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CN112423737A - 用于治疗肺高压的方法和组合物 - Google Patents

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CN112423737A
CN112423737A CN201980048031.5A CN201980048031A CN112423737A CN 112423737 A CN112423737 A CN 112423737A CN 201980048031 A CN201980048031 A CN 201980048031A CN 112423737 A CN112423737 A CN 112423737A
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Abraxis Bioscience LLC
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Abstract

本申请提供了治疗个体中的肺高压(例如，严重型肺动脉高压，例如，WHO功能性III或IV级肺动脉高压)的方法，其包括将有效量的包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体。

Description

用于治疗肺高压的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月22日提交的美国临时申请序列号62/675,110、2019年2月25日提交的美国临时申请序列号62/810,290、2019年3月19日提交的美国临时申请序列号62/820,838和2019年3月19日提交的美国临时申请序列号62/820,842的优先权权益。出于所有目的，通过引用将这些申请的全部内容并入本文。
技术领域
本申请涉及使用包括mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白的纳米颗粒治疗、稳定、预防和/或延缓肺高压(pulmonary hypertension)的方法和组合物。
背景技术
肺高压(PH)是一种以肺动脉压升高为特征的综合征。PH在血液动力学上定义为收缩期肺动脉压大于30mm Hg或评估平均肺动脉压大于25mm Hg。参见Zaiman等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.33:425-31(2005)。此外，由于压力增加，PH会损害大小肺动脉二者。最小的血管壁会变厚，并且不再能够在血液和肺之间正常传递氧气和二氧化碳。随着时间的推移，肺高压会导致肺动脉增厚和血液流经的通道变窄。一旦发生肺动脉高压，心脏的右侧工作更努力以补偿；然而，增加的努力会使它变大和变厚。通常以静息状态存在的平滑肌和内皮细胞的增殖导致血管重构，其肺脉管腔闭塞。当血液被泵送通过减少的管腔面积时，这导致肺压的逐渐升高。因为血液倾向于在心室和腿部汇集(pool)，所以右心室扩大，使人处于肺栓塞的风险。如果汇集的血液中形成血块，它们最终可能行进并留在(lodge)肺部，造成灾难性后果。压力的逐步升高还给右心室增加了额外的工作负担，其最终导致衰竭并导致这些患者过早死亡。
由于PH导致肺动脉发生各种病理变化。持续的血管收缩和肺血管的结构重构是PH的最重要特征。肺血管平滑肌细胞经历了从收缩正常表型到合成表型的表型转变，导致细胞生长和基质沉积。肺高压患者的组织样本的组织学检查显示内膜增厚以及平滑肌细胞肥大，特别是对于直径<100μm的那些血管。此外，异常的平滑肌细胞通常过表达内皮素和血清素转运蛋白，这可能在PH的进展中起作用。
肺高压最初最常见的症状是在劳累时呼吸急促。有些人在劳累时会感到头晕或疲倦，而且类似心绞痛的胸痛很常见。因为身体组织没有接受足够的氧气，所以全身无力是另一个问题。其他症状，比如咳嗽和喘息，可能是由潜在的肺部疾病引起的。因为流体可能会从静脉渗出并渗入组织，所以可能会出现水肿，特别是腿部水肿，这表明肺源性心脏病已发展。一些患有肺高压的人患有结缔组织病症，特别是硬皮病。当人们同时患有肺高压和结缔组织病症两种病况时，通常在肺高压症状出现之前，有时长达几年之前发展雷诺现象。
某些类型的肺动脉高压的治疗通常针对潜在的肺部疾病。当前，对于患有PH的患者而言可用的治疗选择靶向导致脉管系统收缩的细胞功能障碍。疗法比如前列腺素、磷酸二酯酶-5抑制剂和内皮素受体拮抗剂等主要通过引起肺血管扩张来发挥作用。血管扩张剂，比如钙通道阻滞剂、一氧化氮和前列环素，通常有助于与硬皮病、慢性肝病和HIV感染相关的肺高压。相反，由于潜在的肺部疾病，这些药物尚未被证明对患有肺高压的人有效。对于大多数由于未知原因导致的肺高压的人，血管扩张剂比如前列环素大大降低肺动脉的血压。通过手术植入皮肤的导管静脉内给予前列环素可改善生活质量，增加生存率并降低肺移植的紧迫性。不幸的是，随着时间的推移，许多患者对这些疗法反应不佳或停止对其作出反应。当时唯一剩下的选择是单次或两次肺移植以治疗PH。尽管有一些证据表明可用疗法对脉管重构具有副作用，但是目前尚无针对PAH中细胞异常增殖的疗法。
许多抗增殖剂溶解在产生超敏反应的溶剂/表面活性剂中。已经投入了巨大的努力来开发具有较高亲水基团的水溶性前药和抗增殖剂的衍生物以增强水溶性，并且因此消除了对潜在有毒溶剂/表面活性剂的需求。解决与抗增殖剂的水溶性差有关的问题的另一种方法是开发各种制剂，比如纳米颗粒、水包油乳剂和脂质体。已在例如PCT申请公开号WO07/027941和WO 2008/109163中公开了水溶性显著差的药物的纳米颗粒组合物及其用途。
在此引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文中。
发明内容
本申请提供了一种治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不小于约0.1mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不小于约5mg/m2。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约5mg/m2。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后五天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后七天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用至少一次。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用不超过一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每两周、三周中两周或四周中三周施用一次。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，肺高压是肺动脉高压。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，肺高压选自特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，个体患有WHO功能性III或IV级肺动脉高压。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素(rapamycin)。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括施用选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，载体蛋白是白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。
在根据本文描述的任一种方法的一些实施方式中，个体是人类。
本申请还提供了用于治疗肺高压的单位剂型，其包括(a)包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，和(b)药学上可接受的载体。
本申请还提供了试剂盒，其包括(a)包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒，其中在该试剂盒中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，和(b)使用该试剂盒治疗肺高压的说明书。
附图说明
图1A和1B提供了在施用ABI-009SH的16周期间内每周测量的雷帕霉素在全血中的谷浓度(ng/ml)(图1A)以及每个受试者每周施用的雷帕霉素在ABI-009中的剂量(图1B)。
图2提供了与基线的肺脉管阻力(PVR，dyn.sec/cm5)、心输出量(CO，L/min)和心脏指数(CI，L/min/m2)水平相比，在ABI-009被施用16周的时间段之后的肺脉管阻力(PVR，dyn.sec/cm5)、心输出量(CO，L/min)和心脏指数(CI，L/min/m2)水平。
图3提供了在用ABI-009治疗之后，PAH患者在功能和血液动力学参数上的改善的汇总。
图4提供了1期临床试验的研究方案。
图5提供了包括在治疗16周之后的6分钟步行距离(6MWD)、肺脉管阻力(PVR)、心输出量和氨基末端脑钠肽前体(NT proBNP)的功效参数的结果。须表示最小值和最大值，箱跨越四分位间距。
图6提供了在nab-雷帕霉素(nab-R)和口服雷帕霉素(口服-R)24小时时大鼠的血液、肺和肝脏中的雷帕霉素水平(ng/g)。指示了实际值(每组N＝5)。
图7显示了在施用后0和24小时之间在皮下(SC)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)后从大鼠中采集的全血样品中的雷帕霉素的浓度。
图8显示了在施用后0和168小时之间在皮下(SC)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)后从大鼠中采集的全血样品中的雷帕霉素的浓度。
图9显示了在施用后0和24小时之间在皮下(SC)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)后从大鼠中采集的全血样品中的雷帕霉素的浓度。
图10显示了在大鼠中皮下(subQ)或静脉内(IV)施用单剂量后的nab-雷帕霉素(ABI-009)的生物利用度，如曲线下的计算面积(AUC)所指示。
图11显示了在皮下(subQ)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)之后24或168小时在大鼠骨髓(上图)或脑(下图)中的雷帕霉素的浓度。
图12显示了在皮下(subQ)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)之后24或168小时在大鼠心脏(上图)或肝脏(下图)中的雷帕霉素的浓度。
图13显示了在皮下(subQ)或静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)之后24或168小时在大鼠肺(上图)或胰腺(下图)中的雷帕霉素的浓度。
图14显示在不同治疗组之间在大鼠皮肤上评估的组织病理学评分的比较。
图15是第1组中大鼠皮肤的代表性直方图图像(0.9％盐水)。组织学病变限于皮下组织(SC)内混合的炎性细胞的聚集体(黑色箭头)。指示了真皮(D)和表皮(E)。
图16是第2组中大鼠皮肤的代表性直方图图像(HSA在0.9％盐水中)。在皮下组织(SC)内可见多灶性混合的炎性细胞聚集体(黑色箭头)。表皮(E)和真皮(D)不明显。
图17是第3组中大鼠皮肤的代表性直方图图像(ABI-009，1.7mg/kg)。在皮下组织(SC)中可见最低混合的炎性细胞浸润(黑色箭头)。指示了表皮(E)和真皮(D)。
图18是第4组中大鼠皮肤的代表性直方图图像(ABI-009，5mg/kg)。皮下组织(SC)中存在散落的混合炎性细胞浸润(黑色箭头)和最小的坏死部位(蓝色箭头)。表皮(E)和真皮(D)不明显。
图19是第4组中大鼠皮肤的代表性直方图图像(ABI-009，10mg/kg)。捕获了皮下(SC)混合炎性细胞浸润(黑色箭头)和坏死区域(蓝色箭头)。表皮(E)和真皮(D)不明显。
图20显示了在以1.7mg/kg、5mg/kg或10mg/kg施用ABI-009的大鼠中的西罗莫司(sirolimus)在血液中的平均谷水平。
图21显示了在静脉内(IV)施用单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)之后2、8、24、72或120小时，在大鼠脑(A)、心脏(B)、肝脏(C)、肺(D)、胰腺(E)和血液(F)中的雷帕霉素的浓度。
图22显示了从基线到第17周，每个项目中EmPHasis 10(每个项目的患者人数n＝5)的总评分的变化(％)。
具体实施方式
本申请提供了治疗个体中的肺高压(例如，严重型肺动脉高压，例如，WHO功能性III或IV级肺动脉高压)的方法，其包括向该个体施用有效量的包含mTOR抑制剂(例如，利莫斯(limus)药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如白蛋白)的组合物。当前批准的肺动脉高压(PAH)治疗剂主要起血管扩张剂的作用，并未解决该疾病的内皮和平滑肌细胞过度增殖方面。伊马替尼(imatinib)，一种酪氨酸激酶抑制剂，是唯一的抗增殖药物，其已在后期临床试验中测试用于治疗PAH，但引起了重大安全问题。本申请部分基于申请人的令人惊讶的发现，即向患有严重型肺高压(例如，WHO功能性III级PAH)的个体施用包含mTOR抑制剂的组合物(例如，包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒组合物)不仅降低了肺脉管阻力(PVR)，而且还显著改善了循环功能不全，例如，显著改善了心输出量，和/或改善了六分钟步行距离的表现。用不超过最大耐受剂量(MTD)的十分之一或二十分之一的剂量即可实现这种有利效果。例如，包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒组合物以不超过约1、5或10mg/m2的剂量(例如，每周剂量为1-10mg/m2)产生这种效果，而纳米颗粒组合物的MTD为约100mg/m2。雷帕霉素组合物的这种剂量也实现了有利的安全性(safety profile)。
因此，在一些方面中，本申请提供了治疗肺高压的方法，其包括向个体施用有效量的包含mTOR抑制剂(例如，利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的组合物，其中mTOR抑制剂的剂量是使得达到产生良好安全性，同时提供治疗肺高压的有利效果的平衡。在一些方面中，本申请提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法。在一些方面中，本申请提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法。在一些方面中，本申请提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，组合物在静脉内或皮下施用。
定义
除非另外特别指出，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。另外，与本文描述的方法或材料相似或等同的任何方法或材料都可以用于本申请的实践中。为了本申请的目的，定义了以下术语。
应当理解，本文描述的申请的实施方式包括“由...组成(consisting)”和/或“基本上由...组成(consisting essentially of)”的实施方式。
如本文所使用的，“组合物(一种或多种)”包括并且适用于本申请的组合物。本申请还提供了包括本文描述的组分的药物组合物。
本文提及的“雷帕霉素”适用于雷帕霉素或其衍生物，并且因此，本申请考虑并包括所有这些实施方式。在本申请中，“雷帕霉素”和“西罗莫司(sirolimus)”可互换使用。雷帕霉素有时在其他地方被称为雷帕霉素(rapamycin)、瑞帕霉素(rapammune)或雷帕尼(rapamune)。提及“雷帕霉素”是为了简化描述并且是示例性的。雷帕霉素的衍生物包括但不限于在结构上与雷帕霉素相似，或者与雷帕霉素、雷帕霉素类似物或雷帕霉素的药学上可接受的盐或其衍生物或类似物具有相同的通式化学类别的化合物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(例如雷帕霉素或其衍生物，例如雷帕霉素)增加基础AKT活性、增加AKT磷酸化、增加PI3-激酶活性、增加AKT激活的长度(例如，由外源性IGF-1诱导的激活)、抑制IRS-1的丝氨酸磷酸化、抑制IRS-1降解、抑制或改变CXCR4亚细胞定位、抑制VEGF分泌、降低细胞周期蛋白D2的表达、降低存活蛋白的表达、抑制IL-6诱导的多发性骨髓瘤细胞的生长、抑制肺高压细胞增殖、增加细胞凋亡、增加细胞周期阻滞、增加聚(ADPribose)聚合酶的裂解、增加半胱天冬酶-8/半胱天冬酶-9的裂解、改变或抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mTOR和/或细胞周期蛋白D1/视网膜母细胞瘤途径中的信号传导、抑制血管生成和/或抑制破骨细胞形成。在一些实施方式中，雷帕霉素的衍生物保留一种或多种与雷帕霉素相似的生物学、药理学、化学和/或物理特性(包括例如官能度)。示例性雷帕霉素衍生物包括苯甲酰基雷帕霉素，比如在WO 2006/089207中第[0022]段公开的那些，其通过引用以其整体并入本文。其他示例性雷帕霉素衍生物包括WY-090217、AY-22989、NSC-226080、SiiA-9268A、氧杂氮杂三十一环烯(oxaazacyclohentriacontine)、坦帕霉素(temrapamycin)(CCI 779(Wyeth))、依维莫司(RAD 001(Novartis))、吡美莫司(ASM981)、SDZ-RAD、SAR943、ABT-578、AP23573和BiolimusA9。
除非另有明确说明，否则如本文所使用的“个体(individual)”是指哺乳动物，包括但不限于灵长类、人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物或啮齿动物。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得包括临床结果的有益的或期望的结果的方法。为了本申请的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：减轻由该疾病引起的一种或多种症状、减小疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)、预防或延缓疾病的发生、延缓或减慢疾病的进展、改善疾病状态、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、提高生活质量和/或延长生存期。在一些实施方式中，与治疗之前相同受试者中的相应症状相比，或与未接受该组合物的其他受试者中的相应症状相比，该组合物将与肺高压相关的一种或多种症状的严重性降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一项。“治疗(treatment)”还包括减少肺高压的病理结果。本申请的方法考虑了治疗的这些方面中的任一个或多个。
如本文所使用的，“延缓”肺高压的发展是指推迟、阻碍、减慢、阻止、稳定和/或延迟疾病的发展。该延缓可以具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或被治疗的个体。对本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延缓实际上可以包括预防，因为个体不会患该病。与不使用该方法相比，“延缓”肺高压发展的方法是当与不使用该方法时相比在给定时间范围内降低疾病发展可能性和/或在给定时间范围内降低疾病程度的方法。这样的比较通常基于临床研究，其使用统计学上显著数量的受试者。可以使用标准方法比如常规体检、X射线、心电图和超声心动图来检测肺高压的发展。发展还可以指最初可能无法检测到的疾病进展，并且包括发生和发作。
如本文所使用的，“处于风险中(at risk)”的个体是处于发展为肺高压的风险中的个体。在本文描述的治疗方法之前，“处于风险中”的个体可能患有或可能未患有可检测的疾病，并且可能显示或可能未显示出可检测的疾病。“处于风险中”表示个体具有一个或多个所谓的风险因素，其是与如本文所描述的肺高压的发展相关的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个的个体比没有这些风险因素(一个或多个)的个体发展肺高压的可能性更高。
如本文所使用的，“药物活性化合物”是指诱导期望的作用，例如治疗、稳定、预防和/或延缓肺高压的化学化合物。
如本文使用的，“联合疗法(combination therapy)”意思是包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白的纳米颗粒的第一疗法与第二疗法(例如，手术或治疗剂)结合用于治疗、稳定、预防和/或延缓肺高压。与另一种化合物“结合(conjunction with)”施用包括在相同或不同的组合物中相继、同时或连续施用。在一些实施方式中，联合疗法任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。
如本领域中所理解的，“有效量(effective amount)”可以是实现期望的治疗结果(endpoint)可能需要的一种或多种剂量，即，单剂量或多剂量。可以在施用一种或多种治疗剂的背景下考虑有效量，并且如果纳米颗粒组合物(例如，包括雷帕霉素和载体蛋白的组合物)与一种或多种其他药剂结合使用可以获得或获得期望的或有益的结果，则可以认为其以有效量给予。可以使用针对每种组分的相同或不同的施用途径顺序地、同时地或连续地施用本申请的联合疗法中的组分(例如，第一疗法和第二疗法)。因此，联合疗法的有效量包括当相继、同时或连续施用时产生期望结果的第一疗法的量和第二疗法的量。
“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指足以产生期望的治疗结果(例如，降低肺高压的严重程度或持续时间、稳定肺高压的严重程度或消除肺高压的一种或多种症状)的组合物(例如，包括mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白的纳米颗粒)、疗法或联合疗法的量。对于治疗用途，有益或期望的结果包括例如，减少由疾病引起的一种或多种症状(生物化学的、组织学的和/或行为学的)——包括其并发症和在疾病发展过程中呈现的中间病理表型、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的效果、延缓疾病的进展和/或延长患者的生存期。
“预防有效量(prophylactically effective amount)”是指当施用至易感的和/或可能发展肺高压的个体时足以预防或减轻肺高压的一种或多种未来的症状的严重程度的组合物(例如，包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如雷帕霉素)和载体蛋白的纳米颗粒)、疗法或联合疗法的量。对于预防性用途，有益的或期望的结果包括例如，结果比如消除或降低风险、减轻未来疾病的严重程度或延缓疾病的发作(例如，延缓疾病的生物化学的、组织学的和/或行为学的症状、其并发症和在疾病的未来发展过程中呈现的中间病理表型)。
如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable)”或“药理上相容的(pharmacologically compatible)”是指不是生物学上或其他方面不期望的材料，例如，可以将该材料并入施用至患者的药物组合物中而不会引起任何显著的不期望的生物效果，或者不会与其中所含的组合物的任何其他成分以有害方式相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒理学和生产测试所要求的标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南》(InactiveIngredient Guide)中。
在本文中提及“约”某个值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X到约Y”相同的含义。本文使用的表达“约X、Y或Z”具有与“约X、约Y或约Z”相同的含义。
如本文中所使用的，提及“不是(not)”某个值或参数通常意指并描述了“除”某个值或参数“以外”。例如，该方法不用于治疗X型癌症意思是该方法用于治疗X型以外的癌症。
如本文所使用的，术语“一个”、“一种”或“该)”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多于一个成员的方面。例如，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一个”、“一种”或“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
治疗肺高压的方法
本申请提供了使用包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白，例如，人白蛋白，例如，人血清白蛋白)的纳米颗粒组合物来治疗肺高压(例如，严重肺动脉高压)的各种方法。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的剂量不小于约0.1mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用至少一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用不超过一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外(例如，静脉内或皮下)施用的。
在一些实施方式中，提供了用于将有效量的mTOR抑制剂(比如西罗莫司)递送至个体中的肺的方法，该方法包括皮下施用包括包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒的组合物，比如药物组合物，其中将有效量的雷帕霉素递送至肺的纳米颗粒中雷帕霉素的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2(比如约0.1mg/m2至约5mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2)，以及其间的值和范围。在一些实施方式中，个体患有肺高压(例如，严重肺动脉高压)。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后五天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后七天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性II、III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2，比如约1mg/m2、约2.5mg/m2、约5mg/m2或约10mg/m2)，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体对至少一种、两种或三种现有疗法具有耐药性、难治性或复发性，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，个体对肺高压的至少两种现有疗法具有耐药性、难治性或复发性。在一些实施方式中，至少一种、两种或三种现有疗法包括选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是在皮下施用的。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物皮下施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物皮下施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物皮下施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了用于治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物皮下施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了至少一种肺高压的现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用约一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后7天内或第7天，血液中mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是施用至个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。在一些实施方式中，载体蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中载体蛋白与mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中循环功能不全(例如，心输出量)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25或30％的心输出量(CO)的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了降低患有肺高压的个体中的肺脉管阻力(PVR)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％或30％的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了在患有肺高压的个体中改善六分钟步行距离(6MWD)表现的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％或35％的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
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在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约2.5％、5％、7.5％或10％的心输出量(CO)或心输入量(CI)的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约2.5％、5％、7.5％或10％的心输出量(CO)或心输入量(CI)的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
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在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约2.5％、5％、7.5％或10％的心输出量(CO)或心输入量(CI)的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体中的心输出量(CO)或心输入量(CI)的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体人群中足以产生大于约2.5％、5％、7.5％或10％的心输出量(CO)或心输入量(CI)的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
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在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量小于约10mg/m2。在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约5mg/m2，例如，约1mg/m2至约5mg/m2或约2.5mg/m2至约5mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，在施用后24小时，个体具有至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，在施用后120小时，个体具有至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后24小时足以产生至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后120小时足以产生至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
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在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，在施用后24小时，个体具有至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，在施用后120小时，个体具有至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后24小时足以产生至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后120小时足以产生至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物静脉内施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，在施用后24小时，个体具有至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，在施用后120小时，个体具有至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后24小时足以产生至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后120小时足以产生至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，提供了将有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)递送至患有肺高压的个体的肺的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2，其中将纳米颗粒组合物皮下施用至个体中，其中个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法，并且其中肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方式中，在施用后24小时，个体具有至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，在施用后120小时，个体具有至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后24小时足以产生至少约250、500、750、1000、1100或1200ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在施用后120小时足以产生至少约50、100、150、200、250、300或320ng/g的mTOR抑制剂的肺浓度的量。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。
在一些实施方式中，提供了改善患有肺高压的个体的生活质量的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体，其中该组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，例如，约1mg/m2至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约2.5mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。在一些实施方式中，肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用至少约四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)。在一些实施方式中，改善的生活质量的特征在于与施用mTOR抑制剂纳米颗粒之前评估的相应得分相比，治疗后改善的生活质量评分。在一些实施方式中，生活质量评分基于自我评估问卷(例如，emPHasis-10)。参见Yorke等人，Eur Respir J.2014Apr；43(4)：1106–1113。在一些实施方式中，与在施用前的相应基线评分相比，在mTOR施用后的总的生活质量评分降低了至少约10％、20％、30％、40％或50％。
剂量和施用方法
施用至个体(比如人)的本发明的组合物的剂量可以随具体组合物、施用方法和在治疗的肺高压的具体阶段而变化。该量应该足以产生期望的应答，比如针对肺高压的治疗性或预防性应答。在一些实施方式中，组合物的量为治疗有效量。在一些实施方式中，该组合物的量为预防有效量。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为低于诱导毒理效应(即，高于临床上可接受的毒性水平的效应)的水平或为当组合物施用至个体时可控制或耐受潜在副作用的水平。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为足以增加基础AKT活性、增加AKT磷酸化、增加PI3-激酶活性、增加AKT的激活(例如，由外源IGF-1诱导的激活)的长度、抑制IRS-1的丝氨酸磷酸化、抑制IRS-1降解、抑制或改变CXCR4亚细胞定位、抑制VEGF分泌、减少细胞周期蛋白D2的表达、减少存活蛋白的表达、抑制IL-6-诱导的多发性骨髓瘤细胞生长、抑制细胞增殖、增加细胞凋亡、增加细胞周期阻滞、增加聚(ADPribose)聚合酶的裂解、增加半胱天冬酶-8/半胱天冬酶-9的裂解、改变或抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mTOR和/或细胞周期蛋白D1/视网膜母细胞瘤途径中的信号传导、抑制血管生成和/或抑制破骨细胞形成的量。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者的心输出量(CO)或心输入量(CI)的量。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续不超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时CO或CI出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时CO或CI出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间段，此时CO或CI出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6或7年的时间段，此时CO或CI出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以使肺脉管阻力(PVR)降低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者的量。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续不超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时PVR出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的降低。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时PVR出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的降低。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间段，此时PVR出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的降低。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6或7年的时间段，此时PVR出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的降低。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体人群中足以产生大于约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者的六分钟步行距离(6MWD)表现的量。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续不超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时6MWD出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时6MWD出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间段，此时6MWD出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6或7年的时间段，此时6MWD出现约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的增加。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)治疗的个体中或个体人群中在以下任一项或多项评估中足以产生有利的结果的量：1)右心室结构和功能的多普勒超声心动图评估，2)肺功能测试(比如用力肺活量(FVC))；3)NT Pro-BNP；4)CRP；5)肌钙蛋白；6)空腹血脂；7)WHO功能性分级；8)肺动脉压(PAP)；9)肺动脉闭塞压(PAOP)；10)肺毛细血管楔压(PCWP)；或11)中心静脉压(CVP)。在一些实施方式中，有利结果包括WHO功能性分级的改善。在一些实施方式中，改善包括从WHO功能性III级PAH改变为WHO功能性II级PAH。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续不超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时出现有利结果。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段，此时出现有利结果。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间段，此时出现有利结果。在一些实施方式中，向个体施用mTOR抑制剂组合物，持续超过约1、2、3、4、5、6或7年的时间段，此时出现有利结果。在一些实施方式中，与基线(即，在治疗之前)相比，在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗后，个体在如上所述的任一项评估中展现约至少2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的变化。在一些实施方式中，在用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗不超过约4、6、8、10、12、14或16周的时间段之后，个体在如上所述的任一种症状中具有约至少2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的变化。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量为在患有肺高压的个体中产生有利的安全特性的量。在一些实施方式中，有利的安全特性维持至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周。在一些实施方式中，有利的安全特性不包括严重不良事件(SAE)。在一些实施方式中，严重不良事件包括致命病症、危及生命的病症、需要住院治疗或延长现有住院时间的病症、导致持续或严重残疾或无能力的病症、导致先天性异常或出生缺陷的病症和/或其他医学上重要的严重事件。在一些实施方式中，有利的安全特性不包括在开始mTOR组合物施用之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的时间段内超过约0、1、2、3、4、5、6、7或8个不良事件。在一些实施方式中，不良事件包括在不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.0或更高版本中定义的一些不良事件。例如，在一些实施方式中，不良事件包括在不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.0或更高版本中定义的所有2级或以上的不良事件。在一些实施方式中，不良事件包括在不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.0或更高版本中定义的所有3级或以上的不良事件。在一些实施方式中，不良事件包括在不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.0或更高版本中定义的所有不良事件(即，所有1级或以上的不良事件)限定。在一些实施方式中，不良事件包括需要IV抗体的1级或以上的血小板减少症、2级或以上的皮疹、1级或以上的感觉异常、1级或以上的高甘油三酯血症或高胆固醇血症、1级或以上的腹泻、3级或以上的蜂窝组织炎/感染。
在一些实施方式中，本申请提供了通过将有效量的包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白比如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物施用至个体(例如，人)来治疗个体中的肺高压的方法。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量包括在以下任意范围内：约0.1至约1mg、约1至约3mg、约3至约6mg、约6至约9mg、约9至约12mg、约12至约15mg或约15至约18mg。在一些实施方式中，在有效量的组合物(例如，单位剂型)中雷帕霉素或其衍生物的量在约0.1mg至约18mg，比如约1mg至约18mg的范围内。在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度被稀释(约0.1mg/ml)或浓缩(约100mg/ml)，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、约5mg/ml中的任一者。在一些实施方式中，雷帕霉素的浓度至少为约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一者。
纳米颗粒中组合物的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的示例性有效量包括但不限于约0.1mg/m2、0.5mg/m2、1mg/m2、1.5mg/m2、2mg/m2、2.5mg/m2、3mg/m2、3.5mg/m2、4mg/m2、4.5mg/m2、5mg/m2、5.5mg/m2、6mg/m2、6.5mg/m2、7mg/m2、7.5mg/m2、8mg/m2、8.5mg/m2、9mg/m2、9.5mg/m2或10mg/m2中的任一者。在各种实施方式中，组合物包括不大于约10mg/m2、9.5mg/m2、9mg/m2、8.5mg/m2、8mg/m2、7.5mg/m2、7mg/m2、6.5mg/m2、6mg/m2、5.5mg/m2、5mg/m2、4.5mg/m2、4mg/m2、3.5mg/m2、3mg/m2、2.5mg/m2、2mg/m2、1.5mg/m2或1mg/m2mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)中的任一者。在一些实施方式中，每次施用的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量小于约10mg/m2、9.5mg/m2、9mg/m2、8.5mg/m2、8mg/m2、7.5mg/m2、7mg/m2、6.5mg/m2、6mg/m2、5.5mg/m2、5mg/m2、4.5mg/m2、4mg/m2、3.5mg/m2、3mg/m2、2.5mg/m2、2mg/m2、1.5mg/m2或1mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，组合物中有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)包括在以下任意范围内：约0.1至约1mg/m2、约1至约10mg/m2(比如约1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10mg/m2)、约1至约2.5mg/m2、约2.5至约5mg/m2、约5至约7.5mg/m2或约7.5至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)为约0.1至约10mg/m2，比如约1至约5mg/m2、或约5mg/m2、约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物中有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)为约5mg/m2。
在以上任一方面的一些实施方式中，组合物中有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)包括至少约0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.12mg/kg、0.14mg/kg、0.16mg/kg、0.18mg/kg、0.20mg/kg、0.22mg/kg或0.24mg/kg中的任一者。在各种实施方式中，组合物中有效量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)包括不大于约或小于约0.24mg/kg、0.22mg/kg、0.2mg/kg、0.18mg/kg、0.16mg/kg、0.14mg/kg、0.12mg/kg、0.10mg/kg、0.05mg/kg、0.02mg/kg或0.01mg/kg mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)中的任一者。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的剂量不大于组合物中mTOR抑制剂的MTD的约50％、40％、30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第1、2、3、4、5、6或7天或1、2、3、4、5、6或7天内，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度为至少约2，3，4，5，6，7，或8ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第5天，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，在施用下一剂纳米颗粒组合物之前第1、2、3或4天，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度为至少约2、3、4、5、6、7或8ng/ml。
在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第3、4、5、6或7天或在3、4、5、6或7天内，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度不大于约30、28、26、24、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8ng/ml。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之后第7天或7天内，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度不大于约20ng/ml。在一些实施方式中，在施用下一剂纳米颗粒组合物之前第1、2、3或4天，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的浓度不大于约30、28、26、24、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8ng/ml。
在一些实施方式中，个体在治疗期间具有或维持至少约0.1ng/ml(比如至少约0.5ng/ml或1ng/ml)的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)谷水平(比如平均谷水平)。在一些实施方式中，个体在治疗期间具有或维持不大于约300ng/ml(比如不大于约100ng/ml、50ng/ml或20ng/ml)的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)谷水平(比如平均谷水平)。在一些实施方式中，个体在治疗期间具有或维持约0.1-300ng/ml(比如约0.5-50ng/ml或1-20ng/ml)的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)谷水平(比如平均谷水平)。在一些实施方式中，个体在治疗期间以约每天至每两周一次的频率(比如约每周一次的频率)施用mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的谷浓度为至少约2、3、4、5、6、7或8ng/ml。在一些实施方式中，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的谷浓度为至少约2ng/ml。在一些实施方式中，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的谷浓度不大于约30、28、26、24、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8ng/ml。在一些实施方式中，血液中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的谷浓度不大于约20ng/ml。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用不超过一次，例如，每周施用一次，不间断；每周施用一次，每四周中三周；每三周施用一次；每两周施用一次；或者每周施用一次，每三周中两周。在一些实施方式中，组合物约每2周施用一次、每3周施用一次、每4周施用一次、每6周施用一次或每8周施用一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用不超过两次、每周施用三次、每周施用四次、每周施用五次、每周施用六次。在一些实施方式中，组合物每周施用至少一次。在一些实施方式中，组合物每周施用至少约1x、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任一者。在一些实施方式中，在每次施用之间的间隔小于约3月、1月、20天、15、天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者。在一些实施方式中，在每次施用之间的间隔大于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一者。在一些实施方式中，给药时间表没有中断。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔不超过约一周。
组合物的施用可以在一段延长的时间段内延长，比如约四周直至约七年。在一些实施方式中，组合物在至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、20、24、28、32、36、40、44或48周的时间段内施用。在一些实施方式中，组合物在至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月的时间段内施用。在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物在至少四周的时间段内施用，其中每次施用之间的间隔不超过约一周，并且其中在每次施用时mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，比如约1mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。在一些实施方式中，组合物施用不超过约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、20、24、28或32周。在一些实施方式中，组合物施用不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84月。
在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物在至少四周(例如，至少约八周、十二周、十六周、二十四周、三十二周、四十周或四十八周)的时间段内施用，其中每次施用之间的间隔不超过约一周，并且其中在每次施用时mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的剂量为约0.1mg/m2至约10mg/m2，比如约1mg/m2至约10mg/m2或约5mg/m2至约10mg/m2。
可以在降低剂量或不降低剂量的情况下中止或中断纳米颗粒组合物的剂量，以控制不良药物反应。
在一些实施方式中，该方法包括诱导阶段和维持阶段。在一些实施方式中，诱导阶段包括施用包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物，每周一次。在一些实施方式中，维持阶段包括施用包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒的组合物，小于每周一次(例如，每两周一次，例如，每三周一次)。在一些实施方式中，维持阶段包括至少1、2、4、6、8、10、12、14、16、18或20周。
在一些实施方式中，本申请提供了通过将有效量的包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白比如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物肠胃外施用至个体(例如，人)来治疗个体中的肺高压的方法。本申请还提供了通过将有效量的包括包含mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和载体蛋白(例如，白蛋白比如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物静脉内、动脉内、肌内、皮下、吸入、腹膜内、鼻内或气管内施用至个体(例如，人)来治疗个体中的肺高压的方法。在一些实施方式中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内或皮下。在一些实施方式中，将纳米颗粒组合物全身(例如，静脉内或皮下)施用至受试者。在一些实施方式中，施用途径是静脉内。在一些实施方式中，施用途径是皮下。在一些实施方式中，在少于30分钟的时间段内全身(例如，静脉内)施用有效量的组合物。在一些实施方式中，在约30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或1分钟中的任一者的时间段内全身(例如，静脉内)施用有效量的组合物。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物允许在短于约24小时的输注时间内向个体输注mTOR抑制剂纳米颗粒组合物。例如，在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)在短于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一者的输注时间段内施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)在约30分钟的输注时间段内施用。
在一些实施方式中，组合物中不包含紫杉烷。在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物是包含在组合物中的用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。
本文描述的任何组合物可以经由各种途径，包括例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、透粘膜和透皮施用至个体(比如人)。在一些实施方式中，可以使用组合物的持续连续释放制剂。在本申请的一个变型中，本发明的化合物的纳米颗粒(比如白蛋白纳米颗粒)可以通过任何可接受的途径施用，包括但不限于口服、肌内、透皮、静脉内、通过吸入器或其他空气传播递送系统等。在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物包被支架或使用支架施用。在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物不包被支架或不使用支架施用。
在一些实施方式中，可以通过吸入来施用纳米颗粒组合物以治疗肺高压。在一些实施方式中，可以通过使用气雾剂吸入来施用组合物以治疗肺高压。适用于气雾剂施用的制剂包括包含水性和非水性等渗无菌溶液以及水性和非水性无菌悬浮液的组合物，水性和非水性等渗无菌溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，水性和非水性无菌悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂，单独或与其他合适的成分组合使用，其可以制成气雾剂以经由吸入施用。在一些实施方式中，气雾剂载体可以包括但不限于乳糖、海藻糖、药用乳糖325M(Pharmatose 325M)、蔗糖、甘露醇等。气雾剂载体粉末的尺寸明显大于配制的药物颗粒的尺寸(乳糖为～63-90μm，药用乳糖为40-100μm)。可以将这些气雾剂制剂放入加压的可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以配制成非加压制剂的药物，比如在喷雾器或雾化器中。
纳米颗粒组合物
本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含(在各种实施方式中为基本上由……组成或由……组成)mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒。水溶性差的药物(比如大环内酯类)的纳米颗粒已在例如美国专利5,916,596；6,506,405；6,749,868、6,537,579、7,820,788和8,911,786中，并且还在美国专利公开号2006/0263434和2007/0082838；PCT专利申请W008/137148中公开，其每一篇通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包括用于增强干燥形式的组合物的溶解和/或增强组合物的稳定性的一种试剂或多种试剂。在一些实施方式中，该另外的一种试剂或多种试剂包括糖。糖可以是但不限于单糖、二糖、多糖和其衍生物或改性物。糖可以是例如甘露醇、蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖或海藻糖中的任一种。在一些实施方式中，该另外的一种试剂或多种试剂包括甘氨酸。因此，在一个方面中，本申请提供了适于皮下施用至个体的药物组合物，该药物组合物包括a)包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白的纳米颗粒，和b)糖。
在一些实施方式中，与不含糖的纳米颗粒组合物相比，糖以有效地增加组合物中纳米颗粒的稳定性的量存在。在一些实施方式中，与不含糖的组合物相比，糖的量可有效提高纳米颗粒组合物的过滤性。
在一些实施方式中，糖以有效提高药物组合物的溶解度的量存在。在一些实施方式中，提高的溶解度包括在添加重构溶液之后干燥形式的纳米颗粒组合物的提高的溶解速率。
在一些实施方式中，当纳米颗粒组合物在皮下施用时，糖以降低施用后副作用的发生率或严重性的量存在。例如，在一些实施方式中，副作用是皮疹，并且组合物包括包含mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒，并且糖以降低在皮下施用纳米颗粒组合物之后皮疹的发生率的量存在。
在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约1000纳米(nm)，比如不大于约900、800、700、600、500、400、300、200和100nm中的任一者的平均直径或均值直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径不大于约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径不大于约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10至约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径不小于约50nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的颗粒(比如纳米颗粒)具有不大于约1000、900、800、700、600、500、400、300、200、150、120和100nm中的任一者的平均直径或均值直径。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或均值直径不大于约200nm。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或均值直径在约20nm至约400nm之间。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或均值直径在约40nm至约200nm之间。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。在一些实施方式中，颗粒的平均均值直径小于或等于120nm。在一些实施方式中，颗粒的平均均值直径为约100-120nm，例如约100nm。在一些实施方式中，颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的组合物中的纳米颗粒具有不大于约200nm，包括例如不大于约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中的任一者的平均直径。在一些实施方式中，组合物中至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一者)的纳米颗粒具有不大于约200nm，包括例如不大于约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中的任一者的直径。在一些实施方式中，组合物中至少约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一者)的纳米颗粒落在约10nm至约400nm，包括例如约10nm至约200nm、约20nm至约200nm、约30nm至约180nm、约40nm至约150nm、约40nm至约120nm和约60nm至约100nm的范围内。
确定平均粒径的方法在本领域中是已知的，例如，动态光散射(DLS)已常规用于确定基于亚微米级的粒径。国际标准ISO22412粒径分析-动态光散射，国际标准化组织(ISO)2008和定义的动态光散射通用术语，马尔文仪器有限公司(Malvern InstrumentsLimited)，2011年。在一些实施方式中，将粒径测量为组合物中的纳米颗粒的体积加权均值粒径(Dv50)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括与白蛋白相缔合的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包被有白蛋白的mTOR抑制剂。
在一些实施方式中，白蛋白具有可以形成二硫键的巯基。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中至少约5％(包括例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％中的任一者)的白蛋白被交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，包括mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)相缔合(例如，包被)。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒形式(例如，溶液形式或可溶性白蛋白/纳米颗粒复合物的形式)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一者的mTOR抑制剂为纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)构成大于按重量计纳米颗粒的约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一者。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合基质。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上不含聚合材料(比如聚合基质)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的核。
在一些实施方式中，组合物在该组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中均包括白蛋白，其中该组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一者的白蛋白在该组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比为约18:1或更小，比如约15:1或更小，例如约10:1或更小。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比落在约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约13:1、约4:1至约12:1、约5:1至约10:1中任一项的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中白蛋白和mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比为约1:2、1:3、1:4、1:5、1:9、1:10、1:15或更小中的任一者。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比为以下任一个：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)包括一种或多种上述特征。
本文描述的纳米颗粒可以以干燥制剂(比如冷冻干燥组合物)存在或悬浮在生物相容性介质中。合适的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸的任选的缓冲溶液、蛋白质的任选的缓冲溶液、糖的任选缓冲溶液、维生素的任选缓冲溶液、合成聚合物的任选缓冲溶液、含脂质的乳液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)。白蛋白可以是天然来源或合成制备的。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
人血清白蛋白(HSA)是Mr 65K的高度可溶性球状蛋白，并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且占人血浆胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列总共包含17个二硫键、一个游离硫醇(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。已经表明静脉内使用HSA溶液可预防和治疗低血容量性休克(参见，例如，Tullis，JAMA，237：355-360，460-463，(1977)和Houser等人，Surgery，Gynecology and Obstetrics，150：811-816(1980))以及与交换输血一起用于治疗新生儿高胆红素血症(参见，例如，Finlayson，Seminars inThrombosis and Hemostasis，6，85-120，(1980))。考虑了其他白蛋白，比如牛血清白蛋白。此类非人白蛋白的使用可能是适当的，例如，在将这些组合物用于非人哺乳动物的情况下，比如兽医(包括家养宠物和农业环境)。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(脂肪酸共有8个，是HSA的内源性配体)，并结合了多组药物，尤其是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill NewYork(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中提出了两个高亲和力结合位点，它们是高度细长的疏水口袋，在表面附近带有带电的赖氨酸和精氨酸残基，它们充当极性配体特征的附着点(参见例如，Fehske等人Biochem.Pharmcol.，30，687-92(198a)，Vorum，Dan.Med.Bull.，46，379-99(1999)，Kragh-Hansen，Dan.Med.Bull.，1441，131-40(1990)，Curry等人，Nat.Struct.Biol.，5，827-35(1998)，Sugio等人，Protein.Eng.，12，439-46(1999)，He等人，Nature，358，209-15(199b)和Carter等人，Adv.Protein.Chem.，45，153-203(1994))。已经显示雷帕霉素和丙泊酚结合HSA(参见例如，Paal等人，Eur.J.Biochem.，268(7)，2187-91(200a)，Purcell等人，Biochem.Biophys.Acta，1478(a)，61-8(2000)，Altmayer等人，Arzneimittelforschung，45，1053-6(1995)和Garrido等人，Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.，41，308-12(1994))。另外，多西他赛已显示与人血浆蛋白结合(参见例如，Urien等人，Invest.New Drugs，14(b)，147-51(1996))。
在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(比如不含)表面活性剂，比如氢化蓖麻油(或聚氧乙基化蓖麻油，包括Cremophor
Figure BDA0002902842090000501
(BASF)或Tween 80)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)基本上不含(比如不含)表面活性剂。当将mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)施用至个体时，如果组合物中Cremophor或表面活性剂的量不足以引起个体中的一种或多种副作用，则组合物“基本上不含Cremophor”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)包含小于约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％或1％中的任一者的有机溶剂或表面活性剂。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
本文描述的组合物中的白蛋白的量将根据组合物中的其他组分而变化。在一些实施方式中，组合物包括足以使mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)稳定在水性悬浮液中的量的白蛋白，例如，稳定的胶体悬浮液(比如稳定的纳米颗粒悬浮液)的形式。在一些实施方式中，白蛋白是降低了mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)在水性介质中的沉积速率的量。对于含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于mTOR抑制剂的纳米颗粒的大小和密度。
如果mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)保持悬浮在水性介质(比如没有可见的沉淀物或沉积物)中延长的时间段，比如至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小时中的任一者，则其在水性悬浮液中是“稳定的”。悬浮液通常但不一定适合于施用至个体(比如人)。通常(但不一定)在储存温度(比如室温(比如20-25℃)或冷藏条件(例如4℃))下评估悬浮液的稳定性。例如，如果在制备悬浮液后约十五分钟内该悬浮液未展现出肉眼可见的或使用1000倍光学显微镜观察到的絮凝或颗粒团聚，则在储存温度下是稳定的。还可以在加速测试条件下，比如约40℃或更高的温度下评估稳定性。
本文描述的组合物可以是mTOR抑制剂的稳定的水性悬浮液，比如浓度为约0.1至约200mg/ml、约0.1至约150mg/ml、约0.1至约100mg/ml、约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml和约5mg/ml中的任一者的mTOR抑制剂的稳定的水性悬浮液。在一些实施方式中，mTOR抑制剂的浓度为至少约0.2mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml或200mg/ml中的任一者。
在一些实施方式中，白蛋白以足以使mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)以一定浓度稳定在水性悬浮液中的量存在。例如，组合物中mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的浓度为约0.1至约100mg/ml，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml或约5mg/ml中的任一者。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的浓度为至少约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一者。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(比如Cremophor)的量存在，以便使组合物不含或基本上不含表面活性剂(比如Cremophor)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.1％至约50％(w/v)(例如，约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)、或约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.5％至约5％(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白与mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比为使得足够量的mTOR抑制剂结合细胞，或由细胞运输。尽管必须针对不同的白蛋白和mTOR抑制剂组合来优化白蛋白与mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比，但通常白蛋白与mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比(w/w)为约0.01:1至约100:1、约0.02:1至约50:1、约0.05:1至约20:1、约0.1:1至约20:1、约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约12:1、约4:1至约10:1、约5:1至约9:1或约9:1。在一些实施方式中，白蛋白与mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比为约18:1或更小、15:1或更小、14:1或更小、13:1或更小、12:1或更小、11:1或更小、10:1或更小、9:1或更小、8:1或更小、7:1或更小、6:1或更小、5:1或更小、4:1或更小和3:1或更小中的任一者。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)与mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的重量比以下任一种：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。
在一些实施方式中，药物组合物包括包含mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比为约0.01:1至约100:1。在一些实施方式中，组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的重量比为约18:1或更小(包括例如约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约12:1、约4:1至约10:1、约5:1至约9:1和约9:1中的任一者)。在一些实施方式中，组合物包括包含雷帕霉素或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素或其衍生物的重量比为约18:1或更小(包括例如约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约12:1、约4:1至约10:1、约5:1至约9:1和约9:1中的任一者)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)被白蛋白包被。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物被施用至个体(比如人)而没有显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(比如人血清白蛋白或人白蛋白)的量可有效降低将mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)施用至人的一种或多种副作用。术语“降低施用mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的一种或多种副作用”是指降低、减轻、消除或避免由mTOR抑制剂引起的一种或多种不期望效果，以及由用于递送mTOR抑制剂的递送媒介(比如使利莫斯药物适于注射的溶剂)引起的副作用。这种副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、超敏反应、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病变、粒细胞缺乏性发热、过敏反应、静脉血栓形成、外渗及其组合。然而，这些副作用仅是示例性的，并且可以降低与利莫斯药物(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)相关的其他副作用或副作用的组合。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10至约150nm。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(例如，约3:1至约9:1，比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约10nm至约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约40nm至约120nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约10nm至约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约40nm至约120nm的平均直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(例如，约3:1至约9:1，比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过人白蛋白(比如人血清白蛋白)稳定的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(例如，约3:1至约9:1，比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过人白蛋白(比如人血清白蛋白)稳定的雷帕霉素的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100-120nm，例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10至约150nm。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含雷帕霉素和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含通过人白蛋白(比如人血清白蛋白)稳定的雷帕霉素的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约10nm至约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约40nm至约120nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约10nm至约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约40nm至约120nm的平均直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的mTOR抑制剂(比如雷帕霉素)的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(比如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括包含与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，包被)的雷帕霉素的纳米颗粒，其中组合物进一步包括糖，其中纳米颗粒具有不大于约150nm(例如约100nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约9:1或约8:1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均值直径为约100-120nm，例如约100nm。
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在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-雷帕霉素。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-雷帕霉素。Nab-雷帕霉素为通过人白蛋白USP稳定的雷帕霉素的制剂，其可以分散在直接可注射的生理溶液中。人白蛋白与雷帕霉素的重量比为约3:1至约9:1，例如，约8:1至约9:1。当分散在合适的水性介质比如0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中时，nab-雷帕霉素形成雷帕霉素的稳定的胶体悬浮液。胶体悬浮液中的纳米颗粒的均值粒径为约100纳米。因为HAS易溶于水中，nab-雷帕霉素可以在范围从稀释液(0.1mg/ml雷帕霉素或其衍生物)至浓缩液(例如，50mg/ml雷帕霉素或其衍生物)的宽浓度范围内重构，包括例如约2mg/ml至约8mg/ml，或者约5mg/ml。
制备纳米颗粒组合物的方法是本领域已知的。例如，可以在高剪切力(例如，超声处理、高压匀化等)的条件下制备含有mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)和白蛋白(比如人血清白蛋白或人白蛋白)的纳米颗粒。在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、6,537,579、7,820,788和8,911,786，以及美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中公开了这些方法。
简而言之，将mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)溶解在有机溶剂中，并且可以将溶液加入白蛋白溶液中。使混合物经历高压匀化。然后可以通过蒸发去除有机溶剂。可以将获得的分散液进一步冷冻干燥。合适的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂，以及本领域已知的其他溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如比为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1)。
在一些实施方式中，组合物是干燥的(比如冷冻干燥的)组合物，其可以被重构、再悬浮或再水化以形成包括mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的通常稳定的水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物为通过重构或重悬干燥组合物获得的液体(比如水性)组合物。在一些实施方式中，组合物为可以被干燥(比如冷冻干燥)的中间液体(比如水性)组合物。
A.mTOR抑制剂
在一些实施方式中，本文描述的方法包括施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。本文使用的“mTOR抑制剂”指mTOR的抑制剂。mTOR为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)通路下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，和细胞存活、增殖、应激和代谢的关键调节因子。在许多人类癌症中已经发现mTOR通路失调，并且mTOR抑制作用对肿瘤的进展产生了实质性的抑制作用。
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标(还称为雷帕霉素或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)的机械靶标)是存在于两种不同的复合物mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)中的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTORC1由mTOR、mTOR的调控相关蛋白(Raptor)、使哺乳动物致死的SEC13蛋白8(MLST8)、PRAS40和DEPTOR组成(Kim等人，(2002).Cell 110:163–75；Fang等人，(2001).Science 294(5548):1942–5)。mTORC1集成了四个主要的信号输入：营养素(比如氨基酸和磷脂酸)、生长因子(胰岛素)、能量和应激(比如低氧和DNA损伤)。氨基酸可利用性经由涉及Rag和Ragulator(LAMTOR1-3)的通路信号传导至mTORC1，生长因子和激素(例如，胰岛素)经由Akt信号传导至mTORC1，其使TSC2失去活性，以预防mTORC1的抑制。可选地，低ATP水平导致TSC2的AMPK依赖性激活和raptor的磷酸化，以减少mTORC1信号蛋白。
活性mTORC1具有许多下游生物学效应，包括通过下游靶标(4E-BP1和p70 S6激酶)的磷酸化进行mRNA的翻译、自噬的抑制(Atg13、ULK1)、核糖体生物发生以及转录激活，导致线粒体代谢或脂肪形成。因此，当条件有利时，mTORC1活性促进细胞生长，或者在应激下或条件不利时，mTORC1活性促进分解代谢过程。
mTORC2由mTOR、雷帕霉素不敏感的mTOR伴侣(RICTOR)、GβL和哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。与已经定义了许多上游信号和细胞功能的mTORC1(参见上文)相比，关于mTORC2生物学的了解相对较少。mTORC2通过刺激F-肌动蛋白应激纤维、桩蛋白、RhoA、Rac1、Cdc42和蛋白激酶Cα(PKCα)来调节细胞骨架组织。已经观察到，敲低mTORC2组分影响肌动蛋白聚合并扰乱细胞形态(Jacinto等人，(2004).Nat.Cell Biol.6,1122-1128；Sarbassov等人，(2004).Curr.Biol.14,1296-1302)。这表明mTORC2通过促进蛋白激酶Cα(PKCα)磷酸化、桩蛋白磷酸化及其重新定位至粘着斑以及RhoA和Rac1的GTP负载来控制肌动蛋白的细胞骨架。mTORC2调节这些过程的分子机制尚未确定。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)为mTORC1的抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)为mTORC2的抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如利莫斯药物，例如，雷帕霉素或其衍生物)为mTORC1和mTORC2二者的抑制剂。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂为利莫斯药物，其包括雷帕霉素和其类似物。利莫斯药物的实例包括但不限于坦帕霉素(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、唑他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，利莫斯药物选自坦帕霉素(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、唑他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂为mTOR激酶抑制剂，比如CC-115或CC-223。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。雷帕霉素是大环内酯类抗生素，其与FKBP-12复合并通过结合mTORC1抑制mTOR通路。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂选自雷帕霉素(雷帕霉素)、BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称为RAD001、Zortress、Certican和Afinitor)、AZD8055、坦帕霉素(也称为CCI-779和Torisel)、CC-115、CC-223、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354和地磷莫司(也称为地福莫司)。
BEZ235(NVP-BEZ235)为咪唑基奎宁衍生物，其为mTORC1催化抑制剂(Roper J等人，PLoS One,2011,6(9),e25132)。依维莫司是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物，并且结合亲环蛋白FKBP-12，并且该复合物也是mTORC1。AZD8055是抑制mTORC1(p70S6K和4E-BP1)磷酸化的小分子。坦帕霉素是与FK506结合蛋白形成复合物的小分子，并且当mTOR驻留在mTORC1复合物中时，阻止其激活。PI-103为抑制雷帕霉素敏感性(mTORC1)复合物的激活的小分子(Knight等人，(2006)Cell.125:733-47)。KU-0063794为以剂量依赖性和时间依赖性的方式抑制mTORC1在Ser2448处磷酸化的小分子。INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、CH5132799、WYE-687和分别是mTORC1的小分子抑制剂。PF-04691502抑制mTORC1活性。GDC-0980为抑制I类PI3激酶和TORC1的口服可生物利用的小分子。Torin 1是mTOR的有效小分子抑制剂。WAY-600是mTOR的有效的、ATP竞争性和选择性抑制剂。WYE-125132是mTORC1的ATP竞争性小分子抑制剂。GSK2126458是mTORC1的抑制剂。PKI-587是PI3Kα、PI3Kγ和mTOR的高效双重抑制剂。PP-121是PDGFR、Hck、mTOR、VEGFR2、Src和Abl的多靶标抑制剂。OSI-027是IC50分别为22nM和65nM的mTORC1和mTORC2的选择性和有效双重抑制剂。Palomid 529是对ABCB1/ABCG2缺乏亲和力并具有良好的脑渗透性的mTORC1的小分子抑制剂(Lin等人，(2013)Int J Cancer DOI:10.1002/ijc.28126(在印刷前电子出版)。PP242为选择性mTOR抑制剂。XL765为mTOR/PI3k对mTOR、p110α、p110β、p110γ和p110δ的双重抑制剂。GSK1059615是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR的新的和双重抑制剂。WYE-354抑制HEK293细胞(0.2μM–5μM)和HUVEC细胞(10nM-1μM)中的mTORC1。WYE-354是mTOR的有效的、特异性和ATP竞争性抑制剂。地福莫司(地磷莫司，AP23573，MK-8669)为选择性mTOR抑制剂。
B.载体蛋白
在一些实施方式中，组合物包括mTOR抑制剂和载体蛋白。术语“蛋白质”是指任何长度(包括全长或片段)的氨基酸的多肽或聚合物，其可以是直链的或支链的，包括修饰的氨基酸和/或被非氨基酸中断。该术语也囊括天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰。该术语还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如，非天然氨基酸等)的多肽，以及本领域已知的其他修饰。本文描述的蛋白质可以是天然存在的，即，获得或源自天然来源(比如血液)，或合成的(比如化学合成的或通过重组DNA技术合成的)。合适的载体蛋白的实例包括通常在血液或血浆中发现的蛋白质，其包括但不限于白蛋白、包括IgA的免疫球蛋白、脂蛋白、载脂蛋白B、α-酸糖蛋白、β-2-巨球蛋白、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤连蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X等。在一些实施方式中，载体蛋白是非血液蛋白质，比如酪蛋白、α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。载体蛋白可以是天然来源的或合成制备的。
在一些实施方式中，载体蛋白为白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。
C.mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的其他组分
本文描述的纳米颗粒可以存在于包括其他试剂、赋形剂或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负ζ电势来提高稳定性，可以添加某些带负电荷的组分。这样的带负电荷的组分包括但不限于由胆汁酸、胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、石胆酸、熊去氧胆酸、去氢胆酸等组成的胆酸的胆盐；磷脂，其包括基于卵磷脂(卵黄)的磷脂，其包括下述磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其他磷脂包括L-α-二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)和其他相关化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸酯钠盐等。
在一些实施方式中，组合物适合施用于人。在一些实施方式中，组合物适合施用于哺乳动物比如，在兽医背景中的家养宠物和农业动物。mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)有各种合适的制剂(参见例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。下述制剂和方法仅是示例性的并且绝不是限制性的。适于口服施用的制剂可以由下述组成：(a)液体溶液，比如有效量的溶解在稀释剂比如水、盐水或橙汁中的化合物，(b)胶囊、小袋或片剂，每种均含有作为固体或颗粒剂的预定量的活性成分，(c)合适的液体中的悬浮液，和(d)合适的乳剂。片剂形式可以包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包括调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及包括惰性基质中的活性成分的糖果锭剂，比如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶、乳剂、凝胶等，除了活性成分以外，含有这类赋形剂是本领域已知的。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆剂、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。在一些实施方式中，本文讨论的具有载体的纳米颗粒组合物存在于干燥制剂(比如冷冻干燥组合物)中。制剂可以另外地包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有使制剂与预期受体的血液相容的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器比如安瓿和小瓶中，并且可以在仅需要添加无菌液体赋形剂例如水的冻干的(冷冻干燥的)条件下储存，在使用前立即进行注射。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。可注射制剂是优选的。
在一些实施方式中，将组合物配制为具有约4.5至约9.0的pH范围，包括例如约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0中的任一者的pH范围。在一些实施方式中，将组合物的pH配制为不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8(比如约8)中的任一者。也可以通过添加合适的张力调节剂比如甘油使组合物与血液等渗。
肺高压
在一些实施方式中，肺高压是肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压选自特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。
在一些实施方式中，肺高压是严重的肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是世界卫生组织[WHO]功能性II、III或IV级肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性II级肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能性III级肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是WHO功能形成IV级肺动脉高压。
个体
在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体是成年人。
在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。在一些实施方式中，个体已经接受了肺高压的一种或两种现有疗法。
在一些实施方式中，现有疗法包括标准或常用的肺高压疗法。在一些实施方式中，现有疗法包括血管舒张剂。在一些实施方式中，现有疗法调节血管舒张和/或血管收缩。在一些实施方式中，现有疗法选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂。在一些实施方式中，现有疗法选自依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、波生坦、马西替坦、安贝生坦、西地那非、他达拉非和利奥西呱。在一些实施方式中，第二疗法包括酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼)。
在一些实施方式中，个体对现有疗法已经有进展。在一些实施方式中，个体对现有疗法没有反应。在一些实施方式中，个体在现有疗法之后复发。
在一些实施方式中，个体对至少一种、两种或三种现有疗法具有耐药性、难治性或复发性。
在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有高水平的血管生成。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的纤维化。在一些实施方式中，个体在肺中具有增加的血管生成。
在一些实施方式中，个体具有约150-450米的基线(在开始施用之前不久测量)6MWD。在一些实施方式中，个体具有不小于0.60的基线用力肺活量比。在一些实施方式中，个体具有不小于参考水平(比如预测的正常水平)的约55％的一秒钟用力呼气量(FEV1)。在一些实施方式中，个体具有不小于约25mmHg的均值PAP。在一些实施方式中，个体具有不大于约15mm的PCWP或左心室舒张末期压力(LVEDP)。在一些实施方式中，个体具有大于约5mmHg/L/min(Woods单位)的PVR。
联合疗法
本申请也提供向患有肺高压的受试者施用mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物)的方法，其中该方法进一步包括施用第二疗法。在一些实施方式中，第二疗法为标准或常用的肺高压疗法。在一些实施方式中，第二疗法包括血管舒张剂。在一些实施方式中，第二疗法调节血管舒张和/或血管收缩。在一些实施方式中，第二疗法选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂。在一些实施方式中，第二疗法选自依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、波生坦、马西替坦、安贝生坦、西地那非、他达拉非和利奥西呱。在一些实施方式中，第二疗法包括酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼)。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物与第二疗法同时施用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物与第二疗法并行(concurrently)施用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物与第二疗法相继施用。
试剂盒
本申请还提供了包括本文描述的组合物、制剂、单位剂量和制品的试剂盒，该试剂盒用于本文描述的治疗方法、施用方法和剂量方案。在任一种试剂盒的一些实施方式中，试剂盒可用于治疗肺高压。在一些实施方式中，肺高压是IPAH、FPAH或APAH。本申请的试剂盒包括一个或多个容器，其包括含有雷帕霉素或其衍生物的纳米颗粒组合物的(制剂或单位剂型和/或制品)，并且在一些实施方式中进一步包括根据本文描述的任一种治疗方法的使用说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括i)包括包含雷帕霉素和载体蛋白(比如白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和ii)同时和/或相继施用纳米颗粒和化疗剂用于治疗肺高压的说明书。在一些实施方式中，肺高压是肺动脉高压。在一些实施方式中，肺高压是严重肺动脉高压。在一些实施方式中，肺动脉高压是特发性肺动脉高压。在各种实施方式中，试剂盒中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量包括在以下任意范围内：约0.1mg至约1mg、约1至约3mg、约3至约6mg、约6至约9mg、约9至约12mg、约12至约15mg或约15至约18mg。在一些实施方式中，试剂盒中mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的量的范围为约0.1mg至约10mg，比如约1mg至约5mg或约5mg至约10mg。
本申请的试剂盒中提供的说明书通常是标签或包装插页上的书面说明书(例如，试剂盒中包括的纸张)，但是机器可读的说明书(例如，磁盘或光学存储盘上携带的说明书)也是可以接受的。与纳米颗粒组合物的使用有关的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、给药时间表和施用途径的信息。试剂盒可以进一步包括选择合适的个体或治疗的描述。
本申请还提供了试剂盒，其包括本文描述的组合物(或单位剂型和/或制品)并且可以进一步包括关于使用组合物的方法，比如本文进一步描述的用法的说明书(一份或多份)。在一些实施方式中，本申请的试剂盒包括以上描述的包装。在其他实施方式中，本申请的试剂盒包括以上描述的包装和包括缓冲液的第二包装。从商业和用户的角度来看，它可以进一步包括其他期望的材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和包装插页，以及用于执行本文描述的任何方法的说明书。
对于本申请的联合疗法，试剂盒可包含用于同时和/或相继施用第一和第二疗法以有效治疗肺高压的说明书。第一疗法和第二疗法可以存在于分开的容器中或单个容器中。应当理解，试剂盒可以包括一种不同的组合物或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括第一疗法，和一种组合物包括第二疗法。
还可以提供包含如本文公开的足够剂量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)的试剂盒以提供对个体的有效治疗，持续延长的时间段，比如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月或更长时间中的任一者。试剂盒还可以包括多个单位剂量的mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)组合物、药物组合物和本文描述的制剂，以及使用说明书，并以足以在药房例如医院药房和复方药房中储存和使用的量包装。在一些实施方式中，试剂盒包括干燥(例如，冷冻干燥)组合物，该组合物可以被重构、再悬浮或再水化以形成包括mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和白蛋白(例如，血清白蛋白，例如，人血清白蛋白)的纳米颗粒的通常稳定的水性悬浮液。在一些实施方式中，试剂盒包括干燥(例如，冷冻干燥)组合物，该组合物可以被重构、再悬浮或再水化以形成包括mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)和白蛋白的纳米颗粒的通常稳定的水性悬浮液。
本申请的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如，seled Mylar或塑料袋)等。试剂盒可任选地提供另外的组分比如缓冲液和解释性信息。
本发明的试剂盒包括包含适于皮下施用的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如雷帕霉素/白蛋白纳米颗粒组合物)(或单位剂型和/或制品)的一个或多个容器。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括根据本文描述的任何方法的使用说明书。试剂盒可以进一步包括选择适于治疗的个体的描述。在本发明的试剂盒中提供的说明书通常是标签或包装插页(例如，试剂盒中包括的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，磁盘或光学存储盘上携带的说明书)也是可以接受的。
制备组合物的方法
制备包括载体蛋白和水溶性差的药剂的组合物的方法是本领域已知的。例如，可以在高剪切力(例如，超声处理、高压匀化等)的条件下制备包含水溶性差的药物制剂和载体蛋白(例如，白蛋白)的纳米颗粒。这些方法在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；和6,537,579以及美国美国专利公开号2005/0004002A1中公开，每一篇通过引用以其整体被并入此处。
简而言之，将mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，雷帕霉素)溶解在有机溶剂中。合适的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂，以及本领域已知的其他溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿/乙醇或氯仿/叔丁醇(例如，比例为约1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1中的任一者或比例为约中3:7、5:7、4:6、5:5、6:5、8:5、9:5、9.5:5、5:3、7:3、6:4或9.5:0.5的任一者)。将该溶液添加至载体蛋白(例如，人血清白蛋白)中。使混合物经历高压匀化(例如，使用Avestin、APVGaulin、MicrofluidizerTM，比如来自Microfluidics、Stansted或Ultra Turrax匀化器的MicrofluidizerTM处理器M-110EH)。乳液可以通过高压匀化器循环约2至约100个循环，比如约5至约50个循环或约8至约20个循环(例如，约8、10、12、14、16、18或20个循环中的任一者)。然后为此目的可以利用已知的合适装置通过蒸发去除有机溶剂，该装置包括但不限于可以以分批方式或连续操作运转的旋转汽化器、降膜蒸发器、刮膜蒸发器、喷雾干燥器等。可以在减压下(比如约25mm Hg、30mm Hg、40mm Hg、50mm Hg、100mm Hg、200mm Hg或300mmHg中的任一者)去除溶剂。可以基于制剂的体积调节在减压下用于除去溶剂的时间。例如，对于300mL规模产生的制剂，可以在约1至约300mm Hg(例如，约5-100mm Hg、10-50mm Hg、20-40mm Hg或25mm Hg中的任一者)下除去溶剂，持续约5至约60分钟(例如，约7、8、9、10、11、12、13、14、15 16、18、20、25或30分钟中的任一者)。
如果需要，可以将人白蛋白溶液加入分散液中以调节人血清白蛋白与雷帕霉素的比例或调节雷帕霉素在分散液中的浓度。例如，可以添加人血清白蛋白溶液(例如，25％w/v)以将人血清白蛋白与雷帕霉素的比例调节至约18:1、15:1 14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7.5:1、7:1、6:1、5:1、4:1或3:1中的任一者。例如，可以添加人血清白蛋白溶液(例如，25％w/v)以将人血清白蛋白与mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)的比例调节至约18:1、15:114:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7.5:1、7:1、6:1、5:1、4:1或3:1中的任一者。例如，添加人血清白蛋白溶液(例如，25％w/v)或另一种溶液以将雷帕霉素在分散液中的浓度调节至约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一者。分散液可以通过多个过滤器连续过滤，比如1.2μm和0.8/0.2μm过滤器的组合；1.2μm、0.8μm、0.45μm和0.22μm过滤器的组合；或本领域已知的任何其他过滤器的组合。获得的分散液可以被进一步冷冻干燥。可以使用间歇方法或连续方法来制备纳米颗粒组合物(例如，大规模生产组合物)。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义是本申请所属领域的技术人员通常理解的含义。本领域技术人员还将认识到，类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于实践或测试本申请。
提供以下实施例以举例说明而非限制本申请。
实施例
实施例1：Nab-雷帕霉素用于治疗严重肺动脉高压的临床应用
这项研究是一项剂量寻找前瞻性阶段1、单臂、开放标签、多机构研究，以确定用IVABI-009(nab-雷帕霉素)治疗患有WHO功能性III级的严重PAH的患者16周的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)、安全性和初步疗效，尽管可用最佳的背景疗法。
治疗和结果
1 A部分
将ABI-009IV施用至四名受试者，每周一次，持续长达16周。使用两种剂量水平的ABI-009(5mg/m2和10mg/m2)。
在治疗之前，所有四名受试者均具有在2008年Dana Point Classification会议上提出的根据WHO的功能性III级，并且至少失败了两种PAH疗法。在图1B中显示了每名受试者的ABI-009的具体剂量。所有四名受试者均以10mg/m2 ABI-009开始，而三名受试者由于不良事件在治疗期间剂量减少。具体地，向受试者#1施用10mg/m2 ABI-009，每周一次，持续16周。在第1、2和4周向受试者#2施用10mg/m2 ABI-009，并且在第5、7-9和11-16周施用5mg/m2 ABI-009。在第3、6和10周没有向受试者#2施用任何剂量的ABI-009。在第1-6周向受试者#3施用10mg/m2 ABI-009，并在第7-16周施用5mg/m2 ABI-009。在第1和2周向受试者4施用10mg/m2 ABI-009，并在第5和6周施用5mg/m2 ABI-009。在第3、4、7和8周没有施用任何剂量的ABI-009，并在第9周结束治疗。在图1A中显示了每周的雷帕霉素在全血中的谷浓度。
在用10mg/m2 ABI-009治疗的四名受试者中，其中两名发展为1级血小板减少症，这导致在一名受试者中临时中断ABI-009的施用。在两名受试者中发展为2级皮疹。结果，在一名受试者中减少ABI-009的剂量，并在一名受试者中中断ABI-009的施用。报告的其他不良事件包括1级感觉异常、1级和2级高甘油三酯血症或高胆固醇血症、1级腹泻、3级蜂窝织炎/需要IV抗生素的感染。
如表1中所显示，受试者#3在6分钟步行距离(6MWD)(m)方面具有出人意料的改善。仅在治疗四周后才观察到主要改善。6MWD从290m增加到397.5m。在治疗16周之后，6MWD增加到425m。在治疗8周或治疗12周之后，受试者#2和受试者#3的WHO功能性分级均从III级降至II级。
将ABI-009治疗结束时的肺血管压力(PVR)、心输出量(CO)和心输入量(CI)水平与第0周时的水平进行比较。在完成用ABI-009治疗十六周的所有三个受试者中，PVR显著降低。令人惊讶地，所有三名受试者的心输出量(CO)也具有明显的增加。参见图2。
表1.
Figure BDA0002902842090000681
Figure DA00029028420951513
SCR：筛选时；WK：周；EOT：治疗结束。
2 B部分
在该研究的改进的剂量探索部分中，使用3+3剂量递增降级设计，在3名患者的组中分别测试3种剂量水平的ABI-009(1mg/m2、2.5mg/m2和5mg/m2)。
3部分C
尽管使用≥2种PAH特异性疗法治疗具有WHO FC III症状的PAH患者是合格的。使用3+3剂量探索设计，以1mg/m2、2.5mg/m2、5mg/m2和10mg/m2 IV给予ABI-009，每周一次，持续16周。主要指标(primary endpoint)包括剂量限制性毒性和不良事件。次要指标(secondendpoint)包括WHO FC、6MWD和血液动力学的变化。
六名患者接受ABI-009，并进行登记。五名患者完成了16周疗法。四名患者接受初始开始剂量10为mg/m2的ABI-009：一名患者无任何安全隐患，两名患者由于皮疹(第5周)或感觉异常(第7周)而需要将剂量降低至5mg/m2，和1名患者由于蜂窝组织炎在第8周停止治疗。随后，改进剂量递增方案，以1mg/m2的较低剂量开始。到此，有2名患者以1mg/m2的剂量完成了16周的ABI-009，而没有显著的安全隐患。
在图3中总结了完成了16周ABI-009的5名患者的功能和血液动力学参数。5名患者中的每名患者即使在最低剂量下也能改善某些参数。
4 D部分
截至2019年2月22日，已有9名患者接受了用ABI-009IV施用的治疗。四名患者用剂量为5-10mg/m2的ABI-009治疗，三名患者用剂量为1mg/m2的ABI-009治疗，和两名患者用剂量为2.5mg/m2的ABI-009治疗。在九名患者中，五名患者已完成了16周的ABI-009治疗；一名患者(用剂量为10mg/m2的ABI-009治疗)在第8周初停止。三名患者(包括用剂量为1mg/m2的ABI-009治疗的一名患者和用剂量为2.5mg/m2的ABI-009治疗的2名患者)目前正在积极治疗中，并且尚未完成16周疗法。研究设计参见图4。
主要指标包括a)IV ABI-0009的16周的MTD、DLT和安全特性，和b)治疗长达48周的安全特性。次要指标包括a)从基线到治疗结束(“EOT”)(基线和第17周)的血流动力学的变化：肺脉管阻力(PVR)(比如通过右心导管插入术(RHC))、肺动脉压(PAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)、中心静脉压(CVP)和右心房压；b)每4-周评估(基线和第5、9、13和17周)的变化：右心室结构/功能的多普勒超声心动图、6分钟步行距离(6MWD)、WHO FC、肺功能测试；和c)6MWD，WHO FC，和在延长阶段的每八周(即，在第E9、E17、E23和E23周)的肺功能测试。探索性指标包括：a)在患有PAH的患者中每周治疗的雷帕霉素的PK和谷水平；b)PAH生物标志物的变化：氨基末端脑钠肽前体(NTproBNP)、C-反应蛋白、肌钙蛋白；c)生活质量的改变(emPHasis-10问卷)；和d)mTOR的任选的血液生物标志物，与PAH生物标志物、临床效力/安全性的相关评估。
在所有九名接受治疗的患者中评估了安全性参数。在接受10mg/m2(原始起始剂量)的ABI-009的四名患者中，一名患者没有安全隐患；两名患者由于皮疹(第5周)或感觉异常(第7周)而使剂量降低至5mg/m2，并且以5mg/m2的剂量完成治疗，而没有进一步的安全隐患；其余一名患者由于蜂窝织炎而在第8周停止治疗。
随后，对剂量方案进行了改进，以使剂量从1mg/m2逐步增加，如果在每个步骤中都没有安全隐患，则将剂量从2.5和5mg/m2逐步增加。两名患者均以1mg/m2的剂量完成16周的ABI-009，没有显著的安全隐患。在第15周时有一名接受相同剂量水平(即1mg/m2)治疗的患者，并未发现安全隐患。2.5mg/m2的剂量组目前招募了2名患者进行治疗。
迄今为止，最常见的不良事件(均为1级和2级)是腹泻(4名患者)、血小板减少症、皮疹和疲劳(各2名患者)。所有这些均以10mg/m2的剂量水平发生，并通过剂量调整和护理标准进行管理。
在完成十六周治疗的五名患者中评估了疗效参数。如图5中所显示，五分之三的患者从WHO功能性III级提高到WHO功能性II级。五分之三的患者显示6MWD增加了16％至47％。其中，两名患者的6MWD改善大于130米。五分之四的患者的PVR降低。在治疗十六周之后，均值PVR降低19％，从616dyn.sec/cm5降至498dyn.sec/cm5。显示两名患者的治疗后PVR降低大于30％。剂量水平为10mg/m2的三名患者的心输出量增加38％至62％，以及心脏指数有所提高。在肺功能测试期间还测量了用力肺活量(FVC)。在治疗16周之后，均值FVC增加10％。在治疗16周之后，NT-proBNP的均值降低53％，从1041pg/mL降至492pg/mL。五分之四的患者的NT-proBNP水平降低，这表明左心室功能改善。请注意，剂量水平为10mg/m2的一名患者发生车祸，在治疗过程中导致脚部骨折。对于该特定患者，尽管大部分参数得到提高，但是6MWD没有。
通过EmPHasis10评估生活质量的变化。五名患者的总评分从基线的146提高到第17周的99。每名患者的均值(范围)提高30％。
综上所述，完成ABI-009与标准PAH疗法相结合治疗16周的所有患者均显示出功能能力和/或血液动力学的一定改善。
剂量发现仍在持续进行中，然而，包括功能和血液动力学检测在内的临时安全性和有效性结果支持了对重症PAH患者进行ABI-009的持续研究。
在研究期间，评估了接受不同剂量ABI-009治疗的患者的西罗莫司谷水平(全血)。结果显示在表2中。
表2.来自临床研究的西罗莫司谷水平(全血)数据
剂量 10mg/m<sup>2</sup> 5mg/m<sup>2</sup> 1mg/m<sup>2</sup>
患者人数 2 3 3
成人或儿童 成人 成人 成人
N(#谷读数) 4 20 43
均值，ng/ml 11.0 6.6 2.8
stdev 4.8 3.0 2.3
最小，ng/ml 7.3 3.6 1
最大，ng/ml 17.5 13.5 10.9
研究人群
纳入标准包括下述。1.年龄>18岁且目前已诊断出患有WHO 1组PAH的男性或女性，包括特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH或与结缔组织疾病相关的PAH、或先天性心脏缺陷(在筛选之前已修复1年以上)。2.在开始研究药物之前必须符合以下血液动力学定义。a.均值PAP≥25mmHg；b.PCWP或左心室舒张末期压力(LVEDP)≤15mm；c.PVR>5mmHg/L/min(Woods单位)。3.根据2008年Dana PointClassification会议确定的WHO的功能性III级。4.除非有文献证明不能耐受2种标准疗法，否则采用2种或更多种特定的PAH标准疗法(连续≥12周，且剂量稳定≥8周)。5.符合在筛查时完成的肺功能测试确定的以下标准：a.一秒钟用力呼气量(FEV1)≥预测的正常值的55％；b.FEV1：用力肺活量(FVC)的比例≥0.60。6.6MWD≥150米和≤450米。
如果符合以下任何标准，则患者不符合纳入本研究中。1.心脏病史，包括左心室射血分数(LVEF)≤40％或临床上明显的瓣膜狭窄或动脉粥样硬化性心脏病(心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外)。2.在招募前有2年的恶性肿瘤病史。3.肺高压(PH)属于2013年尼斯分类的第2至5组。4.目前或最近(<3个月)使用静脉正性肌力药或升压药治疗PAH。5.最近(<3个月)与PAH相关的住院。6.归因于具有相似化学或生物组成的化合物的过敏反应史，该化合物包括大环内酯(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和红霉素)和酮内酯抗生素。7.尽管治疗充分，但由HbA1c定义为>8％的不受控制的糖尿病。8.不受控制的高脂血症(血清甘油三酯≥300mg/dL)。9.血清胆固醇≥350mg/dL。10.在研究药物开始日期的3个月内进行手术。11.基线血细胞减少症：a.中性粒细胞绝对计数≤1.5×109/L；b.血红蛋白≤9g/dL；c.血小板计数≤100,000/mm3。12.基线肝病：ALT/AST、总胆红素、碱性磷酸酶≥1.5×ULN。13.肌酸酐清除率(Cockroft式)≤30mL/min。14.在招募前6个月内事先使用mTOR抑制剂。15.先前的肺移植。16.在接受第一剂ABI-009之前的14天内使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂。此外，在接受第一剂ABI-009之前的14天内使用治疗窗口狭窄的任何已知CYP3A4基质(比如芬太尼、阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、二氢麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、特凡尼特)。
关键安全性评估
使用的AE毒性等级量表是NCI CTCAE 4.1版。严重不良事件(SAE)定义为满足以下至少一项严重标准的AE：1)致命；2)威胁生命的(使患者处于立即死亡的危险中)；3)需要住院或延长现有住院时间；4)导致持续或显著的残疾/无行为能力；5)先天性异常/出生缺陷；和6)其他在医学上很重要的严重事件。
关键效力评估
每周、在基线处和在第5、9、13和17周时或在基线处和在第17周时每四周进行以下测量：1)右心室结构和功能的多普勒超声心动图评估；2)6-分钟步行距离(6MWD)；3)肺功能测试；4)氨基末端脑钠肽前体(NT Pro-BNP)；5)CRP；6)肌钙蛋白；7)空腹血脂；8)WHO功能性分级；9)雷帕霉素PK；10)通过右心室导管插入术的肺脉管阻力(PVR)；11)肺动脉压(PAP)；12)肺动脉闭塞压(PAOP)；13)肺毛细血管楔压(PCWP)；14)中心静脉压(CVP)；15)心输出量；16)心输入量。
实施例2：nab-雷帕霉素用于治疗肺动脉高压(PAH)的临床前研究
进行了临床前研究以评估ABI-009的生物分布。
1 A部分
向大鼠(3只大鼠/组)施用1.7mg/kg(10mg/m2)的单剂量ABI-009IV。在2、8、24、72和120小时收集血液和器官以测量西罗莫司浓度。
在120小时内，与其他组织相比，肺部总的组织暴露(AUC)显著更高(P<0.0001，ANOVA)。在2、8、24、72和120小时西罗莫司肺浓度分别为3358、2436、1190、322和171ng/g，并且肺/血液的比例分别为57、98、125、121和140。参见图21。
2 B部分
比较在大鼠(N＝5)中IV施用nab-雷帕霉素(剂量1mg/kg)与在大鼠(N＝5)中口服雷帕霉素(剂量1.6mg/kg)之后24小时的全血PK和组织分布(参见Napoli KL,Wang ME,Stepkowski SM等人：Distribution of sirolimus in rat tissue.Clin Biochem 30:135-42,1997)以确定肺(PAH的靶器官)和肝脏(雷帕霉素的主要排泄途径)的相对摄入量。通过LC/MS/MS或HPLC测量血液和组织水平。
如图6中所显示，24小时的血药水平相当。肺中的Nab-R(nab-雷帕霉素)水平显著高于肝脏中(p<0.05)；肺中的nab-R水平显著高于估计的肺中的口服-R(p<0.05)；肝中的nab-R水平显著低于估计的肝脏中的口服-R(p<0.05)。(配对的学生t检验，用于所有的比较)。对于nab-雷帕霉素和口服雷帕霉素，计算出的肺中组织提取率(组织中雷帕霉素的浓度/血液中雷帕霉素的浓度)分别为72和24，这表明靶向肺的nab雷帕霉素高三倍(P<0.05，学生t检验)。比较而言，nab-雷帕霉素和口服雷帕霉素的肝脏提取率分别为27和43，nab-雷帕霉素降低1.6倍表明由于白蛋白结合制剂可降低肝吸收率，并支持更长的循环持久性。因为肝脏代谢是口服雷帕霉素的主要排泄途径并且证实没有增加口服雷帕霉素的肺吸收的特定机制，因此与肺相比，口服雷帕霉素在肝脏中的水平高大致2倍是预期的。与肝脏相比，nab-雷帕霉素在肺中的水平高2.6倍强烈地支持肺组织中特定的的转运机制，导致肺摄入量增加。
结果表明nab-雷帕霉素在肺组织中的高渗透性。
实施例3：在Sprague Dawley(SD)大鼠中皮下和静脉内给予ABI-009之后的药代动力学研究
雌性SD大鼠皮下(即，“SC”或“subQ”)或静脉内(IV)接受单剂量的nab-雷帕霉素(ABI-009)。该研究设计总结在下面的表3中。与盐水对照(媒介物)相比，在任何时间点在皮下注射部位施用后均未观察到炎症或毒性。
Figure BDA0002902842090000721
Figure BDA0002902842090000731
在皮下或静脉内注射ABI-009后，在不同时间点测量全血中的雷帕霉素的浓度。全血采集的结果显示在图7-9中并总结在下面的表4和5中。
Figure BDA0002902842090000732
Figure BDA0002902842090000733
Figure BDA0002902842090000741
令人惊讶地，如图10中和下面的表6中所总结的，与静脉内施用相比，皮下施用增强了生物利用度，如曲线下总面积(AUC)所表示的。皮下施用仅0.56mg/kg的ABI-009产生与IV ABI-009的剂量(1.7mg/kg)的1/3相似的药物暴露。进一步，皮下施用降低了达到的最大浓度(C最大)，并延缓达到最大浓度的时间(C最长时间)。较高的皮下ABI-009剂量会增加血液中的雷帕霉素的峰水平和AUC。
Figure BDA0002902842090000742
实施例4：在大鼠中施用之后ABI-009的生物分布
在ABI-009的皮下(subQ)或静脉内(IV)途径施用后24小时或168小时(研究设计参见表3)，从上述实施例3中所述的大鼠中收获组织。在图11(骨髓和脑)、图12(心脏和肝脏)和图13(肺和胰腺)中指示了在施用后24小时或168小时，雷帕霉素在特定大鼠组织中的浓度。
皮下施用途径导致在所有测试的器官，包括骨髓、脑、心脏、肝、肺和胰腺中的显著分布。皮下和静脉内器官分布的模式相似，但是以0.56mg/kg剂量皮下施用能够产生与以1.7mg/kg剂量静脉内施用相似的组织浓度。在灌注良好的器官中，包括心脏、肝脏、肺和胰腺中，雷帕霉素浓度在24小时到168小时之间存在显著下降。然而，大脑的浓度在24到168小时之间相对稳定。
实施例5：在SD大鼠中重复皮下给药ABI-009后的毒理学研究
研究的目的是评估在SD大鼠中重复ABI-009SC注射后注射部位的总体安全性和局部毒性。观察临床困扰的体征以确定毒性。通过组织病理学分析了来自注射部位的皮肤样品的炎症和坏死的体征。
研究使用了15只体重160-180g的雌性Sprague Dawley(SD)大鼠。将ABI-009溶解在盐水中以制备原液(10mg/ml)，然后进一步在HSA 0.9％盐水溶液中稀释以准备皮下注射(体积：1.0ml/kg)。
A.研究设计
将大鼠分成5组，每组3只动物。如表7所示，给大鼠称重并SC给药，每4天1次，持续4周(注射7次)。
表7.治疗组
Figure BDA0002902842090000751
SC＝皮下注射
每天检查动物的总体毒性的临床体征，并检查局部注射部位对皮下注射的反应。
在每次为接受ABI-009的动物(第3、4和5组)注射前收集全血样品，并分析西罗莫司谷浓度。
所有动物均在4周后被安乐死，并通过组织病理学检查了来自局部注射部位的皮肤样品的局部毒性体征。
B.实验程序
1.给药溶液制备
媒介对照物包括0.9％盐水溶液和在0.9％盐水溶液中的HAS。基于测试品ABI-009(制造批次#C345-001，Fisher批次#51394.2)的9:1的白蛋白：西罗莫司比例，HSA溶液的最终浓度为90mg/ml。每个小瓶的ABI-009(C345-001)均含有97.4mg西罗莫司和874mg人白蛋白。由20％Grifols白蛋白原料液(200mg/ml)稀释HSA盐水溶液。
对于ABI-009给药溶液，首先要制备10mg/ml的ABI-009储备液，然后使用HSA-盐水溶液将给药溶液稀释至所需浓度。将1小瓶100mg的ABI-009溶解在10ml的0.9％盐水中以制备10mg/ml的溶液。
通过用0.6ml的HSA-0.9％盐水稀释0.6ml的原料液(10mg/ml)来制备5mg/ml的ABI-009溶液，以制备第4组的5.0mg/ml的溶液。通过用0.6ml的HSA-0.9％盐水稀释0.3ml的第4组的ABI-009溶液(5.0mg/ml)来制备1.7mg/ml的ABI-009溶液，以制备第3组的1.7mg/ml的溶液。
2.给药
将大鼠麻醉，称重，并根据表8通过皮下注射(SC)施用ABI-009溶液、HSA溶液和盐水，每4天一次，持续4周(注射7次)。
表8.给药体积
Figure BDA0002902842090000761
每天检查一次大鼠的总毒性的临床体征以及局部注射部位对皮下注射的反应。观察临床困扰的体征以确定毒性。竖毛、体重减轻、嗜睡、出院、神经系统症状、发病率、注射部位发红和发炎，以及任何其他被认为动物行为异常的体征。在SC注射之前和之后，拍摄所有大鼠注射部位的照片。
3.样品收集和分析
对于用ABI-009治疗的大鼠(第3、4和5组)，将大鼠麻醉并出血，以在每次施用前将样品放进预冷的K2EDTA管中(第1剂除外)。收集全血，在-80℃下将其储存在标记的Eppendorf管中，并分析西罗莫司谷浓度。
在第29天的最终安乐死点(第4周，第25天施用ABI-009后96小时)对所有动物实施安乐死。在最后的安乐死时间点，采集全血样品以分析西罗莫司谷水平。收集脑、肺、肝、心脏、胰腺和骨髓，用盐水冲洗以除去血液，分成两部分，并在单独标记的试管中速冻，并在-80℃下保存。将来自ABI-009治疗组(第3、4和5组)的冷冻血液样品在干冰上运送到BASi。通过LC/MS/MS法由BASi分析西罗莫司谷血药浓度。
在最后的安乐死时间点，将SC施用区域的皮肤和真皮下层切下，以通过H&E染色进行组织学分析，以通过组织病理学分析炎症体征。对十五份福尔马林固定的大鼠皮肤样品进行组织病理学测量并常规处理。将每个块(block)的一个切片(slide)切下，并用苏木精和曙红(H&E)染色。使用光学显微镜由委员会认证的兽医病理学家评估切片。组织学病变的严重性等级为0-5(0＝不存在/正常，1＝最轻，2＝轻度，3＝中度，4＝明显，5＝严重)。通过t检验分析不同组的平均得分。
C.结果
4.全身毒性
每天观察临床困扰的体征以确定毒性。竖毛、体重减轻、嗜睡、出院、神经系统症状、发病率、注射部位发红和发炎，以及任何其他被认为动物行为异常的体征。在目前的剂量方案(1.7-10mg/kg，7剂)下，大鼠在盐水、HSA和ABI-009给药后正常，在研究过程中未观察到临床应激体征。
没有体重减轻(<20％)，并且所有治疗组在研究期间均体重增加(表9)。结果表明，大鼠耐受1.7-10.0mg/kg剂量范围内的皮下注射ABI-009。
表9.治疗对大鼠体重的影响
Figure BDA0002902842090000771
5.局部毒性
对来自SC施用区域的15份福尔马林固定的大鼠皮肤样品进行组织病理学测量。皮肤样品的组织病理学发现包括血管周区域的炎性细胞坏死和混合浸润；在皮下组织/下皮层中观察到这两种病变。
坏死是局灶性的并且特征是正常细胞丢失、嗜中性粒细胞浸润、出血和纤维蛋白渗出，并伴有可变的相邻纤维素增生。仅在以5mg/kg(第4组，坏死最少的1只动物)和10mg/kg(第5组，轻度到明显坏死的所有3只动物)剂量水平的ABI-009处理的动物的样品中观察到坏死，而盐水(第1组)、HSA(第2组)和1.7mg/kg的ABI-009(第3组)未引起坏死。参见表10和图14。与HSA组相比，只有最高剂量10mg/kg的ABI-009才显示出显著增加的坏死评分(P＝0.02，t检验)。
表10.治疗对大鼠体重的影响
Figure BDA0002902842090000781
Figure BDA0002902842090000791
皮下血管周围区域的混合炎性细胞浸润的特征是淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、偶发的多核巨细胞和数目可变的嗜中性粒细胞的浸润和聚集。在所有治疗组中均观察到混合炎性细胞浸润，在以HSA(第2组)和以10mg/kg的ABI-009(第5组)治疗的动物中，平均得分最高。对于1.7mg/kg的低剂量ABI-009注射(第3组)，均值得分与接受盐水注射的对照组(第1组)相似。参见表10和图14。与盐水对照相比，HSA组(第2组)中观察到的高混合性炎性细胞浸润(P＝0.01，t检验)表明局部炎症主要是由注射异蛋白人血清白蛋白引起的。
在图15-19中显示了各组中大鼠的代表性组织学图像。
对于ABI-009治疗组，随着ABI-009剂量的增加，局部毒性存在与剂量相关的增加。在1.7mg/kg的最低剂量的ABI-009下，局部注射部位的组织学与盐水对照组相似；而在以10mg/kg的剂量水平的ABI-009治疗的动物中，坏死和皮下组织炎性细胞浸润最为严重。
6.西罗莫司谷血药水平
在每次注射之前(第5、9、13、17、21、25、29天)，对用ABI-009治疗的组(第1天的第1剂除外)收集西罗莫司谷血液样品，并使用LC/MS/MS方法通过BASi分析。在表11中显示了各谷水平。在SC注射后4天，大多数西罗莫司谷血药水平始终在2-20ng/ml的范围内。ABI-00910mg/kg组(第5组)中的两个样品明显是异常值。这种观察的原因无法确定。然而，异常的高谷水平仅发生在最高的ABI-009剂量组中，该剂量组在皮下组织中也显示出轻度至明显的坏死，表明皮肤病变可能阻碍ABI-009的正常吸收并导致延长的药物驻留。
表11.西罗莫司谷血药水平
Figure BDA0002902842090000792
对于每个ABI-009治疗组，在研究过程中没有显著的药物蓄积，因为西罗莫司谷血药水平通常保持稳定。随着ABI-009剂量的增加，西罗莫司平均谷血药浓度呈剂量依赖性增加。与1.7mg/kg的ABI-009组相比，在ABI-009 5mg/kg的组(P＝0.06)和10mg/kg的组(P＝0.01)中观察到更高的谷水平(图20)。
总之，在当前剂量方案(1.7-10mg/kg，7剂)下，大鼠在ABI-009给药后正常，在研究过程中未观察到体重减轻。组织病理学结果表明剂量相关的局部毒性体征，在最高的ABI-009剂量(10mg/kg)下出现轻度至明显的坏死。混合炎性细胞浸润可能是由异蛋白HSA引起的。1.7mg/kg的ABI-009(溶液浓度1.7mg/ml)显示出类似于盐水对照的局部注射反应。重复SC注射后没有明显的药物蓄积。随着ABI-009剂量更高，西罗莫司谷血药水平升高。
结果显示，通过皮下注射，大鼠在1.7-10.0mg/kg的范围内全身耐受多种剂量的ABI-009。局部地，对1.7mg/ml浓度的ABI-009溶液耐受良好。对于该剂量水平没有观察到不利影响。

Claims (32)

1.一种治疗个体中的肺高压的方法，其包括将包括包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒的组合物施用至所述个体，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不小于约0.1mg/m2。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不小于约5mg/m2。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约5mg/m2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量为约5mg/m2。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在施用所述纳米颗粒组合物之后五天，血液中所述mTOR抑制剂的浓度为至少约2ng/ml。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在施用所述纳米颗粒组合物之后七天，血液中所述mTOR抑制剂的浓度不大于约20ng/ml。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用至少一次。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用不多于一次。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周施用一次。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每两周、三周中两周或四周中三周施用一次。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物被施用至少约四周。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述肺高压是肺动脉高压。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述肺高压选自特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述个体患有WHO功能性III或IV级肺动脉高压。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是施用至所述个体的可用于治疗肺高压的唯一药物活性剂。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述组合物包括大于约50％的纳米颗粒形式的mTOR抑制剂。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物是在肠胃外施用的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物是在静脉内施用的。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物是在皮下施用的。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是雷帕霉素。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述个体已经接受了肺高压的至少一种现有疗法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述个体已经接受了肺高压的至少两种现有疗法。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述现有疗法包括施用选自前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的药剂。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述个体对所述现有疗法已经有进展。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述载体蛋白是白蛋白。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中在所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中在所述纳米颗粒中所述载体蛋白与所述mTOR抑制剂的重量比小于约18:1。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
31.一种用于治疗肺高压的单位剂型，所述单位剂型包括(a)包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒，其中在所述组合物中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，和(b)药学上可接受的载体。
32.一种试剂盒，所述试剂盒包括(a)包含mTOR抑制剂和载体蛋白的纳米颗粒，其中在所述试剂盒中所述mTOR抑制剂的剂量不大于约10mg/m2，和(b)使用所述试剂盒治疗肺高压的说明书。
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