BR112020023431A2 - métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a
métodos de tratamento de hipertensão pulmonar (por exemplo, uma forma
grave de hipertensão arterial pulmonar, por exemplo, uma hipertensão
arterial pulmonar da classe funcional III ou IV da OMS) em um indivíduo,
compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma
composição compreendendo nano-partículas compreendendo um inibidor de
mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado do mesmo, por exemplo,
rapamicina) e uma proteína de veículo (por exemplo, uma albumina).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-
[001] Este pedido reivindica benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos Serial No. 62/675.110 arquiva- do em 22 de maio de 2018, Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos Serial No. 62/810.290 arquivado em 25 de fevereiro de 2019, Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos Serial No. 62/820.838 arquivado em 19 de março de 2019, e Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos Serial No. 62/820.842 arquivado em 19 de março de 2019. O conteúdo integral desses pedidos é por este in- corporado por meio de referência para todos os fins.
[002] Este pedido diz respeito a métodos e composições para tratar, estabilizar, prevenir, e/ou retardar hipertensão pulmonar usando nanopartículas que compreendem inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado do mesmo) e uma proteína de veículo.
[003] Hipertensão pulmonar (PH) é uma síndrome caracterizada por aumento da pressão arterial pulmonar. A hipertensão pulmonar é definida hemodinamicamente como uma pressão arterial pulmonar sis- tólica maior do que 30 mm Hg ou avaliação da pressão arterial pulmo- nar média maior do que 25 mm Hg. Vide Zaiman et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 33:425-31 (2005). Além disso, hipertensão pulmonar, em consequência do aumento da pressão, danifica tanto as artérias pulmonares grandes quanto pequenas. As paredes dos menores va- sos sanguíneos se espessam e não são mais capazes de transferir oxigênio e dióxido de carbono normalmente entre o sangue e os pul- mões. Com o tempo, a hipertensão pulmonar leva ao espessamento das artérias pulmonares e estreitamento das passages através das quais o sangue flui. Assim que se desenvolve a hipertensão pulmonar, o lado direito do coreação trabalha mais para compensar; no entanto, o aumento do esforço faz com que se torne alargado e espessado. A proliferação de células musculares lisas e endoteliais que existem normalmente em um estado quiescente leva a remodelagem dos va- sos com obliteração do lúmen da vasculature pulmonar. Isto provoca um aumento progressive nas pressões pulmonares à medida que o sangue é bombeado através da área do lumen reduzida. O ventrículo direito alargado coloca uma pessoa em risco de embolismo pulmonar porque o sangue tende a se reunir no ventrículo e nas pernas. No caso de se formarem coágulos no sangue reunido, eventualmente estes po- dem caminhar e se alojar nos pulmões com consequências desastro- sas. O aumento progressive na pressão também representa uma car- ga de trabalho adicional sobre o ventrículo direito, o qual eventualmen- te falha e leva a morte prematura nestes pacientes.
[004] Ocorrem várias alterações patológicas nas artérias pulmo- nares em consequência da hipertensão pulmonar. Vasoconstrição per- sistente e remodelagem estrutural dos vasos pulmonares são caracte- rísticas cardinais da hipertensão pulmonar. As células musculares lisas vasculares pulmonares sofrem uma troca fenotípica de fenótipo contrá- til normal para um fenótipo sintético, levando a crescimento celular e deposição de matriz. Exame histológico de amostras de tecido de pa- cientes com hipertensão pulmonar mostra espessamento da íntima, bem como hipertrofia das células musculares lisas, especialmente pa- ra os vasos <100 µm de diâmetro. Além disso, células musculares li- sas anormais frequentemente hiperexpressam transportadores de se- rotonina e endotelina, os quais provavelmente têm um papel no de- senvolvimento de hipertensão pulmonar.
[005] O sintoma mais comum de hipertensão pulmonar inicial-
mente é falta de ar depois de esforço. Algumas pessoas sentem tontu- ra ou fadiga depois de esforço, e é comum uma dor no peito seme- lhante à angina. Como os tecidos corporais não estão recebendo oxi- gênio suficiente, fraqueza geral é outro problema. Outros sintomas, tais como tosse e respiração ofegante, podem ser causados por uma doença pulmonar subjacente. Pode ocorrer edema, particularmente das pernas, porque pode vazar fluido para fora das veias e para dentro dos tecidos, sinalizando que se desenvolveu cor pulmonale. Algumas pessoas com hipertensão pulmonar têm distúrbios do tecido conjunti- vo, especialmente escleroderma. Quando as pessoas têm ambas as condições, hipertensão pulmonar e distúrbios do tecido conjuntivo, fre- quentemente se desenvolve fenômero de Raynaud antes de aparece- rem os sintomas de hipertensão pulmonar, algumas vezes tão cedo quanto anos antes.
[006] O tratamento de alguns tipos de hipertensão pulmonar fre- quentemente é direcionado para a doença pulmonar subjacente. Atu- almente, as opções de tratamento disponíveis para as pessoas que sofrem de disfunção celular alvo de hipertensão pulmonar que leva à constrição da vasculatura. Terapias tais como prostanóides, inibidores da fosfodiesterase-5 e antagonistas de receptores de endotelina funci- onam primariamente provocando dilatação dos vasos pulmonares. Va- sodilatadores, tais como bloqueadores de canais de cálcio, óxido nítri- co, e prostaciclina, são frequentemente úteis para hipertensão pulmo- nar associada com escleroderma, doença hepatica crônica, e infecção por HIV. Em contraste, estes fármacos não se comprovaram eficazes para pessoas com hipertensão pulmonar devido a uma doença pulmo- nar subjacente. Para a maioria das pessoas com hipertensão pulmo- nar devido a uma causa desconhecida, vasodilatadores, tais como prostaciclina, reduzem drasticamente a pressão sanguínea nas arté- rias pulmonares. Prostaciclina administrada por via intravenosa atra-
vés de um cateter implantado cirurgicamente na pele melhora a quali- dade de vida, aumenta a sobrevida, e reduz a urgência de transplante de pulmão. Infelizmente, muitos pacientes respondem mal a estas te- rapias ou param de responder às mesmas ao longo do tempo. A única opção remanescente neste ponto do tempo é um transplante de pul- mão único ou duplo para tratar a hipertensão pulmonar. Embora haja alguma evidência de que as terapias disponíveis têm efeitos secundá- rios sobre a remodelagem vascular, atualmente não existem terapias que visem a proliferação de células anormais na hipertensão anterial pulmonar.
[007] Muitos agentes antiproliferativos são dissolvidos em um solvente / surfactante, o qual produz reações de hipersensibilidade. Têm sido investidos grandes esforços no desenvolvimento de pró- drogas solúveis em água e derivados de agentes anti-proliferativos com grupos hidrofílicos superiores para aumentar a solubilidade em água e deste modo evitar a necessidade de solventes / surfactantes potencialmente tóxicos. Outra abordagem para tratar o problema as- sociado com a baixa solubilidade em água dos agentes anti- proliferativos é o desenvolvimento de várias formulações, tais como nanopartículas, emulsões de óleo em água, e lipossomas. Composi- ções de nanopartículas de fármacos substancialmente pouco solúveis em água e usos das mesmas foram reveladas, por exemplo, na Pub. do Pedido de Patente Internacional PCT No. WO07/027941 e WO 2008/109163.
[008] As revelações de todas as publicações, patentes, pedidos de patente e pedidos de patente publicados referidas aqui, neste pedi- do de patente, são por este incorporadas aqui, a este pedido de paten- te, por meio de referência, em sua totalidade.
[009] O presente pedido proporciona métodos de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não menos de cerca de 0,1 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não me- nos de cerca de 5 mg/m2.
[0010] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 5 mg/m2.
[0011] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml cinco dias depois da administração da composição de nanopartículas.
[0012] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml sete dias depois da administração da composição de nanopartículas.
[0013] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a composição de nanopartículas é administrada no mínimo uma vez por semana.
[0014] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a composição de nanopartículas é administrada não mais de uma vez por semana. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada uma vez por semana. Em algumas modalidades, a composição de na- nopartículas é administrada uma vez a cada duas semanas, duas em três semanas, ou três em quatro semanas.
[0015] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas.
[0016] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a hipertensão pul- monar é hipertensão arterial pulmonar.
[0017] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a hipertensão pul- monar é selecionada entre o grupo que consiste em hipertensão arte- rial pulmonar idiopática (IPAH), hipertensão arterial pulmonar hereditá- ria (HPAH), hipertensão arterial pulmonar induzida por fármacos e to- xinas, hipertensão arterial pulmonar associada com doença do tecido conjuntivo, e hipertensão arterial pulmonar associada com defeitos cardíacos congênitos.
[0018] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o indivíduo tem uma hipertensão arterial pulmonar da classe funcional III ou IV da OMS.
[0019] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hi- pertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo.
[0020] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a composição com- preende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de na- nopartículas.
[0021] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral. Em algumas moda-
lidades, a composição de nanopartículas é administrada por via intra- venosa. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea.
[0022] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o inibidor de mTOR é rapamicina.
[0023] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo teve no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a terapia anterior compreende administrar um agente selecionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimu- lador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior.
[0024] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a proteína de veículo é albumina. Em algumas modalidades, a albumina é albumina do soro humano.
[0025] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
[0026] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1.
[0027] Em algumas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, o indivíduo é um ser humano.
[0028] O presente pedido também proporciona formas de unidade de dosagem para tratamento de hipertensão pulmonar compreenden- do (a) nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e (b) um veículo farmacêuti- co aceitável.
[0029] O presente pedido também proporciona kits compreenden- do (a) nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR no kit é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e (b) instruções para uso do kit no tratamento de hipertensão pulmonar.
[0030] As FIGS. 1A e 1B proporcionam concentrações de rapami- cina (ng/ml) no sangue total medidas semanalmente durante um perí- odo de 16 semanas de administração de ABI-009 (FIG. 1A) e as dosa- gens de rapamicina em ABI-009 administrado em cada semana para cada sujeito (FIG. 1B).
[0031] A FIG. 2 proporciona os níveis de Resistência vascular pulmonar (PVR, dyn.seg/cm5), Débito cardíaco (CO, L/min) e Índice cardíaco (CI, L/min/m2) depois de um período de 16 semanas de ad- ministração de ABI-009 em comparação com os níveis nan linha basal.
[0032] A FIG. 3 proporciona um sumário das melhoras dos pacien- tes com hipertensão arterial pulmonar nos parâmetros funcionais e hemodinâmicos depois de tratamentos com ABI-009.
[0033] A FIG. 4 proporciona um esquema do estudo de um teste clínico de fase 1.
[0034] A FIG. 5 proporciona os resultados dos parâmetros de efi- cácia incluindo dist|ância da caminhada de 6 minutos (6MWD), resis- tência vascular pulmonar (PVR), débito cardíaco, e NT proBNP depois de 16 semanas de tratamento. Os bigodes representam min e max, as caixas abrangem o intervalo interquartil.
[0035] A FIG. 6 proporciona os níveis de rapamicina (ng/g) no sangue, no pulmão e no fígado de ratos em 24 horas para nab- rapamicina (nab-R) e rapamicina oral (oral-R). Foram indicados os va- lores reais (N = 5 em cada grupo).
[0036] A FIG. 7 mostra as concentrações de rapamicina em amos- tras do sangue total colhidas de ratos depois de administração subcu- tânea (SC) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009) contra 0 e 24 horas depois da administração.
[0037] A FIG. 8 mostra as concentrações de rapamicina em amos- tras do sangue total colhidas de ratos depois de administração subcu- tânea (SC) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009) contra 0 e 168 horas depois da administração.
[0038] A FIG. 9 mostra as concentrações de rapamicina em amos- tras do sangue total colhidas de ratos depois de administração subcu- tânea (SC) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009) contra 0 e 24 horas depois da administração.
[0039] A FIG. 10 mostra a biodisponibilidade de nab-rapamicina (ABI-009) depois de administração subcutânea (subQ) ou intravenosa (IV) administração de uma única dose de em ratos conforme indicado pela área sob a curva (AUC) calculada.
[0040] A FIG. 11 mostra a concentração de rapamicina na medulla óssea (superior) ou no cérebro (inferior) de rato 24 ou 168 horas de- pois da administração subcutânea (subQ) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009).
[0041] A FIG. 12 mostra a concentração de rapamicina em cora- ção (superior) ou fígado (inferior) de rato 24 ou 168 horas depois da administração subcutânea (subQ) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009).
[0042] A FIG. 13 mostra a concentração de rapamicina em pulmão (superior) ou pâncreas (inferior) de rato 24 ou 168 horas depois da administração subcutânea (subQ) ou intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009).
[0043] A FIG. 14 mostra uma comparação das pontuações histo- patológicas avaliadas em peles de ratos entre diferentes grupos de tratamento.
[0044] A FIG. 15 é uma imagem de histograma representativo de pele de rato no Grupo 1 (0,9% de salina). Lesões histológicas são limi- tadas a um agregado de células inflamatórias mistas (seta preta) den- tro dos tecidos subcutâneos (SC). São indicadas a derme (D) e a epi- derme (E).
[0045] A FIG. 16 é uma imagem de histograma representativo de pele de rato no Grupo 2 (HSA em salina a 0,9%). Agregados celulares inflamatórios mistos multifocais (setas pretas) são visíveis dentro da subcutis (SC). A epiderme (E) e a derme (D) são normais.
[0046] A FIG. 17 é uma imagem de histograma representativo de pele de rato no Grupo 3 (ABI-009, 1.7 mg/kg). É visível minima infiltra- ção de células inflamatórias mistas (seta preta) nos tecidos subcutâ- neos (SC). A epiderme (E) e a derme (D) são indicadas.
[0047] A FIG. 18 é uma imagem de histograma representativo de pele de rato no Grupo 4 (ABI-009, 5 mg/kg). Infiltração de células in- flamatórias mistas dispersas (seta preta) e um sítio de mínima necrose (seta azul) estão presentes na subcutis (SC). A epiderme (E) e a der- me (D) são normais.
[0048] A FIG. 19 é uma imagem de histograma representativo de pele de rato no Grupo 4 (ABI-009, 10 mg/kg). São capturadas a infil- tração de células inflamatorias mistas (seta preta) subcutânea (SC) e uma região de necrose (seta azul). A epiderme (E) e a derme (D) são normais.
[0049] A FIG. 20 mostra os níveis sanguíneos mínimos médios de sirolimus em ratos aos quais fori administrado ABI-009 a 1,7 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg.
[0050] A FIG. 21 mostra a concentração de rapamicina no cérebro (A), coração (B), fígado (C), pulmão (D), pâncreas (E) e sangue (F) de ratos 2, 8, 24, 72, ou 120 horas depois da administração intravenosa (IV) de uma única dose de nab-rapamicina (ABI-009).
[0051] A FIG. 22 mostra as alterações (%) da pontuação total de cada item em EmPHasis 10 (número de pacientes n = 5 para cada item) da linha basal até a semana 17.
[0052] O presente pedido proporciona métodos de tratamento da hipertensão pulmonar (por exemplo, uma forma grave de hipertensão arterial pulmonar, por exemplo, hipertensão arterial pulmonar da Clas- se Funcional III ou IV da OMS) em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma compo- sição compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, uma albumina). Os fármacos apro- vados atuais para hipertensão arterial pulmonar (PAH) funcionam es- sencialmente como vasodilatadores e não tratarm o aspecto de hiper- proliferação de células musculares lisas e endoteliais da doença. Ima- tinib, um inibidor da tirosina quinase é o único fármaco antiproliferativo que foi testado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH) em estudos clínicos no estágio final, mas causaram problemas de se- gurança significativos. Este pedido se baseia em parte na surpreen- dente descoberta dos requerentes de que a administração de uma composição compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, uma composição de nanopartículas compreendendo rapamicina e albumi- na) em um indivíduo que tenha uma forma grave de hipertensão pul-
monar (por exemplo, hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcio- nal III da OMS) não somente reduz a resistência vascular pulmonar (PVR), mas também melhora notavelmente a inadequação circulatória, por exemplo, melhora notavelmente o débito cardíaco, e/ou melhora o desempenho de distância da caminhada de seis minutos. Um tal efeito vantajoso foi obtido com uma dose de não mais de um décimo ou um vigésimo da dose máxima tolerada (MTD). Por exemplo, uma compo- sição de nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina pro- duziu um efeito semelhante em uma dose de não mais de cerca de 1, 5 ou 10 mg/m2 (por exemplo, uma dose semanal de 1 a 10 mg/m2) ao passo que a dose máxima tolerada da composição de nanopartículas é de cerca de 100 mg/m2. As referidas doses da composição de rapa- micina também obtêm um perfil de segurança favorável.
[0053] Por conseguinte, em alguns aspectos, o presente pedido proporciona métodos de tratamento da hipertensão pulmonar compre- endendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, uma albumina), em que a dose do inibidor de mTOR é tal que atinge um equilíbrio de pro- duzir um perfil de segurança favorável ao mesmo tempo que proporci- onando um efeito vantajoso de tratamento da hipertensão pulmonar. Em alguns aspectos, o pedido proporciona métodos de melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardíaco) em um indi- víduo que tenha hipertensão pulmonar. Em alguns aspectos, o pedido proporciona métodos de reducing resistência vascular pulmonar (PVR) em um indivíduo que tenha hipertensão pulmonar. Em alguns aspec- tos, o pedido proporciona método de melhorar o desempenho da dis- tância da caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo que tenha hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a dose de ini-
bidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas). Em algumas modalidades, a composição é ad- ministrada por via intravenosa ou por via subcutânea. Definições
[0054] A menos que especificamente indicado de modo diverso, todos os termos técnicos e científicos usados aqui, neste pedido de patente, têm o mesmo significado que o comumente entendido por aqueles versados na arte à qual este pedido pertence. Além disso, qualquer método ou material similar ou equivalente a um método ou material descrito aqui, neste pedido de patente, pode ser usado na prática do presente pedido. Para os fins do presente pedido, são defi- nidos os seguintes termos.
[0055] Deve ser entendido que modalidades do pedido descrito aqui, neste pedido de patente, incluem "consistindo" e/ou "consistindo essencialmente em" modalidades.
[0056] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, "a compo- sição" ou "composições" inclui e é aplicável a composições do pedido. O pedido também proporciona composições farmacêuticas compreen- dendo os componentes descritos aqui, neste pedido de patente.
[0057] Referência a "rapamicina" aqui, neste pedido de patente, aplica-se a rapamicina ou seus derivados e, por conseguinte, o pedido contempla e inclui todas estas modalidades. Neste pedido, "rapamici- na" e "sirolimus" são usados de modo intercambiável. Rapamicina é algumas vezes referida em outras partes como rapamicina, rapammu- ne, ou rapamune. A referência a "rapamicina" é para simplificar a des- crição e é exemplar. Derivados de rapamicina incluem, mas não estão limitados a, compostos que são estruturalmente similares a rapamici- na, ou estão na mesma classe química geral que rapamicina, análogos de rapamicina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de rapamicina ou seus derivados ou análogos. Em algumas modalidades, um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) aumenta a atividade da AKT basal, aumenta a fosforilação da AKT, aumenta a atividade da PI3-quinase, aumenta a duração da ativação da AKT (por exemplo, ativação induzida por IGF-1 exógeno), inibe a fosforilação por serina de IRS-1, inibe a degradação de IRS-1, inibe ou altera a localização subcelular de CXCR4, inibe a secreção do VEGF, reduz a expressão da ciclina D2, reduz a expres- são da survivina, inibe o crescimento de células de mieloma múltiplo induzido por IL-6, inibe a proliferação celular da hipertensão pulmonar, aumenta a apoptose, aumenta a parada do ciclo celular, aumenta a clivagem da poli(ADPribose) polimerase, aumenta a clivagem de cas- pase-8 / caspase-9, altera ou inibe a sinalização nas vias de fosfatidili- nositol 3-quinase / AKT / mTOR e/ou ciclina D1 / retinoblastoma, inibe a angiogênese, e/ou inibe a formação de osteoclastos. Em algumas modalidades, o derivado de rapamicina retém uma ou mais proprieda- des biológicas, farmacológicas, químicas e/ou físicas (incluindo, por exemplo, funcionalidade) similares à rapamicina. Um derivado de ra- pamicina exemplar inclui benzoíl rapamicina, tal como a revelada no parágrafo [0022] da WO 2006/089207, a qual é por este incorporada por meio de referência em sua totalidade. Outros derivados de rapami- cina de exemplo incluem WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SiiA- 9268A, oxaazaciclohentriacontina, temrapamicina (CCI 779 (Wyeth)), everolimus (RAD 001 (Novartis)), pimecrolimus (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573, e Biolimus A9.
[0058] A menos que claramente indicado de modo diverso, "um indivíduo" conforme usado aqui, neste pedido de patente, significa um mamífero, incluindo, mas não limitado a, um primata, humano, bovino, equino, felino, canino, ou roedor.
[0059] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, "tratamen- to" ou "tratar" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Para os fins deste pedido, re- sultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limi- tados a, um ou mais dos seguintes: diminuição de um ou mais sinto- mas resultante da doença, diminuição da extensão da doença, estabi- lização da doença (por exemplo, prevenção ou atraso da piora da do- ença), prevenção ou atraso da ocorrência da doença, atraso ou desa- celeração da progressão da doença, melhora do estado da doença, diminuição da dose de uma ou mais outras medicações requeridas pa- ra tratar a doença, aumento da qualidade de vida, e/ou prolongamento da sobrevida. Em algumas modalidades, a composição reduz a gravi- dade de um ou mais sintomas associados com hipertensão pulmonar por no mínimo cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100% em comparação com o sintoma correspondente no mesmo sujeito antes do tratamento ou em compa- ração com o sintoma correspondente em outros sujeitos que não este- jam recebendo a composição. Também englobada pelo termo "trata- mento" é uma redução de conseqüência patológica da hipertensão pulmonar. Os métodos do pedido contemplam qualquer um ou mais destes aspectos de tratamento.
[0060] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, "atrasar" o desenvolvimento de hipertensão pulmonar significa adiar, impedir, tor- nar mais lento, retardar, estabilizar, e/ou postergar o desenvolvimento da doença. Este atraso pode ser de durações de tempo variáveis, de- pendendo do histórico da doença e/ou do indivíduo sendo tratado. Conforme é evidente para uma pessoa versada na arte, um atraso su- ficiente ou significativo, na realidade, pode englobar prevenção, pelo fato de que o indivíduo não desenvolve a doença. Um método que "atrasa" o desenvolvimento de hipertensão pulmonar é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento de doença em um dado frame de tempo e/ou reduz a extensão da doença em um dado frame de tempo, em comparação com não usando o método. As compara- ções referidas se baseiam tipicamente em estudos clínicos, usando um número de sujeitos estatisticamente significativo. O desenvolvi- mento de hipertensão pulmonar pode ser detectável usando métodos de rotina, tais como exames físicos de rotina, raio X, eletrocardiograma e ecocardiograma. Desenvolvimento também pode ser referir a pro- gressão da doença que pode ser inicialmente indetectável e inclui ocorrência e primeiros sintomas.
[0061] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, um indiví- duo "em risco" é um indivíduo que está em risco de desenvolver hiper- tensão pulmonar. Um indivíduo "em risco" pode ter ou não doença de- tectável, e pode ter ou não apresentado doença detectável antes dos métodos de tratamento descritos aqui, neste pedido de patente. "Em risco" denota que um indivíduo tem um ou mais dos chamados fatores de risco, os quais são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de hipertensão pulmonar, os quais são descri- tos aqui, neste pedido de patente. Um indivíduo tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma maior probabilidade de desenvolver hipertensão pulmonar do que um indivíduo sem estes um ou mais fato- res de risco.
[0062] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, por "com- posto farmaceuticamente ativo" se indica um composto químico que induz um efeito desejado, por exemplo, tratamento, estabilização, pre- venção, e/ou retardo da hipertensão pulmonar.
[0063] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, por "combi- nação de terapias" se indica uma primeira terapia que inclui nanopartí-
culas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veículo em conjunto com uma segunda terapia (por exemplo, cirur- gia ou um agente terapêutico) útil para tratar, estabilizar, prevenir, e/ou retardar hipertensão pulmonar. Administração em "conjunto com" outro composto inclui administração na mesma composição ou em diferen- tes composições, quer sequencialmente, simultaneamente, ou conti- nuamente. Em algumas modalidades, a combinação de terapias opci- onalmente inclui um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis, compostos não farmaceuticamente ativos, e/ou substân- cias inertes.
[0064] Conforme é entendido na arte, uma "quantidade eficaz" po- de ser uma ou mais doses, isto é, pode ser necessária uma dose única ou múltiplas doses para obter o desfecho do tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto de adminis- tração de um ou mais agentes terapêuticos, e uma composição de na- nopartículas (por exemplo, uma composição incluindo rapamicina e uma proteína de veículo) pode ser considerada para ser administrada em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, puder ser obtido ou for obtido um resultado desejável ou be- néfico. Os componentes (por exemplo, a primeira terapia e a segunda terapia) em uma combinação de terapias do pedido podem ser admi- nistrados sequencialmente, simultaneamente, ou continuamente usan- do a mesma via de administração ou diferentes vias de administração para cada componente. Deste modo, uma quantidade eficaz de uma combinação de terapias inclui uma quantidade da primeira terapia e uma quantidade da segunda terapia que, quando administradas se- quencialmente, simultaneamente, ou continuamente, produz um resul- tado desejado.
[0065] Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade de uma composição (por exemplo, nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veí- culo), uma terapia, ou uma combinação de terapias suficiente para produzir um resultado terapêutico desejado (por exemplo, redução da gravidade ou duração, estabilização da gravidade, ou eliminação de um ou mais sintomas de hipertensão pulmonar). Para uso terapêutico, resultados benéficos ou desejados incluem, por exemplo, diminuição de um ou mais sintomas resultante da doença (bioquímicos, histológi- cos e/ou comportamentais), inclusive suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o desenvolvi- mento da doença, aumento da qualidade de vida dos pacientes que sofrem da doença, diminuição da dose de outras medicações requeri- das para tratar a doença, reforço do efeito de outra medicação, retardo da progressão da doença, e/ou prolongamento da sobrevida dos paci- entes.
[0066] Uma "quantidade profilaticamente eficaz" se refere a uma quantidade de uma composição (por exemplo, nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veí- culo, uma terapia, ou uma combinação de terapias suficiente para pre- venir ou reduzir a gravidade de um ou mais sintomas futuros de hiper- tensão pulmonar quando administrada a um indivíduo que seja susce- tível e/ou que possa desenvolver hipertensão pulmonar. Para uso pro- filático, resultados benéficos ou desejados incluem, por exemplo, re- sultados tais como eliminação ou redução do risco, redução da gravi- dade de doença futura, ou retardo dos primeiros sintomas da doença (por exemplo, retardo de sintomas bioquímicos, histológicos e/ou com- portamentais da doença, suas complicações, e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o futuro desenvolvimento da doença).
[0067] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, por "farma- ceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente compatível" significa um material que não é indesejável biologicamente ou de modo diverso, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efei- tos biológicos indesejáveis significativos ou sem interagir em uma ma- neira prejudicial com quaisquer dos outros componentes da composi- ção na qual está contido. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis de modo preferencial satisfazem os padrões de testes toxi- cológicos e de fabricação requeridos e/ou são incluídos no Guia de ingredientes inativos (Inactive Ingredient Guide) preparado pela agên- cia FDA dos Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration).
[0068] Referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui, neste pedido de patente, inclui (e descreve) modalidades que se referem ao valor ou parâmetro per se. Por exemplo, descrição referente a "cerca de X" inclui descrição of "X".
[0069] O termo "cerca de X-Y" usado aqui, neste pedido de paten- te, tem o mesmo significado que "cerca de X a cerca de Y." A expres- são "cerca de X, Y ou Z" usado aqui, neste pedido de patente, tem o mesmo significado que "cerca de X, cerca de Y, ou cerca de Z."
[0070] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, referência a "não" um valor ou parâmetro geralmente significa e descreve "diferente de" um valor ou parâmetro. Por exemplo, o método não é usado para tratar câncer do tipo X significa que o método é usado para tratar cân- cer de tipos diferentes de X.
[0071] Os termos "um," "uma," ou "o", "a" conforme usado aqui, neste pedido de patente, não somente incluem aspectos com um membro, mas também incluem aspectos com mais de um membro. Por exemplo, as formas do singular "um," "uma," e "o", "a" incluem re-
ferentes do plural a menos que o contexto claramente dite de modo diverso. Deste modo, por exemplo, referência a "uma célula" inclui uma pluralidade das células referidas e referência a "o agente" inclui referência a um ou mais agentes de conhecimento do perito na arte, e assim por diante. Métodos de Tratamento de Hipertensão Pulmonar
[0072] O presente pedido proporciona uma variedade de métodos de usando composições de nanopartículas com um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina, por exemplo, albumina humana, por exemplo, albumina do soro humano) para tratar hipertensão pulmonar (por exemplo, hipertensão arterial pulmonar severa). Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) é de não menos de cerca de 0,1 mg/m2. Em al- gumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada no mínimo uma vez por semana. Em algumas modalidades, a compo- sição de nanopartículas é administrada não mais de uma vez por se- mana. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral (por exemplo, por via intravenosa ou por via subcutânea).
[0073] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (tal como sirolimus) para o pulmão de um indivíduo, o método compreendendo administrar por via subcutânea uma composição, tal como uma com- posição farmacêutica, compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, em que a dose de rapamicina nas nano- partículas para liberar uma quantidade eficaz de rapamicina para o pulmão é qualquer um de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2 ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2), e valores e intervalos nos mesmos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem hipertensão pulmonar (por exemplo, hi- pertensão arterial pulmonar severa).
[0074] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas modali- dades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de nanopar- tículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml cinco dias depois da administração da com- posição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml sete dias depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arte- rial pulmonar da Classe Funcional II, III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a composição compreen- de mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nanopar- tículas.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral.
Em algumas modalidades, a composi- ção de nanopartículas é administrada por via intravenosa.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea.
Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albu- mina do soro humano.
Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser huma- no.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0075] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas moda-
lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde.
Em algu- mas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de na- nopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e qua- tro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da com- posição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição compre- ende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nano- partículas.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa.
Em algumas modalidades, a composição de na- nopartículas é administrada por via subcutânea.
Em algumas modali- dades, a proteína de veículo é albumina do soro humano.
Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, a pro-
porção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalida- des, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0076] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2, tal como cerca de 1 mg/m2, cerca de 2,5 mg/m2, cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 10 mg/m2), e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapami- cina. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana. Em algumas modalida- des, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, do- ze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia de-
pois da administração da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas. Em algumas mo- dalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% do inibi- dor de mTOR em forma de nanopartículas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é adminis- trada por via parenteral. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa. Em algumas moda- lidades, a composição de nanopartículas é administrada por via subcu- tânea. Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nano- partículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem au- mento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0077] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
Em algu- mas modalidades, a terapia anterior compreende um agente selecio- nado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de na- nopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e qua- tro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da com- posição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição compre- ende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nano- partículas.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa.
Em algumas modalidades, a composição de na- nopartículas é administrada por via subcutânea.
Em algumas modali- dades, a proteína de veículo é albumina do soro humano.
Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, a pro- porção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalida- des, o indivíduo é um ser humano.
Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0078] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Fun- cional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde
[OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmo- nar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organi- zação Mundial de Saúde.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a terapia anterior compreende um agente sele- cionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodies- terase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em al- gumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composi- ção de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vin- te e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a con- centração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composi- ção compreende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em for- ma de nanopartículas.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hi- pertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a com- posição de nanopartículas é administrada por via subcutânea. Em al- gumas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro huma- no. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas moda- lidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas moda- lidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0079] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo é resis- tente, refratário ou recorrente a no mínimo uma, duas ou três terapias anteriores, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde.
Em algu- mas modalidades, o indivíduo é resistente, refratário ou recorrente a no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a no mínimo uma, duas ou três terapias anterio- res compreendem um agente selecionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endo- telina-1, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em al- gumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cer- ca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia de- pois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nanopartículas.
Em algumas modalida- des, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indi- víduo.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via parenteral. Em algumas modalidades, a composi- ção de nanopartículas é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea. Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albu- mina do soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser huma- no. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0080] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administra- ção por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas moda- lidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas modali- dades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de nanopar- tículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da com- posição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição compre- ende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nano- partículas.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo.
Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro humano.
Em algumas moda- lidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopar- tículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indi-
víduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0081] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração por via subcutânea ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administra- ção por via subcutânea ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas moda- lidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina. Em algumas modali- dades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana. Em algumas modalidades, a composição de nanopar- tículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da com- posição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a composição compre- ende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nano- partículas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro humano. Em algumas moda- lidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopar- tículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0082] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul-
monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreen- dendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, o indivíduo tem no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
Em algumas mo- dalidades, a terapia anterior compreende um agente selecionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas mo- dalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior.
Em algumas mo- dalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamicina.
Em algumas modali- dades, a composição de nanopartículas é administrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de nanopar- tículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da administração da com- posição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administração da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a composição compre- ende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nano- partículas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro humano. Em algumas moda- lidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopar- tículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0083] Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração por via subcutânea ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde
[OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, compreen- dendo a administração por via subcutânea ao indivíduo de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutâ- nea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia ante- rior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organi- zação Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, o indivíduo tem no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a terapia anterior compreende um agente selecionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostacicli- nas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfo- diesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia an- terior.
Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hiperten- são arterial pulmonar da Classe Funcional III da Organização Mundial de Saúde.
Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamici- na.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é ad- ministrada cerca de uma vez por semana.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas). Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml no 5o. dia depois da ad- ministração da composição de nanopartículas. Em algumas modalida- des, a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml dentro de 7 dias ou no 7o. dia depois da administra- ção da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nanopartículas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hipertensão pulmonar que é administrado ao indivíduo. Em algu- mas modalidades, a proteína de veículo é albumina do soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas moda- lidades, a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é menos do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas moda- lidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[0084] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardí- aco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades,
o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[0085] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardí- aco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hipertensão pul- monar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[0086] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardíaco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indiví- duo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30%
entre uma população de indivíduos tratados com a composição de na- nopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de na- nopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modali- dades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícu- las é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0087] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Fun- cional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%,
7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardíaco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indiví- duo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de na- nopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de na- nopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modali- dades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartícu- las é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0088] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardíaco) em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de in- divíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0089] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardíaco) em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de in- divíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0090] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardí- aco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de na- nopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fi- brose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro se- manas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0091] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardía- co) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar a inadequação circulatória (por exemplo, o débito cardí- aco) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de na- nopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo-
nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um débito cardíaco (DC) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fi- brose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro se- manas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0092] Em algumas modalidades, é proporcionado um b em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hiperten- são pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibi- dor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resis- tência vascular pulmonar (RVP) por cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modali- dades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícu- las é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0093] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten-
do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arte- rial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hipertensão pulmo- nar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Fun- cional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resis- tência vascular pulmonar (RVP) por cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modali- dades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartícu- las é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0094] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia an- terior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hiperten- são pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibi- dor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hiper- tensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cer- ca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indiví- duos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fi- brose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0095] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia ante- rior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organi- zação Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hiperten- são pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibi- dor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hiperten- são pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cer- ca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indiví- duos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fi- brose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[0096] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é adminis- trada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmo-
nar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmo- nar (RVP) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indiví- duo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem au- mento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[0097] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é adminis- trada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmo- nar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmo- nar (RVP) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indiví- duo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem au- mento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[0098] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é adminis- trada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mí- nimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hi- pertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcio- nal III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hipertensão pulmo- nar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior pa-
ra hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hiperten- são arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cer- ca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indiví- duos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[0099] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo ten- do hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indiví- duo de uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cer- ca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é adminis- trada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mí- nimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hi-
pertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcio- nal III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) em um indivíduo tendo hipertensão pulmo- nar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior pa- ra hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hiperten- são arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cer- ca de 10%, 15%, 20%, 25%, ou 30% entre uma população de indiví- duos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua-
renta e oito semanas).
[00100] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tra- tados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem au- mento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[00101] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer-
ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minu- tos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um desempe- nho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[00102] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modali- dades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose má- xima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00103] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo,
rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Fun- cional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes-
ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modali- dades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose má- xima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00104] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o de- sempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administra-
ção ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem au- mento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[00105] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o de- sempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pul- mão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de an- giogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem au-
mento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[00106] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minu- tos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indíví- duo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hi- pertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundi-
al de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modali- dades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose má- xima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00107] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreenden- do a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de
Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o desempenho de distância de caminhada de seis minu- tos (6MWD) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma composição compreen- dendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indiví- duo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hi- pertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundi- al de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minutos (6MWD) de mais de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou 35% entre uma população de indivíduos tratados com a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modali- dades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose má- xima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da an- giogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00108] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[00109] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade sufi- ciente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades,
o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[00110] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indiví- duo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumi- na), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopar- tículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do ini- bidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00111] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indiví- duo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas com- preendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumi- na), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopar- tículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, a dose do ini-
bidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00112] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indiví-
duo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[00113] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma composição com- preendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a compo- sição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indiví- duo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezes- seis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito sema- nas).
[00114] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa-
ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o dé- bito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hi- pertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a do- se do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma te- rapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%,
6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalida- des, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cer- ca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00115] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar o débito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um in- divíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para melhorar o dé- bito cardíaco (DC) ou o input cardíaco (IC) em um indivíduo tendo hi- pertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a do- se do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma te- rapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de 2,5%, 5%, 7,5%, ou 10% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalida- des, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cer- ca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00116] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo o inibidor de mTOR e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo o inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmo- nar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algu- mas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do ini- bidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração.
Em algumas modali- dades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamici- na ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composi- ção é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pul- monar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da ad- ministração. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o in- divíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou qua- renta e oito semanas).
[00117] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cer- ca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a adminis- tração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compre- endendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas mo- dalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algu- mas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do ini- bidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algumas modali- dades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algu- mas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma con- centração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da adminis- tração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fi- brose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00118] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, e em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar.
Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da admi- nistração.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentra- ção pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100,
150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administra- ção. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 ho- ras depois da administração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00119] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Fun- cional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas moda- lidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de menos do que cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pul- monar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, por exem- plo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2, ou cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de qualquer um entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de
250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da admi- nistração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentra- ção pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administra- ção. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 ho- ras depois da administração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00120] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composi- ção é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intravenosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a do- se do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hiperten- são arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indiví- duo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mí- nimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração.
Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração. Em algumas modalida- des, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pul- mão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogê- nese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopar- tículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00121] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mes- ma) para o pulmão em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR
(por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concen- tração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da adminis- tração.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração.
Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da admi- nistração.
Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 ho- ras depois da administração.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão.
Em al- gumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00122] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hi- pertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intrave- nosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via intravenosa ao indívíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al-
gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algu- mas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma con- centração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da adminis- tração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fi- brose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00123] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exem-
plo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indi- víduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para liberar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) para o pulmão em um indivíduo tendo hi- pertensão pulmonar, compreendendo a administração por via intrave- nosa ao indivíduo de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, al- bumina), em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2, em que a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea ao indivíduo, em que o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar, e em que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em al- gumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração.
Em algumas mo-
dalidades, o indivíduo tem uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da administração. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 250, 500, 750, 1000, 1100, ou 1200 ng/g em 24 horas depois da administração. Em algu- mas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente para produzir uma con- centração pulmonar do inibidor de mTOR de no mínimo cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, ou 320 ng/g em 120 horas depois da adminis- tração. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fi- brose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão. Em algumas mo- dalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mí- nimo cerca de quatro semanas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas).
[00124] Em algumas modalidades, é proporcionado um método pa- ra melhorar a qualidade de vida em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, compreendendo a administração ao indivíduo de uma com- posição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina), em que a dose do inibi- dor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, por exemplo, cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 2,5 mg/m2 a cer- ca de 10 mg/m2, ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em algu- mas modalidades, a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2. Em algumas modalidades, a hiperten- são pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde [OMS]. Em algumas modali- dades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algu- mas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da an- giogênese no pulmão. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por no mínimo cerca de quatro sema- nas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta, ou quarenta e oito semanas). Em al- gumas modalidades, a qualidade de vida melhorada é caracterizada por uma pontuação de qualidade de vida melhorada depois do trata- mento em comparação com a pontuação correspondente avaliada an- tes da administração das nanopartículas do inibidor de mTOR. Em al- gumas modalidades, a pontuação de qualidade de vida se baseia em um questionário de auto avaliação (por exemplo, emPHasis-10). Vide Yorke et al., Eur Respir J. 2014 Apr; 43(4): 1106-1113. Em algumas modalidades, a pontuação de qualidade de vida total é reduzida por no mínimo cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, ou 50% depois da administra- ção do mTOR em comparação com a pontuação da linha basal cor- respondente antes da administração. Dosagem e Método de Administração
[00125] A dose da composição da invenção administrada a um indi- víduo (tal como um ser humano) pode variar com a composição em particular, o método de administração, e o estágio particular da hiper- tensão pulmonar sendo tratada. A quantidade vai ser suficiente para produzir uma resposta desejável, tal como uma resposta terapêutica ou profilática contra hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade terapeuticamente efe- tiva. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade profilaticamente efetiva. Em algumas modalidades, a quan- tidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição está abaixo do nível que induz um efeito toxicológico (isto é, um efeito acima de um nível de toxicidade clinicamente aceitável) ou está em um nível on- de um potencial efeito colateral pode ser controlado ou tolerado, quan- do a composição é administrada ao indivíduo.
[00126] Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra aumentar a atividade basal da AKT, aumentar a fosforilação da AKT, aumentar a atividade da PI3-quinase, aumentar a duração da ativação da AKT (por exemplo, ativação induzida por IGF-1 exógeno), inibir a fosforilação por serina de IRS-1, inibir a degradação de IRS-1, inibir ou alterar a localização subcelular de CXCR4, inibir a secreção de VEGF, diminuir a expressão de ciclina D2, diminuir a expressão de survivina, inibir o crescimento de células de mieloma múltiplo induzido por IL-6, inibir a proliferação celular, aumentar a apoptose, aumentar a parada do ciclo celular, aumentar a clivagem de poly(ADPribose) poli- merase, aumentar a clivagem de caspase-8 / caspase-9, alterar ou ini- bir a sinalização nas vias de fosfatidilinositol 3-quinase / AKT / mTOR e/ou ciclina D1 / retinoblastoma, inibir a angiogênese, e/ou inibir a for- mação de osteoclastos.
[00127] Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um débito cardíaco (DC) ou input cardíaco (IC) de mais de cerca de qualquer um 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de não mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% no débito cardíaco ou no input cardíaco. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% no débito cardíaco ou no input cardíaco. Em algumas modalidades, o indivíduo é administra- do com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% no débito cardíaco ou no input cardíaco. Em algumas modali- dades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 anos quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% no débito cardíaco ou no input cardíaco.
[00128] Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra reduzir a resistência vascular pulmonar (RVP) por cerca de qualquer um de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% entre uma população de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo é ad- ministrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de não mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando apa- rece uma diminuição de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na resistência vascular pulmonar. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece uma diminuição de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na resistência vascular pul- monar. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses quando aparece uma dimi- nuição de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na resistência vascular pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 anos quando apa- rece uma diminuição de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na resistência vascular pulmonar.
[00129] Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um desempenho de distância de caminhada de seis minu- tos (6MWD) de mais de cerca de qualquer um 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% entre uma população de indivíduos tra- tados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina). Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composi- ção do inibidor de mTOR por um período de não mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na distância da caminhada de 6 minutos. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando apare- ce um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na distância da caminhada de 6 minutos. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na distância da cami- nhada de 6 minutos. Em algumas modalidades, o indivíduo é adminis- trado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 anos quando aparece um aumento de cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% na dis- tância da caminhada de 6 minutos.
[00130] Em algumas modalidades, , a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade suficiente pa- ra produzir um resultado favorável em um indivíduo ou entre uma po- pulação de indivíduos tratados com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumina) em qualquer uma ou mais das avaliações como se segue: 1) Avaliação Doppler-ecocardiográfica da estrutura e da fun- ção do ventrículo direito, 2) Teste da função pulmonar (tal como capa- cidade vital forçada (FVC)); 3) NT Pro-BNP; 4) CRP; 5) Troponina; 6) lipídeos em jejum; 7) Classe funcional da OMS; 8) pressão arterial pulmonar (PAP); 9) pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAOP); 10) pressão capilar pulmonar em cunha (PCWP); ou 11) pressão ve- nosa central (CVP). Em algumas modalidades, o resultado favorável compreende uma melhora na Classe funcional da OMS. Em algumas modalidades, a melhora compreende uma modificação da Hipertensão Arterial Pulmonar da Classe funcional da OMS III para Hipertensão Arterial Pulmonar da Classe Funcional II da OMS. Em algumas moda- lidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de não mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece um resultado favorável. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 semanas quando aparece um resultado favorável. Em algumas moda- lidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses quando aparece um resultado favorável. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a composição do inibidor de mTOR por um período de mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 anos quando aparece um resultado favorável. Em algumas modalida- des, o indivíduo apresenta uma alteração de cerca de no mínimo 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% em qualquer uma das avaliações conforme descrito acima depois de ser tratado com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR em compa- ração com a linha basal (isto é, antes do tratamento). Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma alteração de cerca de no mínimo 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% em qualquer um dos sintomas conforme descrito acima depois de ser tra- tado com a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR por um período de não mais de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 sema- nas.
[00131] Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é uma quantidade que produz um perfil de segurança favorável no indivíduo que tem hipertensão pulmonar.
Em algumas modalidades, o perfil de segurança favorável é mantido por no mínimo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 semanas.
Em algumas modalidades, o perfil de seguran- ça favorável não compreende um evento adverso grave (SAE). Em algumas modalidades, o evento adverso grave compreende uma con- dição fatal, uma condição com risco de vida, uma condição que requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente, uma condição resultando em limitação ou incapacidade persistente ou importante, uma condição causando anomalia congênita ou defeito de nascença, e/ou outro evento grave medicamente importante.
Em al- gumas modalidades, o perfil de segurança favorável não compreende mais de cerca de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 eventos adversos em um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 semanas depois do início da administração da composição de mTOR.
Em algumas modalidades, o evento adverso compreende alguns dos eventos adversos definidos no CTCAE (Critérios de Terminologia Co- mum para Eventos Adversos) versão 4.0 ou uma versão superior.
Por exemplo, em algumas modalidades, o evento adverso compreende todos os eventos adversos Grau 2 ou acima definidos nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 ou uma versão superior.
Em algumas modalidades, o evento adverso compreende todos os eventos adversos Grau 3 ou acima definidos no Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 ou uma versão superior.
Em algumas modalidades, o even- to adverso compreende todos os eventos adversos (isto é, todos os eventos adversos Grau 1 ou acima) definidos no Critérios de Termino- logia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 ou uma ver- são superior.
Em algumas modalidades, o evento adverso compreen- de trombocitopenia Grau 1 ou acima, rash Grau 2 ou acima, parestesia Grau 1 ou acima, hipertrigliceridemia ou hipercolesterolemia Grau 1 ou acima, diarréia Grau 1 ou acima, celulite Grau 3 ou acima / infecção requerendo anticorpos IV.
[00132] Em algumas modalidades, o pedido proporciona um méto- do de tratamento da hipertensão pulmonar em um indivíduo por admi- nistração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) de uma quanti- dade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veí- culo (por exemplo, albumina, tal como albumina do soro humano). Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é incluída em quaisquer dos intervalos seguintes: cerca de 0,1 a cerca de 1 mg, cerca de 1 a cerca de 3 mg, cerca de 3 a cerca de 6 mg, cerca de 6 a cerca de 9 mg, cerca de 9 a cerca de 12 mg, cerca de 12 a cerca de 15 mg ou cerca de 15 a cerca de 18 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou derivado da mesma na quantidade eficaz da composição (por exemplo, uma forma de unidade de dosagem) é em um intervalo de cerca de 0,1 mg a cer- ca de 18 mg, tal como cerca de 1 mg a cerca de 18 mg. Em algumas modalidades, a concentração da rapamicina na composição é diluída (cerca de 0,1 mg/ml) ou concentrada (cerca de 100 mg/ml), incluindo por exemplo, qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração da rapamicina é de no mínimo cerca de qualquer um de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ou 50 mg/ml.
[00133] Exemplos de quantidades eficazes de um inibidor de mTOR
(por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição de nanopartículas incluem, mas não estão limitados a, cerca de qualquer um 0,1 mg/m2, 0,5 mg/m2, 1 mg/m2, 1,5 mg/m2, 2 mg/m2, 2,5 mg/m2, 3 mg/m2, 3,5 mg/m2, 4 mg/m2, 4,5 mg/m2, 5 mg/m2, 5,5 mg/m2, 6 mg/m2, 6,5 mg/m2, 7 mg/m2, 7,5 mg/m2, 8 mg/m2, 8,5 mg/m2, 9 mg/m2, 9,5 mg/m2 ou 10 mg/m2. Em várias moda- lidades, a composição inclui não mais de cerca de qualquer um de 10 mg/m2, 9,5 mg/m2, 9 mg/m2, 8,5 mg/m2, 8 mg/m2, 7,5 mg/m2, 7 mg/m2, 6,5 mg/m2, 6 mg/m2, 5,5 mg/m2, 5 mg/m2, 4,5 mg/m2, 4 mg/m2, 3,5 mg/m2, 3 mg/m2, 2,5 mg/m2, 2 mg/m2, 1,5 mg/m2 ou 1 mg/m2 de inibi- dor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina). Em algumas modalidades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) por administração é menos do que cerca de qualquer um 10 mg/m2, 9,5 mg/m2, 9 mg/m2, 8,5 mg/m2, 8 mg/m2, 7,5 mg/m2, 7 mg/m2, 6,5 mg/m2, 6 mg/m2, 5,5 mg/m2, 5 mg/m2, 4,5 mg/m2, 4 mg/m2, 3,5 mg/m2, 3 mg/m2, 2,5 mg/m2, 2 mg/m2, 1,5 mg/m2 ou 1 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição é incluída em quais- quer dos intervalos seguintes: cerca de 0,1 a cerca de 1 mg/m2, cerca de 1 a cerca de 10 mg/m2 (tal como cerca de 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10 mg/m2), cerca de 1 a cerca de 2,5 mg/m2, cerca de 2.5 a cerca de 5 mg/m2, cerca de 5 a cerca de 7,5 mg/m2 ou cerca de 7.5 a cerca de 10 mg/m2. Em algumas modalida- des, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapa- micina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na com- posição é de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/m2, tal como cerca de 1 a cerca de 5 mg/m2 ou cerca de 5 mg/m2, cerca de 10 mg/m2. Em algu- mas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é de cerca de 5 mg/m2.
[00134] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, a quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição inclui no mínimo cerca de qualquer um de 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,22 mg/kg ou 0,24 mg/kg. Em várias modalidades, a quantidade eficaz de um ini- bidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) na composição inclui não mais de cerca de ou menos de cerca de qualquer um de 0,24 mg/kg, 0,22 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,02 mg/kg ou 0,01 mg/kg de inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina).
[00135] Em algumas modalidades, a dose do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) na composição é de não mais de cerca de 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% da dose máxima tolerada do inibidor de mTOR na composição.
[00136] Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de no mínimo cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ng/ml depois de ou dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias depois da administração da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml upon no 5o. dia depois da administração da composição de nanopartí- culas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de no mínimo cerca de 2, 3, 4,
5, 6, 7 ou 8 ng/ml em 1, 2, 3 ou 4 dias antes da administração da dose seguinte da composição de nanopartículas.
[00137] Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de não mais de cerca de 30, 28, 26, 24, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 ou 8 ng/ml depois de ou dentro de 3, 4, 5, 6 ou 7 dias depois da administra- ção da composição de nanopartículas. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no san- gue é de não mais de cerca de 20 ng/ml depois de ou dentro de 7 dias depois da administração da composição de nanopartículas. Em algu- mas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de não mais de cerca de 30, 28, 26, 24, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 ou 8 ng/ml em 1, 2, 3 ou 4 dias antes da administração da dose seguinte da composição de na- nopartículas.
[00138] Em algumas modalidades, o indivíduo tem ou mantém um nível mínimo do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) (tal como um nível mínimo médio) de no mínimo cerca de 0,1 ng/ml (tal como no mínimo cerca de 0,5 ng/ml ou 1 ng/ml) durante um período de trata- mento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem ou mantém um nível mínimo do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) (tal como um nível mínimo médio) de não mais de cerca de 300 ng/ml (tal como não mais de cerca de 100 ng/ml, 50 ng/ml ou 20 ng/ml) durante um período de tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem ou mantém um nível mínimo do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) (tal como um nível mínimo médio) de cerca de 0,1 a 300 ng/ml (tal como cerca de 0,5 a 50 ng/ml ou 1 a 20 ng/ml) durante um período de trata- mento. Em algumas modalidades, ao indivíduo é administrada a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR (por exemplo, rapami- cina) em uma frequência de cerca de diariamente até uma vez a cada duas semanas (tal como uma frequência de cerca de uma vez por se- mana) durante o período de tratamento.
[00139] Em algumas modalidades, a concentração mínima do inibi- dor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de no mínimo cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ng/ml. Em algumas modalidades, a con- centração mínima do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de no mínimo cerca de 2 ng/ml. Em algumas modalidades, a concentração mínima do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) no sangue é de não mais de cerca de 30, 28, 26, 24, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 ou 8 ng/ml. Em algumas modalidades, a concentração mínima do inibidor de mTOR (por exemplo, rapamici- na) no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml.
[00140] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada por não mais de uma vez por semana, por exemplo, semanalmente sem interrupção; semanalmente, três em quatro sema- nas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; ou semanalmente, duas em três semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 6 semanas ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada não mais de duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana. Em algumas modalidades, a composição é administrada no mínimo uma vez por semana. Em al- gumas modalidades, a composição é administrada no mínimo cerca de qualquer um de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x ou 7x (isto é, diariamente) por semana. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada adminis- tração são menores do que cerca de qualquer um entre 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia. Em algumas modalidades, os in-
tervalos entre cada administração são de mais de cerca de qualquer um 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há nenhuma interrupção no esquema de dosage. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração é de não mais de cerca de uma semana.
[00141] A administração da composição pode ser prolongada por um período de tempo prolongado, tal como a partir de cerca de quatro semanas até cerca de sete anos. Em algumas modalidades, a compo- sição é administrada durante um período de no mínimo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ou 48 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de no mínimo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ou 84 meses. Em algumas modalida- des, a rapamicina ou derivado da mesma é administrado durante um período de no mínimo quatro semanas, em que o intervalo entre cada administração é de não mais de cerca de uma semana, e em que a dose do um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um deriva- do da mesma, por exemplo, rapamicina) em cada administração é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, tal como cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2. Em al- gumas modalidades, a composição é administrada não mais de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, 24, 28 ou 32 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada não mais de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ou 84 meses.
[00142] Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é administrado durante um período de no mínimo quatro se- manas (por exemplo, no mínimo cerca de oito, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e duas, quarenta ou quarenta e oito semanas), em que o intervalo entre cada administração é de não mais de cerca de uma semana, e em que a dose do um inibidor de mTOR (por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) em ca- da administração é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2, tal como cerca de 1 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 ou cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2.
[00143] A dose da composição de nanopartículas pode ser descon- tinuada ou interrompida, com ou sem redução da dose, para manejar reações adversas ao fármaco.
[00144] Em algumas modalidades, o método compreende uma fase de indução e uma fase de manutenção. Em algumas modalidades, a fase de indução compreende administrar a composição compreenden- do nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exem- plo, rapamicina) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina) semanalmente. Em algumas modalidades, a fase de manutenção compreende administrar a composição compreendendo nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina) menos de uma vez a cada semana (por exemplo, uma vez a cada duas semana, por exem- plo, uma vez a cada três semanas). Em algumas modalidades, a fase de manutenção compreende no mínimo 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas.
[00145] Em algumas modalidades, o pedido proporciona um méto- do de tratamento da hipertensão pulmonar em um indivíduo por admi- nistração por via parenteral ao indivíduo (por exemplo, um ser huma- no) de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina, tal como albumina do soro humano). O pedido também proporciona um método de tratamen- to da hipertensão pulmonar em um indivíduo por administração intra-
venosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, por inalação, intrape- ritoneal, por via nasal ou intratraqueal ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) de uma quantidade eficaz de uma composição compre- endendo nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapami- cina) e uma proteína de veículo (por exemplo, albumina, tal como al- bumina do soro humano). Em algumas modalidades, a via de adminis- tração é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada sistemicamente (por exemplo, por via intravenosa ou por via subcutâ- nea) ao sujeito. Em algumas modalidades, a via de administração é intravenosa. Em algumas modalidades, a via de administração é sub- cutânea. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz da compo- sição é administrada sistemicamente (por exemplo, por via intraveno- sa) durante um período de menos de 30 minutos. Em algumas modali- dades, uma quantidade eficaz da composição é administrada sistemi- camente (por exemplo, por via intravenosa) durante um período de cerca de qualquer um de 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minu- tos, 5 minutos ou 1 minuto.
[00146] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR permite infusão da composição de nanopartículas do inibidor de mTOR para um indivíduo durante um tempo de infusão que é mais curto do que cerca de 24 horas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumi- na) é administrada durante um período de infusão de menos de cerca de qualquer um de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos ou 10 minutos. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como uma composição de nanopartículas de rapamicina / albumi-
na) é administrada durante um período de infusão de cerca de 30 mi- nutos.
[00147] Em algumas modalidades, um taxano não está contido na composição. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de hipertensão pulmonar que está contido na composição.
[00148] Qualquer uma das composições descritas aqui, neste pedi- do de patente, pode ser administrada a um indivíduo (tal como ser humano) através de várias vias, incluindo, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, por inalação, intrave- sicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, intraocular, intratecal, transmucosa, e transdérmica. Em algumas modalidades, pode ser usada formulação da composição de liberação continua sustentada. Em uma variação do pedido, as nanopartículas (tais como nanopartí- culas de albumina) dos compostos da invenção podem ser administra- das por qualquer via aceitável incluindo, mas não limitada a, por via oral, por via intramuscular, por via transdérmica, por via intravenosa, através de um inalador ou outros sistemas de liberação transportados pelo ar e semelhantes. Em algumas modalidades, a rapamicina ou de- rivado da mesma está revestindo um stent ou é administrado usando um stent. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma não está revestindo um stent ou não é administrado usando um stent.
[00149] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas pode ser administrada por inalação para tratar hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada por inalação usando um aerosol para tratar hipertensão pulmonar. Formu- lações adequadas para administração por aerosol compreendendo a composição incluem soluções aquosas e não aquosas, soluções iso- tônicas estéreis, as quais podem conter anti-oxidantes, tampões, bac-
teriostatos, e solutos, bem como suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes, e preservantes, isolados ou em combinação com outros components adequados, os quais podem ser preparados dentro de formulações de aerosol a serem administradas por meio de inalação. Em algumas modalidades, o veículo do aerosol pode incluir, mas não está limitado a, lactose, trealose, Pharmatose 325 M, sacarose, manitol, e semelhantes. O tamanho do pó do veículo do aerosol é significativamente maior do que o das partículas do fár- maco formuladas (~63 a 90 µm para lactose, 40 a 100 µm para Phar- matose). Estas formulações de aerosol podem ser colocadas dentro de propelentes aceitáveis pressurizados, tais como diclorodifluorome- tano, propano, nitrogênio, e semelhantes. Também podem ser formu- ladas como fármacos para preparações não pressurizadas, tal como em um nebulizador ou um atomizador. Composições de nanopartículas
[00150] As composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo (em várias modalidades consistindo essencialmente em ou consistindo em) um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma al- bumina (tal como albumina do soro humano). Nanopartículas de fár- macos fracamente solúveis em água (tais como macrolídeos) foram reveladas, por exemplo, na Patente U. S. Nos.: 5.916.596; 6.506.405;
6.749.868; 6.537.579; 7.820.788 e 8.911.786 e também na Pub. De Pat. U.S. Nos. 2006/0263434, e 2007/0082838; Pedido de Patente In- ternacional PCT No. W008/137148, cada um dos quais é incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em sua totali- dade.
[00151] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem adicionalmente um agente ou agentes para reforçar a dissolução de formas secas das composições e/ou reforçar a estabili- dade da composição. Em algumas modalidades, o agente ou agentes adicionais compreendem um sacarídeo. O sacarídeo pode ser, mas não está limitado a, monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos, e derivados ou modificações dos mesmos. O sacarídeo pode ser, por exemplo, qualquer um entre manitol, sacarose, frutose, lactose, malto- se, dextrose ou trealose. Em algumas modalidades, o agente ou agen- tes adicionais compreendem glicina. Portanto, o presente pedido em um aspecto proporciona uma composição farmacêutica adequada para administração subcutânea a um indivíduo compreendendo a) nanopar- tículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina, e b) um sacarídeo.
[00152] Em algumas modalidades, o sacarídeo está presente em uma quantidade que é eficaz para aumentar a estabilidade das nano- partículas na composição em comparação com uma composição de nanopartículas sem o sacarídeo. Em algumas modalidades, o sacarí- deo está em uma quantidade que é eficaz para aumentar filtrabilidade da composição de nanopartículas em comparação com uma composi- ção sem o sacarídeo.
[00153] Em algumas modalidades, o sacarídeo está presente em uma quantidade eficaz para reforçar a solubilidade da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a solubilidade reforçada compreende uma taxa de dissolução melhorada de uma forma seca da composição de nanopartículas depois da adição de uma solução de reconstituição.
[00154] Em algumas modalidades, o sacarídeo está presente em uma quantidade que reduz a incidência ou a gravidade de efeitos cola- terais pós-administração, quando a composição de nanopartículas é administrada por via subcutânea. Por exemplo, em algumas modalida-
des, o efeito colateral é rash e a composição compreende nanopartícu- las compreendendo um inibidor de mTOR e uma albumina e o sacarí- deo está presente em uma quantidade que reduz a incidência de rash depois de administração subcutânea da composição de nanopartícu- las.
[00155] Em algumas modalidades, a composição compreende na- nopartículas com um diâmetro médio (average) ou médio (mean) de não mais de cerca de 1000 nanômetros (nm), tal como não mais de cerca de qualquer um de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, e 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas mo- dalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é não maior do que cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é não maior do que cerca de 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 a cerca de 400 nm. Em algumas mo- dalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cer- ca de 10 a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, os diâmetros médios ou da média das nanopartículas são não menores do que cerca de 50 nm. Em al- gumas modalidades, as nanopartículas são filtráveis estéreis.
[00156] Em algumas modalidades, as partículas (tais como nano- partículas) descritas aqui, neste pedido de patente, têm um diâmetro médio ou da média de não mais de cerca de qualquer um de 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 120, e 100 nm. Em algu- mas modalidades, o diâmetro médio ou da média das partículas é não maior do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das partículas é entre cerca de 20 nm a cerca de 400 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das partículas é entre cerca de 40 nm a cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio da média das partículas é menor do que ou igual a 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio da média das partículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm. Em algumas modalidades, as partículas são filtráveis estéreis.
[00157] Em algumas modalidades, as nanopartículas na composi- ção descrita aqui, neste pedido de patente, têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm, incluindo, por exemplo, não maior do que cerca de qualquer um de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 ou 60 nm. Em algumas modalidades, no mínimo cerca de 50% (por exemplo, no mínimo cerca de qualquer um de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%) das nanopartículas na composição têm um diâmetro de não mais de cerca de 200 nm, incluindo, por exemplo, não maior do que cerca de qualquer um de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 ou 60 nm. Em algumas modalida- des, no mínimo cerca de 50% (por exemplo, no mínimo qualquer um de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%) das nanopartículas na compo- sição se situam dentro de uma faixa de cerca de 10 nm a cerca de 400 nm, incluindo, por exemplo, cerca de 10 nm a cerca de 200 nm, cerca de 20 nm a cerca de 200 nm, cerca de 30 nm a cerca de 180 nm, cer- ca de 40 nm a cerca de 150 nm, cerca de 40 nm a cerca de 120 nm, e cerca de 60 nm a cerca de 100 nm.
[00158] Métodos de determinação dos tamanhos médios de partícu- las são conhecidos na arte, por exemplo, espalhamento de luz dinâmi- co (DLS) tem sido usado rotineiramente na determinação na determi- nação do tamanho de partículas à base de tamanho submicrômetro. International Standard ISO22412 Particle Size Analysis – Dynamic
Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008 e Dynamic Light Scattering Common Terms Defined, Malvern Instruments Limited, 2011. Em algumas modalidades, o tamanho de partículas é medido como o tamanho de partículas médio ponderado por volume (Dv50) das nanopartículas na composição.
[00159] Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem o inibidor de mTOR associado com a albumina. Em algumas modali- dades, as nanopartículas compreendem o inibidor de mTOR revestido com a albumina.
[00160] Em algumas modalidades, a albumina tem grupos de sulfi- drila que podem formar ligações de dissulfeto. Em algumas modalida- des, no mínimo cerca de 5% (incluindo, por exemplo, no mínimo cerca de qualquer um de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%) da albumina na porção de nanopartículas da composi- ção são reticulados (por exemplo, reticulados através de uma ou mais ligações de dissulfeto).
[00161] Em algumas modalidades, as nanopartículas compreen- dendo o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) são associadas (por exemplo, revestidas) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano). Em algumas modalidades, a composi- ção compreende um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) tanto em formas de nanopartículas quanto de não nanopartículas (por exemplo, sob a forma de soluções ou sob a forma de complexos de albumina / nano- partículas solúveis), em que no mínimo cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% do inibidor de mTOR na composi- ção estão sob a forma de nanopartículas. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapa- micina ou um derivado da mesma) nas nanopartículas constitui mais de cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% das nanopartículas por peso. Em algumas modalidades, as nanopartí- culas têm uma matriz não polimérica. Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem um núcleo de um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) que é substancialmente livre de materiais poliméricos (tais como matriz polimérica).
[00162] Em algumas modalidades, a composição compreende uma albumina tanto em porções de nanopartículas quanto de não nanopar- tículas da composição, em que no mínimo cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% da albumina na composição estão na porção de não nanopartículas da composição.
[00163] Em algumas modalidades, a proporção em peso de uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano) e um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição de nanopartí- culas do inibidor de mTOR é de cerca de 18:1 ou menos, tal como cer- ca de 15:1 ou menos, por exemplo, cerca de 10:1 ou menos. Em al- gumas modalidades, a proporção em peso de uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano) e um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição se situa dentro de uma faixa de qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 13:1, cerca de 4:1 a cerca de 12:1, cerca de 5:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a proporção em pe- so de uma albumina e um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na porção de nanopartículas da composição é de cerca de qualquer um de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15 ou menos. Em algumas modalidades, a proporção em peso da albumina (tal como albumina humana ou albu-
mina do soro humano) e do inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição é qualquer um do seguinte: cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 1:1 a cerca de 15:1, cerca de 1:1 a cerca de 12:1, cerca de 1:1 a cerca de 10:1, cerca de 1:1 a cerca de 9:1, cerca de 1:1 a cerca de 8:1, cerca de 1:1 a cerca de 7:1, cerca de 1:1 a cerca de 6:1, cerca de 1:1 a cerca de 5:1, cerca de 1:1 a cerca de 4:1, cerca de 1:1 a cer- ca de 3:1, cerca de 1:1 a cerca de 2:1, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.
[00164] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR (tal como composição de nanopartículas de ra- pamicina / albumina) compreende uma ou mais das características acima.
[00165] As nanopartículas descritas aqui, neste pedido de patente, podem estar presentes em uma formulação a seco (tal como uma composição liofilizada) ou suspensas em um meio biocompatível. Mei- os biocompatíveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, meios aquosos tamponados, salina, salina tamponada, opcio- nalmente soluções tamponadas de aminoácidos, opcionalmente solu- ções tamponadas de proteínas, opcionalmente soluções tamponadas de açúcares, opcionalmente soluções tamponadas de vitaminas, opci- onalmente soluções tamponadas de polímeros sintéticos, emulsões contend lipídeos, e semelhantes.
[00166] Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano). A albumina pode ser ou de origem natural ou preparade sinteticamente. Em algumas modalidades, a albumina é albumina humana ou albumina do soro humano. Em algumas modali- dades, a albumina é uma albumina recombinante.
[00167] A albumina do soro humano (HSA) é uma proteína globular altamente solúvel de Mr 65K e consiste em 585 aminoácidos. A albu-
mina do soro humano é a proteína mais abundante no plasma e é res- ponsável por 70 a 80 % da pressão osmótica colloidal do plasma hu- mano.
A sequência de aminoácidos da albumina do soro humano con- tém um total de 17 pontes de dissulfeto, um tiol livre (Cys 34), e um único triptofano (Trp 214). O uso intravenoso de solução de HSA tem sido indicado para a prevenção e o tratamento de choque hipovolêmi- co (vide, por exemplo, Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)) e Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)) e em conjunto com transfusão de troca no tratamento de hi- perbilirrubinemia neonatal (vide, por exemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). São contempladas outras albuminas, tais como a albumina do soro bovino.
O uso de se- melhantes albuminas não humanas pode ser apropriado, por exemplo, no contexto do uso destas composições em mamíferos não humanos, tais como o uso veterinário (incluindo animais domesticos e o context agrícola). A albumina do soro humano (HSA) tem múltiplos sítios de ligação hidrofóbica (um total de oito para ácidos graxos, um ligante endógeno da HSA) e se liga a conjunto diverso de fármacos, especi- almente compostos hidrofóbicos carregados negativamente e neutros (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Dois sítios de ligação de alta afinidade foram propostos nos subdomínios IIA e IIIA da albumina do soro hu- mano, os quais são bolsos hidrofóbicos altamente alongados com re- síduos carregados de lisina e arginina próximos à superfície os quais funcionam como pontos de fixação para características de ligantes po- lares (vide, por exemplo, Fehske et al., Biochem.
Pharmcol., 30, 687- 92 (198a), Vorum, Dan.
Med.
Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan.
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Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat.
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Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein.
Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), e Carter et al., Adv.
Protein.
Chem., 45,
153-203 (1994)). Foi demonstrado que rapamicina e propofol se ligam à HSA (vide, por exemplo, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187- 91 (200a), Purcell et al., Biochem. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), e Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Além disso, foi demonstrado que docetaxel se liga a proteínas do plasma humano (vi- de, por exemplo, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).
[00168] Em algumas modalidades, a composição descrita aqui, nes- te pedido de patente, é substancialmente livre (tal como livre) de sur- factantes, tais como Cremophor (ou óleo de rícino polioxietilado, inclu- indo Cremophor EL® (BASF) ou Tween 80). Em algumas modalida- des, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR, (tal como composição de nanopartículas de rapamicina / albumina) é substanci- almente livre (tal como livre) de surfactantes. Uma composição é "substancialmente livre de Cremophor" ou "substancialmente livre de surfactante" se a quantidade de Cremophor ou surfactante na compo- sição não for suficiente para causar um ou mais efeitos colaterais em um indivíduo quando a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR, (tal como composição de nanopartículas de rapamicina / albu- mina) é administrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, a com- posição de nanopartículas do inibidor de mTOR, (tal como composição de nanopartículas de rapamicina / albumina) contém menos de cerca de qualquer um de 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% ou 1% de solven- te orgânico ou surfactante. Em algumas modalidades, a albumina é albumina humana ou albumina do soro humano. Em algumas modali- dades, a albumina é albumina recombinante.
[00169] Q quantidade de uma albumina na composição descrita aqui, neste pedido de patente, vai variar dependendo de outros com- ponentes na composição. Em algumas modalidades, a composição compreende uma albumina em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) em uma suspensão aquosa, por exemplo, sob a forma de uma suspensão coloidal estável (tal como uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas modalidades, a albumina está em uma quantidade que reduz a taxa de sedimentação do inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) em um meio aquoso. Para composições contend partículas, a quantidade da albu- mina também depende do tamanho e da densidade das nanopartícu- las do inibidor de mTOR.
[00170] Um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é "estabilizado" emu ma suspensão aquosa ser permanecer em suspensão em um meio aquoso (tal como sem precipitação ou sedimentação visíveis) por um período de tempo prolongado, tal como por no mínimo cerca de qual- quer um de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 ou 72 horas. A suspensão geralmente, mas não necessari- amente, é adequada para administração a um indivíduo (tal como um ser humano). A estabilidade da suspensão geralmente (mas não ne- cessariamente) é avaliada em uma temperature de armazenamento (tal como temperature ambiente (tal como 20 a 25 ºC) ou em condi- ções refrigeradas (tal como 4 ºC)). Por exemplo, uma suspensão é es- távem em uma temperature de armazenamento se não apresentar no floculação ou aglomeração de partículas visíveis a olho nu ou quando visualizada usando um microscópio ótico em ampliação de 1000 ve- zes, em cerca de quinze minutos depois da preparação da suspensão. A estabilidade também pode ser avaliada sob condições de teste ace- lerado, tal como em uma temperatura que é de cerca de 40 ºC ou su- perior.
[00171] As composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem ser uma suspensão aquosa estável do inibidor de mTOR, tal como uma suspensão aquosa estável do inibidor de mTOR em uma concentração de qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 150 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, e cerca de 5 mg/ml. Em algu- mas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR é no mínimo de cerca de qualquer um de 0,2 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml ou 200 mg/ml.
[00172] Em algumas modalidades, a albumina está presente em uma quantidade que é suficiente para estabilizar o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) em uma suspensão aquosa em uma determinada concentração. Por exemplo, a concentração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição é de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, incluindo, por exemplo, cerca de qualquer um de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml ou cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, ra- pamicina ou um derivado da mesma) é de no mínimo cerca de qual- quer um de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, e 50 mg/ml. Em algumas modalidades, a albumina está presente em uma quantidade que evita o uso de surfac-
tantes (tal como Cremophor), de modo que a composição é livre ou substancialmente livre de surfactante (tal como Cremophor).
[00173] Em algumas modalidades, a composição, em forma líquida, compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% (em peso / vo- lume) (por exemplo, cerca de 0,5% (em peso / volume), cerca de 5% (em peso / volume), cerca de 10% (em peso / volume), cerca de 15% (em peso / volume), cerca de 20% (em peso / volume), cerca de 30% (em peso / volume), cerca de 40% (em peso / volume) ou cerca de 50% (em peso / volume)) de uma albumina. Em algumas modalidades, a composição, em forma líquida, compreende cerca de 0,5% a cerca de 5% (em peso / volume) of albumina.
[00174] Em algumas modalidades, a proporção em peso da albumi- na para o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exem- plo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição de nano- partículas do inibidor de mTOR é tal que uma quantidade suficiente de inibidor de mTOR se liga à célula ou é transportado pela célula. En- quanto a proporção em peso de uma albumina para um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) vai ter de ser otimizada para diferentes combina- ções de albumina e inibidor de mTOR, geralmente a proporção em pe- so de uma albumina para um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) (em pe- so / peso) é de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, cerca de 0,02:1 a cerca de 50:1, cerca de 0,05:1 a cerca de 20:1, cerca de 0,1:1 a cerca de 20:1, cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1 ou cerca de 9:1. Em algumas modalidades, a pro- porção em peso de albumina para inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é de cerca de qualquer um de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou me- nos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos. Em algumas modalidades, a proporção em peso da albumina (tal como albumina humana ou albu- mina do soro humano) para o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) na composição é qualquer um dos seguintes: cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 1:1 a cerca de 15:1, cerca de 1:1 a cerca de 12:1, cerca de 1:1 a cerca de 10:1, cerca de 1:1 a cerca de 9:1, cerca de 1:1 a cerca de 8:1, cerca de 1:1 a cerca de 7:1, cerca de 1:1 a cerca de 6:1, cerca de 1:1 a cerca de 5:1, cerca de 1:1 a cerca de 4:1, cerca de 1:1 a cerca de 3:1, cerca de 1:1 a cerca de 2:1, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.
[00175] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR e uma albumina, em que a proporção em peso da albumina para o inibi- dor de mTOR na composição é de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1. Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR (tal como rapamicina) na composição é de cerca de 18:1 ou menos (incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1). Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartí- culas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma, e uma albumina, em que a proporção em peso da albumina para a rapamici- na ou derivado da mesma na composição é de cerca de 18:1 ou me- nos (incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1). Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como rapamicina) é revestido com albumina.
[00176] Em algumas modalidades, a albumina permite que a com- posição seja administrada a um indivíduo (tal como um ser humano) sem efeitos colaterais significativos. Em algumas modalidades, a al- bumina (tal como albumina do soro humano ou albumina humana) es- tá em uma quantidade que é eficaz para reduzir um ou mais efeitos colaterais da administração do inibidor de mTOR (tal como um fárma- co de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) a um ser humano. O termo "reduzir um ou mais efeitos colaterais" da admi- nistração do inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) se refere a redução, alívio, eliminação ou avitação de um ou mais efeitos indesejáveis cau- sados pelo inibidor de mTOR, bem como efeitos colaterais causados pelos veículos de liberação (tais como solventes que tornam os fárma- cos de limus adequados para injeção) usados para liberar o inibidor de mTOR. Os efeitos colaterais referidos incluem, por exemplo, mielossu- pressão, neurotoxicidade, hipersensibilidade, inflamação, irritação ve- nosa, flebite, dor, irritação da pele, neuropatia periférica, febre neu- tropênica, reação anafilática, trombose venosa, extravasamento e combinações dos mesmos. No entanto, estes efeitos colaterais são meramente exemplares e outros efeitos colaterais ou combinação de efeitos colaterais, associados com fármacos de limus (tais como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) podem ser reduzidos.
[00177] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri-
vado da mesma) e uma albumina (tal como albumina humana ou al- bumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreenden- do um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro hu- mano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exem- plo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compre- endem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina huma- na (tal como albumina do soro humano), em que o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que o diâmetro médio ou da mé- dia das nanopartículas é de cerca de 40 a cerca de 120 nm. Em algu- mas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00178] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) e uma albumina (tal como albumina humana ou al- bumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (por exemplo, a partir de cerca de 3:1 a cerca de 9:1, tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreenden- do um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) e uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopar- tículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) e uma albumina (tal como albumina humana ou al- bumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de
9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compre- endendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e inibidor de mTOR na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nano- partículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas moda- lidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00179] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumi- na (tal como albumina humana ou albumina do soro humano). Em al- gumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fár- maco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibi- dores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreen- dem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as na- nopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, com- preendem nanopartículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, revestida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composi- ções de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo ra- pamicina associada (por exemplo, revestida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
Em algu-
mas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nano- partículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, reves- tida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00180] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumi- na (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na compo- sição é não maior do que cerca de 9:1 (por exemplo, a partir de cerca de 3:1 a cerca de 9:1, tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em al- gumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem na- nopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fár- maco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopar- tículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri-
vado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumi- na (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cer- ca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cer- ca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, revestida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e rapamicina na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da mé- dia das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartícu- las é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00181] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente,
compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreenden- do um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compre- endem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de não mais de cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compre- endendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cer- ca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cer- ca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nano- partículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de pa- tente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina esta- bilizado por albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cer- ca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cer-
ca de 100 nm). Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartícu- las é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00182] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (por exemplo, a partir de cerca de 3:1 a cerca de 9:1, tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreenden- do um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cer- ca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como al- bumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartí- culas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopar- tículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um deri- vado da mesma) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nano- partículas compreendendo rapamicina estabilizado por albumina hu- mana (tal como albumina do soro humano), em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exem- plo, cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e da rapamicina na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00183] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâme-
tro médio de não mais de cerca de 200 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compre- endendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compre- endem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em al- gumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartícu- las é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmen- te compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâ- metro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartí- culas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibi- dores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreen- dem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartícu- las é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00184] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não mai- or do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapa- micina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compre- endendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) e uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composi- ção é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, com- preendem nanopartículas compreendendo rapamicina e albumina hu- mana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adi- cionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e inibidor de mTOR na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1. Em algu- mas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00185] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) estabilizado por uma albumina (tal como albu- mina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não mai- or do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapa- micina) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não mai- or do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapa- micina) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não mai- or do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapa- micina) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâme- tro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albu- mina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cer- ca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas moda- lidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina estabilizado por albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmen- te compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâ- metro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e da rapamicina na composição é de cerca de 9:1 ou cerca de 8:1. Em algumas moda-
lidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00186] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapa- micina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compre- endem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compre- endem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, com- preendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albu- mina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartí- culas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, revestida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algu- mas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nano- partículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, reves- tida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartí- culas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, revestida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm.
Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00187] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopar- tículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 200 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composi- ções de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associado (por exemplo, re- vestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albu- mina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cer- ca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas moda- lidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) associa- do (por exemplo, revestido) com uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicio- nalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de cerca de 150 nm, em que a proporção em peso da albumina para o inibidor de mTOR na composição é não maior do que cerca de 9:1 (tal como cerca de 9:1 ou cerca de 8:1). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nano- partículas compreendendo rapamicina associada (por exemplo, reves- tida) com albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm), em que a proporção em peso de albumina e da rapamicina na composição é de cerca de 9:1 ou cer- ca de 8:1. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em algu- mas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00188] Em algumas modalidades, as composições de nanopartícu- las de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) estabilizado por uma albumina (tal como albu- mina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo. Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compre-
endendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumina do soro huma- no), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cer- ca de 200 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopar- tículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) estabilizado por uma albumina (tal como albu- mina humana ou albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibidores de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nano- partículas compreendendo um inibidor de mTOR (tal como rapamicina) estabilizado por uma albumina (tal como albumina humana ou albumi- na do soro humano), em que a composição adicionalmente compreen- de um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exemplo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições de nanopartículas de inibido- res de mTOR descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem nanopartículas compreendendo rapamicina estabilizado por albumina humana (tal como albumina do soro humano), em que a composição adicionalmente compreende um sacarídeo, em que as nanopartículas têm um diâmetro médio de não mais de cerca de 150 nm (por exem- plo, cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou da média das nano- partículas é de cerca de 40 nm a cerca de 120 nm.
Em algumas moda- lidades, o diâmetro médio ou da média das nanopartículas é de cerca de 100 a 120 nm, por exemplo, cerca de 100 nm.
[00189] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR compreende nab-rapamicina. Em algumas moda- lidades, a composição de nanopartículas do inibidor de mTOR é nab- rapamicina. Nab-rapamicina é uma formulação de rapamicina estabili- zada por albumina humana USP, a qual pode ser dispersada em solu- ção fisiológica injetável diretamente. A proporção em peso de albumi- na humana e rapamicina é a partir de cerca de 3:1 a cerca de 9:1, por exemplo, cerca de 8:1 a cerca de 9:1. Quando dispersada em um meio aquoso adequado, tal como injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou in- jeção de dextrose a 5%, a nab-rapamicina forma uma suspensão co- loidal estável de rapamicina. O tamanho de partícula médio das nano- partículas na suspensão coloidal é de cerca de 100 nanômetros. Como a albumina do soro humano é livremente solúvel em água, a nab- rapamicina pode ser reconstituída em uma ampla gama de concentra- ções variando de diluída (0,1 mg/ml de rapamicina ou de um derivado da mesma) a concentrada (por exemplo, 50 mg/ml de rapamicina ou de um derivado da mesma), incluindo, por exemplo, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml ou cerca de 5 mg/ml.
[00190] Métodos de preparação de composições de nanopartículas são conhecidos na arte. Por exemplo, nanopartículas contendo um ini- bidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapami- cina ou um derivado da mesma) e uma albumina (tal como albumina do soro humano ou albumina humana) podem ser preparadas sob condições de forças de alto cisalhamento (por exemplo, sonicação, homogeneização em alta pressão ou semelhantes). Estes métodos são revelados, por exemplo, na Pat. U. S. Nos.: 5.916.596; 6.506.405;
6.749.868, 6.537.579, 7.820.788 e 8.911.786, e também na Pub. de Pat. U. S. Nos.: 2007/0082838, 2006/0263434 e no Pedido de Patente Internacional PCT No. WO08/137148.
[00191] Em resumo, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é dissolvi- do em um solvente orgânico, e a solução pode ser adicionada a uma solução de albumina. A mistura é submetida a homogeneização em alta pressão. O solvente orgânico pode ser em seguida removido por evaporação. A dispersão obtida pode ser adicionalmente liofilizada. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, cetonas, éste- res, éteres, solvents clorados, e outros solventes conhecidos na arte. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser cloreto de metileno ou clo- rofórmio / etanol (por exemplo, com uma proporção de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 ou 9:1).
[00192] Em algumas modalidades, a composição é uma composi- ção a seco (tal como liofilizada) que pode ser reconstituída, ressus- pensa ou reidratada para formar geralmente uma suspensão aquosa estável das nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR e uma albumina. Em algumas modalidades, a composição é uma com- posição líquida (tal como uma composição aquosa) obtida por recons- tituição ou ressuspensão de uma composição a seco. Em algumas modalidades, a composição é uma composição líquida intermediária (tal como é uma composição aquosa) que pode ser seca (tal como lio- filizada). Inibidor de mTOR
[00193] Os métodos descritos aqui, neste pedido de patente, em algumas modalidades compreendem a administração das composi- ções de nanopartículas de inibidores de mTOR. "Inibidor de mTOR" usadas aqui, neste pedido de patente, se refere a um inibidor de mTOR. mTOR é uma proteina quinase específica para serina / treoni- na a jusante da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt (proteína quinase B), e um regulador chave da sobrevida celular, proliferação, estresse, e metabolismo. A desregulação da via do mTOR tem sido encontrada em muitos carcinomas humanos, e a inibição de mTOR produziu substanciais efeitos inibitórios sobre a progressão tumoral.
[00194] O alvo em mamíferos da rapamicina (mTOR) (também co- nhecido como alvo mecanicista de rapamicina ou proteína 12de liga- ção a FK506-proteína 1 associada a rapamicina (FRAP1)) é uma pro- teína quinase específica de serina / treonina atípica que está presente em dois complexos distintos, Complexo de mTOR 1 (mTORC1) e Complexo de mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 é compost de mTOR, proteína de mTOR associada-reguladora (Raptor), letal para mamífe- ros com proteína SEC13 8 (MLST8), PRAS40 e DEPTOR (Kim et al. (2002). Cell 110: 163–75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942–5). O mTORC1 integra quatro principais entradas de sinal: nutri- entes (tais como aminoácidos e ácido fosfatídico), fatores de cresci- mento (insulina), energia e estresse (tal como hipóxia e dano de DNA). A disponibilidade de aminoácidos é sinalada para o mTORC1 por meio de uma via envolvendo a sinalização de Fatores de crescimento Rag e Ragulator (LAMTOR1-3) e hormônios (por exemplo, insulina) para mTORC1 através de Akt, a qual inativa TSC2 para prevenir a inibição de mTORC1. Alternativamente, baixos níveis de ATP levam à ativa- ção, dependente de AMPK, de TSC2 e à fosforilação de raptor para reduzir proteínas de sinalização de mTORC1.
[00195] O complexo mTORC1 ativo tem uma série de efeitos bioló- gicos a jusante incluindo translação de mRNA através da fosforilação de alvos a jusante (4E-BP1 e p70 S6 Quinase), supressão de autofa- gia (Atg13, ULK1), biogênese de ribossomas, e ativação da transcrição levando ao metabolismo mitocondrial ou adipogênese. Por conseguin- te, a atividade do mTORC1 promove ou crescimento celular quando as condições são favoráveis ou processos catabólicos durante estresse ou quando as condições são desfavoráveis.
[00196] O complexo mTORC2 é compost de mTOR, acompanhante de mTOR insensível a rapamicina (RICTOR), GβL, e proteína 1 de in-
teração com proteína quinase ativada pelo estresse de mamífero (mSIN1). Em contraste com o complexo mTORC1, para o qual foram definidos muitos sinais a montante e funções celulares (vide acima), sabe-se relativamente pouco a respeito da biologia do complexo mTORC2. O complexo mTORC2 regula a organização citoesquelética através de sua estimulação de fibras do estresse de F-actina, paxilina, RhoA, Rac1, Cdc42, e proteína quinase C α (PKCα). Tinha sido obser- vado que o knocking down de componentes do mTORC2 afeta a poli- merização de actina e perturba a morfologia celular (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). Isto sugere que o complexo mTORC2 controla o cito- esqueleto da actina estimulando a fosforilação por proteína quinase Cα (PKCα), a fosforilação de paxilina e sua relocalização para adesões focais, e a carga de GTP de RhoA e Rac1. Não foi determinadno o mecanismo molecular pelo qual o complexo mTORC2 regula estes processos.
[00197] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é um inibidor de mTORC1. Em algumas modalidades, o inibi- dor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é um inibidor de mTORC2. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR (tal como um fármaco de limus, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) é um inibidor tanto de mTORC1 quanto de mTORC2.
[00198] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um fárma- co de limus, o qual inclui rapamicina e seus análogos. Exemplos de fármacos de limus incluem, mas não estão limitados a, temrapamicina (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforoli- mus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus, e tacrolimus (FK-506). Em algumas modalidades, o fármaco de limus é selecionado entre o grupo que consiste em temrapamicina (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotaroli- mus (ABT-578), pimecrolimus, e tacrolimus (FK-506). Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor da quinase do mTOR, tal como CC-115 ou CC-223.
[00199] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é rapamici- na. Rapamicina é antibiótico macrolídeo que forma complexo com FKBP-12 e inibe a via do mTOR por ligação ao mTORC1.
[00200] Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é seleciona- do entre o grupo que consiste em rapamicina (rapamicina), BEZ235 (NVP-BEZ235), everolimus (também conhecido como RAD001, Zor- tress, Certican, e Afinitor), AZD8055, temrapamicina (também conhe- cido como CCI-779 e Torisel), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC- 0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, e ridaforolimus (também conhecido como deforolimus).
[00201] BEZ235 (NVP-BEZ235) é um derivado de imidazoquilonina que é um inibidor catalítico do mTORC1 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). Everolimus é o derivado 40-O-(2-hidroxietil) de rapamicina e se liga à ciclofilina FKBP-12, e este também forma um complexo com mTORC1. AZD8055 é uma molécula pequena que inibe a fosforilação de mTORC1 (p70S6K e 4E-BP1). Temrapamicina é uma molécula pequena que forma um complexo com a proteína de ligação FK506 e impede a ativação de mTOR quando este se situa no com- plexo mTORC1. PI-103 é uma molécula pequena que inibe a ativação do complexo (mTORC1) sensível a rapamicina (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794 é uma molécula pequena que inibe a fosforilação de mTORC1 em Ser2448 em uma maneira dependente da dose e dependente do tempo. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687, e são cada um inibidores de molécula peque- na do complexo mTORC1. PF-04691502 inibe a atividade do comple- xo mTORC1. GDC-0980 é uma molécula pequena biodisponível por via oral que inibe a PI3 Quinase Classe I e TORC1. Torin 1 é um po- tente inibidor, de molécula pequena, do mTOR. WAY-600 é um poten- te inibidor, competitivo com ATP e seletivo do mTOR. WYE-125132 é um inibidor, de molécula pequena e competitivo com ATP, de mTORC1. GSK2126458 é um inibidor do mTORC1. PKI-587 é um du- plo inibidor altamente potente de PI3Kα, PI3Kγ e mTOR. PP-121 é um inibidor multi-alvo de PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src e Abl. OSI- 027 é um duplo inibidor potente e seletivo de mTORC1 e mTORC2 com IC50 de 22 nM e 65 nM, respectivamente. Palomid 529 é um ini- bidor de molécula pequena de mTORC1 que carece de afinidade por ABCB1/ABCG2 e tem boa penetração cerebral (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc. 28126 (publicado eletronicamente antes da impressão). PP242 é um inibidor seletivo de mTOR. XL765 é um duplo inibidor de mTOR/PI3k para mTOR, p110α, p110β, p110γ e p110δ. GSK1059615 é um novo e seletivo inibidor de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ e mTOR. WYE-354 inibe mTORC1 em células HEK293 (0,2 μM a 5 μM) e em células HUVEC (10 nM a 1 μM). WYE-354 é um a inibi- dor potente, competitivo com ATP e específico de mTOR. Deforolimus (Ridaforolimus, AP23573, MK-8669) é um inibidor seletivo de mTOR. Proteína de Veículo
[00202] Em algumas modalidades, a composição compreende um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo. O termo "proteínas" se refere a polipeptídeos ou polímeros de aminoácidos de qualquer com- primento (incluindo comprimento total ou fragmentos), os quias podem ser linearres ou ramificados, compreendem aminoácidos modificados, e/ou podem ser interrompidos por não-aminoácidos. O termo também englobe um polímero de aminoácidos que tenha sido modificado natu- ralmente ou por intervenção; por exemplo, formação de ligações de dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação ou qualquer outra manipulação ou modificação. Também são incluídos dentro des- te termo, por exemplo, polipeptídeos contend um ou mais análogos de um aminoácido (incluindo, por exemplo, aminoácidos não naturais, etc.), bem como outras modificações conhecidas na arte. As proteínas descritas aqui, neste pedido de patente, podem ser proteínas que ocorrem naturalmente, isto é, obtidas ou derivadas de uma fonte natu- ral (tal como o sangue) ou sintetizadas (tal como sintetizadas quimi- camente ou sintetizadas por técnicas de DNA recombinante). Exem- plos de proteínas de veículo adequadas incluem proteínas encontra- das normalmente no sangue ou no plasma, as quais incluem, mas não estão limitadas a, albumina, imunoglobulina incluindo IgA, lipoproteí- nas, apolipoproteína B, alfa-ácido glicoproteína, beta-2- macroglobulina, tiroglobulina, transferrina, fibronectina, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, e semelhantes. Em algumas modalidades, a pro- teína de veículo é uma proteína não sanguínea, tal como caseína, α- lactalbumina, e β-lactoglobulina. As proteínas de veículo podem ser ou de origem natural ou preparadas sinteticamente.
[00203] Em algumas modalidades, a proteína de veículo é uma al- bumina. Em algumas modalidades, a albumina é albumina do soro. Em algumas modalidades, a albumina é albumina do soro humano. Outros Componentes na Composição de Nanopartículas de Inibi- dor de mTOR
[00204] As nanopartículas descritas aqui, neste pedido de patente, podem estar presentes em uma composição que inclui outros agentes, excipientes ou estabilizantes. Por exemplo, para aumentar a estabili- dade aumentando o potencial negative zeta das nanopartículas, po- dem ser adicionados alguns componentes carregados negativamente.
Os componentes carregados negativamente referidos incluem, mas não estão limitados a sais biliares de ácidos biliares consistindo em ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodeoxicólico, ácido taurocóli- co, ácido glicoquenodeoxicólico, ácido tauroquenodeoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodeoxicólico, ácido dehidrocólico e outros; fosfolipí- deos incluindo fosfolipídeos à base de lecitina (gema de ovo), os quais incluem as seguintes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoillinoleoilfosfatidilcolina estea- roiloleoilfosfatidilcolina, estearoilarachidoilfosfatidilcolina, e dipalmitoil- fosfatidilcolina. Outros fosfolipídeos incluindo L-α- dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), diste- ariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), e outros compostos relacionados. Surfactantes ou emulsifi- cantes negativamente carregados também são adequados como aditi- vos, por exemplo, colesteril sulfato de sódio e semelhantes.
[00205] Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração a um ser humano. Em algumas modalidades, a compo- sição é adequada para administração a um mamífero tal como no con- texto veterinário, animais domésticos e animais agrícolas. Existe uma ampla variedade de formulações adequadas da composição de nano- partículas do inibidor de mTOR, tal como composição de nanopartícu- las de rapamicina / albumina) (vide, por exemplo, a Pat. U. S. Nos.:
5.916.596 e 6.096.331). As formulações e métodos seguintes são me- ramente exemplares e de modo algum são limitantes. Formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líquidas, tais como uma quantidade eficaz do compost dissolvido em diluentes, tais como água, solução salina ou suco de laranja, (b) cáp- sulas, sachês ou comprimidos, cada um contend uma quantidade pre- determinada do ingredient ativo, como sólidos ou grânulos, (c) sus- pensões em um líquido apropriao, e (d) emulsões adequadas. Formas de comprimidos podem incluir um ou mais de lactose, manitol, amido de milho, fécula de batata, cellulose microcrostalina, goma acacia, ge- latina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, talco, estea- rato de magnésio, ácido esteárico, e outros excipientes, colorantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes umidificantes, preser- vantes, agentes aromatizantes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. Formas de pastilhas podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, geralmente sacarose e acacia ou tragacanto, bom como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base iner- te, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acacia, emulsões, géis, e semelhantes contendo, além do ingredient ativo, os excipientes refe- ridos conforme é de conhecimento na arte.
[00206] Exemplos de veículos, excipientes, e diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, lactose, dextrose, sacarose, sorbi- tol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, traga- canto, gelatina, silicate de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirro- lidona, celulose, água, solução salina, xarope, metilcelulose, metil- e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas com um veículo conforme discutido aqui, neste pedido de patente, está presen- te em uma formulação a seco (tal como uma composição liofilizada). As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes.
[00207] Formulações adequadas para administração parenteral in- cluem soluções para injeções estéreis isotônicas aquosas e não aquo- sas, as quais podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que tornam a formulação compatível com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes,
estabilizantes, e preservantes. As formulações podem ser apresenta- das em recipients selados de unidade de dose ou multi-dose, tais co- mo ampolas e frascos pequenos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) necessitando somente da adição do excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. São preferenciais formulações injetáveis.
[00208] Em algumas modalidades, a composição é formulada para ter uma faixa de pH de cerca de 4,5 a cerca de 9,0, incluindo, por exemplo, faixas de pH de cerca de qualquer um de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, e cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em algu- mas modalidades, o pH da composição é formulada para não menos de cerca de 6, incluindo, por exemplo, não menos de cerca de qual- quer um de 6,5, 7 ou 8 (tal como cerca de 8). A composição também pode ser produzida para ser isotônica com o sangue pelo acréscimo de um modificador da tonicidade adequado, tal como glicerol. Hipertensão pulmonar
[00209] Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é selecionada entre o grupo que consiste em hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), hipertensão arterial pulmonar he- reditária (HPAH), hipertensão arterial pulmonar induzida por fármacos e toxinas, hipertensão arterial pulmonar associada com doença do te- cido conjuntivo, e hipertensão arterial pulmonar associada com defei- tos cardíacos congênitos.
[00210] Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar severa. Em algumas modalidades, a hiper- tensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional
II, III ou IV da Organização Muncial de Saúde [OMS]. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional II da OMS. Em algumas modalidades, a hiperten- são pulmonar é hipertensão arterial pulmonar da Classe Funcional III da OMS. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar da Classe Funcional IV da OMS. Indivíduo
[00211] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto.
[00212] Em algumas modalidades, o indivíduo teve no mínimo uma terapia anterior para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo teve no mínimo duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, o indivíduo teve uma ou duas terapias anteriores para hipertensão pulmonar.
[00213] Em algumas modalidades, a terapia anterior compreende uma terapia para hipertensão pulmonar padrão ou usada comumente. Em algumas modalidades, a terapia anterior compreende um vasodila- tador. Em algumas modalidades, a terapia anterior regula a vasodila- tação e/ou vasoconstrição. Em algumas modalidades, a terapia anteri- or é selecionada entre o grupo que consiste em um análogo de prosta- ciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solú- vel (sGC). Em algumas modalidades, a terapia anterior é selecionada entre o grupo que consiste em epoprostenol, iloprost, treprostinil, bo- sentan, macitentan, ambrisentan, sildenafil, tadalafil, e riociguat. Em algumas modalidades, a segunda terapia compreende um inibidor da tirosina quinase (por exemplo, imatinib).
[00214] Em algumas modalidades, o indivíduo progrediu na terapia anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo não respondeu à tera- pia anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo apresentou recidiva depois da terapia anterior.
[00215] Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente, refratá- rio ou recorrente para no mínimo uma, duas ou três terapias anterio- res.
[00216] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de angiogênese no pulmão. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem aumento da fibrose no pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem aumento da angiogênese no pulmão.
[00217] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um desempenho de distância da caminhada de 6 minutos (6MWD) da linha basal (me- dida logo antes do início da administração) de cerca de 150 a 450 me- tros. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma razão da capaci- dade vital forçada da linha basal de não menos de 0,60. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) de não menos de cerca de 55% de um nível de refe- rência (tal como um nível normal previsto). Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pressão arterial pulmonar (PAP) média de não menos de cerca de 25 mmHg. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma PCWP ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) de não mais de cerca de mm. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma resistência vascular pulmonar (PVR) de mais de cerca de 5 mmHg/L/min (unidade Woods). Terapia de combinação
[00218] Este pedido também proporciona métodos de administra- ção de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma) em um sujeito tendo hipertensão pulmonar, em que o mé- todo adicionalmente compreende a administração de uma segunda terapia. Em algumas modalidades, a segunda terapia é uma terapia de hipertensão pulmonar de rotina ou comumente usada. Em algumas modalidades, a segunda terapia compreende a vasodilator. Em algu- mas modalidades, a segunda terapia regula a vasodilatação e/ou a vasoconstrição. Em algumas modalidades, a segunda terapia é seleci- onada entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um inibidor da fosfodies- terase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC). Em algumas modalidades, a segunda terapia é selecionada entre o grupo que consiste em epoprostenol, iloprost, treprostinil, bosentan, macitentan, ambrisentan, sildenafil, tadalafil, e riociguat. Em algumas modalidades, a segunda terapia compreende um inibidor da tirosina quinase (por exemplo, imatinib).
[00219] Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada simultaneamente com a segunda terapia. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada conco- mitantemente com a segunda terapia. Em algumas modalidades, a composição de nanopartículas é administrada sequencialmente com a segunda terapia. Kits
[00220] O pedido também proporciona kits compreendendo as composições, formulações, unidades de dosagens, e artigos de manu- fatura descritos aqui, neste pedido de patente, para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração, e regimes de dosagem des- critos aqui, neste pedido de patente. Em algumas modalidades de qualquer um dos kits, os kits podem ser usados para tratar hipertensão pulmonar. Em algumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar idioipática (IPAH), FPAH ou APAH. Os kits do pedido incluem um ou mais recipientes compreendendo composições de nanopartículas contendo rapamicina ou uma derivado da mesma (formulações ou formas de unidade de dosagem e/ou artigos de manu- fatura), e em algumas modalidades, compreendem adicionalmente ins-
truções para uso de acordo com qualquer um dos métodos de trata- mento descritos aqui, neste pedido de patente. Em algumas modalida- des, o kit compreende i) uma composição compreendendo nanopartí- culas compreendendo uma rapamicina e uma proteína de veículo (tal como albumina) e ii) instruções para administração das nanopartículas e dos agentes quimioterápicos simultaneamente e/ou sequencialmen- te, para tratamento da hipertensão pulmonar. Em algumas modalida- des, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar. Em al- gumas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar severa. Em algumas modalidades, a hipertensão arterial pulmonar é hipertensão arterial pulmonar idiopática. Em várias modali- dades, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamici- na ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) no kit é inclu- ída em quaisquer dos intervalos seguintes: cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg, cerca de 1 a cerca de 3 mg, cerca de 3 a cerca de 6 mg, cerca de 6 a cerca de 9 mg, cerca de 9 a cerca de 12 mg, cerca de 12 a cer- ca de 15 mg ou cerca de 15 a cerca de 18 mg. Em algumas modalida- des, a quantidade de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) no kit é incluída em um intervalo de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, tal como cerca de 1 mg a cerca de 5 mg ou cerca de 5 mg a cerca de 10 mg.
[00221] As instruções supridas nos kits do pedido tipicamente são instruções por escrito sobre um rótulo ou uma gula bpor exemplo, uma folha de papel incluída no kit), porém também são aceitáveis instru- ções legíveis por máquina (por exemplo, instruções carregadas em um disco de armazenamento magnético ou ótico).. As instruções relativas ao uso das composições de nanopartículas geralmente incluem infor- mação quanto à dosagem, ao esquema de dosagem, e à via de admi- nistração para o tratamento pretendido. O kit pode compreender adici- onalmente uma descrição da seleção de um indivíduo ou tratamento adequado.
[00222] O presente pedido também proporciona kits compreenden- do composições (ou formas de unidades de dosagens e/ou artigos de manufatura) descritas aqui, neste pedido de patente, e pode compre- ender adicionalmente instruções sobre os métodos de uso da compo- sição, tais como usos adicionalmente descritos aqui, neste pedido de patente. Em algumas modalidades, o kit do pedido compreende a em- balagem descrita acima. Em outras modalidades, o kit do pedido com- preende a embalagem descrita acima e uma segunda embalagem compreendendo um tampão. Pode incluir adicionalmente outros mate- riais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo ouitros tampões, diluentes, enchimentos, agulhas, seringas, e bulas com instruções para realizar quasiquer dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente.
[00223] Para as combinação de terapias do pedido , o kit pode con- ter instruções para administrar a primeira e a segunda terapias simul- taneamente e/ou sequencialmente para o tratamento eficaz da hiper- tensão pulmonar. A primeira e a segunda terapias podem estar pre- sentes em recipientes separados ou em um único recipiente. Deve ser entendido que o kit pode compreender uma composição distinta ou duas ou mais composições em que uma composição compreende uma primeirat terapia e uma composição compreende uma segunda tera- pia.
[00224] Também podem ser proporcionados kits que contêm dosa- gens suficientes de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) conforme revelado aqui, neste pedido de patente, para proporcionar tratamento efetivo para um indivíduo por um período prolongado, tal como qualquer um de uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir múltiplas unidades de doses de composições de um inibidor de mTOR (por exemplo, rapami- cina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina), composi- ções farmacêuticas, e formulações descritas aqui, neste pedido de pa- tente, e instruções para uso e embaladas em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias, por exemplo, farmácias hospitalares e farmácias de manipulação. Em algumas modalidades, o kit compreende uma composição a seco (por exemplo, liofilizada) que pode ser reconstituída, ressuspensa ou reidratada para formar geral- mente uma suspensão aquosa estável de nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e albumina (por exemplo, albu- mina sérica, por exemplo, albumina do soro humano). Em algumas modalidades, o kit compreende uma composição a seco (por exemplo, liofilizada) que pode ser reconstituída, ressuspensa ou reidratada para formar geralmente uma suspensão aquosa estável de nanopartículas compreendendo um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) e albumina.
[00225] Os kits do pedido estão em uma embalagem adequada. Embalagens adequadas incluem, mas não estão limitadas a, frasqui- nhos para injetáveis, garrafas, jarras, embalagens flexíveis (por exem- plo, bolsas seladas Mylar ou de plástico), e semelhantes. Os kits po- dem proporcionar opcionalmente componentes adicionais tais como tampões e informação interpretativa.
[00226] Os kits da invenção incluem um ou mais recipientes com- preendendo uma composição de nanopartículas do inibidor de mTOR, tal como composição de nanopartículas de rapamicina / albumina) (ou forma de unidade de dosagem e/ou artigo de manufatura) adequada para administração subcutânea. Em algumas modalidades, o kit adici- onalmente compreende instruções para uso de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente. O kit pode compreender adicionalmente uma descrição da seleção de indivíduos adequados para tratamento. As instruções supridas nos kits da inven- ção tipicamente são instruções por escrito sobre um rótulo ou uma bu- la (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), porém também são aceitáveis instruções legíveis por máquina (por exemplo, instru- ções carregadas em um disco de armazenamento magnético ou ótico). Métodos de Fabricação das Composições
[00227] Métodos de fabricação de composições contend proteínas de veículo e agentes farmacêuticos fracamente solúveis em água são conhecidos na arte. Por exemplo, nanopartículas contendo agentes farmacêuticos fracamente solúveis em água e proteínas de veículo (por exemplo, albumina) podem ser preparadas sob condições de for- ças de alto cisalhamento (por exemplo, sonicação, homogeneização de alta pressão ou semelhantes). Estes métodos são revelados, por exemplo, na Pat. U.S. Nos. 5.916.596; 6.506.405; e 6.537.579 e tam- bém na Pub. de Pat. U.S. No. 2005/0004002A1, as quais são cada uma por este incorporadas por meio de referência em suas totalida- des.
[00228] Em resumo, o inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, rapamicina) é dissolvido em um solvente orgânico. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, cetonas, ésteres, éteres, solvents clorados e outros solven- tes conhecidos na arte. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser clo- reto de metileno, clorofórmio / etanol ou clorofórmio / t-butanol (por exemplo, com uma proporção de cerca de qualquer um de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 ou 9:1 ou com uma proporção de cerca de qualquer um de 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9,5:5, 5:3, 7:3, 6:4 ou 9,5:0,5). A solução é adicionada a uma proteína de veículo (por exemplo, albumina do soro humano). A mistu-
ra é submetida a homogeneização de alta pressão (por exemplo, usando um homogeneizador Avestin, APV Gaulin, Microfluidizer™ tal como um Microfluidizer™ Processor M-110EH da Microfluidics, Stans- ted ou Ultra Turrax). A emulsão pode ser ciclada através do homoge- nizador de alta pressão por entre cerca de 2 a cerca de 100 ciclos, tal como cerca de 5 a cerca de 50 ciclos ou cerca de 8 a cerca de 20 ci- clos (por exemplo, cerca de qualquer um 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 ciclos). Em seguida o solvente orgânico pode ser removido por evapo- ração utilizando equipamento adequado conhecido para este propósi- to, incluindo, mas não limitado a, evaporadores giratórios, evaporado- res de queda de filme, evaporadores de filme limpo, secadores de spray, e semelhantes, que podem ser operados em modo descontínuo ou em operação contínua. O solvente pode ser removido em pressão reduzida (tal como em cerca de qualquer um de 25 mm Hg, 30 mm Hg, 40 mm Hg, 50 mm Hg, 100 mm Hg, 200 mm Hg ou 300 mm Hg). A quantidade de tempo usado para remover o solvente sob pressão re- duzida pode ser ajustada com base no volume da formulação. Por exemplo, para uma formulação produzida em uma escala de 300 mL, o solvente pode ser removido em cerca de 1 a cerca de 300 mm Hg (por exemplo, cerca de qualquer um de 5 a 100 mm Hg, 10 a 50 mm Hg, 20 a 40 mm Hg ou 25 mm Hg) por cerca de 5 a cerca de 60 minu- tos (por exemplo, cerca de qualquer um 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16, 18, 20, 25 ou 30 minutos).
[00229] Caso desejado, uma solução de albumina humana pode ser adicionada à dispersão para ajustar a proporção de albumina do soro humano para rapamicina ou para ajustar a concentração de rapamici- na na dispersão. Por exemplo, uma solução de albumina do soro hu- mano (por exemplo, 25 % em peso / volume) pode ser adicionada para ajustar a proporção de albumina do soro humano para rapamicina a cerca de qualquer um de 18:1, 15,:1 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1,
8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 ou 3:1. Por exemplo, uma solução de al- bumina do soro humano (por exemplo, 25 % em peso / volume) pode ser adicionada para ajustar a proporção de albumina do soro humano para um inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina) a cerca de qual- quer um de 18:1, 15,:1 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 ou 3:1. Por exemplo, uma solução de albumina do soro humano (por exemplo, 25 % em peso / volume) ou outra solução é adicionada para ajustar a concentração de rapamicina na dispersão a cerca de qualquer um de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ou 50 mg/ml. A dispersão pode ser filtrada serialmente através de múltiplos filtros, tal como uma combinação de filtros de 1,2 µm e 0,8/0,2 µm; a combinação de filtros de 1,2 µm, 0,8 µm, 0,45 µm, e 0,22 µm; ou a combinação de quaisquer outros filtros conhecidos na arte. A disper- são obtida pode ser adicoinalmente liofilizada. As composições de na- nopartículas podem ser preparadas usando um processo descontínuo ou um processo contínuo (por exemplo, a produção de uma composi- ção em uma larga escala).
[00230] A menos que definido de modo diverso, os significados de todos os termos técnicos e científicos usados aqui, neste pedido de patente, são os comumente entendidos por uma pessoa versada na arte à qual este pedido pertence. Uma pessoa versada na arte tam- bém vai reconhecier que quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui, neste pedido de patente, também pdoem ser usados para praticar ou testar o pedido.
[00231] Os Exemplos que se seguem são proporcionados para ilus- trar, mas não limitar, o pedido.
EXEMPLOS Exemplo 1: Uso Clínico de Nab-rapamicina para Tratamento de Hiper-
tensão Arterial Pulmonar Grave
[00232] Este estudo foi um estudo multi-institucional de fase 1 pros- pectiva de descoberta da dose, de braço único, aberto, para determi- nar a dose máxima tolerada (MTD), a toxicidade limitante da dose (DLT), a segurança, e a eficácia preliminar de 16 semanas de trata- mento IV com ABI-009 (nab-rapamicina) em pacientes com hiperten- são arterial pulmonar grave que são da Classe Funcional III da OMS apesar de melhor terapia de fundo disponível. Tratamento e resultados 1 Parte A.
[00233] ABI-009 foi administrado por via IV semanalmente a quatro sujeitos por até 16 semanas. Foram usados dois níveis de dose de ABI-009 (5 mg/m2 e 10 mg/m2).
[00234] Todos os quatro sujeitos tinham Classe funcional III de acordo com a OMS conforme estipulado no encontro de classificação Dana Point Classification 2008 Meeting antes do tratamento e falha- ram no mínimo em duas terapias de hipertensão arterial pulmonar. As dosagens específicas de ABI-009 para cada sujeito são mostrasdas na FIG. 1B. Todos os quatro sujeitos iniciaram com 10 mg/m2 de ABI-009 enquanto três sujeitos tiveram redução da dose durante o tratamento devido a eventos adversos. Especificamente, o sujeito no. 1 foi admi- nistrado com 10 mg/m2 de ABI-009 semanalmente por 16 semanas. O sujeito no. 2 foi administrado com 10 mg/m2 de ABI-009 na semana 1, 2, e 4, e foi administrado com 5 mg/m2 de ABI-009 na semana 5, 7 a 9 e 11 a 16. Não foi administrada nenhuma dose de ABI-009 na semana 3, 6, e 10 para o sujeito no. 2. O sujeito no. 3 foi administrado com 10 mg/m2 de ABI-009 na semana 1 a 6 e com 5 mg/m2 de ABI-009 na semana 7 a 16. O sujeito 4 foi administrado com 10 mg/m2 de ABI-009 na semana 1 e 2 e foi administrado com 5 mg/m2 de ABI-009 na se- mana 5 e 6. Não foi administrada nenhuma dose de ABI-009 na sema-
na 3, 4, 7, e 8 e o tratamento foi encerrado na semana 9. A concentra- ção minima de rapamicina no sangue total para cada semana é mos- trada na FIG. 1A.
[00235] Nos quatro sujeitos que foram tratados com 10 mg/m2 de ABI-009, dois dos mesmos desenvolveram trombocitopenia Grau 1, a qual resulta em uma interrupção temporária da administração de ABI- 009 em um sujeito. Foi desenvolvido rash Grau 2 em dois sujeitos. Em consequência, a dose de ABI-009 foi reduzida em um sujeito, e a ad- ministração de ABI-009 foi interrompida em um sujeito. Outros eventos adversos reportados incluem parestesia Grau 1, hipertrigliceridemia ou hipercolesterolemia Grau 1 e Grau 2, diarréia Grau 1, Celulite Grau 3 / infecção necessitando de antibióticos IV.
[00236] Conforme mostrado na Tabela 1, o sujeito no. 3 teve uma melhora inesperada na distância da caminhada de 6 minutos (6MWD) (m). A principal melhora foi observada somente depois de quatro se- manas de tratamento. A distância da caminhada de 6 minutos foi au- mentada de 290 m para 397,5 m. Depois de 16 semanas de tratamen- to, a distância da caminhada de 6 minutos foi aumentada para 425 m. A Classe Funcional da OMS tanto para o sujeito no. 2 quanto para o sujeito no. 3 diminuiu da classe III para a classe II depois de 8 sema- nas de tratamento ou de 12 semanas de tratamento.
[00237] Os níveis de pressão vascular pulmonar (PVR), de débito cardíaco (CO), e de input cardíaco (CI) ao final do tratamento com ABI-009 foram comparados com os níveis na semana 0. Em todos os três sujeitos que completaram o tratamento por dezesseis semanas com ABI-009, os níveis de PVR foram diminuídos significativamente. Surpreendentemente, todos os três sujeitos também tiveram um notá- vel aumento no débito cardíaco (CO). Vide a FIG. 2.
Tabela 1 Número do Visita Semana Resultado de Classe Distância Sujeito- NT proBNP Funcio- de cami- Number (pg/mL) nal da nhada de 6 (faixa normal < OMS minutos 300 pg/ml) (m) No. 1 SCR 0 1.041 3 311,0 WK5 5 3 293,0 WK9 9 644 3 308,0 WK13 13 420 3 253,0 WK17 17 359 3 305,0 No. 2 WK0 0 1.397 3 378,0 WK5 5 1.716 3 N/A1 WK9 9 1.367 3 N/A WK13 13 844 2 N/A WK17 17 2.510 2 N/A No. 3 SCR 0 2.485 3 290,0 WK5 5 1.880 3 397,5 WK9 9 2.188 2 362,5 WK13 13 1.349 2 392,5 WK17 17 1.268 2 425,0 No. 4 SCR 0 251 3 340,0 WK5 5 259 3 337,5 EOT 9 170 3 317,5 SCR: na triagem; WK: semana; EOT: final do tratamento. 2 Parte B.
[00238] Em uma porção de descobeta da dose modificada do estu- do, 3 níveis de dose de ABI-009 são testados em coortes de 3 pacien- tes cada (1 mg/m2, 2,5 mg/m2, e 5 mg/m2) usando o desenho de inten- 1 O sujeito no. 2 machucou o tornozelo em um acidente de carro depois da visita de triagem, portanto sem dados de 6MWD para a duração do tratamento sificação desintensificação de 3+3 doses. 3 Parte C.
[00239] Pacientes com hipertensão arterial pulmonar com sintomas da classe functional III da OMS apesar de tratamento com ≥2 terapias específicas para hipertensão arterial pulmonar são elegíveis. ABI-009 foi administrado IV, semanalmente, por 16 semanas a 1 mg/m2, 2,5 mg/m2, 5 mg/m2, e 10 mg/m2 usando um desenho de descoberta da dose de 3+3. Os desfechos primários incluem toxicidades limitantes da dose e eventos adversos. Os desfechos secundários incluem altera- ções na Classe Funcional da OMS (WHO FC), na distância da cami- nhada de 6 minutos (6MWD), e hemodinâmicas.
[00240] Seis pacientes receberam ABI-009 e o registro está em an- damento. Cinco pacientes completaram 16 semanas de terapia. Qua- tro pacientes receberam ABI-009 na dose de partida original de 10 mg/m2: um paciente não teve preocupações de segurança, dois paci- entes necessitaram de redução da dose de 5 mg/m2 devido a rash (semana 5) ou parestesia (semana 7), e 1 paciente descontinuou o tratamento na semana 8 devido a celulite. Em seguida, o esquema de intensificação da dose foi modificado para iniciar emu ma dose menor de 1 mg/m2. Até o momento, 2 pacientes completaram 16 semanas de ABI-009 a 1 mg/m2 sem preocupações de segurança importantes.
[00241] Parâmetros funcionais e hemodinâmicos foram resumidos na FIG. 3 para os 5 pacientes que completaram 16 semanas de ABI-
009. Cada um dos 5 pacientes teve uma melhora em alguns dos pa- râmetros, mesmo na menor dose. 4 Parte D.
[00242] A partir de 22 de fevereiro de 2019, 9 pacientes receberam tratamento com administração IV de ABI-009. Quatro pacientes foram tratados com ABI-009 em uma dose de 5 a 10 mg/m2, três a 1 mg/m2, e dois a 2,5 mg/m2. Entre os nove pacientes, cinco pacientes comple-
taram as 16 semanas de tratamento com ABI-009; um paciente (trata- do com ABI-009 em uma dose de 10 mg/m2) descontinuou precoce- mente na semana 8. Três pacientes (inclusive um paciente tratado com ABI-009 na dose de 1 mg/m2 e 2 pacientes tratados com ABI-009 na dose de 2,5 mg/m2) estão atualmente em tratamento ativo e não completaram 16 semanas de terapia. Vide a FIG. 4 para o desenho do estudo.
[00243] Os desfechos primários incluem a) MTD, DLT, e perfil de segurança de 16 semanas de ABI-0009 IV e b) perfil de segurança de até 48 semanas de tratamento. Os desfechos secundários incluem a) alterações na hemodinâmica a partir da linha basal até o final do tra- tamento ("EOT") (linha basal e semana 17): resistência vascular pul- monar (PVR) (tal como por cateterismo cardíaco direito (RHC)), pres- são da artéria pulmonar (PAP), pressão de cunha capilar pulmonar (PCWP), pressão venosa central (CVP) e pulmonary atrial direita; b) alteração em avaliações a cada 4 semanas (linha basal e semanas 5, 9, 13, e 17): doppler-ecocardiografia da estrutura / função ventricular direita, distância da caminhada de 6 minutos (6MWD), classe functio- nal da OMS (WHO FC), teste de função pulmonar; e c) 6MWD, WHO FC, e teste de função pulmonar a cada oito semanas na fase de ex- tensão (isto é, na semana E9, E17, E23, e E23). Desfechos explorató- rios incluem: a) Farmacocinética e níveis mínimos de rapamicina para tratamento seminal em pacientes com hipertensão arterial pulmonar; b) alterações em biomarcadores de hipertensão arterial pulmonar: pep- tídeo natriurético pro cerebral N-terminal (NTproBNP), proteína C- reativa, troponina; c) alterações na qualidade de vida (questionário emPHasis-10); e d) biomarcadores sanguíneos opcionais para mTOR, avaliação correlativa com biomarcadores de hipertensão arterial pul- monar, eficáia / segurança clínicas.
[00244] Os parâmetros de segurança foram avaliados entre todos os nove pacientes tratados. Entre os quatro pacientes que receberam ABI-009 a 10 mg/m2 (dose de partida original), um paciente não teve preocupações de segurança; dois pacientes tiveram a dose reduzida para 5 mg/m2 devido a rash (semana 5) ou parestesia (semana 7) e completaram a terapia a 5 mg/m2 sem preocupações de segurança adicionais; o um paciente restante descontinuou o tratamento na se- mana 8 devido a celulite.
[00245] Em seguida, o esquema de dosagem foi modificado para intensificar a dosage de 1 mg/m2, seguida por 2,5 e 5 mg/m2 se não tivesse havido nenhuma preocupação de segurança em cada etapa. Dois pacientes completaram 16 semanas ABI-009 a 1 mg/m2 sem pre- ocupações de segurança importantes. Um paciente tratado no mesmo nível de dose (isto é, 1 mg/m2) está em andamento na semana 15 e não foram observadas preocupações de segurança. A coorte da dose de 2,5 mg/m2 está agora em registro com 2 pacientes tratados até o momento.
[00246] Os eventos adversos mais comuns (todos graus 1 e 2) até o momento foram diarréia (4 pacientes), e trombocitopenia, rash, e fa- diga (2 pacientes para cada). Todos ocorreram no nível de dose de 10 mg/m2 e foram manejados com modificações da dose e padrão de atendimento.
[00247] Os parâmetros de eficácia foram avaliados entre os cinco pacientes que completaram dezesseis semanas de terapia. Conforme mostrado na FIG. 5, três dos cinco pacientes melhoraram da Classe Funcional III da OMS para a Classe Funcional II da OMS. Três dos cinco pacientes apresentaram um aumento de 16% a 47% na distância da caminhada de 6 minutos. Entre estes, dois pacientes melhoraram mais de 130 metros na 6MWD. Quatro dos cinco pacientes tiveram redução na PVR. A PVR mediana foi reduzida por 19% depois de de- zesseis semanas de tratamento de 616 dyn.seg/cm5 para 498 dyn.seg/cm5. Dois pacientes apresentaram uma redução de mais de 30% na PVR pós-tratamento. Três pacientes no nível de dose de 10 mg/m2 tiveram um aumento de 38% a 62% no débito cardíaco, junto com uma melhora no índice cardíaco. A capacitade vital forçada (FVC) também foi medida durante o teste de função pulmonar. A FVC medi- ana foi aumentada por 10% depois de 16 semanas de tratamento. Uma mediana de NT-proBNP foi reduzida por 53% de 1041 pg/mL pa- ra 492 pg/mL depois de 16 semanas de tratamento. Quatro dos cinco pacientes tiveram uma diminuição nos níveis de NT-proBNP sugerindo uma melhora na função ventricular esquerda. Notar que um paciente no nível de dose de 10 mg/m2 estava em um acidente de carro que resultou em um pé fraturado durante o curso da terapia. Para este pa- ciente em particular, enquanto a maioria dos parâmetros elhorarm, a distância da caminhada de 6 minutos não melhorou.
[00248] Alterações na qualidade de vida foram avaliadas por Em- PHasis10. A pontuação total para cinco pacientes melhorou de 146 na linha basal para 99 na semana 17. A mediana por paciente (intervalo) melhorou por 30%.
[00249] Tomados em conjunto, todos os pacientes completando 16 semanas de terapia com ABI-009 combinada com terapia padrão con- tra hipertensão arterial pumonar apresentaram algumas melhoras na capacidade funcional e/ou hemodinâmica.
[00250] No entanto, a descoberta da dose está em andamento, re- sultados de segurança e eficácia provisórios, incluindo medidas funci- onais e hemodinâmicas corroboram a investigação em andamento de ABI-009 em pacientes com hipertensão arterial pumonar grave.
[00251] Durante o estudo, foram avaliados os níveis mínimos de sirolimus (sangue total) em pacientes tratados com diferentes doses de ABI-009. Os resultados foram mostrados na Tabela 2.
Tabela 2. Dados dos níveis mínimos de sirolimus (sangue total) do Es- tudo clínico Dose 10 mg/m2 5 mg/m2 1 mg/m2 Número de Pacientes 2 3 3 Adultos ou Pediátricos Adultos Adultos Adultos N (no. de leituras mínimas) 4 20 43 média, ng/ml 11,0 6,6 2,8 desvio padrão (stdev) 4,8 3,0 2,3 min, ng/ml 7,3 3,6 1 max, ng/ml 17,5 13,5 10,9 População do Estudo
[00252] Os Critérios de Inclusão incluem os seguintes. 1. Sexo masculino ou feminino com idade >18 anos com um diagnóstico atual de hipertensão arterial pulmonar do Grupo 1 da OMS incluindo hiper- tensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), hipertensão arterial pulmo- nar hereditária (HPAH), hipertensão arterial pulmonar induzida por fármacos e toxinas, ou hipertensão arterial pulmonar associada com doença do tecido conjuntivo, ou defeitos cardíacos congênitos (repa- rados há mais de 1 ano antes da Triagem). 2. Devem satisfazer a se- guinte definição hemodinâmica antes do início do fármaco do estudo: a. PAP media de ≥ 25 mmHg; b. PCWP ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) de ≤ 15 mm; c. PVR > 5 mmHg/L/min (unidades Woods). 3. Classe funcional III de acordo com a OMS esti- pulada no encontro de classificação Dana Point Classification 2008 Meeting. 4. Em 2 ou mais terapias de rotina específicas para PAH (por ≥12 semanas consecutivas e em dose estável por ≥8 semanas conse- cutiva) a menos que documentado incapacidade para tolerar 2 terapias de rotina. 5. Satisfazer os seguintes critérios determinados por testes de função pulmonar completados na triagem: a. Volume expiratório forçado em um Segundo (FEV1) ≥55% do normal previsto; b. FEV1:
proporção da capacidade vital forçada (FVC) ≥0,60. 6. 6MWD ≥150 metros e ≤450 metros.
[00253] Um paciente não foi elegível para inclusão neste estudo no caso de se aplicar qualquer um dos critérios seguintes. 1. Histórico de doença do coração incluindo fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≤40% ou doença cardíaca clinicamente importante constritiva valvular ou aterosclerótica (enfarte do miocárdio, angina, acidente ce- rebrovascular). 2. Histórico de malignidade em 2 anos antes do regis- tro. 3. Hipertensão pulmonar (PH) pertencente aos grupos 2 a 5 da classificação de Nice de 2013. 4. Uso atual ou recente (<3 meses) de agentes intravenosos inotrópicos ou vasopressores para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. 5. Admissão hospitalar relacionada com hipertensão arterial pulmonar recente (<3 meses). 6. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição similar quí- mica ou biológica inclusive macrolídeo (por exemplo, azitromicina, cla- ritromicina, diritromicina, e eritromicina) e antibióticos de cetolida. 7. Diabetes mellitus não controlada conforme definido por HbA1c >8% apesar de terapia adequada. 8. Hiperlipidemia não controlada (triglice- rídeos séricos ≥300 mg/dL). 9. Colesterol sérico ≥350 mg/dL. 10. Ci- rurgia dentro de 3 meses da data de início do fármaco do estudo. 11. Citopenias na linha basal: a. Contagem Absoluta de Neutrófilos ≤1,5 x 109/L; b. Hemoglobina ≤9 g/dL; c. Contagem de Plaquetas ≤100.000/mm3. 12. Doença hepática na linha basal: ALT/AST, bilirrubi- na total, fosfatase alcalina ≥1,5 x ULN. 13. Clearance de creatinina (formula de Cockroft) ≤30 mL/min. 14. Uso prévio de um inibidor de mTOR dentro de 6 meses antes do registro. 15. Transplante pulmonar anterior. 16. Uso de fortes inibidores e indutores de CYP3A4 dentro dos 14 dias antes de receber a primeira dose de ABI-009. Adicional- mente, uso de quaisquer substratos de CYP3A4 conhecidos com jane- la terapêutica estreita (tais como fentanil, alfentanil, astemizol, cisapri-
da, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) dentro dos 14 dias antes de receber a primeira dose de ABI-009. Avaliação de Segurança Chave
[00254] A escala de graduação de toxicidade dos Eventos Adversos usada foi a NCI CTCAE Versão 4.1. Um evento adverso grave (SAE) foi definido como um evento adverso que satisfaz no mínimo 1 dos se- guintes critérios graves: 1) fatal; 2) apresentando risco de vida (coloca o paciente em risco imediato de morte); 3) requer internação hospitalar ou prolongamento de internação hospitalar existente; 4) resulta em de- ficiência / incapacidade persistente ou importante; 5) anomalia congê- nita / defeito de nascença; e 6) outro evento grave medicamente im- portante. Avaliação da Eficácia Chave
[00255] Os seguintes parâmetros foram medidos a cada semana, a cada quatro semanas na linha basal e em 5, 9, 13, e 17 semanas ou na linha basal e em 17 semanas: 1) Avaliações Doppler- ecocardiográficas da estrutura ventricular direita e da função ventricu- lar direita; 2) Distância da caminhada de 6 minutos (6MWD); 3) Teste de função pulmonar; 4) NT Pro-BNP; 5) CRP; 6) Troponina; 7) lipídeos em jejum; 8) Classe functional da OMS; 9) PK da rapamicina; 10) re- sistência vascular pulmonar (PVR) por cateterismo cardíaco direito; 11) pressão da artéria pulmonar (PAP); 12) pressão de oclusão da ar- téria pulmonar (PAOP); 13) pressão de cunha capilar pulmonar (PCWP); 14) pressão venosa central (CVP); 15) débito cardíaco; 16) input cardíaco. Exemplo 2: Estudo Pré-clínico de nab-rapamicina para Tratamento de Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH)
[00256] Foram realizados estudos pré-clínicos para avaliar a biodis- tribuição de ABI-009. 1 Parte A.
[00257] Dose única de ABI-009 IV a 1,7 mg/kg (10 mg/m2) foi admi- nistrada a ratos (3 ratos / grupo). Foram coletados o sangue e os ór- gãos em 2, 8, 24, 72, e 120 horas para medir as concentrações de si- rolimus.
[00258] A exposição tecidual total (AUC) foi significativamente mai- or no pulmão em comparação com outros tecidos durante 120 horas (P<0,0001, ANOVA). As concentrações pulmonares de sirolimus foram de 3358, 2436, 1190, 322, e 171 ng/g em 2, 8, 24, 72, e 120 horas e as proporções pulmão / sangue foram de 57, 98, 125, 121, e 140, res- pectivamente. Vide a FIG. 21. 2 Parte B.
[00259] A farmacocinética do sangue total e a distribuição tecidual em 24 horas depois da administração IV de nab-rapamicina (dose de 1 mg/kg) em ratos (N = 5) para rapamicina oral (dose de 1,6 mg/kg) em ratos (N = 5) (Vide Napoli KL, Wang ME, Stepkowski SM, et al: Distri- bution of sirolimus in rat tissue. Clin Biochem 30:135-42, 1997) foram comparadas para determinar a captação relativa dentro do pulmão (órgão alvo para hipertensão arterial pulmonar) e do fígado (principal via de excreção para a rapamicina). Os níveis sanguíneos e teciduais foram medidos por LC/MS/MS ou HPLC.
[00260] Conforme mostrado na FIG. 6, os níveis sanguíneos em24 horas foram comparáveis. Os níveis de Nab-R (nab-rapamicina) no pulmão foram significativamente maoires do que no fígado (p<0,05); os níveis de nab-R foram significativamente maoires do que Oral-R esti- mado nos pulmões (p<0,05); os níveis de nab-R no fígado foram signi- ficativamente menores do que Oral-R estimado no fígado (p<0,05). (t- Teste de Student Pareado, usado para todas as comparações.) As proporções de extração de tecido calculadas (concentração de rapa- micina em tecido / concentração de rapamicina no sangue) no pulmão foram de 72 e 24 respectivamente para nab-rapamicina e rapamicina oral indicando um direcionamento pumonar 3 vezes maior para nab- rapamicina (P<0,05, t-teste de Student). Em contraste, as proporções de extração para o fígado foram de 27 e 43 respectivamente para nab- rapamicina e rapamicina oral, uma redução de 1,6 vezes para nab- rapamicina sugerindo uma menor taxa de captação hepática devido à formulação ligada a albumina e corroborando uma persistência mais longa na circulação. Os níveis aproximadamente 2 vezes maiores no fígado comparado com o pulmão para rapamicina oral são esperados, uma vez que o metabolismo hepático é a principal via de excreção pa- ra a rapamicina oral e confirma que não houve mecanismos específi- cos para aumetar a captação pulmonar para a rapamicina oral. Os ní- veis 2,6 vezes maiores no pulmão comparado com o fígado para nab- rapamicina corroboram fortemente mecanismos de transporte especí- ficos no tecido pulmonar resultando em aumento da captação pulmo- nar.
[00261] Os resultados demonstram uma alta penetração de nab- rapamicina no tecido pulmonar. Exemplo 3: Estudos farmacocinético depois de dosage subcutânea e intravenosa de ABI-009 em ratos Sprague Dawley (SD)
[00262] Ratos fêmeas SD receberam uma dose única de nab- rapamicina (ABI-009) por via subcutânea (isto é, "SC" ou "subQ") ou por via intravenosa (IV). O desenho do estudo é resumido abaixo na Tabela 3. Não foi observada nenhuma inflamação ou toxicidade depois da administração nos sítios de injeção subcutânea em qualquer ponto do tempo em comparação com o controle de salina (veículo). Tabela 3. Desenho do Estudo de Dose Única de ABI-009 em Ratos Grupo No. de Material Via de Dose Ponto do tem- camun- de teste adminis- po da eutaná- dongos tração sia (horas) 1 3 veículo SC 0,5 ml/kg 168 2 3 ABI-009 SC 0,56 mg/kg 24
Tabela 3. Desenho do Estudo de Dose Única de ABI-009 em Ratos Grupo No. de Material Via de Dose Ponto do tem- camun- de teste adminis- po da eutaná- dongos tração sia (horas) 3 3 ABI-009 SC 0,56 mg/kg 168 4 3 ABI-009 SC 1,7 mg/kg 24 5 3 ABI-009 SC 1,7 mg/kg 168 6 3 ABI-009 SC 5 mg/kg 24 7 3 ABI-009 SC 5 mg/kg 168 8 3 ABI-009 SC 9,5 mg/kg 24 9 3 ABI-009 SC 9,5 mg/kg 168 10 3 ABI-009 IV 1,7 mg/kg 24 11 3 ABI-009 IV 1,7 mg/kg 168
[00263] Depois de injeção subcutânea ou intravenosa de ABI-009, as concentrações de rapamicina no sangue total foram medidas em diferentes pontos do tempo. Os resultados das coletas de sangue total são mostrados nas FIGS. 7 a 9 e estão resumidos nas Tabelas 4 e 5 abaixo. Tabela 4. Concentração da Rapamicina depois da Administração de ABI-009 ABI-009 0,56 mg/kg ABI-009 1,7 mg/kg ABI-009 5 mg/kg
SC SC SC Tempo Média Desvio N Média Desvio N Média Desvio N (hr) (ng/ml) padrão (ng/ml) padrão (ng/ml) padrão 0,25 14,70 3,66 3 24,63 4,74 3 21,40 5,39 3 0,5 16,77 3,66 3 30,93 6,37 3 19,20 6,92 3 1 22,53 4,27 3 40,23 6,55 3 30,17 5,91 3 2 37,40 10,02 3 56,67 1,62 3 61,73 9,81 3 4 28,37 4,58 3 72,60 14,10 3 86,60 26,54 3 8 22,70 5,22 3 40,57 3,56 3 149,70 84,47 3 24 6,95 1,29 3 11,80 1,80 3 24,17 11,65 3 48 4,13 1,10 3 5,75 0,80 3 6,87 2,04 3 72 4,57 3,51 3 7,32 5,96 3 3,59 0,27 3
Tabela 4. Concentração da Rapamicina depois da Administração de ABI-009 ABI-009 0,56 mg/kg ABI-009 1,7 mg/kg ABI-009 5 mg/kg
SC SC SC Tempo Média Desvio N Média Desvio N Média Desvio N (hr) (ng/ml) padrão (ng/ml) padrão (ng/ml) padrão 96 1,89 0,52 3 2,37 0,80 3 1,80 0,54 3 120 1,40 0,44 3 1,75 0,60 3 1,48 0,29 3 168 1,01 0,28 3 1,18 0,19 3 0,90 0,39 3 Tabela 5. Concentração de Rapamicina depois da Administração de ABI-009 ABI-009 9,5 mg/kg SC ABI-009 1,7 mg/kg IV Tempo Média Desvio N Média Desvio N (hr) (ng/ml) padrão (ng/ml) padrão 0,25 51,70 31,20 3 149,00 16,64 3 0,5 37,83 8,17 3 93,00 10,75 3 1 64,93 7,43 3 66,30 5,48 3 2 116,27 36,19 3 40,07 8,59 3 4 171,67 49,57 3 34,80 0,85 3 8 289,33 70,88 3 22,13 3,86 3 24 30,03 4,82 3 8,85 1,46 3 48 8,93 1,20 3 4,66 1,53 3 72 5,09 2,08 3 2,95 0,85 3 96 2,58 0,84 3 1,78 0,42 3 120 1,76 0,44 3 1,39 0,36 3 168 4,09 5,06 3 0,87 0,30 3
[00264] Surpreendentemente, conforme resumido na FIG. 10 e na Tabela 6, abaixo, a administração subcutânea reforçou a biodisponibi- lidade conforme indicado pela área total sob a curva (AUC) em compa- ração com a administração intravenosa. A administração subcutânea de somente 0,56 mg/kg de ABI-009 produziu exposição ao fármaco similar a 1/3 da dose de ABI-009 IV (1,7 mg/kg). Além disso, a admi-
nistração subcutânea reduziu a concentração máxima obtida (Cmax) e retardou o tempo para atingir a concentração máxima (tempo Cmax). O pico de rapamicina nivela e a AUC no sangue aumentou com maio- res doses subcutâneas de ABI-009. Tabela 6. Farmacocinética da Administração de ABI-009 em Ratos Via SC SC SC SC IV Dose (mg/kg) 0,56 1,7 5 9,5 1,7 Cmax (ng/mL) 37,40 72,60 149,70 289,33 149,00 Tempo Cmax (h) 2 4 8 8 0,25 AUC (ng*h/mL) 860,8 1451 2734 4813 962,6 Exemplo 4: Biodistribuição de ABI-009 depois da Administração em ratos
[00265] Foram colhidos tecidos dos ratos descritos acima no Exem- plo 3 ou em 24 horas ou em 168 horas (vide a Tabela 3 para o dese- nho do estudo) pós-administração por via subcutânea (subQ) ou intra- venosa (IV) de ABI-009. A concentração de rapamicina em tecidos de ratos particulares 24 ou 168 horas pós-administração é indicada na FIG. 11 (medula óssea e cérebro), FIG. 12 (coração e fígado), e FIG. 13 (pulmão e pâncreas).
[00266] A via de administração subcutânea resultou em distribuição significative para todos os órgãos testados, incluindo a medulla óssea, o cérebro, o coração, o fígado, o pulmão, e o pàncreas. O padrão de distribuição dos órgãos foi similar contra subcutânea e intravenosa mas administração subcutânea em dose de 0,56 mg/kg foi capaz de produzir concentrações teciduais similares à administração intraveno- sa em dose de 1,7 mg/kg. Houve uma queda significativa na concen- tração de rapamicina contra 24 e 168 horas em órgãos bem perfundi- dos, incluindo o coração, o fígado, o pulmão, e o pâncreas. No entan- to, a concentração cerebral foi relativamente estável contra 24 e 168 horas.
Exemplo 5: Estudo da toxicologia deopis de repetida dosage sub- cutânea de ABI-009 em ratos SD
[00267] Os objetivos do estudo foram avlaiar a segurança geral e a toxicidade local nos sítios de injeção depois de repetidas injeções SC de ABI-009 em ratos SD. Os sinais de sofrimento clínico foram obser- vados para determinar a toxicidade. Amostras de pele dos sítios de injeção foram analisadas para sinais de inflamação e necrose por his- topatologia.
[00268] Quinze ratos Sprague Dawley (SD) fêmeas pesando 160 a 180 g foram usados no estudo. ABI-009 foi dissolvido em salina para preparar uma solução de estoque (10 mg/ml), e em seguidea adicio- nalmente diluído em HSA em solução salina a 0,9% para preparar in- jeção subcutânea (volume: 1,0 ml/kg). A. Desenho do estudo
[00269] Os ratos foram divididos em 5 grupos de 3 animais cada. Os ratos foram pesados e dosados SC conforme especificado na Ta- bela 7 a cada 4 dias por 4 semanas (7 injeções). Tabela 7. Grupos de Tratamento Gru- Número Artigos de ROA Dose Volume Esquema po de Ra- teste da dose tos 1 3 Salina a 0,9% SC - 1,0 Uma vez 2 3 HSA em Sali- SC 90 mg ml/kg a cada 4 na a 0,9% HSA/kg dias por 3 3 ABI-009 SC 1,7 mg/kg 4 sema- nas 4 3 ABI-009 SC 5 mg/kg 5 3 ABI-009 SC 10 mg/kg SC = injeção subcutânea
[00270] Os animais foram examinados diariamente para sinais clíni- cos de toxicidade geral e os sítios de injeção local examinados para reações à injeção subcutânea.
[00271] Amostras de sangue total foram coletadas antes de cada injeção para animais recebendo ABI-009 (Grupos 3, 4, e 5) e analisa- das para níveis mínimos de sirolimus.
[00272] Todos os animais foram sacrificados depois de 4 semanas e amostras de pele dos sítios de injeção local foram examinadas por histopatologia para sinais de toxicidade local. B. Procedimentos do experimento
1. Preparação da solução de dosagem
[00273] Controles de veículo consistem em solução salina a 0,9% e HSA em solução salina a 0,9%. A concentração final da solução de HSA é de 90 mg/ml, com base na proporção de albumina : sirolimus de 9:1 do artigo de teste ABI-009 (lote de fabricação no. C345-001, Fisher lote no. 51394.2). Cada frasquinho de ABI-009 (C345-001) con- tém 97,4 mg de sirolimus e 874 mg de albumina humana. Solução sa- lina de HSA é diluída a partir de solução de estoque de albumina Gri- fols a 20% (200 mg/ml).
[00274] Para soluções de dosage de ABI-009, primeiro preparer uma solução de estoque de ABI-009 de 10 mg/ml, em seguida diluir as concentrações desejadas para solução de dosage usando solução sa- lina de HSA. Um frasquinho de 100 mg de ABI-009 foi dissolvido em 10 ml de salina a 0,9% para preparar uma solução de 10 mg/ml.
[00275] A solução de ABI-009 de 5 mg/ml foi preparade diluindo 0,6 ml de solução de estoque (10 mg/ml) com 0,6 ml de HSA-salina a 0,9% para preparar uma solução de 5,0 mg/ml para o grupo 4. A solu- ção de ABI-009 de 1,7 mg/ml foi preparade diluindo 0,3 ml de solução de ABI-009 do grupo 4 (5,0 mg/ml) com 0,6 ml de HSA-salina a 0,9% para preparar uma solução de 1,7 mg/ml para o grupo 3.
2. Dosagem
[00276] Os ratos foram anestesiados, pesados, e administrados com soluções de ABI-009, solução de HSA e salina de acordo com Tabela 8 por injeção subcutânea (SC) a cada 4 dias por 4 semanas (7 injeções). Tabela 8. Volume de dosagem Grupo Artigos de teste ROA Dose Dosagem Volume da (mg/kg) Sol (mg/ml) Dose (ml/kg) 1 Salina a 0,9% SC 0 0 1,0 2 HSA em Salina SC 0 (90 mg 0 (90 mg de 1,0 a 0,9% de HSA) HSA) 3 ABI-009 SC 1,7 1,7 1,0 4 ABI-009 SC 5 5 1,0 5 ABI-009 SC 10 10 1,0
[00277] Os ratos foram examinados uma vez ao dia para sinais clí- nicos de toxicidade geral e os sítios de injeção local para reações à injeção subcutânea. Os sinais de sofrimento clínico foram observados para determinar a toxicidade. Piloereção, perda de peso, letargia, des- cargas, sintomas neurológicos, morbidade, vermelhidão e inflamação do sítio de injeção, e quaisquer outros sinais considerados anormais para o comportamento do animal. Foram tiradas fotos do sítio de inje- ção para todos os ratos antes e depois da injeção SC.
3. Coleta e análise das amostras
[00278] Para ratos tratados com ABI-009 (Grupos 3, 4, e 5), os ra- tos foram anestesiados e sangrados para amostras em tubos pré- refrigerados K2EDTA antes de cada administração (exceto a 1a. do- se). Foi coletado o sangue total, armazenado em tubos Eppendorf eti- quetados a -80°C, e analisados para níveis mínimos de sirolimus.
[00279] Todos os animais foram sacrificados nos pontos de eutaná- sia final do Dia 29 (96 horas depois da semana 4 Dia 25 de adminis- trações de ABI-009). No ponto do tempo de eutanásia final, amostras de sangue total foram coletadas para análise do nível mínimo de siro- limus. O cérebro, o pulmão, o fígado, o coração, o pâncreas, e a me- dulla óssea foram coletados, lavados com salina para remover o san- gue, divididos em 2 porções, e congelados rapidamente em tubos eti-
quetados individualmente, e armazenados a -80°C. As amostras de sangue congelado dos grupos tratados com ABI-009 (Grupos 3, 4, e 5) são remetidas sobre gelo seco para BASi. Os níveis sanguíneos míni- mos de sirolimus foram analisados por BASi pelo método de LC/MS/MS.
[00280] No ponto do tempo da eutanásia final, a pele e a camada dérmica inferior na região da administração SC foram excisadas para análise histológica por coloração com H&E para sinais de inflamação por histopatologia. Quinze amostras de pele de rato fixadas em forma- lina foram submetidas a medição histopatológica e processadas roti- neiramente. Uma lâmina de cada bloco foi seccionada e corada com hematoxilina e eosina (H&E). As lâminas foram avaliadas por um pato- logista veterinário certificado pelo conselho usando microscopia ótica. As lesões histológicas foram graduadas para gravidade 0 a 5 (0 = não presente / normal, 1 = mínima, 2 = branda, 3 = moderada, 4 = acentu- ada, 5 = grave). As pontuações medias de diferentes grupos foram analisadas por t-teste. C. Resultados
4. Toxicidade sistêmica
[00281] Os sinais de sofrimento clínico foram observados diaria- mente para determinar a toxicidade. Piloereção, perda de peso, letar- gia, descargas, sintomas neurológicos, morbidade, vermelhidão e in- flamação do sítio de injeção, e quaisquer outros sinais considerados anormais para o comportamento do animal. Os reatos estavam nor- mais depois da dosage de salina, HSA, e ABI-009 no regime de dose corrente (1,7 a 10 mg/kg, 7 doses), sem sinais de estresse clínico ob- servado durante o estudo.
[00282] Não houve nenhuma perda de peso (< 20%), e todos os grupos de tratamento ganharam peso durante o estudo (Tabela 9). Os resultados mostraram que os ratos toleraram a injeção subcutânea de
ABI-009 por uma faixa de dose de 1,7 a 10,0 mg/kg.
Tabela 9. Efeito do Tratamento sobre o Peso Corporal dos Ratos Peso corporal (g) Grupos No. do ca- Dia 1 Dia 5 Dia 9 Dia Dia Dia Dia mundongo 13 17 21 25 Grupo 1 1 181 187 195 202 207 210 213 salina a 2 200 196 206 210 214 218 228 0,9% 1 ml/kg 3 187 191 193 201 204 209 219 Média 189 191 198 204 208 212 220 Desvio pa- 9,71 4,51 7,00 4,93 5,13 4,93 7,55 drão Grupo 2 4 182 188 196 201 210 212 222 HSA em 5 197 200 208 214 221 226 239 salina a 0,9% 1 ml/kg 6 173 180 188 199 207 211 216 Média 184 189 197 205 213 216 226 Desvio pa- 12,12 10,07 10,07 8,14 7,37 8,39 11,93 drão Grupo 3 7 191 189 192 199 207 206 215 ABI-009 8 186 189 186 193 199 200 209 1,7 mg/kg 9 186 188 189 195 205 205 212 Média 188 189 189 196 204 204 212 Desvio pa- 2,89 0,58 3,00 3,06 4,16 3,21 3,00 drão Grupo 4 10 195 193 192 196 200 199 208 ABI-009 11 181 182 189 193 195 198 202 5 mg/kg 12 196 197 190 195 204 202 208 Média 191 191 190 195 200 200 206 Desvio pa- 8,39 7,77 1,53 1,53 4,51 2,08 3,46 drão Grupo 5 13 182 179 182 183 191 192 198 ABI-009 14 188 180 187 189 193 198 197
Peso corporal (g) Grupos No. do ca- Dia 1 Dia 5 Dia 9 Dia Dia Dia Dia mundongo 13 17 21 25 10 mg/kg 15 190 183 189 193 198 195 204 Média 187 181 186 188 194 195 200 Desvio pa- 4,16 2,08 3,61 5,03 3,61 3,00 3,79 drão
5. Toxicidade local
[00283] Quinze amostras de pele de rato fixadas em formalina da região da administração SC foram submetidas a medição histopatoló- gica. Achados histopatológicos em amostras de pele incluíram necrose e infiltrados mistos de células inflamatórias em zonas perivasculares; ambas as lesões foram observadas nos tecidos subcutâneos / na sub- cutis.
[00284] A necrose foi focal e caracterizada por uma região de perda de células normais, infiltração de neutrófilos, hemorragia, e exsudação de fibrina, com fibroplasia adjacente variável. Somente foi observada necrose em amostras de animais tratados com ABI-009 em níveis de dose de 5 mg/kg (Grupo 4, 1 animal com necrose mínima) e 10 mg/kg (Grupo 5, todos os 3 animais com necrose branda a acentuada), ao passo que salina (Grupo 1), HSA (Grupo 2), e ABI-009 a 1,7 mg/kg (Grupo 3) não causaram enhuma necrose. Vide a Tabela 10 e a FIG.
14. Somente ABI-009 na maior dose de 10 mg/kg apresentou pontua- ção de necrose significativamente aumentada comparado com o grupo de HSA (P = 0,02, t-teste).
Tabela 10. Efetido do Tratamento sobre o Peso Corporal dos Ratos Grupo Amostra Necrose, sub- Infiltrado misto, cutis perivascular, subcutis Grupo 1 (Salina a 1 0 1 0,9%) 2 0 1 3 0 1 Média 0,00 1,00 SEM 0,00 0,00 Grupo 2 (HSA em sa- 4 0 2 lina a 0,9%) 5 0 3 6 0 3 Média 0,00 2,67 SEM 0,00 0,33 p vs Grp 1 0,01 Grupo 3 (ABI-009, 1,7 7 0 1 mg/kg) 8 0 2 9 0 1 Média 0,00 1,33 SEM 0,00 0,33 p vs Grp 2 0,05 Grupo 4 (ABI-009, 5 10 0 2 mg/kg) 11 1 2 12 0 2 Média 0,33 2,00 SEM 0,33 0,00 p vs Grp 2 0,37 0,12 Grupo 5 (ABI-009, 10 13 2 3 mg/kg) 14 4 3 15 2 2 Média 2,67 2,67 SEM 1,00 0,00 p vs Grp 2 0,02 1,00
[00285] A infiltração de células inflamatórias mistas em zonas peri- vasculares subcuticulares foi caracterizada por infiltração e agregação de linfócitos, células do plasma, macrófagos, células gigantes multinu- cleadas ocasionais, e números variáveis de neutrófilos. Foi observada infiltração de células inflamatórias mistas em todos os grupos de tra- tamento, com as pontuações medias sendo as maiores em animais tratados com HSA (Grupo 2) e ABI-009 a 10 mg/kg (Grupo 5). Para injeção de baixa dose de ABI-009 a 1,7 mg/kg (Grupo 3), a pontuação media foi similar ao grupo de controle recebendo injeção de salina (Grupo 1). Vide a Tabela 10 e a FIG. 14. A alta infiltração de células inflamatórias mistas observada no grupo de HSA (Grupo 2) comparado com o controle de salina (P = 0,01, t-teste) sugere que a inflamação local foie m grande parte causada pela injeção da heteroproteína al- bumina do soro humano.
[00286] Imagens de histologia representativas para os ratos em ca- da grupo foram mostradas nas FIGS. 15 a 19.
[00287] Para os grupos de tratamento com ABI-009, houve aumen- tos nas toxicidades locais associados com a dose com dose crescente de ABI-009. Na menor dose de ABI-009 1,7 mg/kg, a histologia dos sítios de injeção local foi similar ao grupo de controle de salina; ao passo que a necrose e a infiltração de células inflamatórias teciduais subcutânea foram as mais severas nos animais tratados com ABI-009 no nível de dose de 10 mg/kg.
6. Níveis sanguíneos mínimos de sirolimus
[00288] Amostras sanguíneas de sirolimus mínimo foram coletadas antes de cada injeção (no Dia 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29) para os grupos tratados com ABI-009 (exceto a 1a. dose no Dia 1) e analisadas por BASi usando o método de LC/MS/MS. Os níveis mínimos individuais são mostrados na Tabela 11. A maioria dos níveis sanguíneos de siro- limus mínimos 4 dias depois de injeção SC estavam consistentemente em uma faixa de 2 a 20 ng/ml. Duas amostras no grupo de ABI-009 a 10 mg/kg (Grupo 5) forma claramente pontos fora da curva. A razão para esta observação não pode ser apurada. No entanto, os altos ní- veis mínimos anormais somente ocorreram no grupo de maior dose de ABI-009 que também apresentou necrose branda a acentuada no teci- do subcutâneo, sugerindo que lesões de pele podem dificuilar a absor- ção normal de ABI-009 e levar a retenção prolongada do fármaco. Tabela 11. Níveis Sanguíneos Mínimos de Sirolimus Dias / Grupo 3 (ABI-009 1,7 Grupo 4 (ABI-009 5 Grupo 5 (ABI-009 10 ID mg/kg) mg/kg) mg/kg) no. 3 a no. 3 a no. 3 a no. 4 a no. 4 a no. 4 a no. 5 a no. 5 a no. 5 a 7 8 9 10 11 12 13 14 15 5 3,1 2,38 2,56 4,5 3,63 6 3,28 8,37 4,54 9 5,56 7,91 4,16 6,42 4,57 7,67 19,1 19,3 4,64 13 2,92 3,1 3,35 18,3 5,97 9,8 4,9 6,64 3,87 17 4,02 13 2,04 1,58 3,64 9,7 11,4 6,79 14,8 21 0,24 1,69 3,39 3,44 3,63 4,8 ALQ 6,83 5,27 201* 25 5,32 2,18 3,06 7,03 4,5 19,7 3,28 8,34 5,6 29 3,04 3,17 2,77 5,1 3,64 9,03 4,34 4,69 92,8* Média 3,760 6,793 7,683 SEM 0,5736 1,005 1,139
[00289] Para cada grupo de tratamento com ABI-009, não houve nenhum acúmulo de fármaco significativo durante o corso de tempo do estudo, uma vez que os níveis sanguíneos mínimos de sirolimus ge- ralmente permaneceram estáveis. Houve um aumento dependente da dose nos níveis sanguíneos mínimos médios de sirolimus com dose crescent de ABI-009. Comparado com o grupo de ABI-009 a 1,7 mg/kg, foram observados maiores níveis mínimos no grupo de ABI-009 a 5 mg/kg (P = 0,06) e no grupo de 10 mg/kg (P = 0,01) (FIG. 20).
[00290] Em suma, os ratos estavam normais depois da dosage de
ABI-009 no regime de dose corrente (1,7 a 10 mg/kg, 7 doses), sem nenhuma perda de peso observada durante o estudo. Os resultados histopatológicos demonstraram sinais de toxicidade local associados com a dose, com necrose branda a acentuada na maior dose d e ABI- 009 (10 mg/kg). Infiltração de células de inflamação mistas possivel- mente pode ser causada pela heteroproteína HSA. ABI-009 a 1,7 mg/kg (concentração da solução 1,7 mg/ml) apresentou respostas à injeção local similares ao controle de salina. Não houve nenhum acú- mulo de fármaco significativo depois de repetidas injeções SC. Os ní- veis sanguíneos mínimos de sirolimus aumentaram com maior dose de ABI-009.
[00291] Os resultados mostraram que os ratos toleraram sistemi- camente com múltiplas doses de ABI-009 sobre uma faixa de 1,7 a 10,0 mg/kg com injeções subcutâneas. Localmente, solução de ABI- 009 em concentração de 1,7 mg/ml foi bem tolerada. Não foi observa- do nenhum efeito adverso para este nível de dosagem.
Claims (32)
1. Método de tratamento de hipertensão pulmonar em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma composição compreendendo nanopartículas compreen- dendo um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2.
2. Método, de de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não menos de cerca de 0,1 mg/m2.
3. Método, de de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não menos de cerca de 5 mg/m2.
4. Método, de de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 5 mg/m2.
5. Método, de de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zado pelo fato de que a dose do inibidor de mTOR na composição é de cerca de 5 mg/m2.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de pelo menos cerca de 2 ng/ml cinco dias depois da administração da composição de nanopartículas.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a concentração do inibidor de mTOR no sangue é de não mais de cerca de 20 ng/ml sete dias depois da administração da composição de nanopartículas.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administrada pelo menos uma vez por semana.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administrada não mais de uma vez por semana.
10. Método, de de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administrada uma vez por semana.
11. Método, de de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administrada uma vez a cada duas semanas, duas em três semanas, ou três em quatro semanas.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição de nanopar- tículas é administrada por pelo menos cerca de quatro semanas.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar é selecionada entre o grupo que consiste em hipertensão arterial pulmo- nar idiopática (IPAH), hipertensão arterial pulmonar hereditária (HPAH), PAH induzida por fármacos e toxinas, PAH associada com doença do tecido conjuntivo, e PAH associada com defeitos cardíacos congênitos.
15. Método, de de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma hipertensão arterial pulmonar da classe funcional III ou IV da OMS.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o inibidor de mTOR é o único agente farmaceuticamente ativo útil para tratamento de hiperten- são pulmonar que é administrado ao indivíduo.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a composição compreende mais de cerca de 50% do inibidor de mTOR em forma de nanopartícu- las.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição de nanopar- tículas é administrada por via parenteral.
19. Método, de de acordo com a reivindicação 18, caracte- rizado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administra- da por via intravenosa.
20. Método, de de acordo com a reivindicação 18, caracte- rizado pelo fato de que a composição de nanopartículas é administra- da por via subcutânea.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de mTOR é ra- pamicina.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo teve pelo me- nos uma terapia anterior para hipertensão pulmonar.
23. Método, de de acordo com a reivindicação 22, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo teve pelo menos duas terapias an- teriores para hipertensão pulmonar.
24. Método, de de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a terapia anterior compreende adminis- trar um agente selecionado entre o grupo que consiste em um análogo de prostaciclinas, um antagonista de receptor da endotelina-1, um ini- bidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5) e um estimulador da guanilato ci- clase solúvel (sGC).
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 22 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo progrediu na terapia anterior.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a proteína de veículo é al- bumina.
27. Método, de de acordo com a reivindicação 26, caracte- rizado pelo fato de que a albumina é albumina do soro humano.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das na- nopartículas na composição é não maior do que cerca de 200 nm.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso da proteína de veículo para o inibidor de mTOR nas nanopartículas é me- nos do que cerca de 18:1.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser hu- mano.
31. Forma de unidade de dosagem para tratamento de hi- pertensão pulmonar, caracterizada pelo fato de que compreende (a) nanopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma proteí- na de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR na composição é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e (b) um veículo farmacêutico aceitável.
32. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (a) na- nopartículas que compreendem um inibidor de mTOR e uma proteína de veículo, em que a dose do inibidor de mTOR no kit é de não mais de cerca de 10 mg/m2, e (b) instruções para uso do kit no tratamento de hipertensão pulmonar.
Níveis mínimos no sangue total para cada semana
Patente
No. 1
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 203/226 No. 2 4,3 7,7 9,1 6,1 5,1 6,4 6,7 8,7 13,5
No. 3 7,5 11,8 7,5 4,4 4,9 5,4 5,3 3,6 3,6 4,1
No. 4 17,5 4,8 11,1 12,9
Nível mínimo de 0 é para valores < LOD (2 ng/ml) 1/19
Sujeito Dose semanal de ABI-009 (mg/m2)
No. 1 Semana 1 a 16: 10 mg/m2
Semana 1, 2 e 4: 10 mg/m2 No. 2 Semana 5, 7 a 9 e 11 a 16: 5 mg/m2 Semana 3, 6 e 10: nenhuma dose
Semana 1 a 6: 10 mg/m2 No. 3 Semana 7 a 16: 5 mg/m2
Semana 1 e 2: 10 mg/m2 Semana 5 e 6: 5 mg/m2 No. 4 Semana 3, 4, 7 e 8: nenhuma dose Semana 9: fim do tratamento
1.100
1.000 No. 3 PVR Débito Índice Número de dyn.seg/ Cardíaco Cardíaco Semana Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 204/226 do Sujeito cm5 (CO) (CI) No. 2 L/min L/min/m2 No. 4 No. 1 3,90 2,70 No. 1 5,40 3,80 No. 1 PVR dyn.seg/cm5 No. 2 4,10 1,80 No. 2 5,80 2,60 No. 3 1.011 3,76 1,94 No. 3 6,00 3,25 No. 4 5,50 2,40 Semanas em Terapia No. 4 2/19 Índice Cardíaco (CI) Débito Cardíaco (CO) No. 1 No. 3 No. 2 No. 3 No. 4 No. 1 No. 2 No. 4 Débito Cardíaco (CO) L/min Índice Cardíaco (CI) L/min/m2 Semanas em Terapia Semanas em Terapia
No. de Pacientes
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 205/226 Parâmetros com Melhora
6MWD, metros
Linha basal, mediana (intervalo) 318 (290,0 – 378,2) Fim do tratamento, mediana (intervalo) 425 (298,9 – 489,5) 3/5 pacientes % de alteração +34% NT proBNP, pg/mL Linha basal, mediana (intervalo) Fim do tratamento, mediana (intervalo) 3/19
4/5 pacientes % de alteração
Resistência Vascular Pulmonar, dyn.seg/cm5 Linha basal, mediana (intervalo) Fim do tratamento, mediana (intervalo) 3/5 pacientes % de alteração 2 Índice Cardíaco, L/min/m Linha basal, mediana (intervalo) 1,7 (1,8 – 3,6) Fim do tratamento, mediana (intervalo) 3,0 (3,6 – 3,2) 3/5 pacientes % de alteração +11%
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 206/226 Esquema de Tratamento Elegibilidade Chave
2 18 anos de idade ³ Determinação da dose: 1, 2,5, 5, 10 mg/m Expansão da Coorte depois de Determinação da dose (3+3); intensificação / desintensificação Nenhum inibidor de mTOR anterior ABI-009 em MTD e uma dose / ABI-009 IV uma vez por semana esquema alternado Classe Funcional III da OMS por 16 semanas Em 2+ terapias de rotina N = até 18 N = até 8 a 10 ea para Hipertensão Arterial Pulmonar 4/19
Fase de Extensão Opcional por até 32 Semanas adicionais na dose atribuída
? (mediana) = +20% ? (mediana) = -19%
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 207/226 PVR (dyn.seg/cm^5)
Distância da Caminhada de 6 Minutos (m) Linha basal Semana 17 Linha basal Semana 17 5/19
? (mediana) = +32% ? (mediana) = -53%
NT proBNP (pg/mL)
Débito Cardíaco (L/min) Linha basal Semana 17 Linha basal Semana 17
Fígado Pulmão Sangue
Rapamicina, ng/g
ABI-009 0,56 mg/kg SC ABI-009 1,7 mg/kg SC ABI-009 5 mg/kg SC ABI-009 9,5 mg/kg SC
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 209/226 ABI-009 1,7 mg/kg IV
(ng/ml) Concentração de Rapamicina Tempo (hr) 7/19
ABI-009 0,56 mg/kg subQ
ABI-009 1,7 mg/kg subQ
ABI-009 5 mg/kg subQ
(ng/ml) ABI-009 9,5 mg/kg subQ
ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração de Rapamicina Tempo (hr)
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 210/226 ABI-009 0,56 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV (ng/ml) 8/19 Concentração de Rapamicina bQ bQ bQ bQ IV su su su su kg kg kg kg kg g/ g/ g/ g/ g/ m Tempo (hr) m m m m 7 7 5 5 1, 56 1, 9, 0, 0 9 09 09 09 I -0 09 I-0 B -0 I-0 AB I-0 A
ABI AB AB
Medula Óssea
ABI-009 0,56 mg/kg subQ
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 211/226 ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g) 9/19
Cérebro
ABI-009 0,56 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g)
Coração
ABI-009 0,56 mg/kg subQ
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 212/226 ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g) 10/19
Fígado
ABI-009 0,56 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g)
Pulmão
ABI-009 0,56 mg/kg subQ
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 213/226 ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g) 11/19
Pâncreas
ABI-009 0,56 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg subQ ABI-009 5 mg/kg subQ ABI-009 9,5 mg/kg subQ ABI-009 1,7 mg/kg IV
Concentração (ng/g)
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 214/226 Pele de Rato TOX-AAD-1 Pontuações Médias Histopatológicas
5,0
4,5
4,0 3,5
3,0 12/19
2,5
2,0 1,5
Pontuação Média do Grupo (0 a 5) 1,0
0,5
0,0 Necrose, subcutis Infiltrado misto, perivascular, subcutis
Grupo 1 (Salina a 0,9%) Grupo 2 (HSA em salina a 0,9%)
Grupo 3 (ABI-009, 1,7 mg/kg) Grupo 4 (ABI-009, 5 mg/kg) Grupo 5 (ABI-009, 10 mg/kg)
Grupo 1 (representativo)
Grupo 2 (representativo)
Grupo 3 (representativo)
Grupo 4 (representativo)
Grupo 5 (representativo)
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 220/226 Concentração de Sirolimus (ng/ml) Concentração Sanguínea Mínima de Sirolimus (ng/ml) 1,7
Fígado Pulmão
Sangue Cérebro Coração
Pâncreas 18/19
Petição 870200155355, de 10/12/2020, pág. 221/226 % de Alteração da Linha Basal até a Semana 17 das Pontuações Totais de Cada Item em EmPHasis10 N = 5 cada
Sentindo-se como uma carga
Sentindo-se dependente
Sentindo que a Hipertensão Pulmonar controla a vida
Não confiante em público devido à Hipertensão Pulmonar 19/19
Sem fôlego depois de caminhar 1 lance de escadas
Sem energia
Sentindo-se exausto
Precisa descansar durante o dia
Falta de ar interrompe conversação
Frustrado por falta de ar
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