CN112334450A

CN112334450A - 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑

Info

Publication number: CN112334450A
Application number: CN201980041111.8A
Authority: CN
Inventors: S·戈德堡; C·L·马丁; E·G·芬妮玛; D·A·库默; R·T·尼西姆拉; V·M·天尼斯; C·R·沃斯; A·M·傅立叶; X·薛
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2018-06-18
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2021-02-05
Also published as: EP3807251B1; US11345666B2; WO2019244000A1; ES2929140T3; JP2021527660A; US20220281823A1; US20190382354A1; CA3103770A1; EP3807251A1

Abstract

本发明包括式I的化合物，

其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^a、R^b、Q¹和Q²在说明书中定义。本发明还包括一种治疗或改善ROR‑γ‑t介导的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括其中综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。

Description

作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月18日提交的美国临时申请62/686,323的优先权，该美国临时申请全文以引用方式并入本文。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年6月11日，命名为PRD3478WOPCT1.txt，大小为8,225字节。

技术领域

本发明涉及被取代的咪唑化合物、其药物组合物及其使用方法，所述被取代的咪唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

发明背景

视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在它们的表面上表达CCR6，以介导它们迁移至炎症部位，并且依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009)，“IL-17and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517.)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17family membersand inflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人(2004)，“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006)，“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人(2006)，“Understandingthe IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23.)。RORγt缺陷的小鼠是健康且繁殖正常的，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群显著减少，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006)，“The orphan nuclearreceptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+T helper cells.”Cell 126(6):1121-33.)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003)，“Interleukin-23ratherthan interleukin-12is the criticalcytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924):744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen等人(2005)，“IL-23drives a pathogenic T cell populationthat induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人(2006)，“IL-23is essential for T cell-mediated colitis and promotesinflammation via IL-17andIL-6.”J Clin Invest 116(5):1310-6.)。与这些发现相符，抗-IL23-特异性单克隆抗体阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人“Cutting edge:A critical functional role for IL-23in psoriasis.”JImmunol 185(10):5688-91)。

RORγT缺陷型小鼠表现出抗习得性无助。用RORγT抑制剂SR1001或抗白介素-17A抗体处理，降低了Th17-依赖的习得性无助(Beurel,E.,Harrington,L.E.,Jope,R.S.(2013)“Inflammatory T helper 17cells promote depression-like behavior inmice.”Biol Psychiatry 73(7):622-30)。在患有重度抑郁障碍的人类患者中，发现周边血液淋巴细胞RORγT mRNA表达和周边Th17细胞相对于对照组升高(Chen,Y.等人(2011)，“Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients:Anovel insight from Th17 cells.”PsychiatryResearch 188(2):224-230)。

向肥胖糖尿病小鼠施用RORγ反向激动剂SR1555导致食物摄取适度减少，伴有脂肪质量显著降低，导致体重减轻和胰岛素敏感性改善(Chang,M.R等人(2015)“AntiobesityEffect of a Small Molecule Repressor of RORγ.”Mol Pharmacol.88(1):48-56)。此外，Rorγ-/-小鼠被保护以免受肥胖症状态的高血糖和胰岛素耐受性(Meissburger,B等人(2011)“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated byretinoid-related orphan receptor gamma.”EMBO Mol Med.3(11):637–651)。

在人类中，许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎症性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003)，“Interleukin-17in sputumcorrelates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33.；Fujino,S.,A.Andoh等人(2003)，“Increased expression of interleukin 17ininflammatory bowel disease.”Gut 52(1):65-70.；Lock,C.,G.Hermans等人(2002)，“Gene-microarray analysis ofmultiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis."Nat Med 8(5):500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin等人“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol130(1):145-154e9.)。此外，人类基因研究已表明，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的敏感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease."World J Gastroenterol 16(14):1753-8.,Nunez,C.,B.Dema等人(2008)，“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseand multiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93.；；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies."Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人“A regulatory variantin CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet42(6):515-9.)。

Ustekinumab

是一种阻断IL-12和IL-23两者的抗-p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或系统治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗-IL-17受体和抗-IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012366(13):1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson等人“Anti-interleukin-17monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9.)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗-IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,anduveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。

以上所有证据都支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。

发明内容

本发明包括式I的化合物：

其中

R¹为–C_(1-4)烷基、-NH₂、–NHC_(1-4)烷基、–N(C_(1-4)烷基)₂、–NHC(O)NH₂、NHC(O)C_(1-4)烷基、-NHC(O)H或–NHC(O)NHC_(1-4)烷基；

R²为H、–OH或–NH₂；

R³为–H、–OH、–CN、–NH₂、–CONH₂、–CO₂H、–CO₂C_(1-4)烷基、–CH₂OH、–CH₂NH₂、–CH₂CN、–NHC_(1-4)烷基或–CONHC_(1-4)烷基；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂或

其中所述–C_(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；

R⁵为–C_(1-4)烷基，其中所述–C_(1-4)烷基任选地被–CN、–OH、–OCH₃、–OCF₃或至多六个氟原子取代；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^a为–F、–Cl、–OCD₃、–CN、–OC_(1-3)烷基或–C_(1-3)烷基，其中所述–C_(1-3)烷基和所述OC_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^b为–NA¹A²(包括

)、–C_(3-6)烷基(包括

)或–OC_(1-3)烷基，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且–C_(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^c为–H、–OCH₃、–F、–CH₃、–CF₃、–OCF₃或–Cl；

A¹为–C_(2-3)烷基，其中所述–C_(2-3)烷基任选地被至多六个氟原子取代；

A²为H，或者A¹和A²与它们连接的氮合在一起以形成

以及其药学上可接受的盐。

具体实施方式

本发明包括式I的化合物：

其中

R²为H、–OH或–NH₂；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂或

其中所述–C_(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^b为–NA¹A²(包括

)、–C_(3-6)烷基(包括

R^c为–H、–OCH₃、–F、–CH₃、–CF₃、–OCF₃或–Cl；

A²为H，或者A¹和A²与它们连接的氮合在一起以形成

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

R¹为–C_(1-3)烷基、-NH₂、–NHC_(1-2)烷基、–N(C_(1-2)烷基)₂、–NHC(O)NH₂、NHC(O)C_(1-2)烷基、-NHC(O)H或–NHC(O)NHCH₃；

R²为H、–OH或–NH₂；

R³为–H、–OH、–CN、–NH₂、–CONH₂、–CO₂H、–CO₂CH₂CH₃或–CH₂OH；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂、

或–CF₃；

R⁵为–C_(1-4)烷基，其中所述–C_(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH₃取代；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^b为–NA¹A²(包括

)、–C_(3-6)烷基(包括

R^c为–H、–OCH₃、–F、–CH₃、–CF₃或–OCF₃；

A²为H；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

R¹为–C_(1-3)烷基、–NH₂、–NHC_(1-2)烷基或–N(C_(1-2)烷基)₂；

R²为-H或–OH；

R³为–H、–OH、–CN或–NH₂；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂、

或–CF₃；

R⁵为–C_(1-4)烷基；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^a为–F、–OCD₃、–OC_(1-3)烷基或–C_(1-3)烷基，其中所述–C_(1-3)烷基和所述OC_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^b为

–C_(3-6)烷基(包括

R^c为–H、–OCH₃、–F或–CH₃；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

R¹为–C_(1-2)烷基、–NH₂、–NHC_(1-2)烷基或–N(C_(1-2)烷基)₂；

R²为-H或–OH；

R³为–H、–OH、–CN或–NH₂；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂或

R⁵为–C_(1-4)烷基；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^a为–F、–OCH₃、–OCD₃、–OCHF₂、–OCF₃或–C_(1-3)烷基，其中所述–C_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^b为

或–C_(3-6)烷基(包括

)，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且–C_(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代；

R^c为–H、–OCH₃或–F；

以及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中：

R¹为–CH₃、–NH₂、–NHCH₃或–N(CH₃)₂；

R²为–H或–OH；

R³为–H、–OH或–CN；

R⁴为–H、–Cl、–CH₃、–F、–CN、–C(O)NH₂或

R⁵为–C_(1-4)烷基；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^a为–F、–OCH₃、–OCD₃、–OCHF₂、–OCF₃或–C_(1-2)烷基；

R^b为

或–C_(3-6)烷基，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被至多六个氟原子取代；

R^c为–H或–F；

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。

本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是抑郁症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。

本发明的另一个实施方案是抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物。

定义

就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。

术语“受治疗者”是指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者是指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。

术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基基团可任选被一个OCH₃、一个OH或至多两个氟原子取代。

术语“C_(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C_(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。

术语“氧代基”是指烷基基团上的取代基，其中同一碳原子上的两个氢原子已被单个氧原子替代。所述氧原子与所述碳原子双键键合，替代与氢原子的单键对。

药学上可接受的盐

药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。

使用方法

本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

由于RORγt是RORγ的N-端同种型，因此认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。

当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。

对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。

可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。

本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。

本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。

多晶型物和溶剂化物

此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。

本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。

在另一个实施方案中，本发明涉及如式I中所描述的用作药物的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所描述的化合物用于制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物的用途。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如“Design ofProdrugs”H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985中。

此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括¹H、²H(D)和³H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O。同位素可为放射性的或非放射性的。放射性标记的式I的化合物可包括选自³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自³H、¹¹C和¹⁸F。

本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变障碍足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。

当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，所述化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，其可通过1H NMR观察，从而导致在1HNMR光谱中复杂的多重峰和峰一体化。

其中绝对构型是已知的手性中心，通过使用标准顺序规则方法指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先。其中相对但不是绝对构型是已知的手性中心，通过前缀R*和S*任意标记，在必要时通过适当的位次优先。这些前缀由标准顺序规则方法在位次最低的手性中心具有手性R这一任意假设下指定。当化合物包含具有已知绝对构型的手性中心和一组具有已知相对构型但未知绝对构型的空间无关手性中心时，则用R*和S*用于表示后者。(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。包含单个手性中心的外消旋体标记为RS或不标记。对于具有多于一个手性中心的外消旋体，当位次最低的手性中心为R时，根据它们是R还是S，位次最低的手性中心标记为RS，并且其他手性中心标记为RS或SR。假不对称立体中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予小写字母符号r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567–583)。

在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

缩写

在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。

Ac 乙酰基

9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷

Boc 叔丁氧羰基

br 宽峰

Bu 丁基

Cbz 羧基苄基

δ NMR化学位移(以相对于标准物的每百万份低场计)

d 双峰

DABSO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物

DAST (二乙基氨基)三氟化硫

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫

DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMEN N,N-二甲基乙二胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮

DMSO 二甲基亚砜

dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

dtbpf 1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

ESI 电喷射离子化

Et 乙基

g 克

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高压液相色谱法

Hz 赫兹

i 异

IPA 异丙醇

J 偶合常数(NMR光谱)

L 升

LAH 氢化铝锂

LC 液相色谱法

LDA 二异丙基氨基锂

m 毫或多重峰

m/z 质荷比

M⁺ 母体分子离子

M 摩尔每升(摩尔/升)

mCPBA 3-氯过苯甲酸

Me 甲基

MeCN 乙腈

min 分钟

μ 微

MS 质谱法

MTBE 叔丁基甲基醚

n 正常(化学命名前缀)

n 纳

N 标准(当量浓度)

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NFSI N-氟苯磺酰亚胺

NIS N-碘琥珀酰亚胺

NMO 4-四甲基吗啉N-氧化物

NMR 核磁共振

Pd/C 碳载钯

PEPPSI-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物

Ph 苯基

Pr 丙基

Pt/C 载铂

q 四重峰

rt 室温

RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯

RuPhos G1 氯-(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)

RuPhos G2 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

s 单峰

SFC 超临界流体色谱法

t 叔

t 三重峰

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶

TMS 三甲基甲硅烷基

TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈

Ts 对甲苯磺酰基

T3P 丙烷膦酸酐

v/v 体积与体积比

wt％重量百分比

w/w 重量与重量比

一般方案：

本发明中式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的一般合成方法合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。

式I的化合物可以根据方案1制备。钯催化的卤代芳烃A-I(Y＝烷基，X＝Cl或Br)与C-或N-亲核试剂(例如，有机硼试剂、有机锌试剂或胺)的交叉偶合可以得到咪唑酯A-II。如果A-II为甲酯或乙酯，则在共溶剂诸如1,4-二噁烷或THF中使用氢氧化物水溶液进行酯水解可以得到咪唑羧酸A-III。如果A-II为叔丁酯，则在溶剂诸如DCE中使用酸诸如TFA进行酯脱烷基化可以得到A-III。式I的酰胺可以通过由试剂诸如HATU或EDCI和碱诸如DIPEA促进的A-III与胺或胺盐在溶剂诸如DMF、MeCN或DCM中的反应而形成。式I(R⁴＝Cl)的酰胺可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K₂CO₃与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷进行Suzuki交叉偶合反应，得到式I(R⁴＝烷基)的酰胺。

方案1

咪唑羧酸A-III的另选合成在方案2中描述。卤代芳烃A-I(Y＝烷基，X＝Br)可以在共溶剂诸如1,4-二噁烷或THF中使用氢氧化物水溶液进行酯水解，得到卤代芳烃羧酸B-I。在醚溶剂诸如THF中用n-BuLi处理B-I，然后用环氧乙烷B-II(Z＝烷基)捕集所得芳基锂中间体，可以得到A-III(R^b＝CH₂C(OH)Z₂)。

方案2

咪唑酯A-II的另选合成在方案3中描述。吡啶基咪唑酯C-I可以在160℃下使用试剂诸如熔融的吡啶盐酸盐同时进行醚和酯脱烷基化，得到吡啶基咪唑羧酸C-II。通过在乙醇HCl溶液中加热对C-II进行酯化，然后在溶剂诸如DMF中使用试剂诸如二氟氯乙酸钠和碱诸如Cs₂CO₃进行二氟甲基化，可以得到吡啶基咪唑酯C-III。钯催化的C-III与C-亲核试剂(例如，有机硼试剂或有机锌试剂)的交叉偶合可以得到咪唑酯A-IIa。

方案3

可以根据方案4将卤代芳烃A-I(Y＝Et，X＝Br)的乙酯基团转化为叔丁酯基团。在共溶剂诸如1,4-二噁烷或THF中使用氢氧化物水溶液对A-I(Y＝Et，X＝Br)进行酯水解，可以得到对应的羧酸。在溶剂诸如苯中使用Boc₂O和亲核催化剂诸如DMAP对羧酸进行烷基化，可以得到卤代芳烃A-I(Y＝t-Bu，X＝Br)。

方案4

可以根据方案5在卤代芳烃A-II的咪唑环的5-位处引入烷基取代基。卤代芳烃A-II(R⁴＝Cl)可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K₂CO₃与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷进行Suzuki交叉偶合反应，得到卤代芳烃A-II(R⁴＝烷基)。

方案5

可以根据方案6在卤代芳烃A-I的咪唑环的5-位处引入取代基。在溶剂诸如DMF中使用试剂诸如NCS对A-I(Y＝烷基，X＝Cl或Br，R⁴＝H)进行亲电氯化，可以得到5-氯咪唑A-I(R⁴＝Cl)。使用碱诸如LDA对A-I(Y＝烷基，X＝Cl或Br，R⁴＝H)进行去质子化，然后与亲电氟化试剂诸如NFSI反应，可以得到5-氟咪唑A-I(R⁴＝F)。使用碱诸如TMPMgCl·LiCl对A-I(Y＝烷基，X＝Cl或Br，R⁴＝H)进行去质子化，然后与亲电氰化试剂诸如TsCN反应，可以得到5-氰基咪唑A-I(R⁴＝CN)。在溶剂诸如AcOH中使用NIS对A-I(Y＝烷基，X＝Cl或Br，R⁴＝H)进行亲电碘化，然后使所得的5-碘咪唑与乙炔进行Sonogashira偶合，可以得到A-I(R⁴＝炔基)。

方案6

可以根据方案7构造在咪唑环的5-位处具有甲基或氟取代基的卤代芳烃A-I。在醇溶剂诸如i-PrOH中使用碳酸盐碱诸如NaHCO₃使脒D-I(X＝Br)与3-溴-2-氧代丁酸乙酯进行环缩合，可以得到A-I(Y＝Et，X＝Br，R⁴＝Me)。在溶剂诸如DMF中使用碳酸盐碱诸如Cs₂CO₃使脒D-I(X＝Br)与2,3-二溴-3,3-二氟丙酸甲酯进行环缩合，可以得到A-I(Y＝Me，X＝Br，R⁴＝F)。

方案7

可以根据方案8构造在咪唑环的5-位处不具有取代基的卤代芳烃A-I。在溶剂诸如EtOH或DMF中使用碳酸盐碱诸如NaHCO₃或Cs₂CO₃使脒D-I(X＝Cl或Br)与2-溴丙烯酸乙酯进行环缩合，可以得到咪唑啉酯中间体。这些中间体可以使用试剂或试剂组合诸如Pb(OAc)₄的THF溶液、BrCCl₃和DBU的DCM溶液或者CCl₄和DBU的吡啶/MeCN溶液进行氧化，得到A-I(Y＝Et，X＝Cl或Br，R⁴＝H)。另选的制备开始于氨基芳烃E-I(X＝Br)与3,3-二乙氧基-2-硝基丙酸乙酯在溶剂诸如AcOH中的缩合，以得到烯胺E-II。硝基基团还原可以使用Pt/C催化的氢化条件或通过使用还原剂诸如铁或锌来实现。所得二胺与原甲酸酯的缩合可以在氢化步骤期间或在后续步骤中原位实现，以得到A-I(Y＝Et，X＝Br，R⁴＝H)。

方案8

脒D-I(X＝Cl或Br)可以根据方案9制备。由Lewis酸诸如AlMe₃或SnCl₄促进的氨基芳烃E-I(X＝Cl或Br)与烷基腈在烃溶剂诸如甲苯中的反应可以得到脒D-I(X＝Cl或Br)。另选的制备开始于E-I(X＝Cl或Br)与脂族酰氯的反应，以得到对应的酰胺。在溶剂诸如DCM中用PCl₅处理酰胺，然后使所得的亚氨基酰氯与氨反应，可得到D-I(X＝Cl或Br)。

方案9

氨基芳烃E1可以购自商业供应商或如方案10中所述制备。3-甲基吡啶-2-胺(F-I)与Boc₂O在溶剂诸如EtOAc/己烷中的反应可以得到(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(F-II)。在溶剂诸如THF中使用n-BuLi对F-II进行锂化，然后用MeI捕集有机锂中间体，可以得到(3-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(F-III)。在溶剂诸如EtOAc中用强酸诸如HCl处理F-III，然后在溶剂混合物诸如1,4-二噁烷/水中用NBS对所得的氨基吡啶中间体进行溴化，可以得到5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(E-Ia；Q¹＝N，Q²＝CH，X＝Br，R^a＝Et)。5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(E-Ia；Q¹＝N，Q²＝CH，X＝Br，R^a＝Me)可以通过在溶剂诸如DCM中使用分子溴对3-甲基吡啶-2-胺(F-IV)进行溴化来制备。4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯胺(E-Ia；Q¹＝Q²＝CH，X＝Br，R^a＝OCD₃)可以通过首先在溶剂诸如DMF中使用CD₃I和碱诸如K₂CO₃对5-溴-2-硝基苯酚(F-V)进行烷基化来制备。在溶剂诸如EtOAc中用还原剂诸如SnCl₂·2H₂O还原硝基基团可以得到E-Ia(Q¹＝Q²＝CH，X＝Br，R^a＝OCD₃)。

方案10

2-溴丙烯酸乙酯(G-II)、2,3-二溴-3,3-二氟丙酸甲酯(G-IV)和3-溴-2-氧代丁酸乙酯(G-VI)可以根据方案11制备。在溶剂混合物诸如Et₂O/己烷中用碱诸如TEA处理2,3-二溴丙酸乙酯(G-I)的溶液可以得到G-1I。在溶剂诸如DCM中用溴处理3,3-二氟丙烯酸甲酯(G-III)可以得到G-IV。在溶剂诸如DCM中用溴处理2-氧代丁酸乙酯(G-V)可以得到G-VI。

方案11

用于钯催化的交叉偶合反应中的试剂或试剂前体可以根据方案12制备。烯烃H-I可以与9-BBN进行硼氢化反应，得到硼烷试剂H-II。羧酸H-III可以在醚溶剂中进行由LAH促进的还原反应，得到伯醇H-IV。可以通过将这些醇与亚磷酸三苯酯和碘甲烷一起加热或通过在溶剂诸如NMP中将它们与试剂诸如碘、三苯基膦和咪唑的组合一起加热来将它们转化成碘化物H-V。手性、富对映体的碘化物可以通过对丙烯酸酯H-VI进行对映选择性氢化、任选地然后对所得羧酸H-VII进行经典拆分来制备。在醚溶剂中用LAH还原H-VII，然后用试剂诸如碘、三苯基膦和咪唑的组合处理所得醇中间体，可以得到富对映体的碘化物H-VIII。

方案12

(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((s,s)-I-VI)可以根据方案13制备。用试剂诸如NaBH₄还原1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(I-I)，然后对所得仲醇进行甲磺酰化，可以得到环己烷甲磺酸酯I-II。I-II与甲硫醇钠在极性非质子溶剂中反应，然后由酸水溶液诸如HCl促进1,3-二氧杂环戊烷基团水解裂解，可以得到环己酮硫化物I-III。用试剂诸如mCPBA氧化硫化物可以得到环己酮砜I-IV。使用TMSCN和TEA对I-IV进行氰硅化可以得到腈I-V。用硼烷还原I-V，然后用HCl淬灭，可以得到氨基醇HCl盐的非对映混合物I-VI。可以通过在THF/t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuONa一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含s,s异构体。一旦达到热力学比率，混合物就可以与Boc₂O进行反应，并且可以与EtOAc/正庚烷一起研磨所得产物，以提供在立体化学上纯的氨基甲酸羟基酯(s,s)-I-VII。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐(s,s)-I-VI。

方案13

((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(反式-J-III·HCl)可以根据方案14制备。在醚溶剂中使用TosMIC与醇盐碱诸如t-BuONa对环己酮硫化物I-III进行还原氰化，可以得到氰基环己烷硫化物J-I。在丙酮/水中用试剂体系诸如

氧化J-I可以得到氰基环己烷砜J-II。在醚溶剂中用LAH还原J-II可以得到J-III，为顺式和反式异构体的混合物。如果未分离出J-III，而是将Boc₂O添加到淬灭并过滤LAH还原反应混合物后生成的溶液中，则可以制备对应的Boc氨基甲酸酯中间体J-IV。分离J-IV，然后先后使用IPA/正庚烷和EtOAc/正庚烷依次研磨，可以得到在立体化学上纯的反式-J-IV。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐反式-J-III·HCl。

方案14

(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1R*,2R*,4R*)-K-III)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1S*,2S*,4S*)-K-III)可以根据方案15制备。由DMEN催化环己酮砜I-IV与硝基甲烷之间的反应可以得到硝基环己烯K-I。在AcOH中使用锌金属还原K-I，然后使所得胺盐中间体与Boc₂O在包含THF和NaHCO₃水溶液的溶剂混合物中反应，可以得到环己烯氨基甲酸酯K-II。在丙酮/水中使用催化剂诸如K₂OsO₄·2H₂O和末端还原剂诸如NMO二羟基化K-II可以得到二醇中间体，该二醇中间体可以进行TFA促进的Boc基团裂解，然后用HCl处理，得到氨基二醇HCl盐(1RS,2RS)-K-III，为C4差向异构体的混合物。可以通过在t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuOK一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含1RS,2RS,4RS异构体。该平衡的混合物与CbzCl在NaHCO₃水溶液中反应，然后用EtOAc/己烷研磨产物，可以得到(1RS,2RS,4RS)-K-IV，为单一非对映异构体。使用手性固定相通过SFC拆分(1RS,2RS,4RS)-K-IV可以得到在立体化学上纯的形式的(1R*,2R*,4R*)-K-IV和(1S*,2S*,4S*)-K-IV。使用催化剂诸如Pd/C用氢气氢解Cbz氨基甲酸酯，然后用HCl处理所得胺，可以得到氨基二醇盐(1R*,2R*,4R*)-K-III和(1S*,2S*,4S*)-K-III。

方案15

磺酰胺胺盐反式-L-VIII可以根据方案16制备。在溶剂混合物诸如DME/t-BuOH中使用TosMIC与醇盐碱诸如t-BuOK还原氰化1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(I-I)，可以得到氰基环己烷L-I。在醚溶剂中用LAH还原L-I，可以得到胺L-II。在胺碱诸如TEA和干燥剂诸如分子筛的存在下使L-II与异苯并呋喃-1,3-二酮反应，可以得到邻苯二甲酰亚胺L-III。使用酸水溶液诸如甲酸水溶液水解裂解1,3-二氧杂环戊烷基团，然后在AcOH中用NaBH₃CN还原所得酮，可以得到环己醇L-IV。在溶剂诸如CHCl₃中使用TsCl与碱诸如吡啶磺酰化L-IV，然后使所得甲苯磺酸酯与乙硫醇钾反应，可以得到乙硫醇环己酯L-V。在甲酸中用过氧化氢水溶液氧化L-V，然后用亚硫酰氯处理所得磺酸，可以得到对应的磺酰氯L-VI。使L-VI与胺的THF溶液反应得到磺酰胺的非对映混合物L-VII，该混合物可以通过HPLC纯化而得到在立体化学上纯的磺酰胺反式-L-VII。这些磺酰胺可以进行在EtOH中由水合肼促进的邻苯二甲酰亚胺裂解，然后用HCl处理所得胺，得到磺酰胺胺盐反式-L-VIII。如反式-L-VII为叔丁基磺酰胺(R⁹＝H，R¹⁰＝t-Bu)，则用TFA处理可以得到伯磺酰胺反式-L-VII(R⁹＝R¹⁰＝H)，该伯磺酰胺可以进行与上文所述相同的邻苯二甲酰亚胺裂解，随后用HCl处理，得到对应的伯磺酰胺胺盐反式-L-VIII(R⁹＝R¹⁰＝H)。

方案16

(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐((s,s)-M-VII)可以根据方案17制备。在MeCN中由有机酸诸如AcOH促进将甲磺酸钠共轭加成到5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(M-I)，可以得到内酯砜M-II。在醚溶剂中用LAH还原内酯，然后使用PBr₃将所得二醇转化为对应的二溴化物，可以得到M-III。由碳酸盐碱诸如Cs₂CO₃促进M-III与氰基乙酸甲酯在溶剂诸如DMF中反应，可以得到环己烷M-IV。在醚溶剂中用LAH处理M-IV，然后使所得氨基醇与Boc₂O反应，可以得到氨基甲酸酯醇M-V。Swern氧化该醇，然后通过硅胶色谱法分离非对映异构体，可以得到(s*,s*)-M-VI。通过在溶剂诸如DMF中用试剂诸如羟胺·HCl、TEA和T3P的组合处理，将(s*,s*)-M-VI转化成对应的腈，然后先后用TFA和HCl处理腈中间体，可以得到氨基腈盐(s*,s*)-M-VII。

方案17

(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((1RS,2SR,5RS)-N-II)可以根据方案18制备。首先使用BH₃·THF然后使用过氧化氢和氢氧化钠水溶液在THF中依次硼氢化和氧化氨基甲酸环己烯酯K-II可以得到仲醇(1RS,2SR)-N-I，为C4差向异构体的混合物。色谱分离差向异构体可以得到(1RS,2SR,4SR)-N-I。用TFA和HCl处理(1RS,2SR,4SR)-N-I可以得到氨基醇盐(1RS,2SR,5RS)-N-II。

方案18

中间体1

1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇

以将内部温度保持在5℃以下的速率在2小时内将硼氢化钠(83.4g，2.21mol)分批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1150g，7.36mol)和MeOH(7L)的0-5℃搅拌溶液中。反应完成后，添加水，并将混合物浓缩。然后将残余物用DCM和水稀释，分离各层，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到标题化合物，为无色液体(65.9％w/w)。

中间体2

1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯

以将内部温度保持在10℃和20℃之间的速率将甲磺酰氯(1000g，8.790mol)滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1722g，65.9％w/w，7.17mol，中间体1)和TEA(2178g，21.52mol)的DCM(10L)搅拌溶液中。反应完成后，将其与以类似方式制备的另一混合物合并。将合并的混合物用水洗涤然后浓缩。将残余物在室温下在正庚烷和EtOH(10:1v/v)中浆化，并将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体。

中间体3

8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷

将甲硫醇钠(249g，3.56mol)分五批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(800g，3.39mol，中间体2)的DMF(4.8L)的0-5℃搅拌溶液中，并在24小时内将反应混合物温热至15-20℃。然后添加另外部分的NaSMe(23.7g，0.339mol)，并继续搅拌直至反应完成。然后添加水和MTBE，并分离各层。将有机层用水洗涤三次，浓缩，然后真空干燥，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体4

4-(甲硫基)环己-1-酮

在20-25℃下将8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(680g，3.61mol，中间体3)、i-PrOAc(6.8L)和3N HCl水溶液(680mL)的混合物搅拌30分钟。此后，分离各层。如上所述将有机层用3N HCl水溶液(680mL)再洗涤八次。在最终洗涤期间，将混合物搅拌1小时。然后将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体5

4-(甲基磺酰基)环己-1-酮

以将内部温度保持在5℃以下的速率将间氯过苯甲酸(1151g，85％w/w，5.668mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(545g，3.78mol，中间体4)的DCM(11L)的-5至5℃搅拌溶液中。添加完成后，继续搅拌45分钟，之后添加另外部分的mCPBA(231g，85％w/w，1.13mol)，并继续搅拌30分钟。添加第三部分的mCPBA(76.9g，85％w/w，0.378mol)，并在-5至5℃下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤。将滤饼用DCM冲洗，并将合并的滤液和冲洗液浓缩。然后将浓缩物用MTBE稀释并在50℃下搅拌1小时，之后将其冷却至室温并搅拌16小时。然后将浆液过滤，并将滤饼用MTBE冲洗并真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体6

4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈

以将内部温度保持在25-30℃的速率将三甲基氰硅烷(410g，4.13mol)滴加到4-(甲基磺酰基)环己-1-酮(560g，3.18mol，中间体5)和TEA(113g，1.11mol)的DCM(5.6L)搅拌溶液中，并将所得混合物搅拌30分钟。此后，添加饱和NaHCO₃水溶液，并分离各层。将有机层用盐水洗涤然后浓缩。然后通过依次用正庚烷稀释并浓缩进行两个循环来去除残余的DCM。然后在室温下将浓缩物在正庚烷中以浆液形式搅拌16小时，之后将其过滤。将滤饼用正庚烷冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体7

1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐

将硼烷(1.74L，1.0M的THF溶液，1.74mol)滴加到4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈(400g，1.45mol，中间体6)的THF(1.6L)的60℃搅拌溶液中，并搅拌溶液直至反应完成。然后将溶液在冰水浴中冷却，并通过小心地添加MeOH来淬灭。淬灭完成后，将混合物用33％乙醇HCl溶液(200mL)酸化并搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并将滤饼用MTBE冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体8

(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将叔丁醇钠(118g，1.05mol)分批添加到1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(170g，0.70mol，中间体7)的t-BuOH(850mL)和THF(850mL)搅拌溶液中。然后将所得混合物加热至60℃并搅拌直至顺式异构体和反式异构体达到平衡，如通过HPLC分析所判断。然后将反应混合物冷却至室温，之后添加3N HCl水溶液(70mL，0.21mol)。然后在室温下滴加Boc₂O(159g，0.728mol)的THF(510mL)溶液，并搅拌混合物直至反应完成。将所得混合物与以类似方式以类似规模制备的另一混合物合并。将合并的混合物过滤，并将滤饼用DCM冲洗。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到灰白色固体，在60℃下将该固体在EtOAc/正庚烷(0.8L，1:1v/v)中以浆液形式搅拌1小时。将悬浮液冷却，然后过滤。将滤饼用EtOAc/正庚烷(1:1v/v)冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体9

(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐

将乙醇HCl(0.9L，33wt％)滴加到(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290g，0.94mol，中间体8)的EtOH(0.9L)溶液中，并在室温下搅拌混合物。反应完成后，将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH冲洗。然后在回流温度下将滤饼在EtOH中以浆液形式搅拌2小时，然后将其冷却至室温。然后将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH洗涤三次。然后将滤饼在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体10

4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈

以将内部温度保持在-40℃和-35℃之间的速率将叔丁醇钠(655g，5.82mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(350g，2.43mol，中间体4)、TosMIC(616g，3.15mol)和EtOH(263mL，4.50mol)的MTBE(7.0L)的-38℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌1小时。此后，将混合物温热至3℃，然后将其过滤。将滤饼用水洗涤，并分离合并滤液和洗涤液的各层。然后将滤饼悬浮于水层中，并将所得混合物过滤。将滤饼用MTBE洗涤。然后分离合并滤液和洗涤液的各层，并将水层用MTBE萃取。将有机层合并，用水洗涤，用盐水洗涤，然后浓缩。通过真空蒸馏纯化浓缩物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。

中间体11

4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈

以将内部温度保持在2℃以下的速率在45分钟内将过硫酸氢钾(2238g，3.640mol)添加到4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈(255g，1.64mol，中间体10)、丙酮(2.5L)和水(2.5L)的-10℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌40分钟。然后将反应混合物过滤，并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩以去除大部分丙酮，并将残余物用EtOAc萃取五次。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色固体。在室温下将该固体在正庚烷中以浆液形式搅拌过夜，然后将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体12

(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

以将内部温度保持在-10至10℃的速率在3小时内将4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈(200g，1.07mol，中间体11)的THF(3.0L)溶液滴加到LAH(123g，3.24mol)的THF(1.0L)的-10至-5℃搅拌悬浮液中，并将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，依次添加THF和水(246g，1:1w/w)的溶液、15％NaOH水溶液(123g)和水(369g)。然后将混合物过滤，并将滤饼用THF冲洗。然后将二碳酸二叔丁酯(245g，3.40mol)添加到合并的滤液中并冲洗，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩。将残余物用水稀释，并将混合物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将该浓缩物与以类似方式以类似规模制备的另一浓缩物合并，用i-PrOH(0.6L)稀释，并在85℃下搅拌30分钟。滴加正庚烷(1.2L)，并将所得混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至25℃，并继续搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤，并在45℃下真空干燥，得到无色固体。将该固体与以类似方式但以四分之一规模制备的另一批料合并，溶于EtOAc(0.6L)中，并在60℃下搅拌约2小时。然后在2小时内滴加正庚烷(2.4L)，并在60℃下继续搅拌1小时。然后将所得混合物冷却至25℃并搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤并在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体13

((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐

将乙醇HCl(684g，33wt％，6.27mol)滴加到(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180g，0.62mol，中间体12)的EtOH(0.6L)溶液中，并在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，添加MTBE(2.5L)，并将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE冲洗，然后在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体14

4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯

在配有Dean-Stark分水器的反应器中将4-(甲基磺酰基)环己酮(15.27g，86.65mmol，中间体5)、硝基甲烷(15mL，350mmol)和DMEN(2.8mL，26mmol)的苯(220mL)溶液在回流温度下搅拌16小时。此后，将溶液冷却，然后用1N HCl水溶液(200mL)稀释。将所得混合物的各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体15

(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲胺盐酸盐

在1.5小时内将4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯(15.52g，70.78mmol，中间体14)的AcOH(80mL)温热溶液滴加到浸没于70℃浴中的锌(50g，760mmol)的AcOH(100mL)搅拌悬浮液中。定期调节滴加速率，将内部反应温度保持在85℃以下。添加完成后，在70℃下继续搅拌4小时，之后将反应混合物冷却。然后将混合物用等体积的EtOAc稀释，并通过

过滤。将滤液浓缩，用IPA(300mL)稀释，并过滤。然后将滤液浓缩至其初始体积的一半，之后添加HCl的1,4-二噁烷(18mL，4.0M，72mmol)溶液。将所得混合物浓缩，用MeOH(200mL)稀释，并搅拌直至固体充分分散。将所得悬浮液浓缩至初始体积的一半，用等体积的EtOAc稀释，然后过滤。通过抽吸干燥滤饼，得到标题化合物，为无色固体。

中间体16

((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-甲基磺酰基环己烯-1-基)甲胺盐酸盐(22.0g，97.5mmol，中间体15)的THF(100mL)溶液用饱和NaHCO₃水溶液稀释，添加Boc₂O(20.9mL，97.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体。

中间体17

(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将二水合锇酸钾(VI)(470mg，1.3mmol)添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.55g，57.01mmol，94％，中间体16)和NMO(8.7g，61mmol)的丙酮/水(250mL，4:1v/v)溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。此后，添加Na₂S₂O₄(3.1g，15mmol)的水(15mL)溶液，并将混合物搅拌30分钟。此后，将混合物浓缩至其初始体积的三分之一。将浓缩物用EtOAc和足够的己烷稀释以制备双相混合物。用10M H₂SO₄水溶液将水层的pH调节至pH<4，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取四次，然后将有机层合并，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡紫色胶状物。

中间体18

(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐

将三氟乙酸(48mL，0.63mol)添加到(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.77g，94％w/w，51.65mmol，中间体17)的DCM(180mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，添加MeOH，并将溶液再次浓缩。将浓缩物溶于MeOH(50mL)中，添加HCl的1,4-二噁烷(14.2mL，4.0M，56.8mmol)溶液，并将溶液浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于MeOH(50mL)中，然后在30分钟内添加EtOAc(200mL)，诱导结晶。将所得浆液过滤，并将固体用EtOAc洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝1.6:1.0)。

中间体19

(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐

将叔丁醇钾(7.7g，68mmol)添加到(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(11.84g，45.58mmol，中间体18)的t-BuOH(120mL)悬浮液中，并将所得浓稠的异质混合物在60℃下搅拌65小时。此后，将混合物冷却，然后添加HCl的1,4-二噁烷(18.2mL，4.0M，72.9mmol)溶液。然后将混合物浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝10:1.0)。

中间体20

(((1RS,2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯

将氯甲酸苄酯(16.6mL，112mmol)添加到(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(19.81g，56.05mmol，中间体19)和NaHCO₃(14.1g，168mmol)的水(160mL)的0-5℃混合物中，并将所得混合物剧烈搅拌，并在24小时内将其逐渐温热至室温。此后，将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥。将固体用己烷和EtOAc(100mL，3:1v/v)稀释并搅拌3小时。将浆液过滤，并将滤饼用己烷洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为浅棕褐色固体(根据NMR分析，dr>100:1)。

中间体21

(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯

中间体22

(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯

使用手性固定相(Chiralpak IA，60％CO₂，40％EtOH/i-PrOH(1:1v/v))通过SFC纯化中间体20，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体21，并且第二洗脱对映异构体为中间体22。

中间体23

(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐

将包含(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(4.22g，11.8mmol，中间体22)和Pd/C(10％Pd，50％水，Degussa E101 NE/W)(2.5g，1.2mmol Pd)的容器抽空，并用氮气回填三次，之后添加EtOH(130mL)，并在室温下将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。此后，将悬浮液用足够的水稀释以溶解新形成的沉淀，通过

过滤，然后浓缩。将该浓缩物溶于MeOH和水(30mL，1:1v/v)中，之后添加HCl的1,4-二噁烷(3.0mL，4.0M，12mmol)溶液，并将所得混合物浓缩。将油状残余物用EtOH稀释并再次浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮于EtOAc中，然后通过过滤分离。将湿滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。[α]52809+1.9,[α]42306+5.2,[α]32605+10(c1.1,MeOH)。

中间体24

(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐

如针对中间体23的合成所述，使用(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(中间体21)代替(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。[α]52809–1.7,[α]42306–5.1,[α]32605–10(c1.7,MeOH)。

中间体25

1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲腈

将t-BuOK(147g，1.31mol)的t-BuOH和DME(2.0L，1:1v/v)溶液滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(100g，640mmol)和TosMIC(131g，672mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2.0L)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌1小时，之后在12小时内将其温热至室温。此后，将混合物倾注到水中，然后用MTBE萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体26

(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺

将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲腈(130g，0.777mmol，中间体25)的THF(500mL)溶液滴加到LAH(44.3g，1.17mol)的THF(2.0L)的0-5℃悬浮液中，并将所得混合物在65℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温并再搅拌12小时。然后将混合物冷却至0-5℃，之后依次滴加水(45mL)和15％NaOH水溶液(135mL)。在搅拌下在1小时内将所得混合物温热至室温，之后添加无水MgSO₄，并将悬浮液在室温下再搅拌1小时。然后将混合物通过

垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并，浓缩，然后通过蒸馏纯化，得到标题化合物，为无色油状物。

中间体27

2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将异苯并呋喃-1,3-二酮(64.2g，433mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲胺(90.0g，433mmol，中间体26)、TEA(52.6g，0.519mol)和

分子筛(90g)的甲苯和DMF(990mL，10:1v/v)混合物在110℃下搅拌12小时。此后，将悬浮液冷却至室温，然后通过

垫过滤。将垫用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并，浓缩，然后通过硅胶色谱法(10→50％EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物，为无色固体。

中间体28

2-((4-氧代环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将水(11.0mL，611mmol)添加到2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(122g，405mmol，中间体27)的甲酸(900mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持16小时。此后，将溶液浓缩，然后用EtOAc稀释。将所得溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体29

2-((4-羟基环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将氰基硼氢化钠(48.5g，772mmol)分批添加到2-((4-羟基环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(100g，389mmol，中间体28)的AcOH(1.0L)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物浓缩，并将浓缩物溶于EtOAc中。将所得溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体30

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基-4-甲基苯磺酸酯

将4-甲基苯-1-磺酰氯(199g，1.04mol)添加到2-((4-羟基环己基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(135g，0.521mol，中间体29)和吡啶(165g，2.08mol)的CHCl₃(800mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在12小时内将所得混合物温热至室温。此后，将混合物浓缩，并将浓缩物溶于EtOAc中，用2N HCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5→25％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体31

S-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)硫代乙酸酯

将硫代乙酸钾(27.6g，242mmol)添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基-4-甲基苯磺酸酯(40.0g，96.7mmol，中间体30)的DMF(600mL)溶液中，并将所得混合物在75℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩。将浓缩物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5→25％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为黄色固体。

中间体32

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酸

在0-5℃下将H₂O₂的水(20mL，30-34％w/w，19mmol)溶液添加到甲酸(200mL)中，并将该溶液在0-5℃下保持1小时。然后添加S-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)硫代乙酸酯(10.0g，31.5mmol，中间体31)的甲酸和DCM(100mL，1:1v/v)溶液，在搅拌下在12小时内将混合物温热至室温。此后，将混合物冷却至0-5℃，之后添加固体Na₂SO₃。将所得混合物过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(5→25％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为无色固体。

中间体33

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰氯

将亚硫酰氯(44.2g，371mmol)和DMF(1.0mL，13mmol)添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酸(24.0g，74.2mmol，中间体32)的CHCl₃(300mL)溶液中，并将所得混合物在75℃下搅拌12小时。此后，将混合物冷却至室温，然后将其浓缩。使浓缩物经历依次用甲苯稀释并浓缩，进行两个循环，得到标题化合物，为无色固体。

中间体34

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-磺酰胺

将二甲胺(161mL，2.0M的THF溶液，321mmol)和

分子筛(20g)的THF(300mL)混合物添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰氯(11g，32mmol，中间体33)的THF(300mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在12小时内将所得混合物温热至室温。此后，将混合物过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(3→25％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为无色固体。

中间体35

(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-磺酰胺

通过SFC(Chiralpak AD-3，5→40％i-PrOH/CO₂，含有0.05％Et₂NH)纯化中间体34，得到标题化合物，为无色固体。

中间体36

(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-磺酰胺

将(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-磺酰胺(200mg，0.571mmol，中间体35)悬浮于EtOH(2.3mL)中，之后添加水合肼(0.090mL，65％w/w，1.0mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌14小时。此后，将浓稠的悬浮液冷却至室温，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体37

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺

如针对中间体34的合成所述，使用甲胺(2.0M的THF溶液)代替二甲胺溶液来制备标题化合物。

中间体38

(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺

通过SFC(Chiralpak IA，70％CO₂，30％MeOH)纯化中间体37，得到标题化合物，为无色固体。

中间体39

(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺

在EtOH(4.8mL)中混合(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺(200mg，0.595mmol，中间体38)和水合肼(0.089mL，65％w/w，1.2mmol)，并将所得浓稠混合物在80℃下搅拌14小时。此后，将热混合物过滤，并将滤饼用沸腾的EtOH洗涤。将滤液和洗涤液合并，将其冷却并再过滤。将滤饼用EtOH洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体40

N-(叔丁基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺

如针对中间体34的合成所述，使用纯叔丁胺代替二甲胺溶液来制备标题化合物。

中间体41

4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺

将2,2,2-三氟乙酸(10mL，130mmol)滴加到N-(叔丁基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺(2.0g，5.3mmol，中间体40)的DCM(10mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌12小时，之后将其浓缩。通过制备型HPLC(PhenomenexSynergi Max-RP，12％→52％MeCN/H₂O，10mM NH₄HCO₃)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体42

(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺

通过SFC(Chiralcel OJ-H，80％CO₂，20％MeOH)纯化中间体41，得到标题化合物，为无色固体。

中间体43

(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐

将(1r,4r)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己烷-1-磺酰胺(1.1g，3.4mmol，中间体42)悬浮于EtOH(20mL)中，添加水合肼(0.51mL，65％w/w，6.9mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。此后，将浓稠的悬浮液冷却至室温，然后浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮于THF(20mL)、Boc₂O(3.7mL，17mmol)和足以溶解固体的水中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，得到无色固体。将该固体用丙酮(15mL)稀释，混合，然后过滤。弃去滤饼。将滤液用足够的己烷稀释以促进沉淀的形成，并将所得悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。将滤饼用己烷洗涤并通过抽吸干燥，得到(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色固体。将该固体用DCM(10mL)稀释，添加TFA(2.6mL，34mmol)，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，得到无色固体。将该固体溶于MeOH中，添加HCl的二噁烷溶液(0.77mL，4.0M，3.1mmol)，然后将溶液浓缩。将所得固体残余物悬浮于EtOAc中，并通过过滤收集固体，将固体用EtOAc洗涤，通过抽吸干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体44

4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-酮

先后将乙酸(11.2mL，196mmol)和5,6-二氢-2h-吡喃-2-酮(15.0mL，157mmol)添加到甲亚磺酸钠(23.1g，204mmol)的MeCN(200mL)悬浮液中，并将所得悬浮液在70℃下搅拌48小时。此后，将温热的混合物过滤。将滤饼用MeCN冲洗，并将合并的滤液和冲洗液浓缩，得到灰白色固体。将该固体用20mL沸腾的DCM简单研磨，冷却至0℃保持1小时，然后过滤。将滤饼用DCM洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。

中间体45

3-(甲基磺酰基)戊烷-1,5-二醇

以将内部温度保持在20℃以下的速率在5分钟内将4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-酮(10g，0.056mol，中间体44)分批添加到LAH(6.4g，0.17mol)的THF(170mL)的0-5℃悬浮液中。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。此后，将混合物用THF(170mL)稀释并在冰浴中冷却。滴加水(6.4mL)、15％NaOH水溶液(6.4mL)，然后滴加更多水(19mL)，并在15分钟内将所得混合物温热至室温。然后添加

和无水MgSO₄，并将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。

中间体46

1,5-二溴-3-(甲基磺酰基)戊烷

将三溴化磷(6.8mL，72mmol)添加到3-(甲基磺酰基)戊烷-1,5-二醇(6.25g，34.3mmol，中间体45)的苯(11mL)混合物中，并将所得混合物在60℃下搅拌20小时。此后，将混合物冷却，然后倾注到搅拌的DCM和冰混合物中。将各层混合，然后分离，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体47

1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-羧酸甲酯

先后将氰基乙酸甲酯(14g，0.14mol)和1,5-二溴-3-(甲基磺酰基)戊烷(36g，0.12mol，中间体46)添加到Cs₂CO₃(115g，353mmol)的DMF(800mL)悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。此后，将混合物过滤，并将滤饼用DMF冲洗。然后将合并的滤液和冲洗液浓缩，得到油状固体。将该残余物用DCM稀释，研磨，然后过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。

中间体48

((1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己烷羧酸甲酯(86g，0.35mol，中间体47)的THF(200mL)溶液添加到LAH(53.2g，1.40mol)的THF(800mL)的0℃悬浮液中，并在16小时内将所得悬浮液温热至室温。此后，将混合物在冰浴中冷却，并用THF(500mL)稀释。滴加水(53mL)、15％NaOH水溶液(53mL)，然后滴加更多水(160mL)，并将混合物搅拌20分钟。然后将混合物通过

过滤，将Boc₂O(76.5g，351mmol)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌过夜。然后分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体49

(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将DMSO(2.2mL，31mmol)的DCM(5mL)溶液滴加到草酰氯(1.3mL，15mmol)的DCM(25mL)的-78℃溶液中，并将该溶液在-78℃下保持15分钟。此后，添加((1-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.95g，12.3mmol，中间体48)的DCM(10mL)溶液，并将所得不透明混合物再搅拌15分钟。此后，添加TEA(8.5mL，61mmol)，并在搅拌下在30分钟内将混合物温热至室温。然后将悬浮液用DCM稀释，用1N HCl水溶液洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到一对可分离的非对映异构体(dr＝3:1)。中间体49为主要非对映异构体：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.54(s,1H),4.63(t,J＝6.5Hz,1H),3.21(d,J＝6.7Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),2.79(s,3H),2.38–2.28(m,2H),2.24–2.16(m,2H),1.57(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.32(td,J＝14.0,4.2Hz,2H)。

中间体50

(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将三乙胺(1.5mL，11mmol)添加到(((1s*,4s*)-1-甲酰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.06g，3.32mmol，中间体49)和羟胺盐酸盐(254mg，3.65mmol)的DMF(5.3mL)混合物中，并将混合物搅拌5分钟。此后，添加T3P(2.2mL，3.7mmol)，并将混合物在100℃下搅拌4小时。然后添加另外的T3P(1.0mL，1.7mmol)，并继续搅拌20小时。此后，将混合物冷却至0℃，然后过滤。将滤饼用EtOAc冲洗，并将滤液和冲洗液合并并浓缩。将浓缩物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体51

(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐

将(((1r*,4r*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.474mmol，中间体50)的DCM(1.6mL)和TFA(0.41mL，5.4mmol)溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，然后溶于足够的DCM和MeOH(1:1v/v)中以制备溶液。然后添加HCl的1,4-二噁烷溶液(0.13mL，4.0M，0.52mmol)，并将所得悬浮液浓缩。将固体残余物悬浮于EtOAc中，过滤，用另外的EtOAc冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。

中间体52

(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺

在5分钟内将4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈(5.29g，97％w/w，27.3mmol，中间体11)分批添加到LAH(82mL，1.0M的THF溶液，82mmol)的0-5℃溶液中，并将含腈烧瓶的壁上的残余固体用THF(20mL)洗涤到反应溶液中。将所得溶液在0-5℃下搅拌10分钟，之后在16小时内将其温热至室温。此后，将所得异质混合物用THF(100mL)稀释并在冰浴中冷却。以将内部温度保持在30℃以下的速率依次添加水(3.3mL)、15％NaOH水溶液(3.3mL)和更多水(9.9mL)，然后在20分钟内在搅拌下将混合物温热至室温。添加

并将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为最终固化的无色油状物(反式:顺式＝7.7:1.0)。

中间体53

(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将BH₃·THF的THF(30mL，1.0M，30mmol)溶液添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，10mmol，中间体16)的THF(30mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在16小时内将所得溶液温热至室温。此后，将所得混合物冷却至0-5℃，然后用几滴水淬灭。当停止鼓泡时，先后添加10％NaOH水溶液(8.0mL，22mmol)和H₂O₂(2.5mL，50％w/w，43mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。此后，将混合物用盐水稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到无色胶状物。通过硅胶色谱法(75→100％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到第一洗脱非对映异构体，为无色固体。通过从沸腾的i-PrOAc(12mL)中结晶进一步纯化该固体，得到标题化合物，为无色固体。

中间体54

(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐

如针对中间体51的合成所述，使用(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体53)代替(((1r*,4r*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体55

3-溴-2-氧代丁酸乙酯

将溴(2.2mL，43mmol)滴加到2-氧代丁酸乙酯(4.8mL，46mmol)的DCM(25mL)的0-5℃溶液中，并在14小时内将所得混合物温热至室温。此后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂S₂O₃水溶液洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体56

2-溴丙烯酸乙酯

在30分钟内将TEA(33mL，240mmol)的Et₂O(50mL)溶液添加到2,3-二溴丙酸乙酯(15.0mL，103mmol)的己烷(100mL)溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。此后，将混合物过滤，并将滤饼用己烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体57

2,3-二溴-3,3-二氟丙酸甲酯

将溴(1.4mL，28mmol)滴加到3,3-二氟丙烯酸甲酯(3.42g，28.0mmol)的DCM(13mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持14小时。然后将溶液浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物。

中间体58

3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇

将3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(340g，2.18mol)的Et₂O(340mL)溶液滴加到LAH(108g，2.83mol)的Et₂O(3.1L)的-15至-5℃悬浮液中，并将混合物搅拌15分钟。此后，以将内部温度保持在0-10℃的速率添加水(108mL)、15％NaOH水溶液(108mL)和更多水(324mL)。然后添加无水MgSO₄，并将混合物搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并将滤饼用Et₂O洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为淡黄色液体。

中间体59

1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷

以将内部温度保持在45℃和50℃之间的速率将碘(536g，2.11mol)分五批添加到PPh₃(554g，2.11mol)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇(200g，1.41mol，中间体58)和咪唑(144g，2.11mol)的NMP(1.0L)搅拌溶液中。然后将混合物温热至95-100℃，并搅拌直至反应完成。然后将反应混合物冷却至50-65℃，并通过蒸馏纯化，得到标题化合物，为NMP中的溶液(58％w/w，1-2mmHg下的沸点为50-65℃)。

中间体60

(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸

在35-40℃下将2-(三氟甲基)丙烯酸(60.0g，0.429mol)、二环己胺(77.6g，0.428mol)和(R)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl(3.96g，4.26mmol)的MeOH(1.2L)溶液在H₂(4-5MPa)气氛下搅拌48小时。此后，将混合物过滤，然后将滤液浓缩。将浓缩物用MTBE和EtOAc(600mL，1:1v/v)稀释，并将溶液用10％Na₂CO₃水溶液(300mL×3)洗涤。将水相合并，并用HCl水溶液将pH调节至pH 2-4。将所得混合物过滤，并将滤液用MTBE萃取三次。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色液体(82.6％ee)。

将(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(14.6g，99.2mmol)滴加到上一步所得的(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(17.6g，0.124mol)的MTBE(210mL)的30℃溶液中，然后将混合物冷却至20℃并搅拌16小时。此后，将悬浮液过滤，并将滤饼干燥，得到(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐，为无色固体(dr＝97.4:2.6)。

将5％KHSO₄水溶液(400mL)添加到上一步所得的(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐(26.7g，0.0924mol)的MTBE(260mL)悬浮液中，并搅拌混合物直至固体溶解。然后分离各层，并将水层用MTBE萃取三次。将有机层合并，用5％KHSO₄水溶液洗涤两次，用水洗涤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(95.0％ee)。

中间体61

(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇

以将内部温度保持在15℃以下的速率将氢化铝锂(15.0g，0.369mol)分批添加到(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(34.6g，0.244mol，中间体60)的Et₂O(350mL)搅拌溶液(在冰浴中冷却)中。然后将混合物温热至20℃，并继续搅拌2小时。此后，小心地添加水(25mL)，然后将混合物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后在大气压下浓缩，得到标题化合物，为无色液体(95.8％ee)。

中间体62

((R*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷

以将内部温度保持在40℃和50℃之间的速率将碘(44.58g，175.6mmol)分五批添加到(S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇(15.0g，117mmol，中间体61)、PPh₃(46.07g，175.6mmol)和咪唑(11.96g，175.7mmol)的NMP(75mL)搅拌溶液中。然后将混合物温热至55-60℃，并搅拌直至反应完成。然后将反应混合物直接蒸馏，得到标题化合物，为NMP中的溶液(50.5％w/w，1-2mmHg下的沸点为50-65℃)。

中间体63

(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷

如针对中间体62的合成所述，使用(S)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl和(S)-(–)-苯基乙胺代替(R)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl和(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺来制备标题化合物。

中间体64

9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)

在-78℃下将3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯(6.5g，59mmol)冷凝到压力容器中，之后缓慢添加9-BBN的THF溶液(100mL，0.5M，50mmol)。然后将容器密封，并在2小时内将悬浮液温热至室温。然后将所得溶液在65℃下保持18小时，之后将其冷却至室温，用氩气鼓泡，然后转移到Schlenk烧瓶进行储存。

中间体65

9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)

如针对中间体64的合成所述，使用3,3,3-三氟丙-1-烯代替3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯来制备标题化合物。

中间体66

9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液)

如针对中间体64的合成所述，使用4,4,4-三氟丁-1-烯代替3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-烯来制备标题化合物。

中间体67

N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺

以将内部温度保持在70℃附近的速率在15分钟内将三甲基铝(74mL，2.0M的甲苯溶液，150mmol)添加到4-溴-2-甲氧基苯胺(30g，150mmol)和丙腈(10.6mL，148mmol)的混合物中，然后将所得溶液加热至110℃保持5.5小时。此后，将溶液冷却至室温，用70mL THF稀释，并在冰浴中冷却至0-5℃。缓慢添加水(5.7mL)、15％NaOH水溶液(5.7mL)，然后添加更多水(17mL)，并在搅拌下在30分钟内将所得混合物温热至室温。然后将混合物通过

过滤，并浓缩。将浓缩物用足够的1N HCl水溶液稀释，得到pH为1-2的溶液，并将所得溶液用EtOAc洗涤。然后将有机层分离并弃去。将水层的pH调节至pH 5-6，并将溶液用EtOAc洗涤。将有机层再次分离并弃去。最终将水层的pH调节至pH 13-14，并将所得混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体68

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将2-溴丙烯酸乙酯(10g，56mmol，中间体56)添加到N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺(13g，51mmol，中间体67)和NaHCO₃(4.7g，56mmol)的EtOH(250mL)的65℃混合物中，并将所得混合物搅拌48小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩。将浓缩物用EtOAc和足够的1N HCl水溶液稀释，以根据石蕊试纸使混合物呈酸性。摇动混合物，分离各层，并弃去有机层。将水层的pH调节至pH 13-14，并将所得混合物用DCM萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为褐色胶状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体69

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

在5分钟内将四乙酸铅(22.7g，51.4mmol)分批添加到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(15.2g，42.8mol，中间体68)的THF(210mL)的60℃溶液中，并将所得悬浮液在60℃下搅拌1小时。此后，将混合物冷却，过滤，然后浓缩。将浓缩物用DCM和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并摇动所得混合物，然后过滤。分离滤液的各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于THF(100mL)中，添加EDTA的饱和水溶液(100mL)，然后将混合物在室温下搅拌15小时。此后，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。将该残余物加载到硅胶垫上，并使用EtOAc/己烷(1:1v/v)将该垫彻底洗涤。将洗涤液浓缩，得到标题化合物，为琥珀色胶状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体70

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将TMPMgCl·LiCl(0.60mL，1M的THF溶液，0.60mmol)溶液添加到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(192mg，0.544mmol，中间体69)的THF(0.6mL)的0-5℃溶液中，并将所得深色溶液在0-5℃下保持30分钟。此后，添加甲苯磺酰氰(120mg，0.65mmol)，并在45分钟内将所得溶液温热至室温。然后将溶液用EtOAc和NH₄Cl饱和水溶液稀释。添加水以使所得浓稠悬浮液能够过滤，然后将其过滤。分离滤液的各层，并将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(25→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色膜。

中间体71

5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(119mg，0.252mmol，中间体70)、K₂CO₃(70mg，0.50mmol)和Pd(dppf)·DCM(10mg，0.013mmol)在容器中混合，并将容器抽空，然后用氮气回填三次。然后添加9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(1.5mL，0.5M的THF溶液，0.75mmol，中间体64)和DMF(0.6mL)的溶液，并将所得混合物在65℃下搅拌1.5小时。此后，将混合物冷却，然后将其用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体72

2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体69)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体73

(R*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

中间体74

(S*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

使用手性固定相(Chiralpak Diacel AS，96％CO₂，4％i-PrOH，含有0.2％i-PrNH₂)通过SFC纯化中间体72，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为中间体73，并且第二洗脱异构体为中间体74。

中间体75，步骤a

N-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酰胺

在2小时内将丙酰氯(6.0mL，69mmol)的EtOAc(30mL)溶液滴加到包含4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺(15g，63mmol)和NaHCO₃(8.0g，95mmol)的EtOAc(120mL)和水(48mL)溶液的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。此后，分离各层。将有机层用1N HCl水溶液洗涤，用1N NaOH水溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体75，步骤b

N-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酰亚胺

在3分钟内将五氯化磷(12.3g，59.2mmol)分批添加到N-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酰胺(17.4g，59.2mmol，中间体75，步骤a)的DCM(85mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持1小时，然后将其浓缩。然后将浓缩物溶于THF(55mL)中，并在20分钟内滴加到氨溶液(250mL，2.0M的i-PrOH溶液，500mmol)中。通过在添加的最后5分钟期间将反应器浸没在冰浴中将内部温度保持在28℃以下。添加完成后，将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，之后将其过滤并浓缩。将残余物用少量THF稀释，再次过滤，并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体76

N-(4-溴-2-甲氧基苯基)新戊亚胺

如针对中间体75的合成所述，使用4-溴-2-甲氧基苯胺和新戊酰氯代替4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺和丙酰氯来制备标题化合物。

中间体77

N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丙酰亚胺

将甲苯(8mL)添加到5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(5.1g，25mmol)和丙腈(3.3mL，28mmol)的混合物中，并在厚壁玻璃压力容器中将所得悬浮液温热至80℃，直至混合物变得均匀。然后小心地添加氯化锡(IV)(3.2mL，28mmol)(注意：在添加开始时观察到强烈放热)，接着添加更多甲苯(10mL)。将所得混合物在110℃下搅拌15小时。此后，添加另外部分的丙腈(0.5mL，4mmol)和SnCl₄(0.5mL，4mmol)，并在110℃下继续搅拌6小时。然后将反应混合物冷却，之后将其用DCM和水稀释。将混合物用10％NaOH水溶液制成碱性，添加

然后将混合物过滤。分离滤液的各层，并将水层再次用10％NaOH水溶液制成碱性，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，然后浓缩。将滤饼悬浮于DCM和来自先前萃取的水层中。将混合物用10％NaOH水溶液制成碱性，并剧烈搅拌。然后将混合物过滤，并分离滤液的各层。将水层调节至pH 13-14，并用DCM萃取。重复一次该pH调节和萃取过程，并将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，与来自第一次萃取的浓缩物合并，然后浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体。

中间体78

1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将碳酸铯(16.8g，51.5mmol)和2-溴丙烯酸乙酯(7.7g，43mmol，中间体56)添加到N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丙酰亚胺(12.0g，42.9mmol，中间体77)的DMF(165mL)溶液中，并将所得悬浮液在65℃下搅拌14小时。此后，添加另外的Cs₂CO₃(2.8g，8.6mmol)和2-溴丙烯酸乙酯(1.5g，8.6mmol，中间体56)，并将混合物在65℃下再搅拌8小时。然后添加第三部分的Cs₂CO₃(2.8g，8.6mmol)和2-溴丙烯酸乙酯(1.5g，8.6mmol，中间体56)，并将混合物在65℃下再搅拌20小时。此后，将混合物冷却，过滤，然后浓缩，得到散布有一些固体的棕色油状物。将该混合物用DCM稀释，过滤，然后再次浓缩。该浓缩物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体79

1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(15.3g，42.9mmol，中间体78)依次用130mL MeCN、吡啶(65mL，810mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(26mL，170mmol)和CCl₄(6.2mL，64mmol)稀释，并将所得溶液在50℃下保持20小时。添加另外的CCl₄(1.0mL，10mmol)，并在50℃下继续再搅拌40小时。此后，使反应混合物冷却，然后浓缩。将浓缩物溶于EtOAc和水中，并通过间歇混合各层将水层的pH调节至pH 5。然后分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法(30→60％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体80

1-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸

将1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(8.46g，23.9mmol，中间体79)添加到160℃熔融的吡啶盐酸盐(42g，360mmol)中，并将所得溶液在160℃下保持3小时。将溶液冷却至室温，其在该温度下固化。添加水(100mL)，并将所得悬浮液搅拌20分钟。将固体通过过滤分离，用水洗涤，通过抽吸干燥，然后用EtOH共沸干燥两次，得到棕褐色固体，该固体无需进一步纯化即可用于下一反应。

中间体81

1-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

在0-5℃下将乙酰氯(8.5mL，120mmol)添加到EtOH(100mL)中，并将所得溶液温热至室温。然后添加1-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(7.46g，23.9mmol，中间体80)，并在密封管中将所得溶液在90℃下保持16小时。此后，将反应混合物冷却，然后将其浓缩。将浓缩物溶于最小体积的EtOH中，然后添加pH 7的磷酸盐缓冲液(150mL)。将混合物的pH用1N NaOH水溶液调节至pH 7，并将所得悬浮液搅拌20分钟。此后，将固体通过过滤分离，用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。

中间体82

1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.76g，19.9mmol，中间体81)、二氟氯乙酸钠(6.57g，43.1mmol)和Cs₂CO₃(19.4g，59.6mmol)用DMF(40mL)稀释，并将混合物在100℃下搅拌2小时。此后，添加另外部分的二氟氯乙酸钠(0.8g，5.3mmol)，并继续搅拌1小时。然后将反应混合物冷却，之后将其用水(100mL)稀释并搅拌20分钟。将所得悬浮液过滤，并将固体用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕色固体。

中间体83

1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将N-氯琥珀酰亚胺(2.5g，19mmol)添加到1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.76g，17.3mmol，中间体82)的DMF(35mL)悬浮液中，并将混合物在60℃下搅拌20小时。然后将所得溶液冷却至室温，之后将其用水(80mL)稀释。将所得悬浮液搅拌15分钟，之后添加Na₂S₂O₃(1.4g，8.7mmol)。将悬浮液再搅拌5分钟，然后将其过滤。将固体用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。

中间体84

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4- 羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体83)和9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体66)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。

中间体85

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

在140℃下将溴化锂(2.3g，26mmol)真空加热14小时。将干燥的盐冷却，之后添加DMI(13mL)和THF(9.8mL)，并在室温下搅拌混合物直至其变得均匀。在单独的容器中，将1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(2.1mL，14mmol，中间体59)添加到

锌的THF悬浮液(17mL，0.05g/mL，13mmol)中，并将混合物在65℃下搅拌30分钟。此后，通过插管转移件先后将LiBr溶液和有机锌悬浮液依次添加到含有1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.50g，8.24mmol，中间体83)和PEPPSI-IPr(112mg，0.165mmol)的容器中，并将所得混合物在65℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却，之后将其用EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液稀释。添加水以溶解水层中的盐，并将混合物过滤。将滤液的各层混合，然后分离。将有机层依次用水洗涤，用饱和NH₄Cl水溶液洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(30→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体。

中间体86

5-溴-3-甲基吡啶-2-胺

将溴(0.50mL，9.8mmol)滴加到3-甲基吡啶-2-胺(1.0g，9.2mmol)的DCM(30mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物搅拌5小时，在此期间将其温热至室温。然后将混合物用水稀释，混合，并将水层的pH用2N NaOH水溶液调节至pH 9。分离各层，并将有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用饱和Na₂SO₃溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为棕色固体。

中间体87

1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(中间体86)代替5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺来制备标题化合物。

中间体88

5-氯-2-乙基-1-(3-甲基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体85的合成所述，使用1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体111)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体89

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(60mg，0.13mmol，中间体85)、RuPhos G1(5mg，0.006mmol)、RuPhos(3mg，0.006mmol)和K₂CO₃(71mg，0.51mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。相继添加二噁烷(0.75mL)和三甲基环氧硼烷(0.050mL，0.36mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌2小时。此后，将混合物冷却，然后将其用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(40→70％EtOAc/己烷)纯化该浓缩物，得到标题化合物，为淡黄色膜。

中间体90

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑- 4-羧酸乙酯

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体84)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体91

4-溴-2-(甲氧基-d₃)-1-硝基苯

在密封管中将5-溴-2-硝基酚(22.6g，103mmol)、CD₃I(15.0g，103mmol)和K₂CO₃(21.5g，155mmol)的DMF(150mL)悬浮液在50℃下搅拌5小时。此后，将混合物冷却至室温，然后倾注到冰水中。将所得黄色沉淀过滤，用冷水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为黄色固体。

中间体92

4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯胺

将二水合氯化锡(II)(49.1g，259mmol)添加到4-溴-2-(甲氧基-d₃)-1-硝基苯(15.2g，64.7mmol，中间体91)的EtOAc(500mL)溶液中，并在回流温度下搅拌混合物，直至反应完成。然后将混合物冷却至室温，用水(40mL)淬灭，然后用饱和NaHCO₃水溶液中和。将所得混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(10:1石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。

中间体93

1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)丙酰亚胺(中间体98)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体94

1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体93)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体95

1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体70的合成所述，使用1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体94)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体96

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将N-氯琥珀酰亚胺(4.5g，33mmol)添加到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(12.5g，31.9mmol，中间体69)的DMF(90mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持24小时。此后，添加另外部分的NCS(0.50g，3.7mmol)，并将溶液在室温下再保持2小时。此后，添加另外部分的NCS(0.50g，3.7mmol)，并将溶液在室温下再保持6小时。然后将溶液用EtOAc和Na₂S₂O₃水溶液稀释，并将所得混合物搅拌1小时。然后分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。将浓缩物溶于EtOAc中，用0.5N HCl水溶液洗涤两次，用1N NaOH水溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到棕色胶状物。将该胶状物溶于甲苯(25mL)中并通过旋转搅动30分钟，之后形成晶体。将混合物冷却至0-5℃保持1小时，然后过滤。将滤饼用冷甲苯洗涤，然后通过抽吸干燥，得到无色晶体。从合并的滤液和洗涤液的浓缩物获得第二批晶体，使其从热EtOAc中结晶。将这些晶体用冷EtOAc/己烷溶液(1:1v/v)洗涤，通过抽吸干燥，然后与第一批合并，得到标题化合物，为无色固体。

中间体97

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

通过将n-BuLi的己烷溶液(14.7mL，2.5M，36.7mmol)添加到i-Pr₂NH(5.6mL，40mmol)的THF(80mL)的-78℃溶液中并搅拌15分钟来制备LDA的溶液。此后，添加1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(10.8g，30.6mmol，中间体69)的THF(40mL)的-78℃溶液，并在-78℃下继续搅拌30分钟。然后添加N-氟苯磺酰亚胺(12.5g，39.7mmol)的THF(40mL)溶液，并在-78℃下继续搅拌1小时，之后将溶液用AcOH(3.5mL，61mmol)的THF(3mL)溶液淬灭，并将其温热至室温。然后将混合物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(30→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为橙色泡沫。

中间体98

N-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)丙酰亚胺

如针对中间体67的合成所述，使用4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯胺(中间体92)代替4-溴-2-甲氧基苯胺来制备标题化合物。

中间体99

1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

将2,3-二溴-3,3-二氟丙酸甲酯(5.05g，17.9mmol，中间体57)滴加到N-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)丙酰亚胺(4.24g，16.3mmol，中间体98)和Cs₂CO₃(16.5g，50.5mmol)的DMF(90mL)混合物中，并将所得混合物搅拌1小时。此后，将反应混合物过滤，将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后浓缩。将浓缩物用EtOAc和水稀释，并将各层混合，然后分离。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色残余物。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体。

中间体100

2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

将1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(273mg，0.758mmol，中间体99)和Pd(t-Bu₃P)₂(39mg，0.076mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加碘化(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)锌(II)(1.6mL，0.7M，1.1mmol)的储备悬浮液(通过使等摩尔量的1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷和

锌(5g/100mL的THF溶液)反应来制备)，并将所得混合物在65℃下搅拌4小时。此后，将混合物冷却，然后将其用EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体101

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体83)和(R*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷(中间体62)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯和1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷来制备标题化合物。

中间体102

5-氰基-2-乙基-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体95)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体103

1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用4-溴-3-甲氧基苯胺代替4-溴-2-甲氧基苯胺来制备标题化合物。

中间体104

1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体103)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体105

1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体83的合成所述，使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体104)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体106

5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4- 羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体105)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体107

2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑- 4-羧酸乙酯

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体106)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体108

1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酰亚胺(中间体75，步骤b)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体109

1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体108)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体110

1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体70的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体109)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体111

1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体83的合成所述，使用1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体87)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体112

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基- 1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体110)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体113

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基- 1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体112的合成所述，使用乙酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。

中间体114

1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体99的合成所述，使用N-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)丙酰亚胺(中间体75，步骤b)代替N-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体115

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体114)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体116

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑- 4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体109)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体117

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-碘-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯

将N-碘琥珀酰亚胺(400mg，1.78mmol)添加到1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(510mg，1.2mmol，中间体116)的AcOH(3.5mL)溶液中，并将溶液在80℃下保持14小时。此后，将所得混合物浓缩，然后用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。将各层混合，然后分离，并将有机层用Na₂S₂O₃水溶液洗涤，用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(30→60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体118

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-碘-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(451mg，0.805mmol，中间体117)、CuI(31mg，0.16mmol)和Pd(PPh₃)₄(93mg，0.081mmol)在容器中混合，并将容器抽空，然后用氮气回填三次。添加氩气鼓泡的DMF(3mL)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.171mL，1.21mmol)，然后添加TEA(0.18mL，1.3mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌6小时。此后，将混合物冷却，然后用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水洗涤两次，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到深色残余物。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体119

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基- 1H-咪唑-4-羧酸

将1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(220mg，0.415mmol，中间体118)用1,4-二噁烷(1mL)和NaOH水溶液(1.0mL，1.0M，1.0mmol)稀释，并将混合物在60℃下搅拌2小时。此后，将所得溶液冷却，然后用己烷洗涤。将水层的pH用1NHCl水溶液调节至pH＝4，然后将所得水性混合物用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为棕色膜。

中间体120

1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯

将1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(700mg，1.65mmol，中间体83)用1,4-二噁烷(5mL)和NaOH水溶液(5.0mL，1.0M，5.0mmol)稀释，并将所得悬浮液在60℃下搅拌30分钟。此后，将所得棕色溶液冷却，并将pH用1N HCl水溶液调节至pH 4。从少量沉淀出来然后沉降在混合物底部的棕色油状物中滗出上清液。将几滴1N NaOH水溶液添加到浑浊的上清液中以使其均匀，然后将pH调节回pH 4，此时形成晶体。将混合物搅拌5分钟，然后过滤。将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸，为无色固体。

将二碳酸二叔丁酯(0.46mL，2.14mmol)添加到1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(424mg，1.07mmol)和DMAP(26mg，0.21mmol)的苯(2.2mL)混合物中，并在密封管中将所得混合物在80℃下搅拌45小时。此后，将反应混合物冷却，然后用EtOAc和1N NaOH水溶液稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到淡黄色残余物。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体121

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯

将2-(溴甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(0.77mL，5.5mmol)添加到

锌的THF(6.9mL，0.05g/mL，5.3mmol)的0-5℃悬浮液中，并在1小时内在搅拌下将混合物温热至室温。然后将该黑色悬浮液通过插管引入含有1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(1.19g，2.63mmol，中间体120)和Pd(t-Bu₃P)₂(67mg，0.13mmol)的容器中，并将反应混合物在65℃下搅拌45分钟。此后，将混合物冷却至室温，然后用EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液稀释。将混合物过滤，并将滤液的各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色残余物。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。

中间体122

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸

将5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(144mg，0.254mmol，中间体121)的DCE和TFA(0.64mL，1:1v/v)溶液在50℃下保持14小时。此后，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc和pH 4的水性磷酸盐缓冲液稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色膜。

中间体123

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-咪唑- 4-羧酸乙酯

将1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g，2.6mmol，中间体96)、RuPhos G1预催化剂(110mg，0.13mmol，1:1MTBE加合物)、RuPhos(61mg，0.13mmol)和Cs₂CO₃(2.5g，7.7mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。将混合物用1,4-二噁烷(5mL)稀释，然后添加R-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.48mL，5.2mmol)，并将所得混合物在110℃下搅拌5小时。此后，将混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(40→60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。

中间体124

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

将3-溴-2-氧代丁酸甲酯(4.25g，21.8mmol，中间体55)添加到N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺(2.8g，11mmol，中间体67)和NaHCO₃(1.8g，22mmol)的i-PrOH(110mL)混合物中，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。此后，将混合物冷却，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(20→70％EtOAc/己烷)纯化浓缩物，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体125

2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体124)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体126

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体124的合成所述，使用3-甲基丁腈和溴丙酮酸乙酯代替丙腈和3-溴-2-氧代丁酸甲酯来制备标题化合物。

中间体127

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体96)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体128

(3-甲基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将3-甲基吡啶-2-胺(10.0g，92.5mmol)的EtOAc(10mL)溶液滴加到Boc₂O(32.0g，147mmol)的己烷(50mL)的60℃溶液中，并将所得混合物在60℃下搅拌2小时，之后将其冷却至室温，并将其倾注到水中。将水性混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10％→20％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。

中间体129

(3-乙基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将正丁基锂(33.8mL，2.5M的己烷溶液，84.5mmol)滴加到(3-甲基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，38mmol，中间体128)的THF(150mL)的-40℃溶液中，并搅拌所得混合物，并将其温热至0℃，之后将其冷却至-70℃。然后滴加MeI(2.5mL，40mmol)的THF(50mL)溶液，并将所得混合物在-70℃下搅拌30分钟，之后将其倾注到冰水中。将水性混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。

中间体130

3-乙基吡啶-2-胺

将HCl的1,4-二噁烷溶液(100mL，4.0M，400mmol)添加到(3-乙基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，38mmol，中间体129)的EtOAc(100mL)的0-5℃溶液中，并搅拌所得混合物，并在2小时内将混合物温热至室温。此后，将混合物浓缩，然后用水稀释。将所得溶液用NaHCO₃制成碱性(pH＝8)，并用CH₂Cl₂萃取三次。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。

中间体131

5-溴-3-乙基吡啶-2-胺

将N-溴琥珀酰亚胺(4.08g，22.9mmol)分批添加到3-乙基吡啶-2-胺(2.8g，23mmol，中间体130)的1,4-二噁烷和水(120mL，3:1v/v)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌1.5小时。此后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。

中间体132

3-((5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯

将5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(4.0g，20mmol，中间体131)、3-乙氧基-2-硝基丙烯酸乙酯(6.0g，32mmol)和AcOH(1.5mL，26mmol)的乙醇(20mL)溶液在80℃下搅拌1.5小时。此后，将混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为橙色固体。

中间体133

1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

在70℃下将3-((5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(7.0g，20mmol，中间体132)、原丙酸三乙酯(40mL)和Pt/C(1.0g，5wt％，0.26mmol)的混合物在H₂(15psi)下搅拌2小时。此后，将悬浮液通过

垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→100％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为橙色固体。

中间体134

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体83)和(S*)-1,1,1-三氟-3-碘-2-甲基丙烷(中间体63)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯和1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷来制备标题化合物。

中间体135

1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体134)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体136

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(中间体121)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体137

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-1H-咪唑-4-羧酸

向1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(200mg，0.387mmol，中间体136)的DCM(1mL，15.6mmol)溶液中添加HCl(0.25mL，4.0M的1,4-二噁烷溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加另外的HCl(0.2mL，4M的1,4-二噁烷溶液)，并将混合物加热至70℃保持2小时。此后，将反应物冷却至室温，然后浓缩，得到标题化合物。

中间体138

N-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙酰亚胺

如针对中间体67的合成所述，使用4-溴-2,6-二氟苯胺代替4-溴-2-甲氧基苯胺来制备标题化合物。

中间体139，步骤a

1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙酰亚胺(中间体138)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体139，步骤b

1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体139，步骤a)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体140

1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体83的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体139，步骤b)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体141

1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸

将NaOH水溶液(3.0mL，1.0M，3.0mmol)添加到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(218mg，0.554mmol，中间体140)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中，并将混合物在50℃下搅拌40分钟。此后，将所得溶液冷却至室温，并用水稀释。将溶液的pH调节至pH 3-4，然后用2-MeTHF(5mL)稀释。将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。

中间体142

5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-2-乙基- 1H-咪唑-4-羧酸

在-78℃下将n-BuLi的己烷溶液(0.94mL，1.6M，1.5mmol)滴加到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(218mg，0.596mmol，中间体141)的THF(6mL)搅拌溶液中。15分钟后，滴加2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷(0.36mL)。5分钟后，将反应物从冷浴中移出，并在15分钟内将其温热至室温，随后添加1M NaOH的水溶液(6mL)。2小时后，添加EtOAc，并分离各层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体143

1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体139，步骤b)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体144

5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体140)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体145

1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体139，步骤b)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用异丁基硼酸代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用甲苯作为溶剂来制备标题化合物。

中间体146

5-氯-1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体140)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用异丁基硼酸代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用甲苯作为溶剂来制备标题化合物。

中间体147

5-氯-2-乙基-1-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体96)代替1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用异丁基硼酸代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷并且使用甲苯作为溶剂来制备标题化合物。

中间体148

5-氰基-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体163)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。

中间体149

N-(4-溴-2-氟苯基)丙酰亚胺

如针对中间体67的合成所述，使用4-溴-2-氟苯胺代替4-溴-2-甲氧基苯胺来制备标题化合物。

中间体150

1-(4-溴-2-氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(4-溴-2-氟苯基)丙酰亚胺(中间体149)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体151

1-(4-溴-2-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

在0℃下将三氯溴甲烷(34.5g，174mmol)的DCM(50mL)溶液添加到DBU(44.1g，290mmol)和1-(4-溴-2-氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(19.9g，58mmol，中间体150)的DCM(150mL)搅拌混合物中。将反应温热至室温。6小时后，添加水，并将混合物用DCM萃取。将有机层合并，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc-石油醚)纯化，得到标题化合物。

中间体152

1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体83的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体151)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用MeCN代替DMF作为溶剂来制备标题化合物。

中间体153

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体71的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体152)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用9-(4,4,4-三氟丁基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体66)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。

中间体154

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将包含碘化(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)锌(II)(1.6mL，0.73M的THF溶液)(通过使等摩尔量的1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷和

锌(5g/100mL的THF溶液)反应来制备)的混合物与1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(302mg，0.804mmol，中间体152和Pd(t-Bu₃P)₂(47mg，0.092mmol)混合，并将所得混合物温热至65℃。2小时后，将混合物冷却至室温，添加EtOAc，然后将溶液吸收到

上。通过硅胶色谱法(EtOAc-DCM)纯化得到标题化合物。

中间体155

N-(4-溴-3-氟苯基)丙酰亚胺

如针对中间体67的合成所述，使用4-溴-2-氟苯胺代替4-溴-3-甲氧基苯胺来制备标题化合物。

中间体156

1-(4-溴-3-氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(4-溴-3-氟苯基)丙酰亚胺(中间体155)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体157

1-(4-溴-3-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体79的合成所述，使用1-(4-溴-3-氟苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体156)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体158

1-(4-溴-3-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将包含1-(4-溴-3-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.64g，4.81mmol，中间体157)、NCS(708mg，5.30mmol)和DMF(15mL)的混合物在55℃下搅拌。3小时后，将混合物冷却至室温，添加EtOAc，并将混合物用半饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后吸收到

上。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物，为无色固体。

中间体159

5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体154的合成所述，使用1-(4-溴-3-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体158)代替1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体160

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体85的合成所述，使用1,1,1-三氟-4-碘-3,3-二甲基丁烷代替1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷来制备标题化合物。

中间体161

1-(4-溴-3-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用1-(4-溴-3-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体158)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。

中间体162，步骤a

N-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酰亚胺

在氮气氛下将三甲基铝(30mL，2M的甲苯溶液，60mmol)滴加到4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(15.04g，58.745mmol)和丙腈(4.5mL，63mmol)的0℃溶液中。然后将反应在回流冷凝器下加热至100℃，并搅拌过夜。此后，将溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃，并用50mL THF稀释。缓慢添加水(4.3mL)、15％NaOH水溶液(4.3mL)，然后添加更多水(13mL)，并在搅拌下将所得混合物温热至室温。然后将混合物通过

过滤，并浓缩。将浓缩物用足够的1N HCl水溶液稀释，得到pH为1-2的溶液，并将溶液用EtOAc洗涤。然后将有机层分离并弃去。将水层用1M NaOH调节至pH 13-14，并将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体162，步骤b

1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将2-溴丙烯酸乙酯(10.5g，58.6mmol，中间体56)的EtOH(20mL)溶液添加到N-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酰亚胺(15.395g，47.011mmol，中间体162，步骤a)和NaHCO₃(5.972g，71.09mmol)的EtOH(220mL)混合物中。将所得混合物在回流冷凝器下加热至70℃，并在氮气下搅拌19小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩。将浓缩物用EtOAc和水稀释，并将水层用1M HCl酸化至pH～1。摇动混合物，分离各层，并弃去有机层。将水层的pH调节至pH 13-14，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体162，步骤c

1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.6mL，10.7mmol)添加到1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.089g，2.395mmol，中间体162，步骤b)、CCl₄(8mL，83mmol)、吡啶(8mL)和MeCN(16mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。此后，将溶液用EtOAc稀释，然后用1N HCl和盐水洗涤。将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为橙色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体162，步骤d

1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将TMPMgCl·LiCl(7.5mL，1.0M的THF/甲苯溶液，7.5mmol)溶液滴加到1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.014g，4.945mmol，中间体162，步骤c)的THF(16mL)溶液(在氮气氛下在冰浴中冷却)中。将所得溶液搅拌4小时，然后添加对甲苯磺酰氰(1.157g，6.386mmol)，并将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液和EtOAc稀释。分离各层，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体163

1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体162，步骤d的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体151)代替1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体164

5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)- 1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(544mg，1.26mmol，中间体162，步骤d)和Pd(t-Bu₃P)₂(70.2mg，0.137mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加碘化(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)锌(II)(3.4mL，0.73M，2.5mmol)的储备悬浮液(通过使等摩尔量的1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(中间体59)和

锌(5g/100mL的THF溶液)反应来制备)，并将所得混合物在65℃下搅拌3小时。此后，将混合物冷却至室温，然后将其用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(0→40％EtOAc/己烷)然后通过制备型HPLC(XBridge C18，5→99％MeCN/水，20mM NH₄OH)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体165

5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)- 1H-咪唑-4-羧酸

将NaOH水溶液(1.1mL，1.0M，1.1mmol)添加到5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(174.6mg，0.366mmol，中间体164)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中，并将混合物在60℃下搅拌过夜。此后，添加1N HCl以将混合物调节至pH 2。添加二氯甲烷，分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

中间体166

5-氰基-2-乙基-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(504.8mg，1.168mmol，中间体162，步骤d)、碳酸钾(355mg，2.57mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(4mL，0.5M的THF溶液，2mmol，中间体65)和DMF(3mL)的储备溶液，并将所得混合物在65℃下搅拌过夜。此后，将混合物冷却至室温，然后将其用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法(0→40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体167

5-氰基-2-乙基-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸

如针对中间体165的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体166)代替5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体168

N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙酰亚胺

将三甲基铝(7.6mL，2.0M的甲苯溶液，15mmol)缓慢添加到6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺(2.4g，15mmol)和丙腈(1.16mL，16.1mmol)的0℃混合物中。将烧瓶从冰浴中移出，在5分钟内温热至室温，然后在105℃下搅拌17小时。将混合物冷却至0℃，并非常缓慢地添加THF(15mL)，然后添加水(1mL)、15wt％NaOH水溶液(1mL)和水(3mL)，每次添加后搅拌10分钟。在搅拌下在30分钟内将所得混合物温热至室温，然后添加

并将混合物再搅拌30分钟。然后将混合物与THF一起通过

过滤，并浓缩。将残余物用水稀释，并通过添加1NHCl水溶液将pH调节至pH 1-2。然后将溶液用EtOAc洗涤两次，并通过添加1N NaOH水溶液将水层pH调节至pH 10-11。然后将水溶液用DCM萃取四次，将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体169

1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体68的合成所述，使用N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丙酰亚胺(中间体168)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺来制备标题化合物。

中间体170

1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g，3.2mmol，中间体169)依次用MeCN(9.8mL)、吡啶(4.9mL，61mmol)、CCl₄(0.90mL，9.6mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL，13mmol)稀释，并将所得溶液在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(0→7.5％2M甲醇NH₃/DCM)纯化。将富含标题化合物的级分浓缩，溶于DCM中，并用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。将水层用DCM进一步萃取，然后将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。

中间体171

2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(415mg，1.34mmol，中间体170)、K₂CO₃(370mg，2.68mmol)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(55mg，67mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(5.4mL，0.5M，2.7mmol，中间体65)和DMF(3.3mL)的THF溶液，并将所得混合物在65℃下搅拌3小时。添加另外等分的Pd(dppf)Cl₂·DCM(55mg，67mmol)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。添加另外等分的9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(2.7mL，0.5M的THF溶液，0.8mmol)，并将混合物在65℃下搅拌3天。此后，将混合物冷却至室温，然后将其在EtOAc和水之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc进一步萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。

中间体172

2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸

将NaOH水溶液(1.13mL，1.0N，1.13mmol)添加到2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(80mg，0.22mmol，中间体171)的1,4-二噁烷(1.13mL)溶液中，并将混合物在50℃下搅拌3小时。此后，将所得溶液冷却至室温，添加水，并将pH用1N HCl水溶液调节至pH 4.5。然后将水溶液用DCM萃取四次，将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为乳白色固体。

中间体173

5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体70所述，使用2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体171)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体174

5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体173)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体175

1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体70所述，使用1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体79)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体176

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体171所述，使用1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体175)代替1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体177

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体176)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体178

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯

将1,1,1-三氟-3-碘-2,2-二甲基丙烷(0.22mL，1.48mmol，中间体59)添加到

锌(1.8mL，0.05g/mL，1.3mmol)的悬浮液中，并将所得悬浮液在60℃下搅拌1小时。将1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.26g，0.67mmol，中间体175)和Pd(t-Bu₃P)₂(34mg，0.070mmol)在单独的容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后通过插管转移件将有机锌悬浮液添加到含有芳基溴的容器中，并将所得悬浮液在65℃下搅拌6小时，之后将其冷却至室温。然后将混合物用水稀释，并将混合物在室温下搅拌20分钟，随后通过

垫过滤。将垫用EtOAc洗涤，然后与盐水合并，并分离各层。将水层用EtOAc萃取，并将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→15％MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体179

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H- 咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体178)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体180

1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体175)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体181

1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体83所述，使用1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体79)代替1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体182

5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体178所述，使用1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体181)代替1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体183

5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体182)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体184

2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体89所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体182)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体185

2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H- 咪唑-4-羧酸

如针对中间体172所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体184)代替2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体186

1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)- 1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体152)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。

中间体187

1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体152)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。

中间体188

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-((4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体123)和(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺(中间体52)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。

中间体189

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-((4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体127)和(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺(中间体52)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。

中间体190

2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-5-甲基-N-(((1r,4r)- 4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H咪唑-4-羧酸甲酯(中间体125)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。

中间体191

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体54)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。

中间体192

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体122)和(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体54)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。

中间体193

3-((4-溴-2-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯

将4-溴-2-甲氧基苯胺(5.07g，25.1mmol)、原甲酸三乙酯(5.5mL，33mmol)、硝基乙酸乙酯(4.08g，30.7mmol)和AcOH(1.0mL，18mmol)混合，并在氮气氛下在125℃下加热3小时。将内容物冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。将所得混合物过滤，并将固体用冷EtOH冲洗并通过抽吸干燥，得到标题化合物。

中间体194

2-氨基-3-((4-溴-2-甲氧基苯基)氨基)丙烯酸乙酯

在3分钟内将锌金属(12.4g，190mmol)分三等份添加到3-((4-溴-2-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(5.02g，14.5mmol，中间体193)、NH₄Cl(14g，200mmol)、丙酮(150mL)和水(30mL)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后一边用EtOAc洗涤一边通过

垫过滤。将滤液用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

中间体195

1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将2-氨基-3-((4-溴-2-甲氧基苯基)氨基)丙烯酸乙酯(5.2g，13.2mmol，中间体194)、原乙酸三乙酯(100mL，545.5mmol)和TsOH(230mg，1.33mmol)混合，并加热至回流温度过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将粗物质溶于EtOAc中，并用饱和NH₄Cl水溶液洗涤。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体196

1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体195)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体197

3,3-二乙氧基-2-硝基丙酸乙酯

将硝基乙酸乙酯(10.0g，75.3mmol)、原甲酸三乙酯(12.6mL，75.8mmol)和甲苯(50mL)混合，并在配备有Dean-Stark分水器的容器中将混合物在回流温度下加热23小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩，得到标题化合物。

中间体198

3-((4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯

将3,3-二乙氧基-2-硝基丙酸乙酯(3.53g，18.7mmol，中间体197)、4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺(5.03g，21.1mmol)和EtOH(50mL)在氮气氛下混合，并在室温下搅拌3天。然后将反应溶液浓缩，得到标题化合物。

中间体199

1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将3-((4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(7.11g，18.7mmol，中间体198)、AcOH(75mL)、原乙酸三乙酯(18mL，98.2mmol)和铁(10.58g，189.4mmol)混合，并在氮气氛下加热至100℃。将混合物冷却，然后一边用EtOAc冲洗一边通过

过滤。将滤液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体200

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑- 4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体199)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

中间体201

3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯

如针对中间体198的合成所述，使用5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺代替4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺来制备标题化合物。

中间体202

1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体199的合成所述，使用3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(中间体201)代替3-((4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯来制备标题化合物。

中间体203

1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体158的合成所述，使用1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体202)代替1-(4-溴-3-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸酯来制备标题化合物。

中间体204

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体100的合成所述，使用1-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体203)代替1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物。

实施例1，步骤a

5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸

将NaOH水溶液(0.48mL，1.0N，0.48mmol)添加到5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.12mmol，中间体71)的1,4-二噁烷(0.48mL)溶液中，并将混合物在45℃下搅拌2小时。此后，将所得溶液冷却，并将pH用1N HCl水溶液调节至pH 4，此时形成沉淀。通过过滤收集固体，将固体用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为无色固体。

实施例1，步骤b

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

将HATU(28mg，0.073mmol)添加到5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(28mg，0.073mmol，实施例1，步骤a)、(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(18mg，0.073mmol，中间体9)和DIPEA(0.026mL，0.15mmol)的DMF(0.3mL)悬浮液中，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将所得溶液用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，10→100％of MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66(t,J＝6.4Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),6.96–6.92(m,1H),6.90(s,1H),3.85(s,3H),3.54–3.45(m,2H),3.17(dd,J＝13.3,3.6Hz,1H),3.09(br s,OH),2.87–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.61–2.46(m,4H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.45(td,J＝13.7,3.7Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为571.2。

实施例2，步骤a

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸

如针对实施例1，步骤a的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.84g，6.05mmol，中间体85)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

实施例2，步骤b

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-((4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

将5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg，0.679mmol，实施例2，步骤a)、EDCI(130mg，0.679mmol)和HOBt(92mg，0.68mmol)的混合物溶于MeCN(1.5mL)中，之后先后添加DIPEA(0.24mL，1.4mmol)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(155mg，0.679mmol，中间体13)，并将混合物在50℃下搅拌3.5小时。此后，使反应混合物冷却，用水稀释，然后通过旋转蒸发去除MeCN。将所得混合物用EtOAc萃取。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色泡沫。将该残余物与以类似方式制备的第二批料合并，然后通过硅胶色谱法(70→100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.29–7.23(m,1H),6.48(dd,J＝71.7,70.3Hz,1H),3.37–3.27(m,2H),2.93(s,2H),2.86–2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.57–2.42(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.54(m,2H),1.23–1.08(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为615.1。

实施例3

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r, 4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例4

5-氯-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1s, 4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

通过制备型HPLC(RP YMC Triart C18，9:11MeCN/水，0.5％NH₄Ac)纯化中间体188，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例3，并且第二洗脱异构体为实施例4。实施例3：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(t,J＝6.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(t,J＝2.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.9Hz,1H),6.37(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.51–4.40(m,1H),3.64(s,3H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H),2.94(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.32(q,J＝7.5Hz,2H),2.09–1.99(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.54–1.41(m,1H),1.37–1.23(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.00–0.89(m,2H),0.99(td,J＝7.5,1.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为565.2。实施例4：¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.23(t,J＝6.6Hz,1H),6.98–6.93(m,1H),6.35–6.30(m,1H),6.30–6.28(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.74(一种旋转异构体的s,3H),3.73(一种旋转异构体的s,3H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.92–2.82(m,1H),2.84(s,3H),2.48–2.39(m,2H),2.08–1.99(m,3H),1.99–1.86(m,4H),1.67–1.59(m,2H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为565.2。

实施例5

5-氯-2-乙基-1-((1R*)-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r, 4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例6

5-氯-2-乙基-1-((1S*)-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r, 4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Chiralpak IC，60％CO₂，40％EtOH)通过SFC纯化中间体189，得到一对阻转异构体。第一洗脱异构体为实施例5，并且第二洗脱异构体为实施例6。未分离衍生自顺式-环己烷非对映体的异构体。实施例5：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(t,J＝6.8Hz,1H),7.13–7.09(m,1H),6.92–6.88(m,1H),6.87–6.85(m,1H),3.79(s,3H),3.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.21–3.14(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.82(s,3H),2.61–2.47(m,2H),2.47–2.39(m,2H),2.32–2.22(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.73–1.62(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.20–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为564.0。实施例6：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(t,J＝6.8Hz,1H),7.13–7.09(m,1H),6.92–6.88(m,1H),6.87–6.85(m,1H),3.79(s,3H),3.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.21–3.14(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.82(s,3H),2.61–2.47(m,2H),2.47–2.39(m,2H),2.32–2.22(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.73–1.62(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.20–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为564.0。

实施例7

2-乙基-1-((1R)-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-5-甲基-N- (((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例8

2-乙基-1-((1S)-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-5-甲基-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相((S,S)Whelk O 2，75％CO₂，25％i-PrOH)通过SFC纯化中间体190，得到一对阻转异构体。第一洗脱异构体为实施例7，并且第二洗脱异构体为实施例8。实施例7：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.32(t,J＝6.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.86–6.83(m,1H),3.78(s,3H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.60–2.45(m,2H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),2.31–2.23(m,5H),2.14–2.06(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.63–1.51(m,2H),1.19–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为544.3。实施例8：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.32(t,J＝6.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.86–6.83(m,1H),3.78(s,3H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.60–2.45(m,2H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),2.31–2.23(m,5H),2.14–2.06(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.63–1.51(m,2H),1.19–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为544.3。

实施例9

5-氯-2-异丁基-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体188的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体126)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.23(t,J＝6.4Hz,1H),6.95–6.91(m,1H),6.34–6.30(m,1H),6.30–6.27(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.94(d,J＝8.9Hz,1H),3.723(一种旋转异构体的s,3H),3.719(一种旋转异构体的s,3H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.87–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.36–2.21(m,4H),2.12–2.03(m,2H),2.02–1.90(m,1H),1.73–1.63(m,1H),1.58(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H),0.85(一种旋转异构体的d,J＝6.6,6H),0.84(一种旋转异构体的d,J＝6.6,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为593.3。

实施例10

2-(叔丁基)-5-氯-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体188的合成所述，使用N-(4-溴-2-甲氧基苯基)新戊酰亚胺酰胺(中间体76)代替N-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酰亚胺并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.32(t,J＝6.1Hz,1H),7.01–6.98(m,1H),6.37–6.34(m,1H),6.30–6.28(m,1H),4.38(br s,1H),4.13–4.05(m,1H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.76(一种旋转异构体的s,3H),3.35–3.27(m,2H),2.85–2.78(m,1H),2.81(s,3H),2.29–2.24(m,2H),2.08–2.02(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.57(qd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(s,9H),1.11(qd,J＝13.0,3.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为593.0。

实施例11

5-氯-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r,4R)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体188的合成所述，使用丁腈代替丙腈并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.21(t,J＝5.8Hz,1H),6.99–6.94(m,1H),6.38–6.33(m,1H),6.32–6.30(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.79(br s,1H),3.766(一种旋转异构体的s,3H),3.762(一种旋转异构体的s,3H),3.32(t,J＝6.3Hz,2H),2.86–2.77(m,1H),2.81(s,3H),2.73–2.55(m,2H),2.31–2.22(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.66–1.51(m,4H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),1.12(qd,J＝13.2,3.5Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为579.2。

实施例12

2-乙基-5-氟-1-(2-甲氧基-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-N-(((1r, 4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体188的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体97)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.38–6.33(m,1H),6.33–6.29(m,1H),4.13–4.05(m,1H),3.97(br s,1H),3.795(一种旋转异构体的s,3H),3.790(一种旋转异构体的s,3H),3.31(t,J＝6.3Hz,2H),2.86–2.77(m,1H),2.82(s,3H),2.77–2.63(m,2H),2.30–2.23(m,2H),2.08–2.02(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.57(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.12(qd,J＝13.0,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为549.2。

实施例13

2-乙基-5-氟-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体97)、9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(t,J＝6.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.95(d,J＝1.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),3.01–2.95(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.70–2.55(m,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.42(m,2H),2.31–2.23(m,2H),2.09–2.02(m,2H),1.73–1.62(m,1H),1.58(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),1.15–1.06(qd,J＝12.6,3.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为534.0。

实施例14

2-乙基-5-氟-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体97)和9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(t,J＝6.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),4.35(br s,1H),3.85(s,3H),3.51–3.42(m,2H),3.01–2.96(m,2H),2.85–2.75(m,1H),2.83(s,3H),2.65–2.53(m,2H),2.53–2.43(m,2H),2.15–2.08(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.41(td,J＝13.9,3.8Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为550.2。

实施例15

2-乙基-5-氟-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体97)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.64(t,J＝6.2Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),6.95–6.92(m,1H),6.90–6.87(m,1H),3.84(s,3H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(dd,J＝13.4,3.7Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.62–2.48(m,4H),2.31–2.23(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.58(qd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.19–1.07(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为547.9。

实施例16

5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)- 4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.30(t,J＝6.5Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),6.95–6.90(m,1H),6.89(s,1H),3.84(s,3H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(dd,J＝13.2,3.5Hz,1H),2.88–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.61–2.44(m,4H),2.32–2.25(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H),1.15(qd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为555.2。

实施例17

2-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基-4- ((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用(R*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体73)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.14(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.13(br s,1H),3.50(d,J＝5.7Hz,2H),3.17(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.86–2.75(m,6H),2.63(dd,J＝13.7,9.9Hz,1H),2.59–2.48(m,1H),2.14–2.08(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.42(td,J＝13.8,3.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为546.3。

实施例18

2-乙基-1-(2-甲氧基-4-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4R)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用(R*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体73)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.83(t,J＝5.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.34(t,J＝6.2Hz,2H),3.17(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.83(d,J＝6.9Hz,6H),2.62(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.30–2.23(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.57(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.18–1.07(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为530.2。

实施例19

2-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基-4- ((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体74)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.14(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(br s,1H),3.50(d,J＝5.7Hz,2H),3.17(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.86–2.75(m,6H),2.63(dd,J＝13.7,9.9Hz,1H),2.59–2.48(m,1H),2.14–2.08(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.42(td,J＝13.8,3.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为546.2。

实施例20

2-乙基-1-(2-甲氧基-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4S)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用(S*)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体74)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.83(t,J＝5.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.34(t,J＝6.2Hz,2H),3.17(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.83(d,J＝6.9Hz,6H),2.62(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),2.58–2.47(m,1H),2.30–2.23(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.57(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.18–1.07(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为530.3。

实施例21

5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.00–2.93(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.84(s,3H),2.60–2.42(m,4H),2.32–2.25(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(qd,J＝13.2,3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为541.2。

实施例22

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体152)、9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.38–7.30(br m,1H),7.25–7.15(m,3H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),3.03–2.96(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.57–2.43(m,4H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.74–1.63(m,1H),1.59(qd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为537.9。

实施例23

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体152)和9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56(t,J＝6.2Hz,1H),7.25–7.16(m,3H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.03–2.96(m,2H),2.85–2.75(m,1H),2.83(s,3H),2.56–2.42(m,4H),2.17–2.09(m,2H),1.99(dd,J＝14.8,10.6Hz,4H),1.79(br s,1H),1.41(td,J＝13.8,3.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为553.9。

实施例24

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体112)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51(t,J＝6.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.21(m,2H),6.47(dd,J＝73.1,70.4Hz,1H),3.53–3.45(m,2H),2.89(s,2H),2.85–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.60–2.45(m,2H),2.17–2.10(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.89(br s,1H),1.45(td,J＝13.9,3.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为621.3。

实施例25

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1s,4s)- 1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体110)和9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56(t,J＝6.3Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.29–7.26(m,2H),6.49(dd,J＝73.2,70.3Hz,1H),3.54–3.44(m,2H),3.04–2.97(m,2H),2.87–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.70(br s,1H),2.60–2.43(m,4H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.52–1.41(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为593.2。

实施例26

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1r,4r)- 4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体110)、9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.25(m,3H),6.48(dd,J＝73.4,70.2Hz,1H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.03–2.97(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.60–2.43(m,4H),2.32–2.25(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.65–1.54(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),1.15(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为577.2。

实施例27

5-氰基-2-乙基-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)丙基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体102)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.44(t,J＝6.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),2.86(s,2H),2.86–2.80(m,1H),2.84(s,3H),2.61–2.49(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.19–1.09(m,2H),1.131(一种旋转异构体的s,6H),1.127(一种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为572.2。

实施例28

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体102)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.68(br s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),3.55–3.45(m,2H),3.17(br s,1H),2.87(s,2H),2.86–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.61–2.48(m,2H),2.17–2.08(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.46(dt,J＝14.7,7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.133(一种旋转异构体的s,6H),1.129(一种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为588.3。

实施例29

5-氰基-2-乙基-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体95)、9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),3.40–3.31(m,2H),2.99–2.93(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.84(s,3H),2.59–2.41(m,4H),2.31–2.25(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.14(qd,J＝13.3,3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为544.2。

实施例30

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(4-溴-2-(甲氧基-d₃)苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体95)和9-(3,3,3-三氟丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(中间体65)代替1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-氰基-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和9-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.79(brs,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),5.49(br s,1H),3.55–3.46(m,2H),3.00–2.94(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.85(s,3H),2.62–2.41(m,4H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.46(td,J＝14.1,4.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为560.2。

实施例31

N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体100)和(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.38(t,J＝6.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),3.68(appar d,J＝6.6Hz,2H),2.89(s,2H),2.86(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.73–2.59(m,J＝7.7Hz,2H),2.38–2.31(m,2H),2.31–2.24(m,2H),1.91(qd,J＝13.3,3.4Hz,2H),1.54(td,J＝13.7,3.5Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(一种旋转异构体的s,6H),1.15(一种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为590.2。

实施例32

2-乙基-5-氟-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体100)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.32(br s,1H),3.48(appar d,J＝6.0Hz,2H),2.89(s,2H),2.83(s,3H),2.84–2.76(m,1H),2.73–2.61(m,J＝7.7Hz,2H),2.15–2.08(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.43(td,J＝14.0,3.8Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(一种旋转异构体的s,6H),1.15(一种旋转异构体的s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为581.3。

实施例33

2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)丙基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-5-氟-1-(2-(甲氧基-d₃)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体100)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(t,J＝5.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(s,2H),2.86–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.74–2.60(m,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.24(m,2H),2.08–2.02(m,2H),1.74–1.63(m,1H),1.58(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.153(一种旋转异构体的s,6H),1.149(一种旋转异构体的s,6H),1.16–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为565.3。

实施例34

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体115)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77(t,J＝6.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.49(appar t,J＝71.5Hz,1H),3.37–3.29(m,2H),2.90(s,2H),2.87–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.66–2.52(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.09–2.01(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝12.8,3.5Hz,2H),1.22–1.08(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为598.2。

实施例35

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体115)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05(t,J＝6.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.27–7.24(m,1H),6.51(br s,1H),6.47(appat t,J＝71Hz,1H),3.52–3.43(m,2H),2.91(s,2H),2.87–2.77(m,1H),2.84(s,3H),2.68–2.53(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.02–1.91(m,4H),1.44(td,J＝14.2,4.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.15(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为614.2。

实施例36

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体112)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.20(d,J＝7.1Hz,3H),6.46(dd,J＝73.3,70.4Hz,1H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.89(s,2H),2.87–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.60–2.45(m,2H),2.32–2.25(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.55(m,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.19–1.09(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为605.2。

实施例37

5-氰基-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体112)和(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.60(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.22(m,2H),6.48(appar dd,J＝73.0,70.4Hz,1H),3.74–3.63(m,2H),2.90(s,2H),2.88–2.80(m,1H),2.87(s,3H),2.60–2.46(m,2H),2.40–2.23(m,4H),1.98–1.86(m,2H),1.63–1.54(m,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为630.3。

实施例38

N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)-4- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-氟-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体115)和(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66(t,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.22(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.47(appardd,J＝72.2,71.0Hz,1H),3.71–3.61(m,2H),2.89(s,2H),2.88–2.78(m,1H),2.86(s,3H),2.55–2.42(m,J＝7.8Hz,2H),2.39–2.31(m,2H),2.31–2.23(m,2H),1.91(qd,J＝13.3,3.5Hz,2H),1.56(td,J＝13.7,3.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为623.2。

实施例39

N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)-4- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体119)和(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57(t,J＝7.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.39(dd,J＝73.7,70.8Hz,1H),3.72–3.63(m,2H),3.42(s,1H),2.88(s,2H),2.87–2.77(m,1H),2.85(s,3H),2.56–2.39(m,2H),2.38–2.31(m,2H),2.31–2.24(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.63–1.54(m,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为628.9。

实施例40

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基- N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体119)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(t,J＝6.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.23(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.45(dd,J＝72.7,70.7Hz,1H),4.88(br s,1H),3.54–3.45(m,2H),3.47(s,1H),2.91(s,2H),2.85–2.76(m,1H),2.83(s,3H),2.74–2.55(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.44(td,J＝14.1,4.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),1.15(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为619.9。

实施例41

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-5-乙炔基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体119)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(t,J＝6.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.45(dd,J＝72.7,70.7Hz,1H),3.45(s,1H),3.38–3.32(m,2H),2.91(s,2H),2.86–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.76–2.58(m,2H),2.31–2.23(m,2H),2.09–2.02(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.63–1.52(m,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),1.18–1.07(m,2H),1.15(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为603.9。

实施例42

5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体106)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(t,J＝6.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.33(t,J＝6.4Hz,2H),2.94(s,2H),2.86–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.31–2.24(m,2H),2.09–2.02(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H),1.18–1.06(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为577.9。

实施例43

5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体106)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.23(t,J＝6.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.13(br s,1H),3.84(s,3H),3.49(d,J＝6.0Hz,2H),2.95(br s,2H),2.84(s,3H),2.84–2.70(m,3H),2.16–2.06(m,2H),2.02–1.90(m,4H),1.44(td,J＝14.3,4.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H),1.10(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为593.9。

实施例44

2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-5-甲基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体107)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.62(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.01–2.91(m,2H),2.91–2.77(m,3H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),2.30–2.23(m,2H),2.09–2.01(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.57(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.17–1.06(m,2H),1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为558.0。

实施例45

2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(3-甲氧基-4- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体106)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.87(t,J＝5.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(s,1H),5.88(br s,1H),3.85(s,3H),3.54–3.43(m,2H),3.00–2.91(m,2H),2.91–2.74(m,3H),2.82(s,3H),2.41(s,3H),2.13–2.06(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.42(td,J＝13.8,3.7Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.11(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为574.0。

实施例46

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(s,1H),6.53(t,J＝70.6Hz,1H),4.17(br s,1H),3.54–3.41(m,2H),2.95(s,2H),2.85–2.77(m,1H),2.83(s,3H),2.65–2.52(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.48–1.38(m,2H),1.24–1.15(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为631.2。

实施例47

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s, 4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体84)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(t,J＝6.3Hz,1H),7.70(s,1H),6.53(appart,J＝71Hz,1H),4.65(br s,1H),3.54–3.40(m,2H),2.91–2.85(m,2H),2.85–2.76(m,1H),2.83(s,3H),2.63–2.52(m,2H),2.29–2.18(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.07–1.92(m,6H),1.48–1.38(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为616.6。

实施例48

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体84)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(t,J＝6.3Hz,1H),6.52(appart,J＝71Hz,1H),3.33(t,J＝6.5Hz,2H),2.91–2.85(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.65–2.52(m,2H),2.32–2.17(m,4H),2.11–1.98(m,4H),1.74–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为600.5。

实施例49

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体89)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(t,J＝6.5Hz,1H),6.43(t,J＝71.0Hz,1H),3.35–3.26(m,2H),2.92(s,2H),2.86–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.50–2.42(m,2H),2.34(s,3H),2.30–2.25(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.63–1.55(m,2H),1.19–1.09(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为594.7。

实施例50

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体89)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(t,J＝6.5Hz,1H),6.43(t,J＝71.0Hz,1H),3.35–3.26(m,2H),2.92(s,2H),2.86–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.50–2.42(m,2H),2.34(s,3H),2.30–2.25(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.63–1.55(m,2H),1.19–1.09(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为610.6。

实施例51

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体90)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(t,J＝6.5Hz,1H),6.43(t,J＝71.2Hz,1H),3.35–3.26(m,2H),2.88–2.79(m,6H),2.51–2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.31–2.26(m,2H),2.26–2.17(m,2H),2.12–2.06(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.63–1.53(m,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H),1.17–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为581.3。

实施例52

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体90)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(t,J＝6.3Hz,1H),6.45(t,J＝71.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.42(qd,J＝14.2,6.4Hz,2H),2.88–2.83(m,2H),2.82(s,3H),2.81–2.75(m,1H),2.50–2.39(m,2H),2.32(s,3H),2.28–2.17(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.06–1.93(m,6H),1.38(tt,J＝14.3,4.3Hz,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为597.2。

实施例53

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体90)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-甲基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.23(m,2H),6.48(dd,J＝73.0,70.5Hz,1H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(s,2H),2.89–2.80(m,1H),2.84(s,3H),2.33–2.24(m,2H),2.31(s,3H),2.10–2.01(m,2H),1.75–1.53(m,3H),1.20–1.07(m,2H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为590.7。

实施例54

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s, 4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体90)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(t,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),6.48(dd,J＝72.8,70.5Hz,1H),3.55–3.44(m,2H),3.23(br s,1H),2.90(s,2H),2.88–2.78(m,1H),2.85(s,3H),2.30(s,3H),2.18–2.09(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.46(td,J＝14.0,3.8Hz,2H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为606.7。

实施例55

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1RS, 2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体90)和(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体54)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.45–7.39(m,1H),7.33–7.30(m,1H),7.26–7.23(m,2H),6.65–6.31(m,1H),4.50–4.39(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.44–3.33(m,1H),3.13–3.07(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.90(s,3H),2.84(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.51–2.45(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.28(s,3H),1.98–1.91(m,1H),1.73–1.54(m,2H),1.41–1.29(m,1H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为606.7。

实施例56

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1R*, 2S*,4S*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例57

5-氰基-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1S*, 2R*,4R*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Chiralpak IC，70％CO₂，30％EtOH)通过SFC纯化实施例55，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例56，并且第二洗脱异构体为实施例57。实施例7：¹HNMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.45–7.39(m,1H),7.33–7.30(m,1H),7.26–7.23(m,2H),6.65–6.31(m,1H),4.50–4.39(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.44–3.33(m,1H),3.13–3.07(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.90(s,3H),2.84(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.51–2.45(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.28(s,3H),1.98–1.91(m,1H),1.73–1.54(m,2H),1.41–1.29(m,1H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为606.7。实施例57：¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.45–7.39(m,1H),7.33–7.30(m,1H),7.26–7.23(m,2H),6.65–6.31(m,1H),4.50–4.39(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.44–3.33(m,1H),3.13–3.07(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.90(s,3H),2.84(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.51–2.45(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.28(s,3H),1.98–1.91(m,1H),1.73–1.54(m,2H),1.41–1.29(m,1H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为606.7。

实施例58

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1R*,2S*,4S*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例59

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1S*,2R*,4R*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Lux Cellulose 2，75％CO₂，25％MeOH)通过SFC纯化中间体191，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例58，并且第二洗脱异构体为实施例59。实施例58：¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.47–7.41(m,1H),6.67–6.32(m,1H),5.06(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),4.25–4.18(m,1H),3.42–3.32(m,1H),3.06–2.99(m,1H),2.93(s,2H),2.92–2.86(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.57–2.41(m,3H),2.30–2.23(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.72–1.50(m,3H),1.46–1.32(m,1H),1.22–1.16(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为631.2。实施例59：¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.47–7.41(m,1H),6.67–6.32(m,1H),5.06(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),4.25–4.18(m,1H),3.42–3.32(m,1H),3.06–2.99(m,1H),2.93(s,2H),2.92–2.86(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.57–2.41(m,3H),2.30–2.23(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.72–1.50(m,3H),1.46–1.32(m,1H),1.22–1.16(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为631.2。

实施例60

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)-环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体23)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),7.89(appar q,J＝6.9Hz,1H),7.70(s,1H),6.55(td,J＝70.7,15.3Hz,1H),4.45(brs,2H),3.86–3.78(m,1H),3.65–3.58(m,1H),3.23–3.16(m,1H),2.95(s,2H),2.90–2.81(m,1H),2.84(一种旋转异构体的s,3H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.63–2.52(m,2H),2.30–2.26(m,1H),2.07–1.88(m,4H),1.59–1.49(m,1H),1.22–1.16(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为646.5。

实施例61

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)-环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体23)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(q,J＝6.1Hz,1H),7.69(s,1H),6.69–6.35(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.59(td,J＝11.3,4.7Hz,1H),3.12(dt,J＝14.2,6.2Hz,1H),2.96(br s,2H),2.95(s,2H),2.88–2.81(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.58–2.49(m,2H),2.31–2.23(m,1H),2.09–2.02(m,1H),2.01–1.88(m,3H),1.55(qd,J＝14.8,14.2,4.5Hz,1H),1.22–1.17(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为646.5。

实施例62

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体122)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.52(t,J＝6.4Hz,1H),6.66–6.36(m,1H),3.50–3.39(m,2H),3.49(s,1H),3.36–3.25(m,3H),2.84–2.75(m,1H),2.83(s,3H),2.56–2.40(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.46–1.36(m,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为670.7。

实施例63

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体122)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.31(t,J＝6.5Hz,1H),6.65–6.35(m,1H),3.36–3.25(m,5H),2.87–2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.57–2.42(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.76–1.65(m,1H),1.59(qd,J＝12.8,3.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),1.18–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为655.1。

实施例64

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1R*,2S*,4S*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例65

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1S*,2R*,4R*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Lux Cellulose 2，80％CO₂，20％MeOH)通过SFC纯化中间体192，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例64，并且第二洗脱异构体为实施例65。实施例64：¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.48–7.41(m,1H),6.72–6.30(m,1H),5.03(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),4.26–4.16(m,1H),3.42–3.25(m,4H),3.07–2.99(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.55–2.41(m,3H),2.31–2.23(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.73–1.49(m,3H),1.46–1.31(m,1H),1.23–1.16(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为671.0。实施例65：¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.48–7.41(m,1H),6.72–6.30(m,1H),5.03(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),4.26–4.16(m,1H),3.42–3.25(m,4H),3.07–2.99(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.55–2.41(m,3H),2.31–2.23(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.73–1.49(m,3H),1.46–1.31(m,1H),1.23–1.16(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为671.0。

实施例66

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-N- (((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体122)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)-环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体23)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.74(s,1H),7.66–7.61(m,1H),6.70–6.36(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.59(td,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.36–3.26(m,3H),3.10(dt,J＝14.1,6.2Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的3H),2.66(br s,2H),2.58–2.44(m,2H),2.31–2.23(m,1H),2.08–2.03(m,1H),2.01–1.87(m,3H),1.55(qd,J＝13.9,4.8Hz,1H),1.19(td,J＝7.5,1.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为687.1。

实施例67

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-N- (((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体122)和(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)-环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体23)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.74(s,1H),7.66–7.61(m,1H),6.70–6.36(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.59(td,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.36–3.26(m,3H),3.10(dt,J＝14.1,6.2Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.83(一种旋转异构体的s,3H),2.82(一种旋转异构体的s,3H),2.58–2.44(m,2H),2.31–2.23(m,1H),2.28(br s,2OH),2.08–2.03(m,1H),2.01–1.87(m,3H),1.55(qd,J＝13.9,4.8Hz,1H),1.19(td,J＝7.5,1.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为687.1。

实施例68

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(N-甲基氨磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N-甲基环己烷-1-磺酰胺(中间体39)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.67–6.37(m,1H),4.05(br s,1H),3.37–3.27(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.95(s,2H),2.82(s,3H),2.66–2.53(m,2H),2.26–2.19(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.59(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.22–1.16(m,9H),1.10(qd,J＝13.2,3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为630.3。

实施例69

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-氨磺酰基环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-磺酰胺盐酸盐(中间体43)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(t,J＝6.3Hz,1H),6.67–6.36(m,1H),4.43(s,2H),3.37–3.28(m,2H),2.97–2.89(m,3H),2.65–2.52(m,2H),2.35–2.28(m,2H),2.07–2.00(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.59(qd,J＝12.9,3.7Hz,2H),1.22–1.07(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为616.2。

实施例70

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1r,4r)-4-(N,N-二甲基氨磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体85)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-磺酰胺(中间体36)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(t,J＝6.3Hz,1H),6.72–6.31(m,1H),3.37–3.26(m,2H),3.01–2.90(m,9H),2.66–2.50(m,2H),2.22–2.11(m,2H),2.05–1.95(m,2H),1.72–1.54(m,3H),1.25–1.01(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为644.2。

实施例71

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体101)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(t,J＝2.3Hz,1H),7.80(t,J＝6.3Hz,1H),7.69(s,1H),6.72–6.34(m,1H),4.19(s,1H),3.46(qd,J＝14.1,6.3Hz,2H),3.18(dd,J＝14.2,5.0Hz,1H),2.86–2.71(m,5H),2.63–2.51(m,3H),2.16–2.07(m,2H),2.03–1.90(m,4H),1.48–1.36(m,2H),1.23–1.14(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为617.0。

实施例72

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体101)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(t,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(t,J＝6.3Hz,1H),6.70–6.32(m,1H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.18(ddd,J＝14.3,5.0,1.7Hz,1H),2.87–2.78(m,1H),2.82(s,3H),2.75(dd,J＝14.1,9.3Hz,1H),2.62–2.50(m,3H),2.31–2.23(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝13.2,3.7Hz,2H),1.23–1.06(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为601.2。

实施例73

1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-N-(((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例72)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.33(s,1H),6.44(t,J＝71.0Hz,1H),3.34–3.27(m,2H),3.17(dd,J＝14.2,5.0Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.73(dd,J＝14.2,9.3Hz,1H),2.61–2.39(m,3H),2.34(s,3H),2.31–2.24(m,2H),2.13–2.05(m,2H),1.73–1.52(m,3H),1.22–1.08(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为581.2。

实施例74

5-氯-2-乙基-1-(3-甲基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体88)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(t,J＝6.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),3.38–3.28(m,2H),2.91–2.87(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.65–2.52(m,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.24(m,2H),2.14(s,3H),2.10–2.03(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.19–1.08(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为563.2。

实施例75

5-氯-2-乙基-1-(3-乙基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例74的合成所述，使用1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体133)代替1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(t,J＝6.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),3.38–3.28(m,2H),2.90(s,2H),2.86–2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.62–2.47(m,2H),2.47–2.32(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.58(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H),1.21–1.08(m,14H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为577.2。

实施例76

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体137)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45–8.40(m,1H),7.76–7.68(m,1H),7.60–7.53(m,1H),6.66–6.25(m,1H),4.07(s,1H),3.51–3.34(m,2H),3.32–3.24(m,3H),2.82(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.49–2.39(m,2H),2.32(s,3H),2.18–2.08(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.44–1.30(m,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为650.8。

实施例77

1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体137)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45–8.39(m,1H),7.70(s,1H),7.36–7.29(m,1H),6.65–6.23(m,1H),3.36–3.23(m,5H),2.88–2.76(m,4H),2.51–2.39(m,2H),2.33(s,3H),2.31–2.22(m,2H),2.15–2.06(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.64–1.57(m,2H),1.21–1.06(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为634.8。

实施例78

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体134)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(t,J＝2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.60–7.53(m,1H),6.73–6.32(m,1H),3.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.22–3.14(m,1H),2.89–2.71(m,5H),2.61–2.50(m,3H),2.33–2.23(m,2H),2.13–2.01(m,2H),1.77–1.52(m,3H),1.24–1.06(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为601.2。

实施例79

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体134)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(t,J＝2.3Hz,1H),7.85–7.75(m,1H),7.72–7.66(m,1H),6.74–6.31(m,1H),4.54(brs,1H),3.56–3.38(m,2H),3.25–3.13(m,1H),2.88–2.70(m,5H),2.64–2.50(m,3H),2.18–2.06(m,2H),2.05–1.89(m,4H),1.49–1.35(m,2H),1.25–1.11(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为617.2。

实施例80

1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5- 甲基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-(二氟甲氧基)-5-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体135)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(t,J＝5.7Hz,1H),8.46–8.40(m,1H),7.80–7.74(m,1H),6.77–6.37(m,1H),3.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.24–3.14(m,1H),2.97–2.76(m,6H),2.75–2.52(m,2H),2.42–2.36(m,3H),2.33–2.23(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.77–1.64(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.28–1.18(m,6H),1.18–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为581.3。

实施例81

1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体145)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02–7.93(m,1H),7.58(s,1H),6.97–6.89(m,2H),3.47(d,J＝6.2Hz,2H),2.85–2.74(m,4H),2.67–2.59(m,2H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.88(m,6H),1.47–1.35(m,2H),1.28–1.22(m,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为498.0。

实施例82

1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体145)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66–7.58(m,1H),7.55(s,1H),6.95–6.89(m,2H),3.38–3.30(m,2H),2.88–2.78(m,4H),2.65–2.57(m,2H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.33–2.24(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.99–1.87(m,1H),1.76–1.51(m,3H),1.29–1.21(m,3H),1.21–1.05(m,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为482.0。

实施例83

5-氯-1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(2,6-二氟-4-异丁基苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体146)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.63–7.57(m,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,2H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),2.84–2.76(m,4H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.54–2.47(m,2H),2.16–1.91(m,8H，与水重合),1.47–1.37(m,2H),1.24–1.18(m,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为532.0。

实施例84

1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基- 4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体143)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.59–7.48(m,2H),7.01–6.93(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.50–3.43(m,2H),3.19–3.10(m,1H),2.87–2.75(m,4H),2.65–2.47(m,4H),2.13(d,J＝10.7Hz,2H),1.98(d,J＝12.0Hz,4H),1.46–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,3H),1.18–1.11(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为552.0。

实施例85

5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体144)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.21(m,1H，与CHCl₃重合),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.37–3.28(m,2H),3.19–3.10(m,1H),2.89–2.78(m,4H),2.66–2.43(m,4H),2.33–2.24(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.75–1.51(m,3H，与水重合),1.25–1.09(m,8H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为569.8。

实施例86

5-氯-1-(2,6-二氟-4-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1r, 4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例87

5-氯-1-(2,6-二氟-4-((R*)-3,3,3-t三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1r, 4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Chiralpak AD-H，80％CO₂，20％i-PrOH)通过SFC纯化实施例86，得到两种对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例86，并且第二洗脱对映异构体为实施例87。实施例86：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.20(m,1H，与CHCl₃重合),7.04–6.93(m,2H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),3.19–3.11(m,1H),2.88–2.78(m,4H),2.66–2.58(m,1H),2.58–2.42(m,3H),2.28(d,J＝12.8Hz,2H),2.13–2.02(m,2H),1.76–1.52(m,3H，与水重合),1.27–1.08(m,8H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为570.0。实施例87：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.21(m,1H，与CHCl₃重合),7.02–6.95(m,2H),3.37–3.30(m,2H),3.20–3.10(m,1H),2.89–2.78(m,4H),2.68–2.44(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.76–1.55(m,3H，与水重合)1.28–1.08(m,8H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为570.0。

实施例88

5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体144)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57–7.47(m,1H),7.04–6.95(m,2H),3.49–3.42(m,3H),3.20–3.11(m,1H),2.88–2.74(m,4H),2.66–2.59(m,1H),2.58–2.44(m,3H),2.18–2.09(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.46–1.37(m,2H),1.25–1.19(m,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为585.9。

实施例89

5-氯-2-乙基-1-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体147)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.26–7.21(m,1H),7.07–7.03(m,1H),6.88–6.84(m,1H),6.84–6.82(m,1H),3.83–3.71(m,3H),3.36–3.28(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.59–2.52(m,2H),2.50–2.37(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.13–2.04(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.63–1.53(m,2H，与水重合),1.20–1.08(m,5H),1.01–0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为510.3。

实施例90

5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(4-异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体147)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54–7.48(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.88–6.85(m,1H),6.85–6.82(m,1H),3.77(s,3H),3.74(s,1H),3.48–3.39(m,2H),2.84–2.81(m,3H),2.81–2.74(m,1H),2.58–2.52(m,2H),2.47–2.39(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.04–1.89(m,5H),1.43–1.34(m,2H),1.18–1.12(m,3H),0.98–0.94(m,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为526.2。

实施例91

5-氯-2-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-((S*)-4- 异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例92

5-氯-2-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-((R*)-4- 异丁基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

使用手性固定相(Lux 5μm Cellulose-4，50％MeOH，50％CO₂)通过SFC纯化实施例90，得到一对阻转异构体。第一洗脱异构体为实施例91，并且第二洗脱异构体为实施例92。实施例91：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54–7.48(m,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,1H),3.48–3.39(m,2H),2.84–2.75(m,4H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.47–2.41(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.89(m,5H),1.44–1.35(m,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为526.1。实施例92：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.53–7.49(m,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,1H),3.48–3.39(m,2H),2.85–2.74(m,4H),2.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.47–2.40(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.90(m,5H),1.44–1.35(m,2H),1.18–1.14(m,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为526.2。

实施例93

5-氰基-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体148)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34–7.30(m,1H),7.24–7.17(m,3H),3.43–3.28(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.88–2.79(m,4H),2.64–2.42(m,4H),2.33–2.25(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.54(m,2H，与水重合),1.28–1.23(m,3H),1.20–1.09(m,2H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为529.0。

实施例94

2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N⁴-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺

从得到实施例93的相同反应混合物中分离该产物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.93(s,1H),7.95(t,J＝6.4Hz,1H),7.19–7.14(m,1H),7.11–7.06(m,2H),5.42(s,1H),3.41–3.30(m,2H),2.98–2.92(m,2H),2.88–2.80(m,4H),2.51–2.39(m,4H),2.34–2.27(m,2H),2.13–2.05(m,2H),1.77–1.67(m,1H),1.67–1.57(m,2H),1.23–1.10(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为547.2。

实施例95

5-氰基-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体148)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51–7.47(m,1H),7.35–7.29(m,1H),7.24–7.19(m,2H),3.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.03–2.96(m,2H),2.85–2.77(m,4H),2.64–2.42(m,4H),2.17–2.10(m,2H),2.02–1.92(m,4H),1.49–1.41(m,2H),1.29–1.24(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为545.1。

实施例96

2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N⁴-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺

从得到实施例95的相同反应混合物中分离该产物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.83(s,1H),8.23–8.17(m,1H),7.19–7.13(m,1H),7.11–7.06(m,2H),5.82(s,1H),3.49(d,J＝6.5Hz,2H),2.99–2.92(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.52–2.41(m,4H),2.19–1.93(m,6H，与水重合),1.51–1.42(m,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为563.1。

实施例97

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体153)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.26–7.18(m,2H),7.16–7.12(m,2H),3.37–3.28(m,2H),2.86–2.77(m,6H),2.55–2.42(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.22–2.12(m,2H),2.08(dd,J＝14.2,3.6Hz,2H),2.01–1.93(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.54(m,2H，与水重合),1.22–1.09(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为552.1。

实施例98

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体153)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51(t,J＝6.4Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.17–7.13(m,2H),3.52(s,1H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),2.84–2.75(m,6H),2.55–2.42(m,2H),2.22–2.09(m,4H),2.03–1.94(m,6H),1.45–1.37(m,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为568.0。

实施例99

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1r,4r)- 4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

在0℃下，将

锌的THF悬浮液(1mL，0.05g/mL，0.765mmol)添加到2-(溴甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(0.11mL)的THF(0.8mL)搅拌溶液中。45分钟后，添加1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(75mg，0.14mmol，中间体186)的溶液，然后添加Pd(t-Bu₃P)₂(17mg，0.033mmol)。将混合物温热至60℃。3小时后，将混合物冷却至室温，并且在氯化钠水溶液和EtOAc之间分配；分离各层。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后吸收到

上。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物，冻干后为无色粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.28–7.19(m,4H，与残余CHCl₃重合),3.36–3.20(m,5H),2.87–2.79(m,4H),2.54–2.42(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.73–1.63(m,1H),1.63–1.53(m,2H，与水重合),1.22–1.09(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为606.0。

实施例100

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)- 1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例99的合成所述，使用1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(中间体187)代替1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54–7.48(t,J＝6.2Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),3.48–3.42(m,3H),3.31–3.20(m,3H),2.83–2.75(m,4H),2.54–2.41(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.46–1.36(m,2H),1.23–1.17(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为622.0。

实施例101

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体154)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.26–7.22(m,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),3.36–3.29(m,2H),2.89–2.80(m,6H),2.55–2.43(m,2H),2.28(d,J＝12.6Hz,2H),2.08(d,J＝13.1Hz,2H),1.73–1.65(m,1H),1.65–1.55(m,2H，与水重合),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),1.18–1.09(m,8H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为566.2。

实施例102

5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体154)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54–7.50(m,1H),7.22–7.18(m,1H),7.15–7.12(m,2H),3.52(s,1H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),2.88(s,2H),2.84–2.76(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.13(d,J＝10.9Hz,2H),2.03–1.93(m,4H),1.46–1.37(m,2H),1.22–1.18(m,3H),1.14(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为582.2。

实施例103

5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体159)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39–7.33(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.03–6.97(m,2H),3.35–3.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.96–2.91(s,2H),2.86–2.79(m,4H),2.56–2.50(q,J＝7.5Hz,2H),2.31–2.24(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.23–1.09(m,11H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为566.1。

实施例104

5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体159)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.53–7.48(m,1H),7.40–7.34(m,1H),7.03–6.98(m,2H),3.48–3.42(m,3H),2.96–2.92(s,2H),2.84–2.75(m,4H),2.56–2.50(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.46–1.36(m,2H),1.23–1.17(m,3H),1.16–1.13(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为582.2。

实施例105

5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)- 1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例99的合成所述，使用1-(4-溴-3-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(中间体161)代替1-(4-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.79–7.74(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.39–7.35(m,1H),4.69–4.63(s,1H),4.59–4.44(m,1H),3.31–3.27(m,2H),3.27–3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.04–2.95(m,1H),2.92–2.87(s,3H),2.52–2.47(m,2H),1.90–1.82(m,2H),1.80–1.63(m,4H),1.40–1.30(m,2H),1.11–1.05(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为622.0。

实施例106

2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对中间体89的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例105)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78–7.60(br s,1H),7.47–7.41(m,1H),7.04–6.96(m,2H),4.09–3.95(br s,1H),3.47–3.30(m,3H),3.29–3.24(d,J＝6.7Hz,2H),2.85–2.73(m,4H),2.55–2.47(m,2H),2.37–2.30(s,3H),2.17–2.08(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.44–1.32(m,2H),1.22–1.16(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为602.1。

实施例107

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例2的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体160)代替5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸、使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐并且使用DCM代替MeCN作为溶剂来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33–8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.62(s,1H),7.55–7.49(m,1H),6.70–6.27(m,1H),3.54–3.51(s,1H),3.51–3.37(m,2H),2.85–2.73(m,6H),2.59–2.40(m,2H),2.16–2.06(m,4H),2.05–1.91(m,4H),1.47–1.34(m,2H),1.24–1.17(m,3H),1.16–1.09(s,6H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为645.2。

实施例108

5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-2-乙基- N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(2,6-二氟-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体142)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.86–7.78(m,2H),7.56–7.50(m,1H),3.82(s,1H,OH，质子与水重合),3.37(s,2H),3.25(d,J＝6.3Hz,2H),3.06–2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.48–2.42(m,2H),1.86(d,J＝11.9Hz,2H),1.79–1.64(m,4H),1.41–1.31(m,2H),1.13–1.06(m,3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为656.0。

实施例109

2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

将RuPhos G1(2.8mg，0.0034mmol)、RuPhos(1.5mg，0.0032mmol)和K₂CO₃(29.9mg，0.216mmol)在容器中混合，并且将容器抽空并用氮气回填三次。依次添加5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(32.6mg，0.0524mmol，实施例100)的1,4-二噁烷(0.5mL)和三甲基环氧硼烷(0.02mL，0.14mmol)溶液，并且将所得混合物在110℃下搅拌1小时15分钟。此后，使混合物冷却至室温，然后将其用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(XBridge C18，5→99％MeCN/水，20mM NH₄OH)纯化残余物，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56(t,J＝6.3Hz,1H),7.22–7.18(m,3H),4.06(s,1H),3.42(d,J＝6.3Hz,2H),3.31–3.20(m,3H),2.83–2.75(m,4H),2.44(qd,J＝7.6,1.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.15–2.09(m,2H),2.04–1.94(m,4H),1.42–1.34(m,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为601.9。

实施例110

2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-5-甲基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例109的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施例99)代替5-氯-2-乙基-1-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.32(t,J＝6.4Hz,1H),7.24–7.18(m,3H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.28–3.20(m,3H),2.86–2.79(m,4H),2.45(qd,J＝7.6,1.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.27(d,J＝12.8Hz,2H),2.12–2.05(m,2H),1.71–1.64(m,1H),1.63–1.54(m,2H),1.19–1.08(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为586.1。

实施例111

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(4-(3, 3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

将HATU(36mg，0.096mmol)添加到5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(36mg，0.081mmol，中间体165)的DMF(0.9mL)的0℃溶液中。添加(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(25mg，0.10mmol，中间体9)，然后添加DIPEA(0.04mL，0.2mmol)，并且搅拌所得混合物并在16小时内将其温热至室温。此后，将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)然后通过制备型HPLC(XBridge C18，10→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51–7.46(m,1H),7.36–7.31(m,3H),3.56–3.42(m,2H),2.91(s,2H),2.86–2.78(m,5H),2.60–2.43(m,2H),2.17–2.10(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.50–1.42(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.14(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为639.0。

实施例112

2-乙基-N⁴-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺

标题化合物为实施例111的合成的副产物。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为657.2。

实施例113

5-氰基-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例111的合成所述，使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.38–7.29(m,3H),7.23–7.19(m,1H),3.41–3.31(m,2H),2.91(s,2H),2.88–2.79(m,4H),2.59–2.42(m,2H),2.29(d,J＝12.0Hz,2H),2.08(d,J＝12.6Hz,2H),1.77–1.66(m,1H),1.66–1.57(m,2H),1.30–1.22(m,3H),1.20–1.10(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为623.2。

实施例114

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例111的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体167)代替5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.51–7.46(m,1H),7.38–7.35(m,3H),3.55–3.43(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.86–2.78(m,5H),2.59–2.41(m,4H),2.17–2.10(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.50–1.42(m,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为610.9。

实施例115

5-氰基-2-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例111的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(2-(三氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体167)代替5-氰基-2-乙基-1-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.38–7.34(m,3H),7.21(t,J＝6.5Hz,1H),3.43–3.29(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.88–2.81(m,4H),2.59–2.41(m,4H),2.33–2.26(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.76–1.66(m,1H),1.66–1.58(m,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.20–1.10(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为595.0。

实施例116

2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体172)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配，使纯化的产物为游离碱。将水层用DCM进一步萃取，然后将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),7.47(s,1H),7.24–7.21(m,1H),6.87(s,1H),3.87(s,3H),3.35–3.30(m,2H),3.11–3.07(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.71–2.62(m,2H),2.48(q,J＝7.5Hz,2H),2.30–2.24(m,2H),2.10–2.05(m,2H),1.69–1.64(m,1H),1.62–1.53(m,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),1.17–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为517.2。

实施例117

5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体174)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体9)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配，使纯化的产物为游离碱。将水层用DCM进一步萃取，然后将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.23–7.17(m,1H),6.93(s,1H),3.92(s,3H),3.38–3.33(m,2H),3.15–3.09(m,2H),2.87–2.80(m,4H),2.77–2.62(m,2H),2.55–2.48(m,2H),2.32–2.25(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.74–1.66(m,1H),1.63–1.55(m,2H),1.26–1.22(m,3H),1.18–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为542.2。

实施例118

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(4-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体174)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配，使纯化的产物为游离碱。将水层用DCM进一步萃取，然后将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.51–7.46(m,1H),6.93(s,1H),3.93(s,3H),3.53–3.44(m,2H),3.14–3.09(m,2H),2.94(s,1H),2.84(s,3H),2.83–2.77(m,1H),2.75–2.62(m,2H),2.56–2.48(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.02–1.94(m,4H),1.49–1.41(m,2H),1.26–1.23(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为558.2。

实施例119

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体177)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),3.92(s,3H),3.37–3.32(m,2H),3.04–2.98(m,2H),2.87–2.80(m,4H),2.55–2.46(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.74–1.66(m,1H),1.64(s,2H),1.62–1.54(m,2H),1.25–1.20(m,3H),1.19–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为542.1。

实施例120

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体177)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridgeC18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为澄清无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.53–3.43(m,2H),3.04–2.99(m,2H),2.84(s,3H),2.83–2.76(m,1H),2.67–2.57(m,2H),2.55–2.46(m,2H),2.16–2.10(m,2H),2.01–1.92(m,4H),1.75–1.61(m,1H),1.49–1.39(m,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为558.1。

实施例121

5-氰基-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体177)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(s,2H),3.05–2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.85–2.79(m,1H),2.55–2.47(m,2H),2.39–2.32(m,2H),2.30–2.23(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.62–1.55(m,4H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为567.0。

实施例122

5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体179)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.26–7.25(m,1H),7.25–7.20(m,1H),3.91(s,3H),3.39–3.31(m,2H),2.90(s,2H),2.86–2.80(m,4H),2.32–2.25(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.61–1.58(m,4H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H),1.19–1.17(m,1H),1.16(s,6H),1.14–1.10(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为570.1。

实施例123

5-氰基-2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体179)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.28–7.26(m,1H),3.91(s,3H),3.48(br s,2H),3.05(s,1H),2.90(s,2H),2.84(s,3H),2.82–2.77(m,1H),2.63(br s,2H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.49–1.40(m,2H),1.25–1.21(m,3H),1.17(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为586.1。

实施例124

5-氰基-N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氰基-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体179)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.28–7.27(m,1H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),2.90(s,2H),2.87(s,3H),2.84–2.79(m,1H),2.39–2.24(m,4H),1.97–1.86(m,2H),1.61–1.55(m,4H),1.26–1.22(m,3H),1.17(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为595.1。

实施例125

5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(中间体183)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.38–3.26(m,2H),2.89(s,2H),2.86–2.79(m,4H),2.53–2.42(m,2H),2.30–2.24(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.60–1.53(m,2H),1.19–1.16(m,7H),1.15–1.13(m,3H),1.12–1.08(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为579.0。

实施例126

2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体185)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.34–3.25(m,2H),2.89(s,2H),2.85–2.79(m,4H),2.48–2.42(m,2H),2.31(s,3H),2.29–2.24(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.70–1.53(m,4H),1.17(s,6H),1.15–1.11(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为559.1。

实施例127

2-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(3-甲氧基-5- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体185)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色泡沫。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.23–7.20(m,1H),4.25(s,1H),3.83(s,3H),3.48–3.34(m,2H),2.90(s,2H),2.82(s,3H),2.81–2.74(m,1H),2.47–2.41(m,2H),2.29(s,3H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.94(m,4H),1.41–1.32(m,2H),1.17(s,6H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为575.1。

实施例128

N-(((1s*,4s*)-1-氰基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-5- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-1-(3-甲氧基-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(中间体185)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸并且使用(1s*,4s*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(中间体51)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge C18，MeCN/H₂O，0.4％NH₄OH)纯化产物，得到标题化合物，为无色固体。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.72–3.58(m,2H),2.90(s,2H),2.85(s,3H),2.83–2.77(m,1H),2.47–2.41(m,2H),2.38–2.32(m,2H),2.30–2.24(m,5H),1.96–1.84(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.17(s,6H),1.16–1.13(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为584.1。

实施例129

1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-N-(((1r,4r)-4- (甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体196)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.56(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(d,J＝6.9Hz,2H),3.05-2.98(m,1H),2.92-2.89(m,5H),2.26-2.18(m,5H),2.04-1.98(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.59-1.49(m,2H),1.20-1.12(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为530.2。

实施例130

N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体196)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.55(br s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),3.80(s,3H),3.61–3.39(m,3H),2.88–2.77(m,6H),2.25–2.16(m,3H),2.14–2.06(m,2H),2.04–1.94(m,4H),1.46–1.35(m,2H),1.33–1.16(m,1H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为546.3。

实施例131

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体200)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54(s,1H),7.27–7.16(m,3H),6.57–6.23(m,1H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.89–2.80(m,6H),2.29–2.23(m,5H),2.11–2.04(m,2H),1.70–1.54(m,3H),1.18–1.12(m,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为566.3。

实施例132

1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体200)代替5-氰基-2-乙基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57(s,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.19–7.16(m,1H),6.60–6.25(m,1H),4.00(br s,1H),3.45(d,J＝6.3Hz,2H),2.87(s,2H),2.85–2.78(m,4H),2.23(s,3H),2.14–2.06(m,2H),2.05–1.94(m,4H),1.49–1.37(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为582.2。

实施例133

5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

如针对实施例1的合成所述，使用5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(中间体204)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-氰基-2-甲基-1-(2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.65(m,1H),7.24–7.19(m,1H),6.64–6.37(m,1H),3.33–3.29(m,2H),2.95–2.92(m,2H),2.82(s,4H),2.30–2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.10–2.04(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.63–1.53(m,2H),1.19–1.16(m,6H),1.16–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺实测值为600.8。

体外生物学数据

测定法

是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)“High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategyfor drug discovery.”J Biomol Screen 6,429-40；以及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor。Biochemistry 44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(K_D)理论阐释方面非常严格。

实验监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，平衡结合配体使解折叠转化的中点(T_m)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔT_m值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的K_D值的等级次序比较。

RORγt

测定构建体

就用于

测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。用于

测定法中的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。

实验是使用Janssen Research and Development,L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC200)以防止蒸发。

就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm>6OD截止)。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔含有RORγt，但无化合物，并且测定条件如下：

0.065mg/mL RORγt

60μM 1,8-ANS

100mM Hepes，pH 7.0

10mMNaCl

2.5mM GSH

0.002％Tween-20

将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，加入缓冲液中的蛋白质和染料，以获得3μL的最终测定体积，之后加入1μL硅油。

使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述的方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，和Todd,M.J.(2005)“Thermodynamic stabilityof carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometryusing

”Biochemistry 44,5258-66)，参数如下：

参考RORγtT_m:47.8℃

ΔH_(Tm)＝115kcal/mol

ΔC_p(Tm)＝3kcal/mol

基于细胞的生物学数据

RORγt(全长人)报告基因分析：

已使用下文所示两种类似的报告基因测定法方案来测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。两种方案提供类似的数据并且可以互换使用。

条件A

用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。温育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用50μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用50μLDual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入50μL Stop and Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。

条件B

用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。温育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ng pCMV-BD-ROR加5ng pFR-Luc报告基因和0.125ng pRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用20μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用20μLDual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入20μL Stop&Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。

人Th17测定法

人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4 T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4⁺T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4⁺T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×10⁵/100μL/孔的浓度加入到96-孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入到每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。将细胞温育1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入到每孔。在分化培养基中抗体和细胞因子(R&D系统)的最终浓度为：3×10⁶/mL抗-CD3/CD28珠(利用人T细胞活化/扩增试剂盒来制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ以及20U/mL IL2。在37℃下以及5％CO₂中将细胞培养3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso ScaleDiscovery)通过使用

细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用Sector Imager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。

ND：值未测定。*抑制％以3μM化合物浓度示出，**抑制％以2μM化合物浓度示出，***抑制％以1μM化合物浓度示出，****抑制％以0.67μM化合物浓度示出，*****抑制％以0.33μM化合物浓度示出，******抑制％以0.22μM化合物浓度示出，*******抑制％以0.07μM化合物浓度示出

尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。

Claims

1.一种式I的化合物：

其中

R²为H、–OH或–NH₂；

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂或

其中所述–C_(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；

Q¹为N或CR^c；

Q²为N或CH；前提条件是如果Q¹为N，则Q²不为N；

R^b为–NA¹A²、–C_(3-6)烷基或–OC_(1-3)烷基，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C_(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^c为–H、–OCH₃、–F、–CH₃、–CF₃、–OCF₃或–Cl；

A²为H，或者A¹和A²与它们连接的氮合在一起以形成

以及其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₄为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂、

或–CF₃；

R^c为–H、–OCH₃、–F、–CH₃、–CF₃或–OCF₃；

A²为H；

以及其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中

R²为-H或–OH；

R³为–H、–OH、–CN或–NH₂；

R⁵为–C_(1-4)烷基；

R^b为

–C_(3-6)烷基或–OC_(1-3)烷基，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C_(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代，并且所述–OC_(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；

R^c为–H、–OCH₃、–F或–CH₃；

以及其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中

R⁴为–H、–Cl、–C_(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH₂或

R^b为

或–C_(3-6)烷基，其中所述–C_(3-6)烷基任选地被–OH或氧代基取代，并且所述–C_(3-6)烷基能够另外被至多六个氟原子取代；

R^c为–H、–OCH₃或–F；

以及其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中

R¹为–CH₃、–NH₂、–NHCH₃或–N(CH₃)₂；

R³为–H、–OH或–CN；

R⁴为–H、–Cl、–CH₃、–F、–CN、–C(O)NH₂或

R^b为

R^c为–H或–F；

以及其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自：

以及其药学上可接受的盐。

7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。

8.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。

9.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。

10.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：抑郁症和代谢综合征。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。

18.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。

19.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。

20.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。

21.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。

22.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。

23.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。

24.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为抑郁症。

25.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为代谢综合征。

26.一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

27.一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。

28.一种抑制白介素-17的产生的方法，所述方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。