220mL)溶液在回流温度下搅拌16小时。此后，将溶液冷却，然后用1N HCl水溶液(200mL)稀释。将所得混合物的各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体16
(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲胺盐酸盐
在1.5小时内将4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯(15.52g，70.78mmol，中间体15)的AcOH(80mL)温热溶液滴加到浸没于70℃浴中的锌(50g，760mmol)的AcOH(100mL)搅拌悬浮液中。定期调节滴加速率，将内部反应温度保持在低于85℃。添加完成后，在70℃下继续搅拌4小时，之后将反应混合物冷却。然后将混合物用等体积的EtOAc稀释，并通过
过滤。将滤液浓缩，用IPA(300mL)稀释，并过滤。然后将滤液浓缩至其初始体积的一半，之后添加HCl的1,4-二噁烷(18mL，4.0M，72mmol)溶液。将所得混合物浓缩，用MeOH(200mL)稀释，并搅拌直至固体充分分散。将所得悬浮液浓缩至初始体积的一半，用等体积的EtOAc稀释，然后过滤。通过抽吸干燥滤饼，得到标题化合物，为无色固体。
中间体17
((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲胺盐酸盐(22.0g，97.5mmol，中间体16)的THF(100mL)溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释，添加Boc2O(20.9mL，97.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体18
(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将二水合锇酸钾(VI)(470mg，1.3mmol)添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.55g，94％w/w，57.01mmol，中间体17)和一水合NMO(8.7g，61mmol)的丙酮/水(250mL，4:1 v/v)溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。此后，添加Na2S2O4(3.1g，15mmol)的水(15mL)溶液，并将混合物搅拌30分钟。此后，将混合物浓缩至其初始体积的三分之一。将浓缩物用EtOAc和足够的己烷稀释以制备双相混合物。将水层的pH用10M H2SO4水溶液调节至pH<4，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取四次，然后将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡紫色胶状物。
中间体19
(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
将三氟乙酸(48mL，0.63mol)添加到(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.77g，94％w/w，51.65mmol，中间体18)的DCM(180mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，添加MeOH，并将溶液再次浓缩。将浓缩物溶于MeOH(50mL)中，添加HCl的1,4-二噁烷(14.2mL，4M，56.8mmol)溶液，并将溶液浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于MeOH(50mL)中，然后在30分钟内添加EtOAc(200mL)，诱导结晶。将所得浆液过滤，并将固体用EtOAc洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝1.6:1.0)。
中间体20
(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
将叔丁醇钾(7.7g，68mmol)添加到(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(11.84g，45.58mmol，中间体19)的t-BuOH(120mL)悬浮液中，并将所得浓稠的异质混合物在60℃下搅拌65小时。此后，将混合物冷却，然后添加HCl的1,4-二噁烷(18.2mL，4M，72.9mmol)溶液。然后将混合物浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝10:1.0)。
中间体21
(((1RS,2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
将氯甲酸苄酯(16.6mL，112mmol)添加到(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(19.81g，56.05mmol，中间体20)和NaHCO3(14.1g，168mmol)的水(160mL)的0-5℃混合物中，并将所得混合物剧烈搅拌，并在24小时内将其逐渐温热至室温。此后，将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥。将固体用己烷和EtOAc(100mL，3:1 v/v)稀释并搅拌3小时。将浆液过滤，并将滤饼用己烷洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为浅棕褐色固体(根据NMR分析，dr>100:1)。
中间体22
(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
中间体23
(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
使用手性固定相(Chiralpak IA，60％CO2，40％EtOH/i-PrOH(1:1v/v))通过SFC纯化中间体21，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体22，并且第二洗脱对映异构体为中间体23。
中间体24
(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
将包含(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(4.22g，11.8mmol，中间体23)和Pd/C(10％Pd，50％水，Degussa E101 NE/W)(2.5g，1.2mmol Pd)的容器抽空，并用氮气回填三次，之后添加EtOH(130mL)，并在室温下将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。此后，将悬浮液用足够的水稀释以溶解新形成的沉淀，通过
过滤，然后浓缩。将该浓缩物溶于MeOH和水(30mL，1:1 v/v)中，之后添加HCl的1,4-二噁烷(3.0mL，4M，12mmol)溶液，并将所得混合物浓缩。将油状残余物用EtOH稀释并再次浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮于EtOAc中，然后通过过滤分离。将湿滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体25
(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
如针对中间体24的合成所述，使用中间体24(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(中间体22)代替(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。
中间体26
4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-酮
先后将乙酸(11.2mL，196mmol)和5,6-二氢-2h-吡喃-2-酮(15.0mL，157mmol)添加到甲亚磺酸钠(23.1g，204mmol)的MeCN(200mL)悬浮液中，并将所得悬浮液在70℃下搅拌48小时。此后，将温热的混合物过滤。将滤饼用MeCN冲洗，并将合并的滤液和冲洗液浓缩，得到灰白色固体。将该固体用20mL沸腾的DCM简单研磨，冷却至0℃保持1小时，然后过滤。将滤饼用DCM洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体27
3-(甲基磺酰基)戊烷-1,5-二醇
以将内部温度保持在低于20℃的速率在5分钟内将4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-酮(10g，0.056mol，中间体26)分批添加到LAH(6.4g，0.17mol)的THF(170mL)的0-5℃悬浮液中。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。此后，将混合物用THF(170mL)稀释并在冰浴中冷却。滴加水(6.4mL)、15％NaOH水溶液(6.4mL)，然后滴加更多水(19mL)，并在15分钟内将所得混合物温热至室温。然后添加
和无水MgSO4，并将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体28
1,5-二溴-3-(甲基磺酰基)戊烷
将三溴化磷(6.8mL，72mmol)添加到3-(甲基磺酰基)戊烷-1,5-二醇(6.25g，34.3mmol，中间体27)的苯(11mL)混合物中，并将所得混合物在60℃下搅拌20小时。此后，将混合物冷却，然后倾注到搅拌的DCM和冰混合物中。将各层混合，然后分离，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体29
1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸甲酯
先后将氰基乙酸甲酯(14g，0.14mol)和1,5-二溴-3-(甲基磺酰基)戊烷(36g，0.12mol，中间体28)添加到Cs2CO3(115g，353mmol)的DMF(800mL)悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。此后，将混合物过滤，并将滤饼用DMF冲洗。然后将合并的滤液和冲洗液浓缩，得到油状固体。将该残余物用DCM稀释，研磨，然后过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体30
(1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸甲酯
通过硅色谱法(60→80％EtOAc/己烷)纯化非对映异构体混合物中间体29，得到标题化合物，为主要非对映异构体。
中间体31
((1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷羧酸甲酯(86g，0.35mol，中间体29)的THF(200mL)溶液添加到LAH(53.2g，1.40mol)的THF(800mL)的0℃悬浮液中，并在16小时内将所得悬浮液温热至室温。此后，将混合物在冰浴中冷却，并用THF(500mL)稀释。滴加水(53mL)、15％NaOH水溶液(53mL)，然后滴加更多水(160mL)，并将混合物搅拌20分钟。然后将混合物通过
过滤，将Boc2O(76.5g，351mmol)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌过夜。然后分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体32
(((1r*,4r*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间体33
(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将DMSO(2.2mL，31mmol)的DCM(5mL)溶液滴加到草酰氯(1.3mL，15mmol)的DCM(25mL)的-78℃溶液中，并将该溶液在-78℃下保持15分钟。此后，添加((1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.95g，12.3mmol，中间体31)的DCM(10mL)溶液，并将所得不透明混合物再搅拌15分钟。此后，添加TEA(8.5mL，61mmol)，并在搅拌下在30分钟内将混合物温热至室温。然后将悬浮液用DCM稀释，用1N HCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到一对可分离的非对映异构体。
主要非对映异构体为中间体32：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),4.63(t,J＝6.5Hz,1H),3.21(d,J＝6.7Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),2.79(s,3H),2.38–2.28(m,2H),2.24–2.16(m,2H),1.57(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.32(td,J＝14.0,4.2Hz,2H)。
次要非对映异构体为中间体33：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),4.85(t,J＝6.6Hz,1H),3.41(d,J＝6.7Hz,2H),2.90–2.78(m,1H),2.86(s,3H),2.23–2.14(m,2H),1.90(qd,J＝12.5,3.8Hz,2H),1.85–1.77(m,2H),1.62(td,J＝13.4,4.1Hz,2H),1.41(s,9H)。
中间体34
(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(1.5mL，11mmol)添加到(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.06g，3.32mmol，中间体32)和羟胺盐酸盐(254mg，3.65mmol)的DMF(5.3mL)混合物中，并将混合物搅拌5分钟。此后，添加T3P(2.2mL，3.7mmol)，并将混合物在100℃下搅拌4小时。然后添加另外的T3P(1.0mL，1.7mmol)，并继续搅拌20小时。此后，将混合物冷却至0℃，然后过滤。将滤饼用EtOAc冲洗，并将合并的滤液和冲洗液浓缩。将浓缩物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体35
(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐
将(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.474mmol，中间体34)的DCM(1.6mL)和TFA(0.41mL，5.4mmol)溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，然后溶于足够的DCM和MeOH(1:1 v/v)中以制备溶液。然后添加HCl的1,4-二噁烷溶液(0.13mL，4M，0.52mmol)，并将所得悬浮液浓缩。将固体残余物悬浮于EtOAc中，过滤，用另外的EtOAc冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体36
(1r*,4r*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1r*,4r*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33)代替(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体37
(1r,4r)-4-(乙硫基)环己烷-1-甲腈
如针对中间体10的合成所述，使用乙硫醇钠代替甲硫醇钠来制备标题化合物。代替真空蒸馏，在顺序结束时通过硅胶色谱法(0→10％EtOAc/己烷)分离标题化合物。
中间体38
(1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己烷-1-甲腈
如针对中间体11的合成所述，使用(1r,4r)-4-(乙硫基)环己烷-1-甲腈(中间体37)代替4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈来制备标题化合物。
中间体39
(((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(79.4g，2.08mol)分批添加到(1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己烷-1-甲腈(35g，0.17mol，中间体38)、Boc2O(152g，0.696mol)和NiCl2·6H2O(41g，0.17mol)的甲醇(400mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0℃下简单搅拌，之后在4小时内将其温热至室温。此后，添加冰水，并将混合物通过
过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→30％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体40
((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐
如针对中间体13的合成所述，使用(((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体39)代替(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并且使用4.0M HCl的1,4-二噁烷溶液代替乙醇HCl来制备标题化合物。
中间体41
8-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在1小时内将碘(31.6g，125mmol)的THF(75mL)溶液滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(16.4g，104mmol，中间体1)、咪唑(8.5g，130mmol)和三苯基膦(32.7g，125mmol)的THF(115mL)的0-5℃溶液中，并在16小时内将所得混合物温热至室温。此后，将反应混合物过滤，浓缩，然后用DCM稀释。将所得溶液用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。添加己烷，并将所得混合物在32℃下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(5→15％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体42
N-(叔丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺
在5分钟内将8-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(21.5g，98％w/w，78.6mmol，中间体41)添加到
锌的THF(113mL，0.05g/mL，86.5mmol)悬浮液中，并使用10mL的THF将转移容器中的残余物洗涤到反应混合物中。将混合物在65℃下搅拌3小时。此后，将悬浮液冷却，然后添加DABSO(11.3g，47.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物通过
过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到粗制亚磺酸锌，为米色泡沫。
将N-氯琥珀酰亚胺(7.4g，56mmol)添加刀上述粗制亚磺酸锌(29.9g，74％w/w，55.7mmol)的DCM(280mL)悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。此后，添加
并过滤混合物。将滤饼用DCM洗涤，然后将滤液和洗涤液合并并浓缩。将浓缩物用THF(115mL)稀释，并将溶液冷却至0-5℃。然后一次性添加叔丁胺(23mL，220mmol)，并搅拌所得混合物，并在18小时内将其温热至室温。此后，将混合物用水和EtOAc稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。然后通过硅胶色谱法(20→60％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体43
N-(叔丁基)-4-氧代环己烷-1-磺酰胺
将N-(叔丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺(8.2g，30mmol，中间体42)溶于AcOH、1,4-二噁烷和水(175mL，2:2:1 v/v/v)的混合物中，并将溶液在105℃下保持18小时。此后，将溶液冷却，然后浓缩，得到灰白色固体。将该固体从热甲苯/庚烷溶液中结晶，得到标题化合物，为无色固体。
中间体44
N-(叔丁基)-4-氰基-4-羟基环己烷-1-磺酰胺
将氰化三甲基甲硅烷(0.77mL，6.1mmol)添加到N-(叔丁基)-4-氧代环己烷-1-磺酰胺(1.1g，4.7mmol，中间体43)和碘化锌(30mg，0.094mmol)的DCM(9.5mL)混合物中，并将混合物在室温下搅拌72小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并过滤。分离滤液的各层，并将水层用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩。将浓缩物溶于DCM(9mL)中，然后添加氰化三甲基甲硅烷(0.77mL，6.1mmol)和碘化锌(30mg，0.094mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物用己烷稀释，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体45
(((1s,4s)-1-羟基-4-氨磺酰基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(叔丁基)-4-氰基-4-羟基环己烷-1-磺酰胺(1.28g，3.85mmol，中间体44)分批滴加到LAH的THF(12.3mL，1.0M，12.3mmol)的0-5℃溶液中，并在3小时内将所得溶液温热至室温。然后将溶液冷却至0-5℃，之后依次添加水(0.50mL)、15％的NaOH水溶液(0.50mL)和更多水(1.5mL)。然后在15分钟内将混合物温热至室温，之后添加无水MgSO4，并将混合物通过
过滤。将滤饼用THF洗涤，并将滤液和洗涤液合并并浓缩。然后将浓缩物用6mLTFA稀释，并将溶液在室温下保持15小时。此后，将溶液浓缩，然后用THF(12mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释。添加二碳酸二叔丁酯(0.83mL，3.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌40小时。此后，将混合物用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到粗产物，为非对映异构体的混合物。通过硅胶色谱法(80→100％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到富集第一洗脱非对映异构体的级分，为无色膜。将残余物用CHCl3稀释，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。此后，形成悬浮液。将混合物过滤，并将滤饼用冷CHCl3洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体46
(1s,4s)-4-(氨甲基)-4-羟基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1s,4s)-1-羟基-4-氨磺酰基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体45)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体47
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲腈
将t-BuOK(147g，1.31mol)的t-BuOH和DME(2.0L，1:1 v/v)溶液滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(100g，640mmol)和TosMIC(131g，672mmol)的DME(2.0L)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌1小时，之后在12小时内将其温热至室温。此后，将混合物倾注到水中，然后用MTBE萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体48
(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲腈(130g，0.777mmol，中间体47)的THF(500mL)溶液滴加到LAH(44.3g，1.17mol)的THF(2.0L)的0-5℃悬浮液中，并将所得混合物在65℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温并再搅拌12小时。然后将混合物冷却至0-5℃，之后依次滴加水(45mL)和15％NaOH水溶液(135mL)。在搅拌下在1小时内将所得混合物温热至室温，之后添加无水MgSO4，并将悬浮液在室温下再搅拌1小时。然后将混合物通过
垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并，浓缩，然后通过蒸馏纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体49
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将异苯并呋喃-1,3-二酮(64.2g，433mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲胺(90.0g，433mmol，中间体48)、TEA(52.6g，0.519mol)和
分子筛(90g)的甲苯和DMF(990mL，10:1 v/v)混合物在110℃下搅拌12小时。此后，将悬浮液冷却至室温，然后通过
垫过滤。将垫用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并，浓缩，然后通过硅胶色谱法(10→50％EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
中间体50
2-((4-氧代环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将水(11.0mL，611mmol)添加到2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(122g，405mmol，中间体49)的甲酸(900mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持16小时。此后，将溶液浓缩，然后用EtOAc稀释。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体51
2-((4-羟基环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将氰基硼氢化钠(48.5g，772mmol)分批添加到2-((4-氧代环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(100g，389mmol，中间体50)的AcOH(1.0L)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，浓缩混合物，并将浓缩物溶于EtOAc中。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体52
4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基-4-甲基苯磺酸酯
将4-甲苯-1-磺酰氯(199g，1.04mol)添加到2-((4-羟基环己基)-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(135g，0.521mol，中间体51)和吡啶(165g，2.08mol)的CHCl3(800mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在12小时内将所得混合物温热至室温。此后，将混合物浓缩，并将浓缩物溶于EtOAc中，用2N HCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5→25％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体53
S-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)硫代乙酸酯
将硫代乙酸钾(27.6g，242mmol)添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基4-甲基苯磺酸盐(40.0g，96.7mmol，中间体52)的DMF(600mL)溶液中，将所得混合物在75℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩。将浓缩物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5→25％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体54
4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酸
在0-5℃下将H2O2的水溶液(20mL，30-34％w/w，19mmol)添加到甲酸(200mL)中，并将溶液在0-5℃下保持1小时。然后添加S-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)硫代乙酸酯(10.0g，31.5mmol，中间体53)的甲酸和DCM(100mL，1:1 v/v)溶液，在搅拌下在12小时内将混合物温热至室温。此后，将混合物冷却至0-5℃，之后添加固体Na2SO3。将所得混合物过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(5→25％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
中间体55
4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰氯
将亚硫酰氯(44.2g，371mmol)和DMF(1.0mL，13mmol)添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酸(24.0g，74.2mmol，中间体54)的CHCl3(300mL)溶液中，并将所得反应混合物在75℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温，然后将其浓缩。使浓缩物经历依次用甲苯稀释并浓缩，进行两个循环，得到标题化合物，为无色固体。
中间体56
4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺
将甲胺(205mL，2.0M的THF溶液，410mmol)添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰氯(11g，32mmol，中间体55)和
分子筛(70g)的THF(300mL)的0-5℃混合物中，并在搅拌下在48小时内将所得混合物温热至室温。此后，将混合物通过
过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(3→25％MeOH/DCM)纯化。通过制备型HPLC(PhenomenexSynergi Max-RP，20→60％MeCN/H2O，10mM NH4HCO3)再纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体57
(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺
通过SFC(Chiralpak IA，70％CO2，30％MeOH)纯化中间体56，得到标题化合物，为无色固体。
中间体58
(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺
在EtOH(4.8mL)中混合(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺(200mg，0.595mmol，中间体57)和水合肼(0.089mL，65％w/w，1.2mmol)，并将所得浓稠混合物在80℃下搅拌14小时。此后，将热混合物过滤，并将滤饼用沸腾的EtOH洗涤。将滤液和洗涤液合并，冷却并再过滤。将滤饼用EtOH洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体59
N-(叔丁基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺
如针对中间体56的合成所述，使用纯叔丁胺代替甲胺溶液来制备标题化合物。
中间体60
4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺
将三氟乙酸(10mL，130mmol)滴加到N-(叔丁基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺(2.0g，5.3mmol，中间体59)的DCM(10mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌12小时，然后将其浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP，12→52％MeCN/H2O，10mM NH4HCO3)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体61
(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺
通过SFC(Chiralcel OJ-H，80％CO2，20％MeOH)纯化中间体60，得到标题化合物，为无色固体。
中间体62
(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐
将(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺(1.1g，3.4mmol，中间体61)悬浮于EtOH(20mL)中，添加水合肼(0.51mL，65％w/w，6.9mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。此后，将浓稠的悬浮液冷却至室温，然后浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮于THF(20mL)中，添加Boc2O(3.7mL，17mmol)和足以溶解固体的水，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，得到无色固体。将该固体用丙酮(15mL)稀释，混合，然后过滤。弃去滤饼。将滤液用足够的己烷稀释以促进沉淀的形成，并将所得悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。将滤饼用己烷洗涤并通过抽吸干燥，得到(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色固体。将该固体用DCM(10mL)稀释，添加TFA(2.6mL，34mmol)，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，得到无色固体。将该固体溶于MeOH中，添加HCl的二噁烷溶液(0.77mL，4.0M，3.1mmol)，然后将溶液浓缩。将所得固体残余物悬浮于EtOAc中，并通过过滤收集固体，将固体用EtOAc洗涤，通过抽吸干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体63
(((1RS,2RS,4RS)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲
基)氨基甲酸叔丁酯
将次氯酸叔丁酯(750mg，6.91mmol)的t-BuOH(4.0mL)溶液滴加到氨基甲酸苄酯(1.57g，10.4mmol)的NaOH水溶液(7.0mL，1.0M，7.0mmol)的快速搅拌悬浮液中，并将所得溶液在室温下保持2.5小时。此后，添加二水合锇酸钾(VI)(64mg，0.17mmol)，并将所得混合物搅拌15分钟，此时混合物变得均匀。然后添加((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.5mmol，中间体17)和另外的t-BuOH(3mL)，并将所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时。此后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用Na2S2O3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(60→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体64
((1RS,2RS,5RS)-2-(氨基甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯
盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1RS,2RS,4RS)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体63)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体65
((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(0.87mL，4.1mmol)添加到(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(740mg，3.97mmol)的THF和饱和NaHCO3水溶液(12mL，2:1 v/v)混合物中，并将混合物在室温下搅拌20小时。此后，将混合物用EtOAc稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色固体。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体66
(2RS,5SR)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
中间体67
(2RS,5RS)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
将1,4-二噁烷(0.50mL，4.0M，2.0mmol)的HCl溶液添加到((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.99mmol，中间体65)的EtOH(20mL)溶液中，并添加几滴水以使盐混合物均匀。然后使溶液以1mL/min流过10％Pt/C料筒，该料筒使用H-立方体流动反应器在50℃和80bar氢气下加热连续循环25小时。此后，将溶液浓缩，然后用甲苯和1NNaOH水溶液(20mL，1:1 v/v)稀释。添加氯甲酸苄酯(0.34mL，2.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。此后，分离反应混合物的各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(70→80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到一对非对映异构体，均为无色膜。
次要非对映异构体为中间体66：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.29(m,5H),5.19(d,J＝12.2Hz,1H),5.11(d,J＝12.2Hz,1H),4.76(br s,1H),4.57(appar d,J＝15.6Hz,1H),4.31–4.22(m,1H),3.61–3.47(m,2H),3.16(dt,J＝14.0,5.5Hz,1H),3.06–2.98(m,1H),2.83(s,3H),2.26–2.07(m,3H),1.54–1.37(m,10H)。
主要非对映异构体为中间体67：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,5H),5.20–5.01(m,2H),4.84–4.30(m,3H),3.44(br s,1H),3.30–3.08(m,2H),3.05–2.78(m,4H),2.20–2.08(m,1H),2.00–1.61(m,3H),1.54–1.32(m,9H)。
中间体68
(2RS,5SR)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(2RS,5SR)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体66)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体69
((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(3.4mL，16mmol)添加到(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲胺(1.8g，16mmol)的THF(20mL)溶液中，之后添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物用EtOAc和水稀释，分离各层，然后将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体70
(((2RS,5RS)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.10g，14.5mmol，中间体69)的THF(6.0mL)溶液添加到BH3·THF的THF(30mL，1.0M，30mmol)的0-5℃溶液中，并在2小时内将所得溶液温热至室温。此后，将溶液冷却至0-5℃，然后依次缓慢添加水(12mL)、NaOH水溶液(5mL，10M，50mmol)和H2O2(3.9mL，50％w/w，68mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时，之后将其冷却至0-5℃，然后用饱和Na2S2O3水溶液稀释。然后将混合物浓缩以除去大部分THF。然后将一勺K2CO3添加到水性混合物，然后将其用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到无色油状物。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到一对非对映异构体(dr＝3:1)，均为无色膜。标题化合物为第二洗脱次要非对映异构体。
中间体71
S-((3RS,6SR)-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)硫代乙酸酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(0.48mL，2.4mmol)添加到PPh3(621mg，2.37mmol)的THF(6mL)的0-5℃溶液中，并将所得溶液在0-5℃下保持30分钟。此后，滴加(((2RS,5RS)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(274mg，1.19mmol，中间体70)和硫代乙酸(0.19mL，2.7mmol)的THF(3mL)溶液，并将所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟，之后在2小时内将其温热至室温。此后，将所得溶液浓缩，然后通过硅胶色谱法(0→60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色膜。
中间体72
(((2RS,5SR)-5-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将NaOH水溶液(0.4mL，15％w/w，1.8mmol)添加到S-((3RS,6SR)-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)硫代乙酸酯(129mg，0.446mmol，中间体71)的0.4mLMeOH溶液中，并将所得溶液在70℃下保持1小时。此后，添加MeI(0.031mL，0.49mmol)，并将所得两相混合物在70℃下再搅拌1小时。此后，将混合物冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体73
(((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将间氯过苯甲酸(196mg，77％w/w，0.876mmol)添加到(((2RS,5SR)-5-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.417mmol，中间体72)的DCM和MeOH(1.8mL，5:1 v/v)的0-5℃溶液中，并在2小时内将所得混合物温热至室温。此后，添加Na2S2O3水溶液。将各层混合，然后分离，并将水层先后用DCM和EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色膜。
中间体74
((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体75
S-((3RS,6RS)-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)硫代乙酸酯
将2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(62mg，0.375mmol)添加到((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.75mmol，中间体69)和硫代乙酸(0.30mL，4.1mmol)的溶液中，并将所得溶液在室温下保持17小时。此后，将混合物浓缩，然后通过硅胶色谱法(0→40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体76
((2RS,5RS)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺盐酸盐
如针对中间体74的合成所述，使用S-((3RS,6RS)-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)硫代乙酸酯(中间体75)代替S-((3RS,6SR)-6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)硫代乙酸酯来制备标题化合物。
中间体77
(S)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)亚环己基)丙烷-2-亚磺酰胺
先后将异丙醇钛(7.0mL，24mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.45g，12.0mmol)添加到4-(甲基磺酰基)环己-1-酮(2.11g，12.0mmol，中间体5)的THF(24mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持65小时。然后添加等体积的饱和NaHCO3水溶液，并将混合物通过
过滤。将滤饼用THF洗涤，然后将滤液和洗涤液合并，并再次通过
过滤。分离滤液的各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到棕褐色残余物。通过硅胶色谱法纯化两次该残余物(第一次：30→80％丙酮/己烷；第二次：100％EtOAc)，得到标题化合物，为无色固体。
中间体78
(S)-N-(1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将Et2AlCN(6.7mL，1.0M的甲苯溶液，6.7mmol)溶液添加到(S)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)亚环己基)丙烷-2-亚磺酰胺(930mg，3.33mmol，中间体77)的THF(15mL)的0-5℃溶液中，并将所得溶液在0-5℃下保持10分钟，之后在15小时内将其温热至室温。此后，添加饱和NH4Cl水溶液，并将所得混合物用EtOAc稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色泡沫(dr＝3:1)。
中间体79
(((1s*,4R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨
基甲酸苄酯
中间体80
(((1r*,4S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨
基甲酸苄酯
将AlH3的溶液(6.0mL，1.0M的THF溶液，6.0mmol)添加到含有固体(S)-N-(1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(737mg，2.41mmol，中间体78)的0-5℃反应器中，并在2小时内将所得溶液温热至室温。此后，将溶液用THF(15mL)稀释，然后依次添加水(0.23mL)、15％NaOH水溶液(0.23mL)和更多水(0.75mL)。将所得混合物搅拌20分钟，之后添加
并将混合物过滤，然后浓缩。将浓缩物用甲苯和1.0N NaOH水溶液(6mL，1:1v/v)稀释，然后添加CbzCl(0.35mL，2.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，添加EtOAc和水，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色膜。通过硅胶色谱法(100％EtOAc)纯化该残余物，得到一对非对映异构体，均为无色膜。第一洗脱非对映异构体为中间体79，并且第二洗脱非对映异构体为中间体80。
中间体81
(S)-N-((1s*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺
酰胺
将(((1s*,4R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(105mg，0.236mmol，中间体79)和Pd/C(250mg，0.12mmol，10％Pd干基，50％水w/w，Degussa型E101 NE/W)在容器中混合，并将容器抽空，然后用氮气回填三次。添加乙醇(2.6mL)，然后将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。此后，将混合物通过
过滤，并将滤饼用EtOH洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为无色膜。
中间体82
(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将BH3·THF的THF(30mL，1.0M，30mmol)溶液添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，10mmol，中间体17)的THF(30mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在16小时内将所得溶液温热至室温。此后，将所得混合物冷却至0-5℃，然后用几滴水淬灭。当停止鼓泡时，先后添加10％NaOH水溶液(8.0mL，22mmol)和H2O2(2.5mL，50％w/w，43mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。此后，将混合物用盐水稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到无色胶状物。通过硅胶色谱法(75→100％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到第一洗脱非对映异构体，为无色固体。通过从沸腾的i-PrOAc(12mL)中结晶进一步纯化该固体，得到标题化合物，为无色固体。
中间体83
(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体82)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体84
(((1RS,2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间体85
(((1RS,2RS,4SR)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
通过硅胶色谱法(80→100％EtOAc/己烷)纯化中间体18，得到一对非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为中间体84，并且第二洗脱非对映异构体为中间体85。
中间体86
(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1RS,2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体84)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体87
(1RS,2RS,4SR)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1RS,2RS,4SR)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体85)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体88
(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸
在35-40℃下将2-(三氟甲基)丙烯酸(60.0g，0.429mol)、二环己基胺(77.6g，0.428mol)和(R)-RuCl[(对甲基异丙基苯(BINAP)]Cl(3.96g，4.26mmol)的MeOH(1.2L)溶液在氢气氛(4-5MPa)下搅拌48小时。此后，将混合物过滤，然后将滤液浓缩。将浓缩物用MTBE和EtOAc(600mL，1:1 v/v)稀释，并将溶液用10％Na2CO3水溶液(300mL×3)洗涤。将水相合并，并用HCl水溶液将pH调节至pH 2-4。将所得混合物过滤，并将滤液用MTBE萃取三次。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色液体(82.6％ee)。
将(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(14.6g，99.2mmol)滴加到上一步所得的(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(17.6g，0.124mol)的MTBE(210mL)的30℃溶液中，然后将混合物冷却至20℃并搅拌16小时。此后，将悬浮液过滤，并将滤饼干燥，得到(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐，为无色固体(dr＝97.4:2.6)。
将5％KHSO4水溶液(400mL)添加到上一步所得的(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐(26.7g，92.4mmol)的MTBE(260mL)悬浮液中，并搅拌混合物直至固体溶解。然后分离各层，并将水层用MTBE萃取三次。将有机层合并，用5％KHSO4水溶液洗涤两次，用水洗涤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(95.0％ee)。
中间体89
(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇
以将内部温度保持在低于15℃的速率将氢化铝锂(15.0g，0.369mol)分批添加到(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(34.6g，0.244mol，中间体88)的Et2O(350mL)的搅拌溶液(在冰浴中冷却)中。然后将混合物温热至20℃，并继续搅拌2小时。此后，小心地添加水(25mL)，然后将混合物用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在大气压下浓缩，得到标题化合物，为无色液体(95.8％ee)。
中间体90
((R*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷
以将内部温度保持在40℃和50℃之间的速率将碘(44.58g，175.6mmol)分五批添加到(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇(15.0g，117mmol，中间体89)、PPh3(46.07g，175.6mmol)和咪唑(11.96g，175.7mmol)的NMP(75mL)的搅拌溶液中。然后将混合物温热至55-60℃，并搅拌直至反应完成。然后将反应混合物直接蒸馏，得到标题化合物，为NMP中的溶液(50.5％w/w，1-2mm Hg下的沸点为50-65℃)。
中间体91
(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷
如针对中间体90的合成所述，分别使用(S)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl和(S)-(–)-苯基乙胺代替(R)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl和(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺来制备标题化合物。
中间体92
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇
将3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(340g，2.18mol)的Et2O(340mL)溶液滴加到LAH(108g，2.83mol)的Et2O(3.1L)的-15至-5℃悬浮液中，并将混合物搅拌15分钟。此后，以将内部温度保持在0-10℃的速率添加水(108mL)、15％NaOH水溶液(108mL)和更多水(324mL)。然后添加无水MgSO4，并将混合物搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并将滤饼用Et2O洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为淡黄色液体。
中间体93
1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷
以将内部温度保持在45℃和50℃之间的速率将碘(536g，2.11mol)分五批添加到PPh3(554g，2.11mol)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇(200g，1.41mol，中间体92)和咪唑(144g，2.11mol)的NMP(1.0L)搅拌溶液中。然后将混合物温热至95-100℃，并搅拌直至反应完成。然后将反应混合物冷却至50-65℃，并通过蒸馏纯化，得到标题化合物，为NMP中的溶液(58％w/w，1-2mmHg下的沸点为50-65℃)。
中间体94
9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)
在-78℃下将3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯(6.5g，59mmol)冷凝到压力容器中，之后缓慢添加9-BBN的THF溶液(100mL，0.5M，50mmol)。然后将容器密封，并在2小时内将悬浮液温热至室温。然后将所得溶液在65℃下保持18小时，之后将其冷却至室温，用氩气曝气，然后转移到Schlenk烧瓶进行储存。
中间体95
9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)
如针对中间体94的合成所述，使用3,3,3-三氟丙-1-烯代替3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯来制备标题化合物。
中间体96
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮
将碘甲烷(150mL，2.20mol)滴加到1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(318g，1.48mol)和K2CO3(407g，2.95mol)的DMF(1.0L)混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。此后，将反应混合物用水稀释，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到320g黄色固体。将该固体悬浮于石油醚和EtOAc(500mL，10:1 v/v)中，搅拌30分钟，过滤，然后干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体97，步骤a
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
在氮气下将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(301mL，1M的THF溶液，301mmol)滴加到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(60.0g，262mmol，中间体96)的无水THF(1L)的-78℃溶液中，并将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟。然后将草酸二乙酯(38.2g，262mmol)的THF(200mL)溶液滴加到所得浓稠悬浮液中。添加完成后，在18小时内将搅拌的反应混合物温热至室温。此后，将反应混合物倾注到浓HCl水溶液和冰水(500mL，1:10v/v)中，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色固体。
将上述程序再进行三次。将来自每次运行的粗固体合并，悬浮于石油醚和EtOAc(1L，5:1 v/v)中，搅拌30分钟，过滤，然后干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体97，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(120g，364mmol，中间体97，步骤a)和乙基肼盐酸盐(34.9g，364mmol)的EtOH(800mL)混合物在回流温度下加热3小时。此后，将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5:1EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为橙色固体。
中间体97，步骤c
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将N-氯琥珀酰亚胺(34.8g，260mmol)添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(92.0g，260mmol，中间体97，步骤b)和TFA(20mL，260mmol)的MeCN(550mL)溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。然后添加另外部分的NCS(3.48g，26.0mmol)，并继续搅拌1小时。此后，将反应混合物冷却，浓缩，然后通过硅胶色谱法(5:1EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
中间体98
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
将5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(510mg，1.32mmol，中间体97，步骤c)、K2CO3(360mg，2.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(53mg，65mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(3.2mL，0.5M的THF溶液，1.6mmol，中间体94)和DMF(3.2mL)的溶液，并将所得混合物在65℃下搅拌2小时。此后，将混合物冷却，然后将其用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体99
(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
中间体100
(S*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，98.24％CO2，1.76％i-PrOH)通过SFC纯化中间体98，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体99，并且第二洗脱对映异构体为中间体100。
中间体101
1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
将1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(152g，0.707mol)的MeCN(3.0L)溶液滴加到KOH(793g，14.1mol)的水(3.0L)的-10℃搅拌溶液中。然后将混合物冷却至-30℃，之后一次性添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(377g，1.41mol)，并将所得混合物在-30℃下搅拌20分钟。然后将混合物温热至10℃并搅拌1小时。此后，将反应混合物用MTBE萃取两次。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将浓缩物在正庚烷中浆化，然后过滤。将滤饼用正庚烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体102，步骤a
4-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
将LiHMDS的THF溶液(484mL，1.0M，484mmol)用THF(1100mL)稀释，并冷却至-60℃。然后以将内部温度保持在-60℃的速率滴加1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(110g，0.415mol，中间体101)的THF(550mL)溶液。然后将混合物冷却至-70至-78℃，并搅拌1小时。此后，添加草酸二乙酯(71g，490mmol)的THF(110mL)溶液，并在30分钟内在搅拌下将反应混合物温热至10℃。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将浓缩物在15℃下用正庚烷/EtOAc(6:1 v/v)浆化0.5小时。此后，将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷/EtOAc(6:1 v/v)洗涤，然后干燥，得到标题化合物。
中间体102，步骤b
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将浓HCl水溶液(1.1mL，37％w/w，13mmol)添加到4-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(50g，140mmol，中间体102，步骤a)和乙基肼草酸盐(22.6g，151mmol)的EtOH(500mL)溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。此后，将混合物浓缩，然后用DCM和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用DCM萃取。然后将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将浓缩物与以类似方式制备的另一批料合并，然后通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM，100:1 v/v)纯化，得到标题化合物。
中间体102，步骤c
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将硫酰氯(40.4g，299mmol)添加到5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(106g，0.272mol，中间体102，步骤b)的DCM(1.1L)的0℃搅拌溶液中，然后在16小时内将混合物温热至20℃。此后，将混合物浓缩，然后用EtOAc和10％K2CO3水溶液稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。
中间体103
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
将1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(0.14mL，1.71g/mL，0.94mmol，中间体93)添加到
锌的THF悬浮液(1.2mL，0.05g/mL，0.89mmol)中，并将所得悬浮液在65℃下搅拌1小时。将5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg，0.590mmol，中间体102，步骤c)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)和X-Phos(28mg，0.059mmol)在单独的容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。经由插管转移件将有机锌悬浮液添加到含有芳基溴的容器中，并将所得悬浮液在65℃下搅拌30分钟。此后，将混合物冷却，然后将其用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。添加水，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色膜。
中间体104
(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
将
锌的THF悬浮液(39mL，0.05g/mL，30mmol)添加到(R*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷(12.8g，50.5％w/w的NMP溶液，27.1mmol，中间体90)中，并将所得混合物在60-65℃下搅拌1小时。此后，将混合物冷却至室温，然后添加LiBr(3.02g，34.8mmol)、PEPPSI-IPr(0.37g，5.5mmol)和5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.60g，0.109mol，中间体102，步骤c)。将所得混合物在25-30℃下搅拌16小时。此后，将混合物倾注到5％柠檬酸水溶液中。将所得混合物用MTBE稀释，然后过滤。将滤饼用MTBE洗涤。将合并的滤液和洗涤液的各层混合，然后分离，并将水层用MTBE萃取。将有机层合并，用水洗涤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(15→30％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到标题化合物，为浅黄色固体。
中间体105
(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(732mg，1.60mmol，中间体104)、RuPhos G1预催化剂(65mg，0.079mmol)、RuPhos(37mg，0.079mmol)和K2CO3(872mg，6.31mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。先后添加1,4-二噁烷(9mL)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(0.44mL，3.2mmol)，并将混合物在100℃下搅拌14小时。此后，将混合物冷却，然后用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(15→30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体106
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
将5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.69g，4.36mmol，中间体97，步骤c)、RuPhos G1预催化剂(178mg，0.218mmol)、RuPhos(102mg，0.218mmol)和Cs2CO3(4.26g，13.0mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。添加(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.62mL，17mmol)和1,4-二噁烷(8.8mL)，并将混合物在110℃下搅拌1小时。此后，将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(15→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫。
中间体107
4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
先后将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.9g，72.7mmol)和TEA(12.2g，121mmol)添加到4-溴-2-甲氧基苯甲酸(14.0g，60.6mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.5g，67mmol)的DCM(300mL)的0℃溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。此后，将反应混合物用水洗涤，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体108
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-1-酮
将乙基氯化镁的Et2O(3.3mL，3.0M，10mmol)溶液添加到4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.37g，5.00mmol，中间体107)的THF(20mL)的0℃溶液中，并在搅拌下在3小时内将反应混合物温热至室温。此后，添加饱和NH4Cl水溶液，然后将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
中间体109
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤b的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(中间体108)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体110
(R)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用丙基肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体111
4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用丙基肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体112
(R*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
中间体113
(S*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，98.5％CO2，1.5％i-PrOH，含有0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体111，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体112，并且第二洗脱对映异构体为中间体113。
中间体114
(R)-4-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用异丁基肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体115
(R)-1-(叔丁基)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用叔丁基肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体116
(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
将(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-二甲基丙烷(0.67g，2.8mmol，中间体91)添加到
锌的THF悬浮液(3.7mL，0.05g/mL，2.8mmol)中，并将所得悬浮液在60℃下搅拌2小时。将5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.00g，2.36mmol，中间体102，步骤c)和Pd(t-Bu3P)2(60mg，0.12mmol)在单独的容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后通过插管转移件将有机锌悬浮液添加到含有芳基溴的容器中，并将所得悬浮液在65℃下搅拌30多分钟，之后将其冷却至室温。然后将混合物用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液稀释，并通过
垫过滤。将垫用EtOAc和水洗涤，并分离合并的滤液和洗涤液的各层。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(15→30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体117
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-
羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)和1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体118
5-(4-溴-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用碘甲烷-d3代替碘甲烷来制备标题化合物。
中间体119
4-氯-1-乙基-5-(2-(甲氧基-d3)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体118)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体120
(((1s*,4s*)-1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将硼氢化钠添加到(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.69mmol，中间体33)的MeOH(4.5mL)的搅拌溶液中。30分钟后，将混合物从冷浴中移出，并将其温热至室温。1小时后，添加甲醇，然后将混合物浓缩。将残余物用THF稀释，并通过硅胶过滤，用THF洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩，得到标题化合物。
中间体121
((1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇盐酸盐
将包含(((1s*,4s*)-1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(197mg，0.613mmol，中间体120)、TFA(0.56mL，7.3mmol)、4M HCl的二噁烷(0.18mL，0.72mmol)和DCM(3mL)溶液的混合物在室温下搅拌。10小时后，将混合物浓缩。将庚烷添加到残余物中，并将混合物浓缩，得到标题化合物，为油状物。
用于合成((1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇(游离碱)的另选程序：
在0℃下将LAH的THF溶液(2.8mL，1.0M，2.8mmol)添加到(1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸甲酯(205mg，0.836mmol，中间体30)的THF(0.9mL)的搅拌悬浮液中。然后将混合物温热至室温。1小时后，将混合物冷却至0℃，然后依次添加水(0.1mL)、15％NaOH水溶液(0.1mL)和更多水(0.3mL)。将浆液搅拌15分钟，然后添加
10分钟后，将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为对应的游离碱。
中间体122
(1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
中间体123
(1r*,4r*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
将包含1,5-二溴-3-(甲基磺酰基)戊烷(10g，32mmol，中间体28)、氰基乙酸乙酯(4.5g，40mmol)和Cs2CO3(26.5g，81.3mmol)的DMF(25mL)溶液的混合物在室温下搅拌。24小时后，将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将二氯甲烷添加到浓缩物中，并将混合物研磨，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(0→80％EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物即中间体122和中间体123，为无色固体。
中间体124
(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
在氢气气氛下回流(1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(900mg，中间体122)和
-镍(200mg)的乙醇(50mL)混合物。24小时后，将混合物冷却至室温，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物，为黄色胶状物。
中间体125
(1r*,4r*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
如针对中间体124所述，使用(1r*,4r*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(中间体123)代替(1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体126
4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁-1-醇
在0℃下将LAH的醚溶液(29mL，1.0M，29mmol)滴加到4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁酸乙酯(2.78g，14.0mmol)的醚(50mL)的搅拌溶液中。在2小时内将混合物温热至室温，然后冷却回0℃。依次滴加水(1.1mL)、15wt％NaOH水溶液(1.1mL)和水(3mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。添加无水MgSO4，将混合物通过
过滤，并将滤液浓缩(20mmHg，室温)，得到标题化合物，为无色液体。
中间体127
1,1,1-三氟-4-碘-3,3-二甲基丁烷
将包含4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁-1-醇(1.43g，9.16mmol，中间体126)、甲基碘(1.1mL，18mmol)和亚磷酸三苯酯(2.9mL，11mmol)的混合物在密封容器中温热至80℃。50小时后，将容器冷却至室温，将溶液用戊烷稀释，然后将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩(200mmHg，室温)。通过真空蒸馏(300mmHg，50℃，然后20mmHg，95℃)进一步纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色液体。
中间体128
9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)
如针对中间体94所述，使用4,4,4-三氟丁-1-烯代替3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯来制备标题化合物。
中间体129，步骤a
4-溴-2,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5.0g，21mmol)、HATU(9.63g，25.3mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.06g，21.1mmol)和DIPEA(5.45g，42.2mmol)的DMF(30mL)混合物在室温下搅拌16小时。此后，添加饱和NH4Cl水溶液，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到标题化合物，为无色胶状物。
中间体129，步骤b
1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-酮
将甲基溴化镁的醚溶液(12mL，3.0M，36mmol)滴加到4-溴-2,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.0g，18mmol，中间体129，步骤a)的THF(50mL)的0℃搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。此后，添加饱和NH4Cl水溶液。分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。
中间体130
5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97的合成所述，步骤a中使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-酮(中间体129，步骤b)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮并且在步骤b中使用乙酸作为添加剂来制备标题化合物。
中间体131
1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-酮
如针对中间体129的合成所述，在步骤a使用4-溴-2-甲基苯甲酸代替4-溴-2,6-二氟苯甲酸来制备标题化合物。
中间体132
5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97的合成所述，在步骤a中使用1-(4-溴-2-甲基苯基)乙-1-酮(中间体131)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮并且在步骤b中使用乙酸代替乙醇作为溶剂来制备标题化合物。
中间体133
5-(4-溴-2-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97的合成所述，在步骤a中使用1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮并且在步骤b中使用乙酸作为添加剂来制备标题化合物。
中间体134
4-氯-1-乙基-5-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将包含5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(700mg，1.80mmol，中间体97，步骤c)、异丁基硼酸(385mg，3.78mmol)、K2CO3(859mg，6.22mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(155mg，0.19mmol)的甲苯(6mL)溶液的混合物在密封管中温热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温，添加EtOAc，并将混合物通过
塞过滤。将滤液吸收到
上，然后通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体135
4-氯-1-乙基-5-(4-异戊基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体134所述，使用3-甲基-1-丁基硼酸代替异丁基硼酸来制备标题化合物。
中间体136
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体102，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体128)代替(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体137
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体128)代替(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体138
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
通过鼓泡通入氮气20分钟来对1,4-二噁烷进行脱气。向微波管中加入RuPhos G1(31mg，0.038mmol)、RuPhos(19mg，0.041mmol)和K2CO3(402mg，2.91mmol)，并将顶部空间用氮气吹扫。然后添加4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.300g，0.716mmol，中间体137)和三甲基环氧硼烷(0.20mL，1.4mmol)的脱气1,4-二噁烷(4mL)溶液。将管密封并在金属加热块中温热至110℃。1小时后，将混合物冷却至室温，然后在半饱和NaCl水溶液与EtOAc和己烷(6:1 v/v)的溶液之间分配。分离各层。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，然后吸收到
上。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为油状物。
中间体139
5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在室温下将1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(0.3mL，2mmol，中间体93)滴加到
锌的THF(2.5mL，0.05g/mL，1.9mmol)的搅拌悬浮液中。将悬浮液温热至60℃。30分钟后，将混合物冷却至室温，然后添加到5-(4-溴-2-氯苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，1.3mmol，中间体162，步骤b)、Pd(OAc)2(17mg，0.076mmol)和XPhos(60mg，0.13mmol)的混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌。1小时后，将溶液冷却至室温，然后用EtOAc稀释。将混合物通过
过滤。将滤液吸收到
上，并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
中间体140
5-(2-氰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙
酯
通过鼓泡通入氮气10分钟来对DMA进行脱气。向玻璃管中加入5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，0.7mmol，中间体139)、Zn(CN)2(195mg，1.66mmol)、XPhos(115mg，0.241mmol)、Pd2(dba)3(140mg，0.15mmol)、Zn粉(5mg，0.08mmol)，并将顶部空间用氮气吹扫。添加脱气DMA(12mL)，并将管盖上。将混合物温热至110℃。12小时后，将混合物冷却至室温，然后通过
塞过滤。将滤液在水与EtOAc之间分配。分离各层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液吸收到
上。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体141
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体103的合成所述，使用1,1,1-三氟-4-碘-3,3-二甲基丁烷(中间体127)代替1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体142
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用2,2,2-三氟乙酸乙酯代替4,4,4-三氟丁醛来制备标题化合物。
中间体143
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1-乙
基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在-30℃下将TBAF(0.725mL，1.0M的THF溶液，0.725mmol)的溶液滴加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(218mg，0.475mmol，中间体142)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.35mL，2.4mmol)的THF(3mL)的搅拌混合物中。在15分钟内将混合物缓慢温热至室温，然后添加半饱和NaCl水溶液和EtOAc。分离各层。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并吸收到
上。通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
中间体144
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1s*,4s*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
中间体145
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1r*,4r*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用4-(三氟甲基)环己酮代替4,4,4-三氟丁醛来将标题化合物制备为可分离的异构体。通过硅胶色谱法来分离非对映异构体。没有确定异构体的相对立体化学。
中间体146
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲
基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。
中间体147
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环
己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。在酰胺键形成步骤中使用二氯甲烷代替MeCN作为溶剂。
中间体148
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环
己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。
中间体149
5-(2-氰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟
基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-氰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体140)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。在酰胺键形成步骤中使用二氯甲烷代替MeCN作为溶剂。
中间体150，步骤a
1-亚甲基-4-(甲基磺酰基)环己烷
将甲基三苯基溴化鏻(40.1g，112mmol)和KOt-Bu(12.6g，112mmol)的THF(548mL)溶液在室温下搅拌1小时。将4-(甲基磺酰基)环己-1-酮(9.88g，56.1mmol，中间体5)的THF(50mL)溶液添加到反应中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，添加DCM，并分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(25→75％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体150，步骤b
6-(甲基磺酰基)-1-氮杂螺[2.5]辛烷
在室温下将1-亚甲基-4-(甲基磺酰基)环己烷(3.52g，19.0mmol，中间体150，步骤a)、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(4.54g，22.8mmol)和Rh2(esp)2(147mg，0.193mmol)的2,2,2-三氟乙醇(95mL)混合物在氩气气氛下搅拌3小时。将反应混合物用CHCl3稀释，然后添加15wt％NaHCO3水溶液。分离各层，并将水层用氯仿萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体150，步骤c
1-(叠氮基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-胺
将6-(甲基磺酰基)-1-氮杂螺[2.5]辛烷(0.941g，4.97mmol，中间体150，步骤b)溶于MeCN(50mL)中，并在氩气气氛下在冰浴中冷却。将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.39g，5.96mmol)添加到溶液中，并将反应搅拌35分钟。此后，添加叠氮化钠(0.983g，15.1mmol)，并将反应混合物加热至50℃保持5小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用DCM和水稀释。添加饱和NaHCO3水溶液，以将水层的pH调节至pH 9。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(2→10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体150，步骤d
1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-胺
将1-(叠氮基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-胺(650mg，2.8mmol，中间体150，步骤c)和三苯基膦(2.208g，8.419mmol)的THF(2.8mL)溶液在室温下搅拌3小时。添加水(3.5mL)，并将所得悬浮液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶于EtOAc和水中。分离各层，并将有机层用水萃取两次。将合并的水层用EtOAc洗涤，然后将水层冻干，得到标题化合物，为橙色固体。
中间体151
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氰基-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将TMPMgCl·LiCl(6.5mL，1.0M的THF/甲苯溶液，6.5mmol)的溶液添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，4.25mmol，中间体97，步骤b)的THF(14mL)溶液中，并在冰浴中冷却。将所得溶液搅拌6小时，然后添加对甲苯磺酰基(1.16g，6.39mmol)，并将搅拌溶液温热至室温保持过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体152
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氰基-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体151)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体153
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氰基-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体151)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体154
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氰基-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体151)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体159
4-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
如针对中间体107的合成所述，使用4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸并且使用DMF作为溶剂来制备标题化合物。
中间体160
1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用甲基溴化镁代替乙基氯化镁并且使用4-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体159)代替4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺来制备标题化合物。
中间体161，步骤a
4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(中间体160)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体161，步骤b
5-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.80g，7.31mmol，中间体161，步骤a)和乙基肼盐酸盐(1.28g，8.54mmol)的AcOH(26.9mL)混合物加热至60℃保持18小时。此后，将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将浓缩物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，并将各层混合并分离。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→25％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体161，步骤c
5-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体161，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体162，步骤a
5-(4-溴-2-氯苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-氯苯基)乙-1-酮代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体162，步骤b
5-(4-溴-2-氯苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-氯苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体162，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体162，步骤c
5-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-氯苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体162，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体163
4-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
如针对中间体107的合成所述，使用4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸并且使用DMF作为溶剂来制备标题化合物。
中间体164
1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用甲基溴化镁代替乙基氯化镁并且使用4-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体163)代替4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺来制备标题化合物。
中间体165，步骤a
5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(中间体164)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体165，步骤b
5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体165，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体165，步骤c
5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体165，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体166，步骤a
5-(4-溴苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴苯基)乙酮代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体166，步骤b
5-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体166，步骤a)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体166，步骤c
5-(4-溴苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体166，步骤b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体167，步骤a
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤b的合成所述，使用甲基肼代替乙基肼草酸盐来制备标题化合物。
中间体167，步骤b
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体167，步骤a)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体168
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丁-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用正丙基溴化镁代替乙基氯化镁来制备标题化合物。
中间体169，步骤a
3-(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丁-1-酮(中间体168)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体169，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1,4-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤b的合成所述，使用3-(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代戊酸乙酯(中间体169，步骤a)代替4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体170
(R)-1,4-二乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1,4-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体169，步骤b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体171
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用异丙基溴化镁代替乙基氯化镁来制备标题化合物。
中间体172，步骤a
3-(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮(中间体171)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮并且使用LiOt-Bu代替LiHMDS来制备标题化合物。
中间体172，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤b的合成所述，使用3-(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯(中间体172，步骤a)代替4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体173
(R)-1-乙基-4-异丙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体172，步骤b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体174
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用4-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体102，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯并且使用1-肼基-2-甲基丙-2-醇代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体175
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体174)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且不使用TFA来制备标题化合物。
中间体176
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-
2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷并且使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体175)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体177，步骤a
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体97，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯并且使用(2-甲氧基乙基)肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体177，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体177，步骤a)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体178
4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷并且使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体177，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体179，步骤a
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体97，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯并且使用2-肼基乙-1-醇代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体179，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体179，步骤a)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体180
(R*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体181
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体182
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基
丙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体176)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体183
5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲
基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体178)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体184
(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体167，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体185
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体167，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体186
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体167，步骤b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体128)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体187
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙
酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体186)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体188
4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体165，步骤c)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体189
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体162，步骤c)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体190
4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体166，步骤c)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体191
4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙
酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体165，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体192
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体165，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体193
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用5-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体162，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体194
(R)-4-氯-5-(2-氯-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体162，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体195
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体133)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体196
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用5-(4-溴-2-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体133)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体197
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体133)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体198
4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体132)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体93)代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷来制备标题化合物。
中间体199
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-
羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体132)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体200，步骤a
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用4-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体102，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯并且使用(2-甲氧基乙基)肼盐酸盐代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体200，步骤b
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体200，步骤a)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体201
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷代替(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷并且使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体200，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体202
(R)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-甲氧基乙基)1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体177，步骤硼b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体203
4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体161，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体204
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体161，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)来制备标题化合物。
中间体205
4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体161，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体206
(R)-4-氯-1-乙基-5-(4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙
酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体166，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)来制备标题化合物。
中间体207
(R)-4-氯-5-(2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体130)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体208
4-氯-5-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体130)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体209
4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-羟基乙基)1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体179，步骤硼b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体210
(R)-4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体179，步骤b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体211，步骤a
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体97，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯并且使用1-肼基-2-甲基丙-2-醇代替乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体211，步骤b
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体97，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体211，步骤a)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且不使用TFA来制备标题化合物。
中间体212
(R)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨
基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体211，步骤硼b)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体213
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将
(535mg，1.51mmol)添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(510mg，1.444mmol，中间体97，步骤b)的MeCN(7.5mL)溶液中，并将混合物在65℃下搅拌26小时。此后，将混合物冷却，然后将其用DCM和1N HCl水溶液稀释。分离各层，并将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc//己烷)然后通过SFC(Lux Cellulose-5，92％CO2，8％IPA，0.2％i-PrNH2)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体214
(R)-1-乙基-4-氟-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体213)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体215
4-溴-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
如针对中间体107的合成所述，使用4-溴-2-异丙基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸并且使用DMF作为溶剂来制备标题化合物。
中间体216
1-(4-溴-2-异丙基苯基)乙-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用甲基溴化镁代替乙基氯化镁并且使用4-溴-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体205)代替4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺来制备标题化合物。
中间体217，步骤a
5-(4-溴-2-异丙基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-异丙基苯基)乙-1-酮(中间体216)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体217，步骤b
5-(4-溴-2-异丙基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体217，步骤a)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体217，步骤c
5-(4-溴-2-异丙基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体217，步骤b)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体218
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-异丙基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体217，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体219
1-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙-1-酮
如针对中间体96的合成所述，使用碘乙烷代替碘甲烷并且使用1小时的反应时间来制备标题化合物。
中间体220
5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙-1-酮(中间体219)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体221
5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体220)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体222
5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体221)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体223
(R)-4-氯-5-(2-乙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体222)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体224
4-溴-2-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
如针对中间体107的合成所述，使用4-溴-2-乙基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸并且使用DMF作为溶剂来制备标题化合物。
中间体225
1-(4-溴-2-乙基苯基)乙-1-酮
如针对中间体108的合成所述，使用甲基溴化镁代替乙基氯化镁并且使用4-溴-2-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体224)代替4-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺来制备标题化合物。
中间体226
5-(4-溴-2-乙基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-乙基苯基)乙-1-酮(中间体225)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体227
5-(4-溴-2-乙基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-乙基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体226)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体228
5-(4-溴-2-乙基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-乙基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体227)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且反应在室温下进行而不是在0℃下开始来制备标题化合物。
中间体229
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-乙基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-
羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-乙基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体228)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体230
1-(4-溴-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮
如针对中间体96的合成所述，使用2-碘丙烷代替碘甲烷并且使用1小时的反应时间来制备标题化合物。
中间体231
5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯
如针对中间体97，步骤a的合成所述，使用1-(4-溴-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(中间体230)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮来制备标题化合物。
中间体232
5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤b的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-2,3,5-三氧代戊酸乙酯(中间体231)代替4-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯来制备标题化合物。
中间体233
5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体232)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且反应在室温下进行而不是在0℃下开始来制备标题化合物。
中间体234
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-异丙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-异丙氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体233)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体235
4-氯-5-(4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
将(2,2-二氟环丙基)甲醇(225mg，2.08mmol)的甲苯(1mL)溶液添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，1.29mmol，中间体97，步骤c)、K3PO4(570mg，2.69mmol)、t-Bu-XPhos(48mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(67mg，0.073mmol)的无水甲苯(20mL)混合物中。将反应器抽真空，然后用氮气回填三次，然后在100℃下搅拌。24小时后，将混合物冷却至室温，并通过
过滤。将垫用EtOAc冲洗，并将滤液和冲洗液合并，浓缩，然后通过硅胶色谱法(5→50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅琥珀色胶状物。
中间体236
4-氯-5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体235的合成所述，使用4,4-二氟环己-1-醇和Cs2CO3代替(2,2-二氟环丙基)甲醇和K3PO4来制备标题化合物。
中间体237
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
如针对中间体235的合成所述，使用1,1,1-三氟丙-2-醇代替(2,2-二氟环丙基)甲醇来制备标题化合物。
中间体238
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体235的合成所述，使用3,3,3-三氟丙-1-醇代替(2,2-二氟环丙基)甲醇来制备标题化合物。
中间体239
4-氯-5-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体235的合成所述，使用2,2-二氟丙-1-醇代替(2,2-二氟环丙基)甲醇来制备标题化合物。
中间体240
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体235的合成所述，使用(1-甲基环丙基)甲醇代替(2,2-二氟环丙基)甲醇来制备标题化合物。
中间体241
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将N-碘琥珀酰亚胺(1.91g，8.49mmol)和CAN(900mg，1.64mmol)添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.2g，6.2mmol，中间体97，步骤b)的MeCN(190mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌4小时，此时判断反应完成。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(0→5％EtOAc/DCM)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体242
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.860mL，6.71mmol)添加到5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(640mg，1.34mmol，中间体241)和CuI(350mg，1.84mmol)的DMF(25mL)混合物中，并将混合物在100℃下搅拌3小时。此后，将混合物冷却至室温，并通过
过滤。将垫用EtOAc冲洗，然后将滤液和冲洗液合并并浓缩。通过硅胶色谱法(100％DCM)纯化残余物，得到标题化合物，为琥珀色胶状物。
中间体243
(R)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体242)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)来制备标题化合物。
中间体244
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((2RS*,5RS*)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)和((2RS,5RS)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺盐酸盐(中间体76)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体245
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体83)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体246
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1RS,
2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体86)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体247
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1RS,
2RS,4SR)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1RS,2RS,4SR)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体87)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体248
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体256)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。
中间体249
(R)-4-氯-5-(2-氯-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-((4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2-氯-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体194)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺(中间体14)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体250
4-氯-5-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-
羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体208)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)来制备标题化合物。
中间体251
(R)-4-氯-5-(2-乙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-((4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2-乙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体223)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺(中间体14)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体252
(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-异丙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-((4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-异丙氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体234)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺(中间体14)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体253
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体161，步骤c的合成所述，使用4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(中间体97，步骤a)和2-氰基乙基肼代替1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮和乙基肼盐酸盐来制备标题化合物。
中间体254
(R)-4-氯-1-(2-氰基乙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体253)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体255
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
在-78℃下将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.414mL，1.03mmol)的溶液添加到2-溴-1,3,5-三异丙基苯(960mg，3.4mmol)的THF(6mL)的搅拌溶液中。一分钟后，将溶液从冷却浴中移出，并将烧瓶置于室温水浴中。在-78℃下将新鲜制备的(2,4,6-三异丙基苯基)锂(2.5mL)的溶液滴加到5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，0.71mmol，中间体102，步骤c)和4,4,4-三氟丁醛(166mg，1.32mmol)的THF(3mL)的搅拌溶液中。30分钟后，添加EtOAc，并将混合物温热至室温。将两相混合物在饱和NaCl水溶液与EtOAc之间分配。分离各层。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后吸收到
上。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
中间体256
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用4,4,4-三氟丁-2-酮代替4,4,4-三氟丁醛来制备标题化合物。
中间体257
1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基苯甲酸酯
将1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.17mL，1.1mmol)添加到4-磺酰基环己酮(2.0g，11mmol，中间体5)和氰化苯甲酰(1.9g，14mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。此后，添加EtOH(0.2mL)，并将混合物搅拌30分钟，之后将上清液滗出。将剩余的不溶性材料过滤，并将固体用甲苯(100mL)洗涤，并通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕色粉末。
中间体258
(((1r,4r)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在2分钟内将1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基苯甲酸酯(2.95g，9.60mmol，中间体257)分批添加到LAH的THF(32mL，1.0M，32mmol)的0℃溶液中，并将转移容器中的残余物用THF(15mL)洗涤到反应溶液中。将溶液在室温下搅拌5小时，在此期间其变得异质。将所得悬浮液用THF(40mL)稀释，冷却至0℃，然后依次添加水(1.1mL)、15％NaOH水溶液(1.1mL)和水(3.3mL)。然后在20分钟内将混合物温热至室温，之后将其通过
过滤。将滤液浓缩，然后将残余物用THF(20mL)和30％Rochelle盐水溶液(10mL)稀释。添加二碳酸二叔丁酯(2.5mL,11mmol)，并将混合物在室温下搅拌60小时。此后，将溶液用EtOAc稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。
将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(70→100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色固体。标题化合物为第二洗脱非对映异构体。
中间体259
(1r,4r)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
如针对中间体35的合成所述，使用(((1r,4r)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体258)代替(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
中间体260
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体102，步骤c)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体261
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体98的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体95)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。
中间体262
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体261)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体263
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤b的合成所述，使用3-肼基丙-1-醇盐酸盐代替乙基肼草酸盐来制备标题化合物。
中间体264
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1H-吡唑-3-羧
酸乙酯
将甲磺酰氯(1.5g，13mmol)添加到5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.6g，8.6mmol，中间体263)和TEA(1.7g，17mmol)的DCM(50mL)的0℃混合物中。2小时后，添加水，并分离各层。将水层用DCM萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。
中间体265
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.3g，8.6mmol，中间体264)和KCN(676mg，10.4mmol)的DMSO(50mL)溶液在60℃下搅拌。16小时后，添加EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(1:1石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体266
5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体102，步骤c的合成所述，使用5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体265)代替5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体267
4-氯-1-(3-氰基丙基)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将1,2-二溴乙烷(0.066mL，0.56mmol)添加到锌(294mg，4.5mmol)的THF(20mL)的搅拌悬浮液中。将悬浮液温热至80℃。10分钟后，将烧瓶冷却至室温，之后添加TMSCl(0.066mL，0.52mmol)。在40分钟内将1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(1.0g，4.0mmol，中间体93)的THF(10mL)溶液滴加到上述活化锌溶液中。2小时后，添加Pd(t-Bu3P)2(250mg，0.490mmol)，然后添加5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g，3.5mmol，中间体266)的THF(20mL)溶液。将混合物在65℃下搅拌。16小时后，将混合物通过硅胶垫过滤，并将滤液浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP，35→75％MeCN/水)纯化残余物，冻干后得到标题化合物，为白色固体。
中间体268
((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙
基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸
苄酯
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(实施例2，步骤a)和((1RS,2RS,5RS)-2-(氨基甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体64)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体269
((1R*,2R*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙
基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸
苄酯
中间体270
((1S*,2S*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙
基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸
苄酯
使用手性固定相(Chiralpak IC，80％CO2，20％EtOH)通过SFC纯化中间体268，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体269，并且第二洗脱对映异构体为中间体270。
中间体271
(2RS,5SR)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(实施例2，步骤a)和(2RS,5SR)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(中间体68)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体272
(2R*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
中间体273
(2S*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
使用手性固定相(Chiralpak IC，60％CO2，40％EtOH)通过SFC纯化中间体271，步骤a，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体272，并且第二洗脱对映异构体为中间体273。
中间体274
(2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
如针对中间体271的合成所述，使用(2RS,5RS)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体67)代替(2RS,5SR)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯来制备标题化合物。
中间体275
(2S*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
中间体276
(2R*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
使用手性固定相(Chiralpak IC，65％CO2，35％EtOH)通过SFC纯化中间体274，步骤a，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体275，并且第二洗脱对映异构体为中间体276。
中间体277
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(5,5,5-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡
唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用5,5,5-三氟戊-2-酮代替4,4,4-三氟丁醛来制备标题化合物。
中间体278
4-氯-5-(4-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用4,4-二氟环己-1-酮代替4,4,4-三氟丁醛来制备标题化合物。
中间体279
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)苯基)-1-乙基-
1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯代替4,4,4-三氟丁醛来制备标题化合物。
中间体280
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体255的合成所述，使用1-(三氟甲基)环丙烷-1-碳酰氯代替3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯来制备标题化合物。
中间体281
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体280)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。
中间体282
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙
基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体201)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
实施例1，步骤a
(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-
3-羧酸
将NaOH水溶液(1.8mL，1.8mmol，1.0N)添加到(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(188mg，0.449mmol，中间体99)的1,4-二噁烷(1.8mL)溶液中，并将混合物在65℃下搅拌14小时。此后，将所得溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，并将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH 4。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
实施例1，步骤b
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HATU(72mg，0.19mmol)添加到(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(74mg，0.19mmol，实施例1，步骤a)、((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(43mg，0.19mmol，中间体13)和DIPEA(0.069mL，0.40mmol)的DMF(0.8mL)悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，10→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.91(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.83–6.80(m,1H),4.04–3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.41–3.28(m,2H),3.22–3.11(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.59–2.43(m,2H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.75–1.60(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为563.8。
实施例2，步骤a
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-
吡唑-3-羧酸
将NaOH水溶液(2.9mL，1.8mmol，1.0N)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(450mg，0.960mmol，中间体103)的THF(3.2mL)溶液中，并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。此后，将所得溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，然后将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH 4。分离各层，然后将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
实施例2，步骤b
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
先后将((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(124mg，0.544mmol，中间体13)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(200mg，0.454mmol，实施例2，步骤A)、HOBt(81mg，0.60mmol)和EDCI(145mg，0.758mmol)的MeCN(1.0mL)混合物中，并将反应在室温下搅拌16小时。此后，将反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，并将各层混合并分离。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(30→80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,1H),7.22–7.15(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.16–7.11(s,1H),6.99–6.91(t,J＝6.3Hz,1H),6.57–6.17(dd,J＝75.2,70.8Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.38–3.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.90–2.77(m,6H),2.35–2.23(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.77–1.56(m,3H),1.41–1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为613.8。
实施例3
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体100)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.91(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.83–6.80(m,1H),4.04–3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.41–3.28(m,2H),3.22–3.11(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.59–2.43(m,2H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.75–1.60(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为563.8。
实施例4
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体105)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝6.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.59–6.21(m,1H),5.18(br s,1H,OH),4.06–3.89(m,2H),3.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.20(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),2.92–2.82(m,1H),2.88(s,3H),2.64(dd,J＝13.4,10.1Hz,1H),2.60–2.49(m,1H),2.23–2.14(m,2H),2.16(s,3H),2.09–1.96(m,4H),1.48(td,J＝14.0,4.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.2。
实施例5
N-(((1RS,2RS,4RS)-2-氨基-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-
(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸
盐
将((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯(22mg，0.028mmol，中间体268)用HBr的AcOH溶液(1.7mL，33％w/w，9.4mmol)稀释，并将溶液在室温下保持30分钟。此后，将溶液浓缩，用MeOH稀释，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，10→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),8.61(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),7.87(s,3H),7.46–7.13(m,4H),5.60(s,1H),4.05–3.91(m,2H),3.59–3.13(m,4H),2.92(s,2H),2.91(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.93–1.86(m,1H),1.84–1.59(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.7。
实施例6
N-(((1R*,2R*,4R*)-2-氨基-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-
(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸
盐
如针对实施例5的合成所述，使用((1R*,2R*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯(中间体269)代替((1RS,2SR,5SR)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),8.61(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),7.88(s,3H),7.46–7.13(m,4H),5.61(一种旋转异构体的s,1H),5.60(一种旋转异构体的s,1H),4.04–3.91(m,2H),3.53(ddd,J＝27.8,14.1,6.8Hz,1H),3.45–3.14(m,3H),2.92(s,2H),2.91(s,3H),2.14–2.07(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.84–1.75(m,2H),1.75–1.60(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.7。
实施例7
N-(((1S*,2S*,4S*)-2-氨基-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-
(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸
盐
如针对实施例5的合成所述，使用((1S*,2S*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯(中间体270)代替((1RS,2SR,5SR)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),8.61(一种旋转异构体的t,J＝6.6Hz,1H),7.88(s,3H),7.46–7.13(m,4H),5.61(一种旋转异构体的s,1H),5.59(一种旋转异构体的s,1H),4.04–3.91(m,2H),3.53(ddd,J＝27.8,14.1,6.8Hz,1H),3.45–3.14(m,3H),2.92(s,2H),2.91(s,3H),2.14–2.07(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.84–1.75(m,2H),1.75–1.60(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.7。
实施例8
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐
如针对实施例5的合成所述，使用(2RS,5SR)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-氨基甲酸苄酯(中间体271)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,J＝11.2Hz,1H),8.76–8.61(m,1H),8.55(appar q,J＝5.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.45–7.14(m,1H),4.04–3.90(m,J＝7.4Hz,2H),3.68–3.62(m,1H),3.46(s,4H),3.08(s,3H),3.09–3.00(m,1H),2.91(s,2H),2.26–2.19(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.73(qd,J＝12.8,3.8Hz,1H),1.55(qt,J＝13.1,4.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为614.7。
实施例9
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2R*,5S*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐
如针对实施例5的合成所述，使用(2R*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体272)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(br s,1H),8.65(br s,1H),8.55(q,J＝5.9Hz,1H),7.45–7.14(m,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),4.04–3.90(m,2H),3.68–3.61(m,1H),3.58–3.49(m,1H),3.47–3.37(m,3H),3.11–2.98(m,1H),3.08(s,3H),2.91(s,2H),2.26–2.18(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.73(qd,J＝12.9,6.1Hz,1H),1.61–1.49(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为614.5。
实施例10
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐
如针对实施例5的合成所述，使用(2S*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体273)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(br s,1H),8.62(br s,1H),8.55(q,J＝5.9Hz,1H),7.45–7.14(m,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),4.04–3.90(m,2H),3.68–3.61(m,1H),3.58–3.49(m,1H),3.47–3.37(m,3H),3.11–2.98(m,1H),3.08(s,3H),2.91(s,2H),2.26–2.18(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.73(qd,J＝12.9,6.1Hz,1H),1.61–1.49(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为614.5。
实施例11
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2RS,5RS)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐
如针对实施例5的合成所述，使用(2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-氨基甲酸苄酯(中间体274)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.53–8.46(m,1H),8.21(s,1H),7.45–7.12(m,4H),4.04–3.89(m,2H),3.68–3.49(m,6H),3.16(s,3H),2.91(s,2H),2.17–2.00(m,2H),1.92–1.79(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为614.7。
实施例12
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2S*,5S*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例5的合成所述，使用(2S*,5S*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-氨基甲酸苄酯(中间体275)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。代替通过制备型HPLC纯化，将粗胺盐转化成游离碱，然后通过硅胶色谱法(0→10％2M NH3的MeOH溶液/DCM)纯化。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.18(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.15–7.12(m,1H),6.37(dd,J＝75.2,70.8Hz,1H),4.05–3.88(m,2H),3.70–3.58(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.17(ddd,J＝14.2,4.2,2.0Hz,1H),3.01–2.90(m,2H),2.98(s,3H),2.87(s,2H),2.47(dq,J＝14.4,4.5Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.75–1.64(m,3H),1.38–1.34(m,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.1。
实施例13
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2R*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例5的合成所述，使用(2R*,5R*)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-1-氨基甲酸苄酯(中间体276)代替((1RS,2RS,5RS)-2-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-2-羟基-5-(甲基磺酰基)环己基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。代替通过制备型HPLC纯化，将粗胺盐转化成游离碱，然后通过硅胶色谱法(0→10％2M NH3的MeOH/DCM)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.18(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.15–7.12(m,1H),6.37(dd,J＝75.2,70.9Hz,1H),4.04–3.89(m,2H),3.70–3.58(m,2H),3.35–3.25(m,1H),3.16(ddd,J＝14.2,4.1,2.0Hz,1H),3.00–2.91(m,2H),2.98(s,3H),2.87(s,2H),2.50–2.43(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.74–1.68(m,2H),1.63(s,1H),1.38–1.34(m,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.1。
实施例14
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(实施例2，步骤a)和((2RS,5SR)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺盐酸盐(中间体74)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.14(s,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),4.07–3.89(m,2H),3.79–3.70(m,1H),3.66(t,J＝11.2Hz,1H),3.61–3.51(m,1H),3.40–3.29(m,1H),3.21–3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.859(一种旋转异构体的s,3H),2.857(一种旋转异构体的s,3H),2.38–2.29(m,1H),1.99–1.84(m,2H),1.57–1.44(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.8。
实施例15
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2R*,5S*)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例16
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Chiralpak IC，75％CO2，25％EtOH)通过SFC纯化实施例14，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例15，并且第二洗脱对映异构体为实施例16。实施例15：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.14(s,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),4.07–3.89(m,2H),3.79–3.70(m,1H),3.66(t,J＝11.2Hz,1H),3.61–3.51(m,1H),3.40–3.29(m,1H),3.21–3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.859(一种旋转异构体的s,3H),2.857(一种旋转异构体的s,3H),2.38–2.29(m,1H),1.99–1.84(m,2H),1.57–1.44(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.5。实施例16：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.14(s,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),4.07–3.89(m,2H),3.79–3.70(m,1H),3.66(t,J＝11.2Hz,1H),3.61–3.51(m,1H),3.40–3.29(m,1H),3.21–3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.859(一种旋转异构体的s,3H),2.857(一种旋转异构体的s,3H),2.38–2.29(m,1H),1.99–1.84(m,2H),1.57–1.44(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.5。
实施例17
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((2R*,5R*)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例18
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((2S*,5S*)-5-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Lux cellulose-4，60％CO2，40％MeOH)通过SFC纯化中间体244，得到一对非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为实施例17，并且第二洗脱非对映异构体为实施例18。实施例17：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22–7.16(m,1H),7.08–7.01(m,1H),6.38–6.33(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.63(appar d,J＝13.3Hz,1H),4.13–4.03(m,1H),4.00–3.84(m,4H),3.79–3.70(m,1H),3.762(一种旋转异构体的s,3H),3.755(一种旋转异构体的s,3H),3.69–3.61(m,1H),3.42–3.31(m,1H),3.00(s,3H),2.94–2.88(m,1H),2.59–2.52(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.84–1.73(m,1H),1.73–1.66(m,1H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.36–1.30(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为567.0。实施例18：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22–7.16(m,1H),7.07–7.02(m,1H),6.38–6.33(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.63(d,J＝13.4Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),4.01–3.84(m,4H),3.79–3.70(m,1H),3.761(一种旋转异构体的s,3H),3.755(一种旋转异构体的s,3H),3.69–3.61(m,1H),3.42–3.32(m,1H),3.00(s,3H),2.93–2.88(m,1H),2.60–2.52(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.84–1.73(m,1H),1.73–1.66(m,1H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.35–1.30(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为567.2。
实施例19
N-(((1s*,4s*)-1-氨基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧
基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
盐
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(S)-N-((1s*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体81)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。酰胺形成反应在50℃而不是室温下进行，并且亚磺酰胺在这些条件下裂解。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,3H),7.75(t,J＝6.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.42(dd,J＝74.2,71.4Hz,1H),4.06–3.90(m,2H),3.81–3.63(m,2H),3.08–2.99(m,1H),2.92(s,3H),2.87(s,2H),2.43–2.18(m,4H),2.03–1.91(m,2H),1.76(t,J＝12.7Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为629.2。
实施例20
N-(((1r*,4r*)-1-氨基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧
基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
盐
如针对实施例19的合成所述，使用(((1r*,4S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(中间体80)代替(((1s*,4R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,3H),7.72(t,J＝6.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.40(dd,J＝74.4,71.1Hz,1H),4.03–3.89(m,2H),3.79(d,J＝6.2Hz,2H),3.09–3.01(m,1H),2.90(s,3H),2.86(s,2H),2.34–2.19(m,4H),1.98–1.79(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为629.2。
实施例21
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1R*,2S*,4S*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例22
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1S*,2R*,4R*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相((S,S)Whelk-O1，50％CO2，50％i-PrOH，含有0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体245，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例21，并且第二洗脱对映异构体为实施例22。使用手性固定相(Chiralpak AD-H，80％CO2，20％i-PrOH，含有0.3％i-PrNH2)通过SFC再次纯化第二洗脱对映异构体即实施例22。实施例21：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.14(s,1H),6.56–6.22(m,1H),4.73(dd,J＝13.3,4.2Hz,1H),4.26–4.18(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.97–2.89(m,1H),2.88(s,2H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.50–2.44(m,1H),2.30–2.24(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.73–1.52(m,3H),1.43–1.32(m,4H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为629.8。实施例22：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.14(s,1H),6.56–6.22(m,1H),4.73(dd,J＝13.3,4.2Hz,1H),4.26–4.18(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.97–2.89(m,1H),2.88(s,2H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.50–2.44(m,1H),2.30–2.24(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.73–1.52(m,3H),1.43–1.32(m,4H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为629.8。
实施例23
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.07–7.02(m,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),6.38–6.33(m,1H),6.30–6.26(m,1H),4.14–4.04(m,1H),4.01–3.88(m,3H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.75(一种旋转异构体的s,3H),3.39–3.27(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.31–2.23(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.73–1.62(m,1H),1.62–1.53(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为565.0。
实施例24
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝6.3Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.39–6.33(m,1H),6.30–6.26(m,1H),5.22(br s,2H),4.15–4.04(m,1H),4.04–3.89(m,J＝7.1Hz,2H),3.765(一种旋转异构体的s,3H),3.760(一种旋转异构体的s,3H),3.56–3.44(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.85(s,3H),2.18–2.08(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.52–1.41(m,5H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.2。
实施例25
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例23的合成所述，在胺化步骤中使用2,2,2-三氟乙-1-胺代替(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝6.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),4.45(br s,1H),4.03–3.88(m,J＝7.1Hz,2H),3.84(q,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.43–3.29(m,2H),2.89–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.33–2.23(m,2H),2.10–2.01(m,2H),1.74–1.62(m,1H),1.59(qd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为550.9。
实施例26
1-(叔丁基)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-(叔丁基)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体115)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝6.4Hz,1H),6.96–6.90(m,1H),6.35–6.29(m,1H),6.26–6.21(m,1H),4.13–4.02(m,1H),3.73(一种旋转异构体的s,3H),3.72(一种旋转异构体的s,3H),3.40–3.28(m,2H),3.18(s,1H),2.88–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.32–2.23(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.74–1.62(m,1H),1.57(td,J＝12.8,3.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(s,9H),1.13(qd,J＝13.0,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为593.3。
实施例27
1-(叔丁基)-4-氯-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲
氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-(叔丁基)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体115)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝6.4Hz,1H),6.96–6.90(m,1H),6.36–6.30(m,1H),6.26–6.22(m,1H),4.14–4.02(m,1H),3.73(一种旋转异构体的s,3H),3.72(一种旋转异构体的s,3H),3.53–3.41(m,2H),3.24(br s,2H),2.87–2.75(m,1H),2.83(s,3H),2.17–2.08(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.50–1.37(m,14H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为609.2。
实施例28
4-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体114)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(t,J＝6.4Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),6.38-6.32(m,1H),6.28-6.25(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.78(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.78(br s，苯胺NH，与过量水重合),3.752(一种旋转异构体的s,3H),3.747(一种旋转异构体的s,3H),3.64(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),3.43-3.27(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.32-2.24(m,2H),2.18-2.08(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.57(td,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为593.3。
实施例29
4-氯-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-异丁基-5-(2-甲氧
基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体114)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝6.3Hz,1H),7.03–6.98(m,1H),6.38–6.32(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.80(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),3.754(一种旋转异构体的s,3H),3.749(一种旋转异构体的s,3H),3.65(dd,J＝13.4,8.1Hz,1H),3.51(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),3.09(br s,2H),2.86–2.75(m,1H),2.83(s,3H),2.19–2.07(m,3H),2.03–1.90(m,4H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H),1.46–1.38(m,2H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为609.2。
实施例30
4-氯-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,4R)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体110)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.00(m,2H),6.38–6.33(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.09(m,1H),3.95–3.79(m,2H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.75(一种旋转异构体的s,3H),3.72(brs,1H),3.42–3.28(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.32–2.24(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.82–1.63(m,3H),1.59(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(qd,J＝13.2,3.5Hz,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为579.2。
实施例31
4-氯-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体110)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝6.1Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),6.40–6.33(m,1H),6.30–6.25(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.96–3.78(m,2H),3.83(brs,2H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.75(一种旋转异构体的s,3H),3.55–3.41(m,2H),2.87–2.76(m,1H),2.84(s,3H),2.17–2.08(m,2H),2.03–1.90(m,4H),1.82–1.69(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为595.2。
实施例32
4-氯-N-(((1s,4S)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(2-甲氧
基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)和(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体36)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝6.6Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.39–6.34(m,1H),6.30–6.26(m,1H),4.14–4.05(m,1H),4.04–3.90(m,2H),3.89(bs s,1H),3.77(一种旋转异构体的s,3H),3.77(一种旋转异构体的s,3H),3.73–3.63(m,2H),2.89–2.80(m,1H),2.87(s,3H),2.38–2.31(m,2H),2.30–2.23(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.58(td,J＝13.8,3.5Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为590.2。
实施例33
4-氯-N-(((1r,4R)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(2-甲氧
基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)和(1r*,4r*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体35)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝6.9Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.39–6.34(m,1H),6.30–6.26(m,1H),4.13–4.04(m,1H),4.03–3.89(m,2H),3.79–3.68(m,2H),3.77(一种旋转异构体的s,3H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.01–2.94(m,1H),2.89(s,3H),2.33(br s,1H),2.27–2.14(m,6H),1.96–1.87(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为590.0。
实施例34
N-(((1r,4R)-1-氨基甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-1-乙基-5-(2-
甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-氯-N-(((1r,4R)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(40mg，0.068mmol，实施例33)溶于H2SO4(0.60mL，11mmol)中，并将所得溶液在室温下保持30分钟。然后将反应溶液添加到5g冰中，并将所得悬浮液过滤，得到无色固体。将残余物用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，10→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.0Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.98(br s,1H),6.38–6.34(m,1H),6.32(br s,1H),6.29–6.26(m,1H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.88(m,2H),3.87–3.73(m,2H),3.766(一种旋转异构体的s,3H),3.759(一种旋转异构体的s,3H),3.25(br s,1H),2.95–2.86(m,1H),2.89(s,3H),2.29–2.19(m,2H),2.13–2.05(m,2H),2.03–1.79(m,4H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为608.0。
实施例35
N-(((1s,4S)-1-氨基甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-1-乙基-5-(2-
甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例34的合成所述，使用4-氯-N-(((1s,4S)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例32)代替4-氯-N-(((1r,4R)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝6.5Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.39–6.33(m,1H),6.29–6.26(m,1H),6.24(br s,1H),5.77(br s,1H),4.14–4.04(m,1H),4.02–3.87(m,2H),3.764(一种旋转异构体的s,3H),3.759(一种旋转异构体的s,3H),3.63–3.51(m,2H),2.90–2.80(m,1H),2.82(s,3H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.18(m,2H),2.05(br s,1H),1.88–1.75(m,2H),1.54–1.43(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为608.2。
实施例36
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝6.2Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),6.94–6.89(m,1H),6.84–6.80(m,1H),4.04–3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.54–3.43(m,2H),3.20–3.13(m,1H),3.09,(br s,1H),2.85–2.77(m,1H),2.84(s,3H),2.59–2.45(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.45(td,J＝14.2,3.7Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例37
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体100)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝6.2Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),6.94–6.89(m,1H),6.84–6.80(m,1H),4.04–3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.54–3.43(m,2H),3.22,(br s,1H),3.20–3.13(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.84(s,3H),2.59–2.45(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.45(td,J＝14.2,3.7Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例38
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺
酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体261)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),6.85(s,1H),4.03–3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.40–3.28(m,2H),2.99–2.90(m,2H),2.87–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.53–2.41(m,2H),2.32–2.23(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.1,3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为550.2。
实施例39
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体261)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝6.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.03–3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.54(s,1H),3.54–3.43(m,2H),2.98–2.92(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.52–2.41(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.45(td,J＝14.2,4.3Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为566.2。
实施例40
4-氯-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体113)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝6.4Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),6.93–6.89(m,1H),6.82(s,1H),3.97–3.88(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.81(s,3H),3.48(qd,J＝14.2,6.3Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),2.84(s,3H),2.84–2.77(m,1H),2.77(br s,1H),2.59–2.45(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.81–1.69(m,2H),1.44(td,J＝14.2,4.0Hz,2H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.2。
实施例41
4-氯-5-(2-甲氧基-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4S)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体113)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19–7.16(m,1H),6.98(t,J＝6.4Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),6.81(s,1H),3.95–3.87(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.81(s,3H),3.41–3.28(m,2H),3.20–3.12(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.58–2.46(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.81–1.64(m,3H),1.59(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.19–1.07(m,5H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.2。
实施例42
4-氯-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体112)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝6.4Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),6.93–6.89(m,1H),6.82(s,1H),3.97–3.88(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.81(s,3H),3.48(qd,J＝14.2,6.3Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),2.84(s,3H),2.84–2.77(m,1H),2.59–2.45(m,2H),2.30(br s,1H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.81–1.69(m,2H),1.44(td,J＝14.2,4.0Hz,2H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.2。
实施例43
4-氯-5-(2-甲氧基-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4R)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R*)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体112)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19–7.16(m,1H),6.97(t,J＝6.4Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),6.81(s,1H),3.95–3.87(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.81(s,3H),3.41–3.28(m,2H),3.20–3.12(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.58–2.46(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.81–1.64(m,3H),1.59(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.19–1.07(m,5H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.2。
实施例44
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,
4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体117)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝6.4Hz,1H),6.92–6.87(m,1H),6.80(s,1H),4.04–3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.42–3.30(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.85(s,2H),2.83(s,3H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.75–1.63(m,1H),1.59(qd,J＝13.1,3.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.08(qd,J＝13.2,3.6Hz,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.2。
实施例45
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
(中间体117)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(br s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),4.04–3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.62(br s,1H),3.54–3.44(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.852(s,2H),2.845(s,3H),2.17–2.10(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.46(td,J＝14.2,4.4Hz,2H),1.35(t,J＝6.7Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.3。
实施例46
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,
2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例47
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,
2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，80％CO2，20％i-PrOH)通过SFC纯化中间体246，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例46，并且第二洗脱对映异构体为实施例47。实施例46：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.26(t,1H),7.20(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.57–6.22(m,1H),4.55(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.06–3.92(m,2H),3.89(ddd,J＝14.2,8.1,3.7Hz,1H),3.60(tt,J＝12.3,5.0Hz,1H),3.07(dt,J＝14.2,6.1Hz,1H),2.90–2.78(m,7H),2.30–2.24(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.02–1.86(m,3H),1.61–1.50(m,1H),1.38(appr td,J＝7.3,2.5Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为645.9。实施例47：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.26(t,1H),7.20(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.57–6.22(m,1H),4.55(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.06–3.92(m,2H),3.89(ddd,J＝14.2,8.1,3.7Hz,1H),3.60(tt,J＝12.3,5.0Hz,1H),3.07(dt,J＝14.2,6.1Hz,1H),2.90–2.78(m,7H),2.30–2.24(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.02–1.86(m,3H),1.61–1.50(m,1H),1.38(appr td,J＝7.3,2.5Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为645.9。
实施例48
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,
2R*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例49
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,
2S*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Lux cellulose 2，70％CO2，70％EtOH)通过SFC纯化中间体247，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例48，并且第二洗脱对映异构体为实施例49。实施例48：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.24(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.56–6.22(m,1H),4.28(一种旋转异构体的s,1H),4.14(一种旋转异构体的s,1H),4.07–3.90(m,3H),3.74–3.66(m,1H),3.52–3.29(m,3H),2.89(d,J＝14.1Hz,5H),2.33–2.25(m,1H),2.23–2.16(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.99–1.78(m,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为645.8。实施例49：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.24(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.56–6.22(m,1H),4.28(一种旋转异构体的s,1H),4.14(一种旋转异构体的s,1H),4.07–3.90(m,3H),3.74–3.66(m,1H),3.52–3.29(m,3H),2.89(d,J＝14.1Hz,5H),2.33–2.25(m,1H),2.23–2.16(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.99–1.78(m,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为645.9。
实施例50
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(N-甲基氨磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体58)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.37(dd,J＝75.2,70.9Hz,1H),4.05–3.89(m,3H),3.39–3.27(m,2H),2.95–2.88(m,1H),2.87(s,2H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.28–2.20(m,2H),2.07–2.00(m,2H),1.77–1.55(m,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.07(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为628.8。
实施例51
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体62)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.37(dd,J＝75.2,70.8Hz,1H),4.36(s,2H),4.05–3.90(m,2H),3.38–3.30(m,2H),2.93(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.87(s,2H),2.36–2.30(m,2H),2.08–2.02(m,2H),1.74–1.52(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.09(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.3。
实施例52
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-二甲基丙基)苯基)-N-
(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,2H),7.23(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.60–6.27(m,1H),4.22(br s,2H),4.08–3.93(m,2H),3.93–3.87(m,1H),3.65(td,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.22–3.11(m,2H),2.94–2.82(m,4H),2.63(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),2.59–2.47(m,1H),2.33–2.27(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.04–1.90(m,3H),1.62–1.51(m,1H),1.39(appar td,J＝7.3,2.7Hz,3H),1.14(appardd,J＝6.8,1.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例53
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,
2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)和(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体24)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.33(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.17(s,1H),6.60–6.27(m,1H),4.50(br s,2H),4.08–3.94(m,2H),3.94–3.87(m,1H),3.66(td,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.21–3.12(m,2H),2.94–2.83(m,4H),2.63(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.33–2.27(m,1H),2.11–2.05(m,1H),2.04–1.91(m,3H),1.62–1.52(m,1H),1.39(td,J＝7.3,1.9Hz,3H),1.14(dd,J＝6.8,2.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.0。
实施例54
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4S)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体62)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(t,J＝6.3Hz,1H),6.39(dd,J＝75.2,70.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.05–3.88(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),2.93(tt,J＝12.3,3.6Hz,1H),2.60(dd,J＝13.4,10.1Hz,1H),2.55–2.43(m,1H),2.37–2.28(m,2H),2.09–2.00(m,2H),1.75–1.52(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.06(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为601.2。
实施例55
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.22(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(t,J＝6.2Hz,1H),6.41(dd,J＝75.0,70.8Hz,1H),4.07–3.91(m,2H),3.42–3.33(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.90–2.82(m,1H),2.85(s,3H),2.62(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H),2.58–2.48(m,1H),2.34–2.27(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.76–1.67(m,1H),1.62(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.11(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为600.1。
实施例56
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝6.3Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.22(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.42(dd,J＝74.9,70.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.07–3.92(m,2H),3.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.86(s,3H),2.62(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.18–2.11(m,2H),2.04–1.94(m,4H),1.48(td,J＝14.1,4.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(dd,J＝6.9,2.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例57
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,2S*,
4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体105)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.41(m,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.56–6.22(m,1H),4.25(br s,2H),4.03–3.83(m,3H),3.64(ddd,J＝15.5,11.5,4.6Hz,1H),3.21–3.10(m,2H),2.94–2.82(m,4H),2.62(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.34–2.27(m,1H),2.14(s,3H),2.11–2.05(m,1H),2.04–1.91(m,3H),1.58(qd,J＝14.5,14.0,4.7Hz,1H),1.35(td,J＝7.2,3.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为612.3。
实施例58
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,2R*,
4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体105)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.26(m,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.12–7.08(m,1H),7.06(s,1H),6.50–6.08(m,1H),3.94–3.73(m,3H),3.53(td,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.08(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),3.04(br s,2H),3.04–2.98(m,1H),2.84–2.70(m,4H),2.52(dd,J＝13.4,10.1Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.05(s,3H),2.03–1.94(m,1H),1.94–1.79(m,3H),1.54–1.42(m,1H),1.26(appar td,J＝7.3,1.9Hz,3H),1.04(appar dd,J＝6.7,1.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为612.3。
实施例59
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-
N-(((1r,4S)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体105)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体62)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),6.26(dd,J＝74.4,71.8Hz,1H),4.30(s,2H),3.93–3.75(m,2H),3.24(t,J＝6.6Hz,2H),3.08(dd,J＝13.4,3.7Hz,1H),2.86(tt,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.51(dd,J＝13.4,10.2Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.29–2.21(m,2H),2.06(s,3H),2.02–1.94(m,2H),1.66–1.45(m,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.12–0.99(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.2。
实施例60
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4R)-1-羟基-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体104)和(1s,4s)-4-(氨基甲基)-4-羟基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体46)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝6.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.20(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.41(dd,J＝74.9,70.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.05–3.90(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.17(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.05(br s,1H),2.95(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.60(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H),2.56–2.46(m,1H),2.18–2.11(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.46(td,J＝14.2,4.3Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(dd,J＝6.9,2.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为617.2。
实施例61
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4R)-1-羟基-4-氨磺酰基环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体105)和(1s,4s)-4-(氨基甲基)-4-羟基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体46)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝6.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.35(dd,J＝74.1,71.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.00–3.85(m,2H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.16(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),2.95(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.58(d,J＝13.5Hz,1H),2.52(br s,2H),2.18–2.11(m,2H),2.13(s,3H),2.04–1.93(m,4H),1.43(td,J＝13.9,4.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为597.3。
实施例62
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)和(1s,4s)-4-(氨基甲基)-4-羟基环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体46)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝6.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.39(dd,J＝74.9,70.9Hz,1H),4.57(s,2H),4.06–3.91(m,2H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.99–2.91(m,1H),2.87(s,2H),2.80(brs,1H),2.20–2.11(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.46(td,J＝14.3,4.4Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为631.2。
实施例63
N-(((2S*,5R*)-1-(2-(氨基氧基)-2-氧代乙基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲
基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-甲酰胺三氟乙酸盐
将碳酸钾(6mg，0.04mmol)和KI(4mg，0.02mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐(15mg，0.022mmol，实施例10)和2-溴乙酰胺(3.3mg，0.024mmol)的MeCN(0.2mL)溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌14小时。此后，添加另外的2-溴乙酰胺(1.5mg，0.011mmol)和K2CO3(3mg，0.02mmol)，并在50℃下继续再搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却，用MeCN稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(br s,1H),7.87(br s,1H),7.64(br s,1H),7.41–7.02(m,4H),4.17(br s,1H),3.98–3.82(m,2H),3.81–3.07(m,8H),2.98(s,3H),2.84(s,2H),2.18–2.09(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.75–1.54(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.3。
实施例64
N-(((2R*,5S*)-1-(2-(氨基氧基)-2-氧代乙基)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲
基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-
3-甲酰胺三氟乙酸盐
如针对实施例63的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2R*,5S*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐(实施例9)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(br s,1H),7.87(br s,1H),7.64(br s,1H),7.41–7.02(m,4H),4.17(br s,1H),3.98–3.82(m,2H),3.81–3.07(m,8H),2.98(s,3H),2.84(s,2H),2.18–2.09(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.75–1.54(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.3。
实施例65
N-(((2S*,5R*)-1-乙酰基-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟
甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将乙酸酐(3.5μL，0.037mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐(13mg，0.019mmol，实施例10)和DIPEA(8.0μL，0.047mmol)的THF(0.2mL)溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。此后，将所得混合物用氮气流浓缩，然后通过硅胶色谱法(50→100％丙酮/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3，两种旋转异构体)δ7.29(两种旋转异构体的d,J＝7.8Hz,1H),7.22(一种旋转异构体的s,1H),7.18(两种旋转异构体的d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.13(两种旋转异构体的m,1H),7.04–6.96(一种旋转异构体的m,1H),6.54–6.22(两种旋转异构体的m,1H),5.33–5.19(一种旋转异构体的m,1H),4.88–4.77(一种旋转异构体的m,1H),4.45–4.35(一种旋转异构体的m,1H),4.35–4.22(一种旋转异构体的m,1H),4.05–3.88(两种旋转异构体的m,2H),3.87–3.69(两种旋转异构体的m,1H和一种旋转异构体的1H),3.69–3.49(两种旋转异构体的m,1H),3.34–3.19(一种旋转异构体的m,1H),3.17–2.82(两种旋转异构体的m,6H),2.53–2.04(两种旋转异构体的m,6H),1.69–1.60(两种旋转异构体的m,1H),1.36(两种旋转异构体的t,J＝7.2Hz,3H),1.13(两种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.1。
实施例66
N-(((2R*,5S*)-1-乙酰基-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟
甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例65的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2R*,5S*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐(实施例9)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((2S*,5R*)-5-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺氢溴酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3，两种旋转异构体)δ7.29(两种旋转异构体的d,J＝7.8Hz,1H),7.22(一种旋转异构体的s,1H),7.18(两种旋转异构体的d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.13(两种旋转异构体的m,1H),7.04–6.96(一种旋转异构体的m,1H),6.54–6.22(两种旋转异构体的m,1H),5.33–5.19(一种旋转异构体的m,1H),4.88–4.77(一种旋转异构体的m,1H),4.45–4.35(一种旋转异构体的m,1H),4.35–4.22(一种旋转异构体的m,1H),4.05–3.88(两种旋转异构体的m,2H),3.87–3.69(两种旋转异构体的m,1H和一种旋转异构体的1H),3.69–3.49(两种旋转异构体的m,1H),3.34–3.19(一种旋转异构体的m,1H),3.17–2.82(两种旋转异构体的m,6H),2.53–2.04(两种旋转异构体的m,6H),1.69–1.60(两种旋转异构体的m,1H),1.36(两种旋转异构体的t,J＝7.2Hz,3H),1.13(两种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.3。
实施例67
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(N-甲酰基氨磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
先后将NaOMe的MeOH溶液(0.010mL，25％w/w，0.043mmol)和甲酸乙酯(0.015mL，0.18mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(22mg，0.036mmol，实施例51)的MeOH(0.15mL)溶液中，并将所得溶液在45℃下保持2.5小时。此后，添加另外的NaOMe的MeOH溶液(0.010mL，25％w/w，0.043mmol)，并将溶液在45℃下再保持15小时。此后，添加另外的NaOMe的MeOH溶液(0.010mL，25％w/w，0.043mmol)，并将溶液在45℃下再保持6小时。此后，将溶液冷却，并添加一滴TFA以使其根据溴甲酚绿指示剂呈酸性。将所得溶液用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％的TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.15(br s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(t,J＝6.4Hz,1H),6.37(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.07–3.88(m,2H),3.41–3.29(m,2H),3.11(appr t,J＝12.3Hz,1H),2.87(s,2H),2.35–2.26(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.75–1.53(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为643.2。
实施例68
N-(((1r,4r)-4-(N-乙酰基氨磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-
4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
先后将乙酸酐(0.051mL，0.54mmol)和ZnCl2(1mg，0.005mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(33mg，0.054mmol，实施例51)的DCM(0.05mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持14小时。此后，添加另外部分的Ac2O(0.1mL，1mmol)，并将溶液在80℃下保持4小时。然后将溶液冷却，用MeOH稀释，过滤，并通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(t,J＝6.3Hz,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.05–3.90(m,2H),3.51(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(s,2H),2.30–2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.05(dd,J＝14.1,3.7Hz,2H),1.75–1.61(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.09(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为656.8。
实施例69
N-(((1r,4r)-4-(N-氨基甲酰基氨磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧
基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-甲氧基苄基异氰酸酯(0.0080mL，0.054mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(30mg，0.049mmol，实施例51)和K2CO3(14mg，0.10mmol)的丙酮(0.25mL)混合物中，并将所得混合物在65℃下搅拌2小时。此后，添加另外的4-甲氧基苄基异氰酸酯(0.0050mL，0.034mmol)，并在65℃下继续搅拌65小时。然后将反应混合物冷却，用AcOH滴中和，并浓缩。将浓缩物用0.5TFA(0.50mL，6.5mmol)稀释，并在65℃下搅拌2小时。此后，将溶液浓缩，用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(br s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(t,J＝6.5Hz,1H),6.37(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),5.89(br s,2H),4.06–3.89(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.19(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.87(s,2H),2.34–2.27(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.84–1.58(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.08(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.8。
实施例70
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(N-丙酰基氨磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例68的合成所述，使用丙酸酐代替乙酸酐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(t,J＝6.4Hz,1H),6.38(dd,J＝75.0,70.9Hz,1H),3.98(ddt,J＝26.0,13.8,7.0Hz,2H),3.54(tt,J＝12.4,3.5Hz,1H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(s,2H),2.40(q,J＝7.4Hz,2H),2.29–2.20(m,2H),2.08–2.00(m,2H),1.74–1.61(m,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.10(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为670.9。
实施例71
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(N-(甲基氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将(甲基亚氨基)(氧代)甲烷(0.0060mL，0.098mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(30mg，0.049mmol，实施例51)和K2CO3(14mg，0.10mmol)的丙酮(0.25mL)溶液中，并将所得混合物在65℃下搅拌1小时。此后，将反应混合物冷却，用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(br s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.01(t,J＝6.1Hz,1H),6.55–6.49(m,1H),6.38(dd,J＝70.9,75.2Hz,1H),4.06–3.89(m,2H),3.34(appar t,J＝6.6Hz,2H),3.18(tt,J＝12.4,3.5Hz,1H),2.87(s,2H),2.85(一种旋转异构体的s,3H),2.84(一种旋转异构体的s,3H),2.33–2.23(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.74–1.57(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为671.8。
实施例72
4-氯-1-乙基-5-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己
基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体134)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15-7.09(m,1H),6.97(t,J＝6.7Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.03-3.88(m,2H),3.83-3.76(m,3H),3.40-3.28(m,2H),2.88-2.78(m,4H),2.54(d,J＝7.1Hz,2H),2.28(d,J＝12.6Hz,2H),2.07(d,J＝13.0Hz,2H),1.99-1.88(m,1H),1.73-1.64(m,1H，与水重合),1.64-1.52(m,2H),1.37-1.28(m,3H),1.19-1.07(m,2H),0.99-0.92(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为510.0。
实施例73
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-异丁
基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体134)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),6.80(d,J＝1.4Hz,1H),4.04-3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.52-3.42(m,2H),2.86-2.75(m,4H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),2.02-1.89(m,6H，与水重合),1.47-1.38(m,2H),1.36-1.31(m,3H),0.99-0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为526.0。
实施例74
4-氯-1-乙基-5-(4-异戊基-2-甲氧基苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己
基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异戊基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体135)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15-7.11(m,1H),6.96-6.87(m,2H),6.84-6.81(m,1H),4.02-3.88(m,2H),3.82-3.77(m,3H),3.40-3.27(m,2H),2.86-2.79(m,4H),2.70-2.64(m,2H),2.27(d,J＝12.2Hz,2H),2.07(d,J＝12.8Hz,2H),1.72-1.53(m,6H，与水重合),1.36-1.30(m,3H),1.18-1.09(m,2H),0.99-0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为524.3。
实施例75
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-异戊
基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异戊基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体135)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26-7.22(m,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.80(s,3H),3.53-3.38(m,2H),3.22(s,1H),2.85-2.74(m,4H),2.73-2.63(m,2H),2.19-2.08(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.71-1.61(m,1H),1.61-1.52(m,2H，与水重合),1.48-1.38(m,2H),1.38-1.30(m,3H),1.00-0.95(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为540.3。
实施例76
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体136)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.12(s,1H),6.98-6.92(m,1H),6.54-6.22(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.39-3.30(m,2H),2.89-2.74(m,6H),2.33-2.24(m,2H),2.23-2.11(m,2H),2.11-2.05(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.65-1.56(m,2H),1.39-1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.09(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为600.2。
实施例77
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-
羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体137)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.22(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.55-6.24(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.08(s,1H),2.83(s,3H),2.82-2.77(m,3H),2.23-2.09(m,4H),2.04-1.93(m,6H),1.49-1.40(m,2H),1.40-1.34(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.0。
实施例78
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-4-甲基-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向微波管中加入4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(119mg，0.198mmol，实施例76)、K2CO3(110mg，0.796mmol)、RuPhos G1(9mg，0.01mmol)和RuPhos(5mg，0.01mmol)，然后将管用氮气流曝气。添加二噁烷(1.2mL，通过鼓泡通入氮气15分钟进行脱气)，然后添加三甲基环氧硼烷(0.055mL，0.39mmol)。将管盖上，并在金属加热块中温热至110℃。3小时后，将管冷却至室温。添加EtOAc，并将混合物通过
垫过滤，用EtOAc冲洗。将滤液吸收到
上，然后通过硅胶色谱法(己烷-EtOAc)纯化，得到标题化合物，为澄清无色油状物。将油状物溶于最少量的MeCN-水中，在干冰-丙酮浴中冷冻，然后冻干，得到标题化合物，为无色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.11(m,3H),7.09-7.02(m,1H),6.56-6.12(m,1H),4.02-3.81(m,2H),3.37-3.25(m,2H),2.89-2.74(m,6H),2.32-2.25(m,2H),2.22-2.05(m,7H),2.02-1.92(m,2H),1.75-1.53(m,3H，与水重合),1.37-1.30(m,3H),1.21-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例79
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例77)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,1H),7.22-7.11(m,3H),6.55-6.15(m,1H),4.02-3.83(m,2H),3.59(s,1H),3.44(d,J＝6.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.82-2.75(m,3H),2.24-2.09(m,7H),2.06-1.91(m,6H),1.47-1.30(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.1。
实施例80
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺
酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体137)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),6.91(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.4Hz,1H),4.03–3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.40–3.28(m,2H),2.87–2.79(m,4H),2.79–2.74(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.22–2.11(m,2H),2.11–2.05(m,2H),2.00–1.93(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.64–1.54(m,2H，与水重合),1.36–1.31(m,3H),1.19–1.09(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为564.2。
实施例81
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体137)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,1H，与残余CHCl3重合),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),4.04–3.89(m,2H),3.81(s,3H),3.53–3.40(m,2H),3.19(s,1H),2.83(s,3H),2.81–2.74(m,3H),2.22–2.09(m,4H),2.03–1.93(m,6H),1.47–1.38(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例82
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体138)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09–7.03(m,2H),6.89–6.86(m,1H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),3.99–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.37–3.25(m,2H),2.87–2.79(m,4H),2.79–2.73(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.22–2.12(m,5H),2.12–2.06(m,2H),2.01–1.93(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.54(m,2H，与水重合),1.34–1.30(m,3H),1.18–1.07(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为544.2。
实施例83
1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
(4,4,4-三氟丁基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体138)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),3.98–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.71(s,1H),3.48–3.38(m,2H),2.82(s,3H),2.80–2.73(m,3H),2.21–2.09(m,7H),2.04–1.92(m,6H),1.44–1.35(m,2H),1.34–1.29(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为560.1。
实施例84
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1r,
4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将
锌的THF悬浮液(1.0mL，0.05g/mL，0.76mmol)添加到2-(溴甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(0.11mL，0.76mmol)的THF(1.5mL)的0-5℃搅拌溶液中。1小时后，添加5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.188mmol，中间体146)的THF(0.5mL)溶液，然后添加Pd(t-Bu3P)2(11mg，0.022mmol)。将反应管密封，并从冷却浴中移出，然后置于预热的60℃金属加热块中。18小时后，将混合物冷却至室温，然后添加EtOAc。将混合物通过
过滤。将滤液浓缩，然后通过制备型HPLC(MeCN/水，含有0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),4.03–3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.41–3.22(m,3H),3.22–3.16(m,2H),2.88–2.78(m,4H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.54(m,2H),1.36–1.31(m,3H),1.19–1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为618.2。
实施例85
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例84的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体147)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27–7.23(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),4.02–3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.52–3.42(m,2H),3.33–3.21(m,1H),3.19–3.14(m,2H),2.86–2.75(m,4H),2.17–1.91(m,7H),1.47–1.39(m,2H),1.38–1.31(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为634.0。
实施例86
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在0℃下将2-(溴甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(0.7mL，4.9mmol)添加到
锌的THF(5.8mL，0.05g/mL，4.4mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后从冷浴中移出。5分钟后，添加5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(431mg，0.758mmol，中间体148)的THF溶液，然后添加Pd(t-Bu3P)2(92mg，0.18mmol)。将混合物温热至55℃。1小时后，将反应冷却至室温，并添加EtOAc。将混合物通过
垫过滤，并将滤液吸收到
上。通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝6.1Hz,1H),7.49–7.05(m,4H),4.71–4.53(m,1H),4.01–3.85(m,2H),3.14–3.07(m,2H),3.05–2.95(m,1H),2.90(s,3H),2.11(d,J＝12.2Hz,2H),1.86(d,J＝12.7Hz,2H),1.55(s,1H),1.43–1.30(m,2H),1.28–1.22(m,3H),1.09–0.96(m,2H),3.31–3.26(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为654.2。
实施例87
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-
N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例86)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.17(m,3H),7.09–7.01(m,1H),6.53–6.13(m,1H),4.00–3.83(m,2H),3.38–3.17(m,5H),2.91–2.78(m,4H),2.36–2.22(m,2H),2.15(s,3H),2.13–2.05(m,2H),1.76–1.52(m,3H，与水重合),1.37–1.27(m,3H),1.22–1.05(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为634.1。
实施例88
4-氯-5-(2-氰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-
1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
搅拌包含5-(2-氰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(65mg，0.12mmol，中间体149)和NCS(22mg)的混合物的DMF(2mL)溶液。18小时后，添加另外的NCS(32mg)，并将混合物温热至55℃。5小时后，将混合物在水与EtOAc之间分配。分离各层。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液吸收到
上。通过硅胶色谱法(己烷-EtOAc)纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.56(m,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),4.16–3.95(m,2H),3.54–3.42(m,2H),2.94(s,1H),2.91(s,2H),2.87–2.76(m,4H),2.19–2.09(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.51–1.37(m,5H),1.15(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为589.0。
实施例89
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体141)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.24(m,1H，与残余氯仿重合),7.18–7.13(m,1H),7.11(s,1H),6.98–6.91(m,1H),6.57–6.17(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.39–3.31(m,2H),2.89–2.78(m,4H),2.74(s,2H),2.33–2.24(m,2H),2.15–2.01(m,4H),1.76–1.55(m,3H，与水重合),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.07(m,8H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为628.0。
实施例90
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体141)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.22(m,2H，与残余氯仿重合),7.18–7.14(m,1H),7.12(s,1H),6.59–6.17(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.06(s,1H),2.86–2.76(m,4H),2.74(s,2H),2.18–1.92(m,8H),1.50–1.35(m,5H),1.11(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.1。
实施例91
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s*,4s*)-1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s*,4s*)-(1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇盐酸盐(中间体121)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.13(m,3H),6.39(dd,J＝75.0,70.9Hz,1H),4.08–3.91(m,3H),3.51(d,J＝7.4Hz,2H),3.29(d,J＝7.0Hz,2H),2.88(s,2H),2.86–2.78(m,4H),2.15–2.03(m,4H),1.80–1.67(m,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.24–1.16(m,2H),1.13(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.1。
实施例92
4-氯-1-乙基-N-(((1s*,4s*)-1-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-
甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体98)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s*,4s*)-(1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇(中间体121，游离碱)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),6.96–6.87(m,1H),6.82(s,1H),4.22–4.12(m,1H),4.04–3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.60–3.47(m,2H),3.33–3.22(m,2H),3.22–3.11(m,1H),2.88(s,3H),2.61–2.46(m,2H),2.21–1.76(m,6H),1.40–1.31(m,3H),1.30–1.17(m,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.2。
实施例93
4-氯-1-乙基-N-(((1s*,4S*)-1-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-
甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s*,4s*)-(1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲醇盐酸盐(中间体121)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06–8.01(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.54–6.51(m,1H),6.49–6.43(m,2H),4.55–4.46(m,1H),3.94–3.84(m,2H),3.72(s,3H),3.37(s,2H),3.19–3.10(m,2H),3.04–2.97(m,1H),2.90(s,3H),1.92–1.86(m,2H),1.73–1.67(m,2H),1.54–1.45(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.26–1.18(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为595.1。
实施例94
(1s*,4S*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)
苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(中间体124)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.07(m,1H),7.06–7.01(m,1H),6.39–6.33(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.29–4.22(m,2H),4.12–4.05(m,1H),4.00–3.89(m,2H),3.76(d,J＝2.5Hz,3H),1.48–1.44(m,3H),3.62–3.51(m,2H),2.88–2.79(m,4H),2.50–2.43(m,2H),2.22–2.15(m,2H),1.77–1.64(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.35–1.30(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为637.2。
实施例95
(1r*,4R*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)
苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸并且使用(1r*,4r*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(中间体125)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝6.6Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),6.38–6.34(m,1H),6.27(dd,J＝4.8,2.2Hz,1H),4.25–4.20(m,2H),4.12–4.05(m,1H),4.01–3.88(m,2H),3.83–3.74(m,5H),2.87(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.23–2.17(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.88–1.81(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.35–1.30(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为637.2。
实施例96
(1r*,4R*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)
苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸
将包含(1r*,4R*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(28mg，0.44mmol，实施例95)、1.0M NaOH水溶液(0.22mL)和二噁烷(0.5mL)的混合物在室温下搅拌。3小时后，添加水，然后添加1M HCl水溶液，直至达到pH 3-4。然后将反应混合物用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),7.62–7.53(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.54–6.51(m,1H),6.48–6.43(m,2H),4.55–4.45(m,1H),3.96–3.81(m,2H),3.71(s,3H),3.63–3.51(m,2H),3.15–3.04(m,1H),2.94(s,3H),1.98–1.90(m,2H),1.88–1.66(m,6H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.24–1.20(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为609.0。
实施例97
(1s*,4S*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)
苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸
如针对实施例96的合成所述，使用(1s*,4S*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(实施例94)代替(1r*,4R*)-1-((4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),7.90–7.85(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.54–6.51(m,1H),6.48–6.43(m,2H),4.55–4.44(m,1H),3.96–3.83(m,2H),3.72(s,3H),3.42–3.31(m,2H),3.12–3.02(m,1H),2.89(s,3H),2.17(d,J＝12.9Hz,2H),2.04–1.97(m,2H),1.47–1.36(m,2H),1.35–1.26(m,5H),1.26–1.22(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为609.2。
实施例98
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基丁基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体255)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.33(m,3H),7.30–7.27(m,1H),6.60–6.28(m,1H),4.91–4.86(m,1H),4.07–3.90(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.87–2.76(m,4H),2.42–1.91(m,12H),1.49–1.40(m,2H),1.40–1.34(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.1。
实施例99
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-4,4,4-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)-1-乙基-
N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例100
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-4,4,4-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)-1-乙基-
N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(CYANO，75％CO2，25％MeOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体248，得到两种异构体。第一洗脱异构体为实施例99：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.32(m,3H),7.26–7.20(m,1H),6.65–6.22(m,1H),4.09–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.88–2.62(m,6H),2.32(s,1H),2.19–2.09(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.78(s,3H),1.50–1.33(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。第二洗脱异构体为实施例100：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.33(m,3H),7.25–7.21(m,1H),6.65–6.22(m,1H),4.08–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.89–2.60(m,6H),2.31(s,1H),2.20–2.07(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.78(s,3H),1.50–1.32(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例101
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(5,5,5-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(5,5,5-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体277)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.32(m,3H),7.26–7.21(m,1H),6.64–6.23(m,1H),4.07–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.05(d,J＝1.7Hz,1H),2.90–2.73(m,4H),2.38–2.21(m,1H),2.18–1.89(m,9H),1.81(d,J＝3.1Hz,1H),1.67(d,J＝2.7Hz,3H),1.49–1.34(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.0。
实施例102
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-5,5,5-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)-1-乙基-
N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例103
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-5,5,5-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)-1-乙基-
N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Chiralcel OD-H，85％CO2，15％EtOH)通过SFC纯化实施例101，得到两种异构体。第一洗脱异构体为实施例102：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.32(m,3H),7.26–7.21(m,1H),6.64–6.24(m,1H),4.09–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.05(s,1H),2.88–2.74(m,4H),2.42–2.20(m,1H),2.20–1.87(m,9H),1.80(d,J＝3.9Hz,1H),1.70–1.65(m,3H),1.49–1.36(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。第二洗脱异构体为实施例103：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.33(m,3H),7.26–7.20(m,1H),6.59–6.27(m,1H),4.09–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.06(d,J＝2.2Hz,1H),2.90–2.73(m,4H),2.37–2.20(m,1H),2.18–1.89(m,9H),1.81(d,J＝5.3Hz,1H),1.67(d,J＝3.3Hz,3H),1.49–1.35(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。
实施例104
4-氯-5-(4-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(4-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体278)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.49–7.44(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.62–6.22(m,1H),4.10–3.87(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.03(s,1H),2.88–2.75(m,4H),2.42–1.88(m,14H),1.71(s,1H),1.50–1.34(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为640.0。
实施例105
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体279)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.63(m,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),6.45(dd,J＝74.1,70.5Hz,1H),4.08–3.91(m,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(s,1H),2.85–2.77(m,4H),2.17–2.10(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.63–1.59(m,6H),1.49–1.41(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.1。
实施例106
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙
基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将硼氢化钠(30mg，0.79mmol)添加到4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(90mg，0.14mmol，实施例105)的甲醇(2mL)的搅拌溶液中。10分钟后，添加水和EtOAc。分离两相混合物。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过制备型HPLC纯化，冻干后得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.31(m,3H),6.57–6.24(m,1H),5.00(d,J＝1.9Hz,1H),4.08–3.89(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.88–2.75(m,4H),2.13(d,J＝11.1Hz,2H),2.04–1.93(m,5H coincident with water),1.49–1.40(m,2H),1.40–1.34(m,3H),1.26(d,J＝4.4Hz,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.0。
实施例107
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例108
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Lux cellulose，65％CO2，35％EtOH，0.3％iPrNH2)通过SFC纯化实施例106，得到两种异构体。第一洗脱异构体为实施例107：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,3H),7.26–7.21(m,1H),6.61–6.20(m,1H),4.99(s,1H),4.11–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.01(s,1H),2.87–2.75(m,4H),2.30(s,1H),2.14(d,J＝10.6Hz,2H),1.98(d,J＝12.1Hz,4H),1.49–1.40(m,2H),1.39–1.34(m,3H),1.31–1.22(m,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.0。第二洗脱异构体为实施例108：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,3H),7.25–7.20(m,1H),6.61–6.22(m,1H),5.00(s,1H),4.08–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.06(s,1H),2.87–2.75(m,4H),2.31(s,1H),2.14(d,J＝11.0Hz,2H),1.98(d,J＝11.9Hz,4H),1.48–1.30(m,5H),1.30–1.23(m,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.0。
实施例109
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(羟基(1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯基)-1-乙基-
N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例106的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例281)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,3H),7.22(d,J＝6.3Hz,1H),6.63–6.21(m,1H),5.25–5.19(m,1H),4.07–3.88(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.03(s,1H),2.81(s,4H),2.35(d,J＝3.5Hz,1H),2.14(d,J＝11.3Hz,2H),2.06–1.90(m,4H),1.50–1.39(m,2H),1.39–1.33(m,3H),1.15–0.99(m,3H),0.66–0.58(m,1H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.1。
实施例110
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-羟基(1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯基)-1-
乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例111
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-羟基(1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯基)-1-
乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Lux cellulose，70％CO2，30％EtOH)通过SFC纯化实施例109，得到两种异构体。第一洗脱异构体为实施例110：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,3H),7.26–7.21(m,1H),6.62–6.22(m,1H),5.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.09–3.87(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),2.88–2.75(m,4H),2.21–2.07(m,2H),2.07–1.91(m,4H),1.51–1.40(m,2H),1.40–1.31(m,3H),1.15–0.98(m,3H),0.68–0.57(m,1H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.3。第二洗脱异构体为实施例111：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.30(m,3H),7.25–7.22(m,1H),6.61–6.22(m,1H),5.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.07–3.87(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),2.89–2.74(m,4H),2.19–2.09(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.51–1.38(m,2H),1.38–1.31(m,3H),1.14–0.98(m,3H),0.69–0.57(m,1H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.3。
实施例112
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1s*,4s*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1s*,4s*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体144)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.48–7.44(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.61–6.22(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.03(s,1H),2.86–2.74(m,4H),2.21–2.08(m,3H),2.06–1.82(m,12H),1.72(s,1H),1.49–1.33(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.1。
实施例113
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1r*,4r*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1r*,4r*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体145)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.45(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.62–6.20(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.06(s,1H),2.87–2.75(m,4H),2.42–2.26(m,3H),2.17–1.91(m,8H),1.83–1.71(m,5H),1.49–1.35(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.0。
实施例114
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1s*,4s*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1s*,4s*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体144)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.48–7.43(m,1H),7.35–7.32(m,1H),6.99–6.91(m,1H),6.41(dd,J＝75.3,70.9Hz,1H),4.08–3.87(m,2H),3.39–3.29(m,2H),2.89–2.76(m,4H),2.34–2.23(m,2H),2.23–2.03(m,3H),2.02–1.81(m,8H),1.75–1.55(m,4H),1.41–1.32(m,3H),1.22–1.07(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为656.1。
实施例115
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1r*,4r*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-
1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((1r*,4r*)-1-羟基-4-(三氟甲基)环己基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体145)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.45(m,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),6.98–6.92(m,1H),6.60–6.20(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.39–3.30(m,2H),2.89–2.77(m,4H),2.42–2.24(m,5H),2.16–2.03(m,4H),1.85–1.56(m,8H),1.41–1.33(m,3H),1.21–1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为656.1。
实施例116
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1-乙
基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体143)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且在酰胺键形成步骤中使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.68(m,2H),7.48–7.42(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.43(dd,J＝74.6,70.5Hz,1H),4.24(s,1H),4.10–3.87(m,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.92–2.75(m,4H),2.35–2.23(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.77–1.53(m,3H，与水重合),1.43–1.36(m,3H),1.23–1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为656.1。
实施例117
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1-乙
基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体143)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.70(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.26–7.22(m,1H),6.45(dd,J＝74.4,70.5Hz,1H),4.20–3.89(m,3H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),3.03(s,1H),2.89–2.75(m,4H),2.21–2.08(m,2H),2.07–1.92(m,4H),1.51–1.36(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.0。
实施例118
(1s*,4s*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体103)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(中间体124)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(t,J＝6.4Hz,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),4.06–3.89(m,2H),3.57(d,J＝6.5Hz,2H),2.91–2.79(m,6H),2.51–2.44(m,2H),2.24–2.15(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.45–1.30(m,8H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为686.2。
实施例119
(1s*,4s*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸
将NaOH水溶液(0.62mL，1.0M，0.62mmol)添加到(1s*,4s*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(83.9mg，0.122mmol，实施例118)的1,4-二噁烷(1.3mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。此后，将1N HCl添加到反应中以将混合物酸化至pH2。添加乙酸乙酯，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.53–6.23(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.81(d,J＝6.7Hz,2H),2.91–2.81(m,6H),2.22(d,J＝12.6Hz,2H),2.09(d,J＝13.7Hz,2H),2.06–1.95(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.36–1.32(m,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.8。
实施例120
(1r*,4r*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯
如针对实施例118的合成所述，使用(1r*,4r*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(中间体125)代替(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(t,J＝6.4Hz,1H),6.38(dd,J＝75.1,70.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),4.06–3.89(m,2H),3.57(d,J＝6.5Hz,2H),2.91–2.79(m,6H),2.48(dt,J＝14.1,3.2Hz,2H),2.24–2.15(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.45–1.30(m,8H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为686.2。
实施例121
(1r*,4r*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸
如针对实施例119的合成所述，使用(1r*,4r*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯(实施例120)代替(1s*,4s*)-1-((4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.24(m,2H),7.24–7.16(m,1H),7.14(s,1H),6.39(dd,J＝74.9,70.9Hz,1H),4.05-3.90(m,2H),3.69–3.60(m,2H),2.93–2.75(m,6H),2.49(d,J＝13.5Hz,2H),2.27–2.17(m,2H),1.85–1.72(m,2H),1.50–1.39(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为658.2。
实施例122
4-氰基-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体152)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),6.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.84(s,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),3.16(d,J＝11.6Hz,1H),2.83–2.76(m,4H),2.60–2.43(m,2H),2.13(d,J＝10.9Hz,2H),2.05–1.91(m,4H),1.52–1.37(m,5H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为571.2。
实施例123
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体152)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.89(t,J＝6.3Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.42–3.33(m,2H),3.20–3.13(m,1H),2.89–2.79(m,4H),2.59–2.45(m,2H),2.33–2.25(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.66–1.54(m,1H),1.77–1.66(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.05(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为555.3。
实施例124
4-氰基-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体153)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.23(m,1H),7.18(t,J＝6.2Hz,1H),6.95(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.98–2.91(m,2H),2.84(s,3H),2.82–2.77(m,1H),2.51–2.40(m,2H),2.17–2.10(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.50–1.42(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为556.9。
实施例125
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体153)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25–7.23(m,1H),6.95(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.90–6.86(m,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.98–2.92(m,2H),2.87–2.80(m,4H),2.52–2.39(m,2H),2.29(d,J＝12.4Hz,2H),2.07(d,J＝12.8Hz,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(qd,J＝13.1,3.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为540.9。
实施例126
4-氰基-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体154)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝6.2Hz,1H),6.92(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.86–2.80(m,6H),2.70(s,1H),2.14(d,J＝10.9Hz,2H),2.03–1.93(m,4H),1.50–1.43(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为585.3。
实施例127
4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,
4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氰基-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体154)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.88(t,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),4.04–3.97(m,2H),3.84(s,3H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.87–2.79(m,6H),2.29(d,J＝12.6Hz,2H),2.07(d,J＝13.0Hz,2H),1.74–1.66(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.09(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为569.2。
实施例128
N-((1-氨基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,
3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体98)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-胺(中间体150，步骤d)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.11(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.92–6.88(m,1H),3.96–3.82(m,2H),3.73(s,3H),3.48–3.37(m,2H),3.08(dd,J＝13.1,3.6Hz,1H),2.98–2.89(m,1H),2.84(s,3H),2.64–2.48(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.88–1.73(m,4H),1.40–1.31(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为579.2。
实施例129
4-氯-1-(2-氰基乙基)-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-
N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-(2-氰基乙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体254)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06–7.02(m,1H),6.51–6.42(m,2H),4.35–4.26(m,1H),4.24–4.12(m,2H),3.78(d,J＝1.2Hz,3H),3.29–3.24(m,2H),3.07–2.91(m,3H),2.89(s,3H),2.24(d,J＝12.4Hz,2H),2.02(d,J＝12.4Hz,2H),1.73–1.61(m,1H),1.60–1.48(m,2H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),1.22–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为590.2。
实施例130
1,4-二乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1,4-二乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体170)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10–7.06(m,1H),6.95(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),6.35–6.31(m,1H),6.28–6.25(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.94–3.79(m,3H),3.77–3.71(m,3H),3.38–3.25(m,2H),2.89–2.77(m,4H),2.63–2.52(m,2H),2.32–2.23(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.71–1.56(m,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H),1.19–1.08(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为559.3。
实施例131
1-乙基-4-异丙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-乙基-4-异丙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体173)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,J＝6.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),6.32(dt,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.28–6.23(m,1H),4.16–4.02(m,1H),3.89–3.76(m,3H),3.76–3.70(m,3H),3.38–3.22(m,3H),2.89–2.76(m,4H),2.34–2.22(m,2H),2.15–2.03(m,2H),1.74–1.51(m,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.15–1.05(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为573.3。
实施例132
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.20–7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.54–6.22(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.05(s,1H),2.87(s,2H),2.85–2.75(m,4H),2.17–2.09(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.49–1.39(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为629.9。
实施例133
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体40)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,1H),7.20–7.16(m,1H),7.14(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.56–6.17(m,1H),4.04–3.90(m,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.00–2.91(m,2H),2.91–2.82(m,3H),2.27–2.18(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.72–1.50(m,3H),1.43–1.33(m,6H),1.20–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为628.2。
实施例134
4-氯-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(二氟甲氧
基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体35)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(实施例2，步骤a)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),7.19(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.16–7.14(m,1H),6.55–6.23(m,1H),4.07–3.91(m,2H),3.68(d,J＝7.0Hz,2H),2.91–2.78(m,6H),2.40–2.32(m,2H),2.32–2.25(m,2H),1.97–1.86(m,2H),1.63–1.55(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为638.9。
实施例135
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.98–6.91(m,1H),6.59–6.18(m,1H),4.07–3.87(m,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),2.90–2.77(m,4H),2.66–2.42(m,2H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.77–1.54(m,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.07(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为600.2。
实施例136
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,1H),7.24–7.18(m,2H),7.15(s,1H),6.58–6.20(m,1H),4.06–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.21–3.13(m,1H),3.01(s,1H),2.83(s,3H),2.82–2.75(m,1H),2.64–2.47(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.50–1.33(m,5H),1.14–1.10(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例137
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,
2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体24)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.24–7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.63–6.21(m,1H),4.08–3.84(m,3H),3.68–3.58(m,1H),3.48(br s,2OH加上过量水),3.21–3.06(m,2H),2.92–2.77(m,4H),2.66–2.44(m,2H),2.33–2.22(m,1H),2.14–2.03(m,1H),2.03–1.86(m,3H),1.63–1.47(m,1H),1.41–1.33(m,3H),1.16–1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例138
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,
2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.15(s,1H),6.59–6.24(m,1H),4.08–3.85(m,3H),3.66–3.56(m,1H),3.20–3.13(m,1H),3.12–3.03(m,1H),2.92–2.77(m,4H),2.65–2.57(m,1H),2.57–2.45(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.13–2.03(m,1H),2.03–1.86(m,3H),1.61–1.48(m,1H),1.41–1.34(m,3H),1.16–1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例139
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-
(((1r,4R)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体62)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体116)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.38(dd,J＝75.2,70.8Hz,1H),4.37(s,2H),4.07–3.88(m,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),2.93(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.65–2.42(m,2H),2.39–2.28(m,2H),2.10–2.00(m,2H),1.77–1.56(m,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.06(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为601.3。
实施例140
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1R*,2R*,
4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体24)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体180)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,1H),7.23–7.15(m,2H),7.13(s,1H),6.37(ddd,J＝74.1,71.9,17.4Hz,1H),4.85(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),4.02–3.80(m,3H),3.65–3.52(m,1H),3.16(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),3.05(ddd,J＝14.2,5.8,3.1Hz,1H),2.92–2.77(m,5H),2.64–2.55(m,1H),2.56–2.45(m,1H),2.31–2.23(m,1H),2.14(s,3H),2.11–2.02(m,1H),2.03–1.85(m,3H),1.63–1.49(m,1H),1.34(td,J＝7.2,2.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为612.3。
实施例141
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,2S*,
4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体180)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.34(m,1H),7.24–7.16(m,2H),7.14(s,1H),6.59–6.15(m,1H),4.03–3.79(m,3H),3.66–3.55(m,1H),3.34(s,2OH加上水),3.20–3.13(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.92–2.77(m,4H),2.66–2.56(m,1H),2.56–2.44(m,1H),2.33–2.23(m,1H),2.17–2.02(m,4H),2.02–1.86(m,3H),1.64–1.48(m,1H),1.38–1.29(m,3H),1.16–1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为612.2。
实施例142
5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R*)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体180)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.34(m,1H),7.24–7.10(m,3H),6.55–6.14(m,1H),4.02–3.83(m,2H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.21–3.12(m,2H),2.87–2.74(m,4H),2.64–2.42(m,2H),2.19–2.08(m,5H),2.05–1.91(m,4H),1.48–1.36(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.15–1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.3。
实施例143
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体181)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,1H),7.23–7.09(m,3H),6.54–6.12(m,1H),4.01–3.83(m,2H),3.57(s,1H),3.44(d,J＝6.3Hz,2H),2.86(s,2H),2.85–2.74(m,4H),2.19–2.09(m,5H),2.06–1.92(m,4H),1.46–1.29(m,5H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为610.3。
实施例144
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-
2-甲基丙基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体176)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,1H),7.26–7.16(m,3H),6.64–6.25(m,1H),4.08–4.02(m,1H),3.93–3.86(m,1H),3.59–3.44(m,2H),2.92(s,2H),2.90–2.80(m,4H),2.23–2.13(m,2H),2.09–1.95(m,4H),1.54–1.42(m,2H),1.22–1.13(m,9H),1.03(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为674.2。
实施例145
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-
2-甲基丙基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体176)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.14(s,1H),6.87–6.78(m,1H),6.60–6.19(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.88–3.79(m,1H),3.42–3.27(m,2H),2.90–2.76(m,6H),2.34–2.24(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.20–1.05(m,11H),0.97(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为658.3。
实施例146
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基
丙基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体182)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.11(m,4H),6.56–6.16(m,1H),3.99–3.72(m,3H),3.53–3.35(m,3H),2.87(s,2H),2.85–2.74(m,4H),2.21–2.09(m,5H),2.05–1.91(m,4H),1.48–1.33(m,2H),1.18–1.08(m,9H),0.95(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为654.3。
实施例147
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基
丙基)-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体182)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.11(m,3H),6.93–6.83(m,1H),6.56–6.13(m,1H),4.10(s,1H),3.98–3.72(m,2H),3.37–3.26(m,2H),2.87(s,2H),2.84–2.78(m,4H),2.32–2.24(m,2H),2.18(s,3H),2.11–2.02(m,2H),1.74–1.56(m,3H),1.19–1.06(m,11H),0.94(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为638.3。
实施例148
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基
乙基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体201)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝6.3Hz,1H),6.58–6.18(m,1H),4.17–4.05(m,2H),3.82–3.71(m,1H),3.67–3.57(m,1H),3.43–3.29(m,2H),3.20(s,3H),2.92–2.79(m,6H),2.34–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.77–1.51(m,3H),1.23–1.06(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为643.9。
实施例149
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,
4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体201)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.31(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.13(s,1H),6.56–6.22(m,1H),4.18–4.05(m,2H),3.80–3.72(m,1H),3.65–3.57(m,1H),3.55–3.41(m,2H),3.20(s,3H),2.87(s,2H),2.86–2.76(m,4H),2.18–2.08(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.50–1.39(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为659.9。
实施例150
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟
基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体282)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝6.4Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.17–7.13(m,1H),7.12(s,1H),6.53–6.11(m,1H),4.13–4.01(m,2H),3.76–3.69(m,1H),3.66–3.58(m,1H),3.52(s,1H),3.43(d,J＝6.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.86(s,2H),2.84–2.74(m,4H),2.18–2.08(m,5H),2.05–1.92(m,4H),1.47–1.35(m,2H),1.12(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为639.9。
实施例151
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-甲基-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R*)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体184)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体99)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.30(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.15(s,1H),7.00(t,J＝6.4Hz,1H),6.59–6.20(m,1H),3.73(s,3H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.21–3.13(m,1H),2.89–2.78(m,4H),2.64–2.56(m,1H),2.56–2.44(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.75–1.53(m,3H),1.21–1.07(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为586.2。
实施例152
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1s,
4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用(R)-4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体184)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),7.23–7.18(m,1H),7.15(s,1H),6.61–6.20(m,1H),3.74(s,3H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.21–3.13(m,1H),3.05(br s,OH加上水),2.88–2.76(m,4H),2.65–2.56(m,1H),2.57–2.43(m,1H),2.19–2.08(m,2H),2.05–1.89(m,4H),1.51–1.38(m,2H),1.17–1.07(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为602.2。
实施例153
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1S*,
2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体185)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.15(s,1H),6.61–6.19(m,1H),4.54–4.45(m,1H),3.94–3.83(m,1H),3.74(s,3H),3.66–3.53(m,1H),3.13–3.01(m,1H),2.88(s,2H),2.86–2.75(m,5H),2.34–2.20(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.02–1.84(m,3H),1.61–1.47(m,1H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例154
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,
4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体185)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,1H),7.24–7.18(m,2H),7.15(s,1H),6.54–6.23(m,1H),3.74(s,3H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),2.93(s,1H),2.88(s,2H),2.83(s,3H),2.82–2.76(m,1H),2.18–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.49–1.37(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例155
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体185)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,1H),7.20–7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.95–6.89(m,1H),6.53–6.21(m,1H),3.73(s,3H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.92–2.77(m,7H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.72–1.55(m,2H),1.21–1.08(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为600.2。
实施例156
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,
4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用((1r,4r)-4-(乙基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体40)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体185)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.14(s,1H),6.96–6.88(m,1H),6.58–6.16(m,1H),3.73(s,3H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.00–2.91(m,2H),2.91–2.80(m,3H),2.28–2.17(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.74–1.57(m,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.20–1.06(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为614.2。
实施例157
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟
基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对中间体105的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例154)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.22(m,1H),7.18–7.06(m,3H),6.49–6.08(m,1H),3.63(s,3H),3.38(d,J＝6.4Hz,2H),2.82(s,2H),2.80–2.69(m,4H),2.14–2.03(m,5H),2.00–1.88(m,4H),1.41–1.30(m,2H),1.08(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.2。
实施例158
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体186)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,1H),7.24–7.13(m,3H),6.61–6.19(m,1H),3.74(s,3H),3.51–3.43(m,2H),2.95(s,1H),2.87–2.74(m,6H),2.25–2.08(m,4H),2.04–1.91(m,6H),1.50–1.38(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为602.2。
实施例159
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-
二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体25)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体186)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.15(s,1H),6.64–6.20(m,1H),4.55–4.47(m,1H),3.94–3.85(m,1H),3.78–3.71(m,3H),3.64–3.53(m,1H),3.10–3.00(m,1H),2.90–2.75(m,7H),2.31–2.22(m,1H),2.22–2.10(m,2H),2.10–2.02(m,1H),2.02–1.86(m,5H),1.62–1.46(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为618.1。
实施例160
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1R*,2R*,4R*)-1,2-
二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体24)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体186)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.17–7.13(m,1H),6.63–6.20(m,1H),4.54–4.47(m,1H),3.94–3.84(m,1H),3.77–3.71(m,3H),3.64–3.53(m,1H),3.10–3.01(m,1H),2.89–2.76(m,7H),2.31–2.22(m,1H),2.23–2.11(m,2H),2.11–2.03(m,1H),2.03–1.85(m,5H),1.61–1.47(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为618.2。
实施例161
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体187)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,1H),7.24–7.10(m,3H),6.56–6.13(m,1H),3.67(s,3H),3.49(s,1H),3.43(d,J＝6.3Hz,2H),2.87–2.73(m,6H),2.24–2.08(m,7H),2.04–1.90(m,6H),1.47–1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为582.2。
实施例162
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(3,3,3-三氟-
2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体187)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.62(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.30–7.27(m,1H),6.98–6.90(m,1H),3.95–3.86(m,1H),3.83–3.73(m,1H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.93(s,2H),2.88–2.79(m,4H),2.34–2.25(m,2H),2.13–2.05(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.66–1.55(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.09(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.9。
实施例163
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(3,3,
3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体187)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.63(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.25–7.21(m,1H),3.96–3.86(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.52–3.42(m,2H),3.02(s,1H),2.94(s,2H),2.86–2.76(m,4H),2.18–2.09(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.50–1.39(m,2H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.17–1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为631.9。
实施例164
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-
羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例2的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体189)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.36(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.25–7.20(m,2H),4.08–3.88(m,2H),3.49(d,J＝6.3Hz,2H),2.90–2.74(m,6H),2.20–2.08(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.52–1.39(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为597.8。
实施例165
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体189)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.36(m,1H),7.25–7.20(m,2H),7.10–7.03(m,1H),4.08–3.87(m,2H),3.42–3.32(m,2H),2.91–2.79(m,6H),2.34–2.23(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.77–1.53(m,3H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.13(s,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.8。
实施例166
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体189)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体35)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.37(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.25–7.21(m,2H),4.05–3.91(m,2H),3.68(d,J＝6.9Hz,2H),2.90–2.78(m,6H),2.40–2.32(m,2H),2.32–2.25(m,2H),1.97–1.86(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为606.8。
实施例167
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(3,3,
3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体190)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,4H),7.29–7.26(m,1H),4.14–4.08(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.88–2.77(m,6H),2.26(br s,1H),2.17–2.10(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.48–1.36(m,5H),1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为563.9。
实施例168
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(3,3,3-三氟-
2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体190)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.31(m,4H),7.05–7.01(m,1H),4.14–4.07(m,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.89–2.79(m,6H),2.33–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.65–1.54(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.08(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为548.0。
实施例169
4-氯-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-5-(4-(3,
3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体190)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体35)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,5H),4.15–4.08(m,2H),3.68(d,J＝6.9Hz,2H),2.90–2.78(m,6H),2.41–2.23(m,4H),1.91(qd,J＝13.5,3.3Hz,2H),1.65–1.52(m,2),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为572.9。
实施例170
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟
甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体191)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体99)并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.87(t,J＝6.3Hz,1H),7.84–7.79(m,1H),7.59–7.52(m,1H),4.61(s,1H),3.95–3.84(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.28–3.23(m,2H),3.09–2.95(m,3H),2.89(s,3H),2.82–2.68(m,2H),1.93–1.81(m,2H),1.81–1.64(m,4H),1.45–1.32(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为603.3。
实施例171
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)-4-
(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体191)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.98–6.89(m,1H),3.90(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),3.78(dt,J＝13.8,7.2Hz,1H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.09–3.00(m,2H),2.89–2.77(m,4H),2.58–2.44(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.67–1.56(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为588.1。
实施例172
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)-4-
(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体192)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.09(m,1H),7.07–7.04(m,1H),6.97–6.86(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.90(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),3.86–3.76(m,1H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.88–2.77(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.76–1.56(m,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.38–1.29(m,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为603.2。
实施例173
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲
基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体193)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.29–7.21(m,3H),4.07–3.87(m,2H),3.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.08(s,1H),3.00–2.90(m,2H),2.87–2.74(m,4H),2.55–2.39(m,2H),2.18–2.08(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.51–1.38(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为570.1。
实施例174
4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰
基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-氯-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体193)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.29–7.24(m,2H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),4.02–3.85(m,2H),3.35(td,J＝6.6,2.3Hz,2H),2.99–2.91(m,2H),2.88–2.81(m,4H),2.53–2.41(m,2H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.54(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为554.1。
实施例175
4-氯-5-(2-氯-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4S)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例176
4-氯-5-(2-氯-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4R)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Chiralpak IC，60％CO2，40％MeOH)通过SFC纯化中间体249，得到一对非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为实施例175，并且第二洗脱非对映异构体为实施例176。实施例175：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.06(m,1H),6.97–6.90(m,1H),6.83–6.80(m,1H),6.69–6.63(m,1H),4.11–3.87(m,4H),3.39–3.30(m,2H),2.85–2.80(m,1H),2.82(s,3H),2.34–2.23(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.76–1.57(m,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.34(t,3H),1.22–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为569.2。实施例176：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.06(m,1H),6.96–6.91(m,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.69–6.62(m,1H),4.12–3.88(m,4H),3.40–3.28(m,2H),2.88–2.78(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.75–1.52(m,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为569.1。
实施例177
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体195)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.08–7.03(m,1H),6.97(t,J＝6.5Hz,1H),4.09–3.97(m,2H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.89–2.79(m,6H),2.33–2.25(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.53(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.08(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为565.9。
实施例178
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-
羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体195)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),7.12(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.09–7.04(m,1H),4.10–3.97(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),2.90–2.77(m,6H),2.64(bs,1H),2.18–2.10(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.50–1.35(m,5H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.8。
实施例179
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰
基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体196)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),6.93(t,J＝6.2Hz,1H),4.09–3.93(m,2H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.03–2.92(m,2H),2.89–2.77(m,4H),2.54–2.40(m,2H),2.34–2.23(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为538.2。
实施例180
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲
基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体196)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.18–7.14(m,1H),7.13–7.07(m,1H),4.09–3.96(m,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.03–2.93(m,3H),2.86–2.74(m,4H),2.55–2.41(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.50–1.34(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为554.1。
实施例181
4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,4R)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体197)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(t,J＝8.2Hz,1H),6.99–6.88(m,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.49(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),4.10–3.96(m,4H),3.40–3.28(m,2H),2.89–2.76(m,4H),2.34–2.21(m,2H),2.14–2.04(m,2H),1.77–1.56(m,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为553.2。
实施例182
4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体198)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),7.13–7.08(m,2H),7.01(t,J＝6.3Hz,1H),4.02–3.83(m,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.90–2.79(m,6H),2.33–2.25(m,2H),2.15(s,3H),2.12–2.04(m,2H),1.76–1.66(m,1H),1.66–1.55(m,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为561.9。
实施例183
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲基-
4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体198)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝6.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.14–7.08(m,2H),4.01–3.85(m,2H),3.54–3.45(m,2H),2.87–2.78(m,7H),2.18–2.09(m,5H),2.04–1.92(m,4H),1.50–1.40(m,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H),1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为577.9。
实施例184
4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体199)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02–6.94(m,2H),6.63–6.55(m,2H),4.14–4.02(m,1H),4.02–3.84(m,2H),3.37–3.33(m,2H),2.83(s,3H),2.84–2.81(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.04(m,5H),1.75–1.52(m,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H),1.32–1.27(m,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为549.2。
实施例185
4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-
N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体178)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.09–6.99(m,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.82–6.78(m,1H),4.11(t,J＝5.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.77–3.69(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.43–3.28(m,2H),3.21(s,3H),2.89–2.78(m,6H),2.35–2.23(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.76–1.53(m,3H),1.21–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为608.2。
实施例186
4-氯-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-(3,
3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体178)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.82–6.78(m,1H),4.12(t,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.79–3.69(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.56–3.41(m,2H),3.21(s,3H),2.88–2.76(m,6H),2.19–2.08(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.51–1.38(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为624.1。
实施例187
4-氯-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-(2-甲氧基乙
基)-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体202)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),6.99(t,J＝6.3Hz,1H),6.39–6.33(m,1H),6.29–6.24(m,1H),4.16–4.04(m,3H),3.80–3.75(m,3H),3.75–3.68(m,1H),3.65–3.57(m,1H),3.42–3.26(m,2H),3.26–3.20(m,3H),2.88–2.78(m,4H),2.33–2.24(m,3H),2.11–2.03(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为595.0。
实施例188
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟
甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体203)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.21(m,4H),4.04–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.7Hz,2H),3.05–2.96(m,3H),2.87–2.74(m,4H),2.56–2.40(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.50–1.33(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为620.1。
实施例189
4-氰基-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟甲氧
基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体203)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,3H),6.98–6.91(m,1H),4.05–3.86(m,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.00(dd,J＝9.8,6.8Hz,2H),2.90–2.77(m,4H),2.55–2.40(m,2H),2.34–2.23(m,2H),2.13–2.05(m,2H),1.77–1.65(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为604.2。
实施例190
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)-
4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-(三氟甲氧基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体204)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),6.97–6.91(m,1H),6.73–6.64(m,2H),4.13–4.02(m,2H),4.02–3.89(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.89–2.78(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.76–1.56(m,3H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为619.2。
实施例191
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(3,3,
3-三氟-2-甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-1-乙基-5-(4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体205)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.21(m,4H),4.06–3.87(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.18(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),2.99(s,1H),2.87–2.75(m,4H),2.69–2.58(m,1H),2.58–2.43(m,1H),2.19–2.09(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.48–1.34(m,5H),1.12(dd,J＝6.8,2.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为634.2。
实施例192
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-(甲氧
基-d3)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用4-氯-1-乙基-5-(2-(甲氧基-d3)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体119)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25–7.22(m,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.4Hz,1H),4.03–3.89(m,2H),3.52–3.42(m,2H),3.17(s,1H),2.87–2.76(m,6H),2.17–2.10(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.47–1.38(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.9。
实施例193
4-氯-1-乙基-5-(2-(甲氧基-d3)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-(甲氧基-d3)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体119)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),6.89(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.4Hz,1H),4.02–3.89(m,2H),3.41–3.31(m,2H),2.90–2.79(m,6H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.09(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.9。
实施例194
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(((R)-1,1,1-
三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体206)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.05–6.95(m,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),4.14–4.04(m,3H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.89–2.78(m,5H),2.34–2.23(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为534.9。
实施例195
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-(((R)-
1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且(R)-4-氯-1-乙基-5-(4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体206)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.17(m,3H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(q,J＝7.3Hz,3H),3.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.46(d,J＝6.3Hz,2H),3.11(s,1H),2.83(s,3H),2.82–2.75(m,1H),2.18–2.09(m,2H),2.06–1.90(m,4H),1.49–1.34(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为550.9。
实施例196
4-氯-5-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体207)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.95–6.89(m,1H),6.32(dd,J＝9.7,2.0Hz,2H),4.18–4.09(m,1H),4.07–3.95(m,3H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.90–2.77(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.75–1.56(m,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为571.0。
实施例197
4-氯-5-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体208)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(t,J＝6.3Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),4.01(q,J＝7.3Hz,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.14(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),2.90–2.78(m,4H),2.64–2.44(m,2H),2.34–2.23(m,2H),2.13–2.01(m,2H),1.76–1.51(m,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.22–1.06(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为570.2。
实施例198
4-氯-5-(2,6-二氟-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例199
4-氯-5-(2,6-二氟-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,
4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(Lux amylose 2，60％CO2，40％i-PrOH)通过SFC纯化中间体250，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例199，并且第二洗脱对映异构体为实施例198。实施例198：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝6.2Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.14(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.87–2.75(m,4H),2.65–2.46(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.06–1.92(m,4H),1.49–1.37(m,5H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为586.2。实施例199：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝6.2Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),4.01(q,J＝7.3Hz,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.88–2.75(m,4H),2.65–2.45(m,2H),2.18–2.08(m,2H),2.05–1.92(m,4H),1.51–1.36(m,5H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为586.1。
实施例200
4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-二甲基丙基)苯基)-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体209)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.95–6.86(m,2H),6.82(s,1H),4.11–3.90(m,4H),3.82(s,3H),3.36(dt,J＝14.5,6.8Hz,2H),3.19–3.13(m,1H),2.89–2.77(m,4H),2.59–2.45(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.55(m,2H),1.19–1.12(m,2H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例201
4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-
N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-(2-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体210)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.98–6.90(m,1H),6.41–6.33(m,1H),6.30–6.24(m,1H),4.15–3.88(m,5H),3.80–3.74(m,3H),3.43–3.29(m,2H),2.88–2.78(m,4H),2.33–2.24(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.73–1.65(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.20–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.1。
实施例202
4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨
基)苯基)-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体212)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06–7.00(m,1H),6.80(t,J＝6.5Hz,1H),6.39–6.33(m,1H),6.29–6.24(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.98–3.89(m,2H),3.85–3.79(m,2H),3.79–3.72(m,3H),3.40–3.26(m,2H),2.88–2.76(m,4H),2.33–2.22(m,2H),2.09–2.00(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.63–1.56(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.18–1.05(m,5H),0.94(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为609.3。
实施例203
1-乙基-4-氟-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-乙基-4-氟-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体214)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.06–7.02(m,1H),6.90–6.81(m,1H),6.34(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),4.12–4.04(m,1H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.87–2.71(m,9H),2.32–2.24(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.71–1.64(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为549.0。
实施例204
4-氯-1-乙基-5-(2-异丙基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-异丙基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体218)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.98–6.91(m,2H),6.69–6.66(m,1H),6.61–6.56(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.98–3.81(m,3H),3.35(td,J＝6.6,2.3Hz,2H),2.89–2.78(m,4H),2.61–2.51(m,1H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.06(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为577.2。
实施例205
4-氯-5-(2-乙氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(CHIRALPAK IC，60％CO2，40％MeOH)通过SFC纯化中间体251，得到标题化合物，为第二洗脱异构体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.38–6.32(m,1H),6.29–6.25(m,1H),4.13–3.89(m,6H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.88–2.78(m,4H),2.32–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.58(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.37–1.24(m,6H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为579.0。
实施例206
4-氯-1-乙基-5-(2-乙基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-乙基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体229)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04–6.93(m,2H),6.64(t,J＝2.6Hz,1H),6.62–6.55(m,1H),4.14–4.03(m,1H),4.00–3.81(m,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.88–2.77(m,4H),2.40–2.25(m,4H),2.12–2.04(m,3H),1.75–1.66(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.10(m,2H),1.10–1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为563.2。
实施例207
4-氯-1-乙基-5-(2-异丙氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(CHIRALPAK IC，60％CO2，40％MeOH)通过SFC纯化中间体252，得到标题化合物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.39–6.31(m,1H),6.28(t,J＝2.7Hz,1H),4.41(dq,J＝11.9,5.9Hz,1H),4.12–3.91(m,3H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.34(td,J＝6.6,2.4Hz,2H),2.89–2.77(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.36–1.29(m,3H),1.26(dd,J＝6.1,1.5Hz,3H),1.19–1.08(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为593.2。
实施例208
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)杂氮环丁烷-1-基)苯基)-N-(((1r,
4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体146)代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替R-1,1,1-三氟-2-丙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.04–6.97(m,1H),6.13(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.2Hz,2H),4.09–4.01(m,2H),4.01–3.88(m,2H),3.77(s,3H),3.51–3.28(m,3H),2.89–2.77(m,4H),2.34–2.22(m,2H),2.13–2.01(m,2H),1.76–1.51(m,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为577.2。
实施例209
4-氯-5-(4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体235)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.10(m,1H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),6.64–6.54(m,2H),4.19–4.05(m,2H),4.04–3.86(m,2H),3.79(s,3H),3.43–3.23(m,2H),2.81(s,3H),2.28(d,J＝11.8Hz,2H),2.19–1.99(m,3H),1.77–1.52(m,6H),1.37–1.27(m,3H),1.12-1.14(m,2H)。
实施例210
4-氯-5-(4-(((S*)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例211
4-氯-5-(4-(((R*)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-N-(((1r,
4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用手性固定相(CHIRALCEL OD-H，85％CO2，15％MeOH)通过SFC纯化实施例209，以得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例210，并且第二洗脱对映异构体为实施例211。实施例210：MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为560.2。实施例211：MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为560.2。
实施例212
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体237)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(t,J＝6.2Hz,1H),6.68–6.53(m,2H),4.80–4.67(m,1H),4.04–3.86(m,2H),3.82–3.75(m,3H),3.41–3.26(m,2H),2.82(s,3H),2.28(d,J＝10.7Hz,2H),2.07(d,J＝11.1Hz,2H),1.74–1.52(m,4H),1.51–1.40(m,3H),1.37–1.28(m,3H),1.22–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为565.9。
实施例213
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体238)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(t,J＝6.3Hz,1H),6.67–6.47(m,2H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),4.08–3.85(m,2H),3.79(s,3H),3.43–3.20(m,2H),2.82(s,3H),2.74–2.59(m,2H),2.27(d,J＝11.0Hz,2H),2.07(d,J＝11.1Hz,2H),1.81–1.51(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.04(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为565.9。
实施例214
4-氯-5-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺
酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(2,2-二氟丙氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体239)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.80–6.70(m,2H),4.27(t,J＝11.7Hz,2H),3.96(bs,1H),3.81(s,3H),3.25(d,J＝6.0Hz,2H),3.01(m,2H),2.89(s,3H),2.24(d,J＝10.9Hz,2H),2.02(d,J＝11.1Hz,2H),1.78(t,J＝18.9Hz,3H),1.71–1.46(m,4H),1.30(t,J＝6.6Hz,3H),1.22–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为547.9。
实施例215
4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体240)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝6.2Hz,1H),6.66–6.38(m,2H),4.09–3.85(m,2H),3.78(s,5H),3.49–3.29(m,2H),2.91–2.73(m,4H),2.28(d,J＝11.3Hz,2H),2.07(d,J＝11.2Hz,2H),1.74–1.48(m,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(s,3H),1.20–1.05(m,2H),0.62–0.55(m,2H),0.51–0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为538.2。
实施例216
4-氯-1-乙基-5-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对中间体106的合成所述，使用5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体146)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺代替5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97，步骤c)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.61–5.42(m,1H),4.10–3.88(m,3H),3.78(s,3H),3.26(d,J＝6.5Hz,2H),3.13–2.95(m,2H),2.89(s,3H),2.24(d,J＝11.1Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.76–1.42(m,3H),1.39–1.26(m,3H),1.24–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为619.2。
实施例217
1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体243)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.93(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.34–4.23(m,1H),4.03–3.86(m,2H),3.74(d,J＝2.1Hz,3H),3.44–3.35(m,2H),3.09–2.96(m,1H),2.90(s,3H),2.09–1.81(m,6H),1.61–1.47(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(dt,J＝7.2,1.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为615.2。
实施例218
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,4R)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体243)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(br s,1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.39–6.21(m,2H),5.08(br s,1H),4.14–4.02(m,1H),3.99–3.82(m,2H),3.73(s,3H),3.43–3.26(m,2H),2.83(appar s,4H),2.27(d,J＝12.6Hz,2H)2.05(d,J＝13.3Hz,2H),1.51–1.75(m,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.13(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为599.2。
实施例219
4-氯-5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体236)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),6.63–6.54(m,2H),4.57(br s,1H),4.05–3.85(m,2H),3.70–3.80(m,4H),3.41–3.25(m,2H),2.80–2.84(m,4H),2.34–1.88(m,8H),1.77–1.49(m,8H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.23–1.04(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为587.9。
实施例220
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧
基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体106)和(1r,4r)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体259)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝6.1Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.39–6.34(m,1H),6.30–6.26(m,1H),4.32(br s,2H),4.14–4.04(m,1H),4.04–3.89(m,2H),3.77(一种旋转异构体的s,3H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.66–3.55(m,2H),2.95(tt,J＝10.8,4.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.27–2.18(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.89–1.77(m,2H),1.62(td,J＝12.8,4.1Hz,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为581.2。
实施例221
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-
羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体260)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.18(s,1H),6.43(dd,J＝74.9,71.0Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.36(s,1H),3.03–2.94(m,2H),2.89–2.77(m,4H),2.56–2.41(m,2H),2.15–2.06(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.51–1.41(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为602.2。
实施例222
4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-
(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体260)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,1H),7.23(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.99(t,J＝6.4Hz,1H),6.59–6.26(m,1H),4.04–3.92(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.01–2.96(m,2H),2.84–2.82(m,3H),2.53–2.43(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.73–1.66(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.19–1.13(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为586.2。
实施例223
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例221)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝6.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.22–7.20(m,1H),7.17(s,1H),6.54–6.21(m,1H),3.97–3.86(m,2H),3.77(s,1H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.00–2.95(m,2H),2.83(s,3H),2.53–2.45(m,2H),2.15–2.10(m,4H),2.04–1.96(m,4H),1.47–1.40(m,2H),1.34–1.26(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为582.2。
实施例224
5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-4-甲基-N-(((1r,4r)-
4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例222)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.23–7.20(m,1H),7.16(s,1H),7.09(t,J＝6.4Hz,1H),6.52–6.20(m,1H),3.97–3.86(m,2H),3.35–3.30(m,2H),2.99–2.95(m,2H),2.84–2.81(m,3H),2.53–2.45(m,2H),2.31–2.26(m,2H),2.15(s,3H),2.11–2.04(m,2H),1.71–1.55(m,3H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.12(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为566.2。
实施例225
1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(2-甲氧基-4-
(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体262)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝6.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),3.99–3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.50–3.37(m,2H),2.98–2.91(m,2H),2.86–2.75(m,4H),2.53–2.41(m,2H),2.13(s,5H),2.05–1.93(m,5H),1.46–1.35(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为546.0。
实施例226
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基
磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体262)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11–7.03(m,2H),6.90(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.6Hz,1H),3.98–3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.37–3.25(m,2H),2.98–2.90(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.53–2.41(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.15(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.73–1.52(m,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为530.0。
实施例227
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-4-甲基-N-(((1r,
4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例44)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12–7.05(m,2H),6.86(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.79(d,J＝1.5Hz,1H),3.99–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.37–3.26(m,2H),2.88–2.78(m,6H),2.32–2.24(m,2H),2.16(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.70–1.53(m,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.16–1.10(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为558.0。
实施例228
1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-N-
(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例23)代替4-氯-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(t,J＝6.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.36–6.32(m,1H),6.28(t,J＝2.3Hz,1H),4.15–4.04(m,1H),3.99–3.84(m,3H),3.76–3.73(m,3H),3.37–3.24(m,2H),2.82(s,3H),2.31–2.23(m,2H),2.14(s,3H),2.11–2.03(m,3H),1.72–1.52(m,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.17–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为545.0。
实施例229
4-氯-1-(3-氰基丙基)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯
基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-(3-氰基丙基)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体267)代替(R*)-4-氯-1-乙基-5-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯并且使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.96-7.90(m,1H),7.50-7.08(m,4H),4.62(s,1H),4.10-3.93(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.93-2.87(m,5H),2.49-2.42(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.80-1.64(m,4H),1.45-1.33(m,2H),1.08(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为669.1。
体外生物学数据
RORγt
测定构建体
就用于
测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。用于
测定法中的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm>6OD截止)。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔含有RORγt，但无化合物，并且测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，加入缓冲液中的蛋白质和染料，以获得3μL的最终测定体积，之后加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述的方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，和Todd,M.J.(2005)“Thermodynamic stabilityof carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometryusing
”Biochemistry 44,5258-66)，参数如下：
参考RORγt Tm：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
RORγt(全长人)报告基因分析：
已使用下文所示两种类似的报告基因测定法方案来测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。两种方案提供类似的数据并且可以互换使用。
条件A
用三种不同质粒瞬时共转染该测定法中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。温育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用50μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用50μL Dual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入50μL Stop and Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。
条件B
用三种不同质粒瞬时共转染该测定法中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。温育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ng pCMV-BD-ROR加5ng pFR-Luc报告基因和0.125ng pRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用20μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用20μLDual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入20μL Stop&Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4 T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4+ T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4+ T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×105/100μL/孔的浓度加入到96-孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入到每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。将细胞温育1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入到每孔。在分化培养基中抗体和细胞因子(R&D系统)的最终浓度为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠(利用人T细胞活化/扩增试剂盒来制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ以及20U/mL IL2。在37℃下以及5％CO2中将细胞培养3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso ScaleDiscovery)通过使用
细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用Sector Imager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。
表1
ND：值未测定。*抑制％以3μM化合物浓度示出，**抑制％以2μM化合物浓度示出，***抑制％以1μM化合物浓度示出，****抑制％以0.67μM化合物浓度示出，*****抑制％以0.33μM化合物浓度示出，******抑制％以0.3μM化合物浓度示出，*******抑制％以0.22μM化合物浓度示出，********抑制％以0.11μM化合物浓度示出，*********抑制％以0.07μM化合物浓度示出
Claims (28)
1.一种式I的化合物
其中
R1为-C(1-4)烷基、-NH2、-NHC(1-4)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC(1-4)烷基、-NHC(O)C(1-4)烷基或-N(C(1-4)烷基)2；
Q为NC(O)C(1-3)烷基、NCH2C(O)C(1-3)烷基、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为-H、-NH2、-OH、-CN或-C(O)NH2；
R3为-H、-OH、-CN、-NH2、-CONH2、-CO2H、-CO2C(1-4)烷基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CN、-NHC(1-4)烷基或-CONHC(1-4)烷基；
R4为-Cl、-C(1-4)烷基、-F、-CN、-C(O)NH2、
或-H；其中所述-C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为-C(1-4)烷基，其中所述-C(1-4)烷基任选地被-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为H、-Cl、-F、-C(1-3)烷基、-OC(1-3)烷基、-OCD3或-CN，其中所述-C(1-3)烷基和所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
R7为H、-F、-OCH3、-CH3、-CF3、-OCF3或-Cl；
R8为
-C(1-6)烷基、-OC(1-6)烷基或-NA1A2；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-OH或氧代基取代，并且所述-C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子或-C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被-CF3、-CH3或至多四个氟原子取代，并且所述-OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代，并且所述-OC(1-6)烷基能够另外被-C(3-6)环烷基取代，其中所述环烷基任选地被-CF3、-CH3或至多四个氟原子取代；
A1为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为-H或-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为-C(1-3)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC(1-2)烷基、NHC(O)C(1-3)烷基或-N(CH3)2；
Q为NC(O)CH3、NCH2C(O)CH3、NCH2CO2NH2、NH、O或CHR2；
R2为-H、-NH2或-OH；
R3为-H、-OH、-CN、-NH2、-CONH2、-CO2H、-CO2CH2CH3或-CH2OH；
R4为-Cl、-C(1-4)烷基、-F、-CN、-CF3、-C(O)NH2、
或-H；
R5为-C(1-4)烷基，其中所述-C(1-4)烷基任选地被-CN、-OH、-OCH3或-OCF3取代；
R7为H、-F、-OCH3、-CH3、-CF3或-OCF3；
R8为
-C(1-6)烷基、-OC(1-6)烷基或-NA1A2；其中所述-C(1-6)烷基任选地被-OH或氧代基取代，并且所述-C(1-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述-OC(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
以及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为-C(1-3)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC(1-2)烷基或NHC(O)C(1-3)烷基；
R4为-Cl、-C(1-4)烷基、-F、-CN、-CF3、-C(O)NH2或
R5为-C(1-4)烷基，其中所述-C(1-4)烷基任选地被-CN、-OH或-OCH3取代；
R7为H、-F、-OCH3或-CH3；
A2为-H、-CH3、-CF3，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为-C(1-2)烷基、-NH2、-NHC(1-2)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC(1-2)烷基或-NHC(O)C(1-2)烷基；
R4为-Cl、-C(1-4)烷基、-F、-CN或-CF3；
R7为H、-F或-OCH3；
R8为
-C(3-6)烷基、-OC(1-3)烷基或-NA1A2；其中所述-C(3-6)烷基任选地被-OH或氧代基取代，并且所述-C(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述-OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A2为-H、-CH3，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1为-C(1-2)烷基、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)H、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3或-NHC(O)C(1-2)烷基；
R4为-Cl、-C(1-3)烷基、-F、-CN或-CF3；
R7为H或-F；
A1为-C(2-3)烷基，其中所述-C(2-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
A2为H，或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
以及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自：
以及其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
9.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
10.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
23.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
24.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为抑郁症。
25.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为代谢综合征。
26.一种治疗或改善有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
27.一种治疗或改善有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。
28.一种抑制白介素-17的产生的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。
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