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CN112415157A - 一种安消六味颗粒的质量控制方法 - Google Patents

一种安消六味颗粒的质量控制方法 Download PDF

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CN112415157A
CN112415157A CN202011330803.5A CN202011330803A CN112415157A CN 112415157 A CN112415157 A CN 112415157A CN 202011330803 A CN202011330803 A CN 202011330803A CN 112415157 A CN112415157 A CN 112415157A
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CN
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emodin
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CN202011330803.5A
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那生桑
王玉华
宋宏春
冯立宝
王亚辉
徐佳枫
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Inner Mongolia Qimeng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Inner Mongolia Qimeng Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提出了一种安消六味颗粒的质量控制方法，涉及蒙药技术领域。该质量控制方法，包括利用薄层色谱法检测和胃健脾的颗粒组合物中是否含有大黄、山柰、诃子和木香，同时检测其中的总大黄酚、总大黄素、结合蒽醌中的大黄酚、结合蒽醌中的大黄素、总碱和硫酸钙是否达标。本发明的优点在于，通过使用特定的检测方法检测各项指标，能够有效控制该安消六味颗粒的质量，使该安消六味颗粒质量达到稳定、可控，整个质量控制方法高效且安全。

Description

一种安消六味颗粒的质量控制方法
技术领域
本发明涉及蒙药技术领域，具体而言，涉及一种安消六味颗粒的质量控制方法。
背景技术
蒙医药是我国四大少数民族医药之一，在我国民族医药文化中占有重要的位置，具有源远流长的历史和完整的理论体系。蒙医理论认为习惯性便秘是由于肠内津液不足等原因导致的人便积滞难下的病症。其发病原因是由于下清赫依之功能衰弱、血希拉偏盛而肠内液体损耗，不能濡润糟柏和肠道，使肠适和肛门干燥所致。如过用烟酒或强劳体伤而生成的血热及热病后之余热烧伤正精或久病、产后、肥胖、年迈体衰、久坐少动等均为诱发因素。安消六味颗粒是根据蒙古族疗效显著的经验方，传统的蒙药汤散剂由于生产工艺粗糙，生产设备落后，生产环境比较简陋，缺少净化设施，包装材料不规范，药物在贮存过程中常出现受潮、发霉现象，受热后散剂结块，丸剂变硬，影响药品质量。成品存在细菌和重金属易超标的缺点，同时因为散剂的制备工艺粗糙，有效含量低，因此服用量大，而服用量大又导致患者服药的依从性差。
蒙药汤散剂一直是蒙药的重要传统剂型，主要优点是原材料价廉易得、制备简单、比表面积大、吸收快、疗效强且易于发挥药效。但是由于汤散剂工艺简单，原材料粉碎混合会造成成品味苦、辣、辛、酸，同时也存在量大、咽部及食道刺激感强烈、难以吞服等缺点，进而导致患者服药多有畏难情绪，尤其不利于儿童用药，大大降低了用药顺应性，“难喝”似乎成了蒙药的代名词，这在某种程度上也制约了蒙药的发展和应用。此外，如果制成的剂型没有一个安全有效的质量控制方法，即使制成新的剂型也无法保证其疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安消六味颗粒的质量控制方法，同时也就是一种和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，通过该质量控制方法，可以有效控制获得的和胃健脾的颗粒组合物也就是安消六味颗粒的质量，使其质量达到稳定，利于大批量生产。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
一种和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，和胃健脾的颗粒组合物由碱牙、奶制红石膏、大黄、诃子、山柰和木香制备而成，所述质量控制方法包括对大黄、山柰、诃子、木香、总大黄酚、总大黄素、总碱、硫酸钙和结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的检测；以所述和胃健脾的颗粒组合物制作供试品溶液，以大黄、山柰、诃子和木香对照药材分别制作不同的对照药材溶液，将供试品溶液和不同的对照药材溶液按照薄层色谱法检测供试品溶液是否含有大黄、山柰、诃子和木香；以所述和胃健脾的颗粒组合物制作供试品溶液，以总大黄酚对照品和总大黄素对照品制作对照品溶液，以高效液相色谱法测定所述供试品溶液中总大黄酚和总大黄素的总量是否大于0.105％，同时测定结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的总量是否大于0.06％，所述结合蒽醌中的大黄酚和大黄素为总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和大黄素的总量的差值；利用络合滴定法测定所述和胃健脾的颗粒组合物中总碱含量是否大于10.7％；利用络合滴定法测定所述和胃健脾的颗粒组合物中硫酸钙含量是否大于15.1％。
相对于现有技术，本发明的实施例至少具有如下优点或有益效果：
本发明提供的和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，也即安消六味颗粒的质量控制方法，通过多次试验，采用显微鉴别、薄层鉴别及含量测定项目，并制定了该和胃健脾的颗粒组合物质量检验方法及标准的具体指标和参数，使用该质量控制方法对获得的和胃健脾的颗粒组合物进行筛选或抽查，可有效控制该和胃健脾的颗粒组合物的质量，使同一批次或者不同批次的和胃健脾的颗粒组合物的质量达到稳定可控的效果，并且该质量控制方法所指定的关键检测项目，既能直观的展示该颗粒组合物的质量，又由于检测项目简单，操作简便，可高效且安全的反应该颗粒组合物的质量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中大黄鉴别薄层色谱图；
图2是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中山奈鉴别薄层色谱图；
图3是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中诃子鉴别薄层色谱图；
图4是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中木香鉴别薄层色谱图；
图5是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中大黄酚和大黄素对照品色谱图；
图6是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中总大黄酚和总大黄素含量样品色谱图；
图7是本发明实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物中游离大黄酚和游离总大黄素含量样品色谱图；
图8是本发明实施例1～5提供的和胃健脾的颗粒组合物的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
本申请实施例提供一种和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，和胃健脾的颗粒组合物由碱牙、奶制红石膏、大黄、诃子、山柰和木香制备而成，所述质量控制方法包括对大黄、山柰、诃子、木香、总大黄酚、总大黄素、总碱和硫酸钙的检测；以所述和胃健脾的颗粒组合物制作供试品溶液，以大黄、山柰、诃子和木香对照药材分别制作不同的对照药材溶液，将供试品溶液和不同的对照药材溶液按照薄层色谱法检测供试品溶液是否含有大黄、山柰、诃子和木香；以所述和胃健脾的颗粒组合物制作供试品溶液，以总大黄酚对照品和总大黄素对照品制作对照品溶液，以高效液相色谱法测定所述供试品溶液中总大黄酚和总大黄素的总量是否大于0.105％，同时测定结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的总量是否大于0.06％，所述结合蒽醌中的大黄酚和大黄素为总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和大黄素的总量的差值；利用络合滴定法所述测定和胃健脾的颗粒组合物中总碱含量是否大于10.7％；利用络合滴定法测定所述和胃健脾的颗粒组合物中硫酸钙含量是否大于15.1％。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，对于大黄和山柰的检测包括如下步骤：将所述和胃健脾的颗粒组合物溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，大黄对照药材溶于甲醇制成浓度为0.1g/ml的大黄对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述和胃健脾的颗粒组合物中是否含有大黄，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为12：3：0.1。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，将所述和胃健脾的颗粒组合物溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，山柰对照药材溶于甲醇制成浓度为0.067g/ml的山柰对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述和胃健脾的颗粒组合物中是否含有山奈，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为12：3：0.1。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，对于诃子的检测包括如下步骤：将所述和胃健脾的颗粒组合物溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，诃子对照药材溶于甲醇制成浓度为0.067g/ml的诃子对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述和胃健脾的颗粒组合物中是否含有山奈，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为6：4：0.5。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，对于诃子的检测包括如下步骤：将所述和胃健脾的颗粒组合物或木香对照药材溶于乙酸乙酯回流提取30min，收集滤液，将滤液干燥后加入乙酸乙酯2ml溶解，分别得到供试品溶液或木香对照药材溶液；按照薄层色谱法检测所述和胃健脾的颗粒组合物中是否含有山奈，展开剂为石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯，所述石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯的体积比为4：6：5，所述石油醚的温度为30～60℃。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，用于检测总大黄酚和总大黄素的含量的供试品溶液制作步骤如下：向1.0g所述和胃健脾的颗粒组合物加入25ml甲醇盐酸混合溶液中，所述甲醇和盐酸的体积比为10:1，得到混合液，将所述混合液加热回流30min，取续滤液2ml，加入2％的氢氧化钠溶液1ml，用甲醇定容至5ml，即得所述供试品溶液，用于检测总大黄酚和总大黄素的对照品溶液中含有大黄酚18μg/ml，含有大黄素8μg/ml。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，用于检测游离大黄酚和游离大黄素的含量的供试品溶液制作步骤如下：向0.7g所述和胃健脾的颗粒组合物加入甲醇25ml，超声处理取续滤液，即得所述用于检测游离大黄酚和游离大黄素的含量的供试品溶液。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，对于总碱的检测包括如下步骤：取所述和胃健脾的颗粒组合物1.5g在250～270℃加热至恒重，加水50ml使其溶解，再向其中加入甲基红-溴甲酚绿混合指示液，用0.5mol/L的盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为暗红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为紫红色，检测所述和胃健脾的颗粒组合物中总碱含量是否不少于10.7％。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，对于硫酸钙的检测包括如下步骤：取所述和胃健脾的颗粒组合物0.2g，加入稀盐酸10ml，加热使溶解，加水100ml，再加入甲基红指示液，滴加氢氧化钾至溶液显黄色后再继续多加5ml，加钙黄绿素，用0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液的黄绿色荧光消失，并显橙色，检测所述和胃健脾的颗粒组合物中硫酸钙含量是否不少于15.1％。
在本发明提供的一些实施例中，上述和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，所述显微鉴别包括如下项目，有淀粉粒圆形、椭圆形或类三角形颗粒且直径为10～30μm，脐点及层纹不明显则表明有山柰，草酸钙簇晶大且直径60～140pm，则表明有大黄，菊糖无色，呈扇形或不规则碎块状则表明有木香。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物也即安消六味颗粒，主要通过如下步骤制备而成：
(1)取红石膏，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后，备用，即为奶制红石膏；
(2)破粗粉：称取五味蒙药饮片，具体包括奶制红石膏178.57g、大黄142.86g、诃子107.15g、山柰71.43g和木香35.71g，破碎成药材粗粉；
(3)灭菌：将步骤(2)中的药材粗粉铺于全身带孔的托盘内，使物料温度为50-60℃，保温1-3小时杀菌；
(4)粉碎过筛：将步骤(3)中灭菌后的药材粗粉粉碎成细粉，过80-100目筛，得到药材细粉；
(5)混合：称取填充剂235-245g，填充剂优选为蔗糖粉，将填充剂、碱牙214.28g和步骤(4)中的药材细粉加入到整粒湿法混合制粒机，混合30分钟，得到混合药粉；
(6)制软材：在步骤(5)中得到的混合药粉中加入粘合剂制软材，至软材能用手握成团松手即散时，将软材取出备用，粘合剂的终质量百分数为10％，优选为淀粉浆；
(7)制粒：将步骤(6)中的软材过12-14目筛制粒，制成的湿颗粒应完整，大小均匀；
(8)干燥：将步骤(7)中制备的湿颗粒均匀铺在盘中，厚度为3-5cm，放入料车上，推入热风循环烘箱中，调节温度控制在50-60℃，干燥1-3h，将颗粒水分控制在8％以内，得到干燥颗粒；
(9)整粒：将步骤(8)中干燥好的颗粒置于YK160摇摆制粒机中，用14-16目筛整粒，整粒后的颗粒放入衬有塑料袋的洁净容器中，观察颗粒中应无黑点、异物，筛网如破损要及时更换，整粒后称重；
(10)过筛：将步骤(9)中整好的颗粒置于旋振筛中进行选粒，上层用10目筛去除大块，下层用60目筛筛去细粉，收集中间颗粒并盛入洁净容器中备用，通过10目筛并且未通过60目筛的部分为合格颗粒(合格率>95％)；
(11)混合：将步骤(10)中制得的合格颗粒置于混合机中，加润滑剂(硬脂酸镁，终质量百分数为0.5％)混合15分钟，即得到和胃健脾的颗粒组合物；
(12)分装：根据每袋重量，调节好装量，按照“颗粒灌SOP”及颗粒分装岗位操作规程进行操作，在分装过程中，每隔10min抽一次装量，并记灵抽查结果，确保每袋装量在控制范围内；袋装后的颗粒放入专用容器内，每袋装2g或4g，相当于原药材约1.5g或3g；
(13)外包装：按照外包装岗位标准操作规程，在包装工序装小盒、装大盒、贴防伪商标，盖批号，装外箱；外箱内放一张产品合格证，用密封胶带封严，捆扎牢固。
实施例2
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物也即安消六味颗粒，主要通过如下步骤制备而成：
(1)取红石膏，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后，备用，即为奶制红石膏；
(2)破粗粉：称取五味蒙药饮片，具体包括奶制红石膏178.57g、大黄142.86g、诃子107.15g、山柰71.43g和木香35.71g，破碎成药材粗粉；
(3)灭菌：将步骤(2)中的药材粗粉铺于全身带孔的托盘内，使物料温度为50-60℃，保温1-3小时杀菌；
(4)粉碎过筛：将步骤(3)中灭菌后的药材粗粉粉碎成细粉，过80-100目筛，得到药材细粉；
(5)混合：称取填充剂235-245g，填充剂优选为糊精，将填充剂、碱牙214.28g和步骤(4)中的药材细粉加入到整粒湿法混合制粒机，混合30分钟，得到混合药粉；
(6)制软材：在步骤(5)中得到的混合药粉中加入粘合剂制软材，至软材能用手握成团松手即散时，将软材取出备用，粘合剂的终质量百分数为10％，优选为淀粉浆；
(7)制粒：将步骤(6)中的软材过12-14目筛制粒，制成的湿颗粒应完整，大小均匀；
(8)干燥：将步骤(7)中制备的湿颗粒均匀铺在盘中，厚度为3-5cm，放入料车上，推入热风循环烘箱中，调节温度控制在50-60℃，干燥1-3h，将颗粒水分控制在8％以内，得到干燥颗粒；
(9)整粒：将步骤(8)中干燥好的颗粒置于YK160摇摆制粒机中，用14-16目筛整粒，整粒后的颗粒放入衬有塑料袋的洁净容器中，观察颗粒中应无黑点、异物，筛网如破损要及时更换，整粒后称重；
(10)过筛：将步骤(9)中整好的颗粒置于旋振筛中进行选粒，上层用10目筛去除大块，下层用60目筛筛去细粉，收集中间颗粒并盛入洁净容器中备用，通过10目筛并且未通过60目筛的部分为合格颗粒(合格率>95％)；
(11)混合：将步骤(10)中制得的合格颗粒置于混合机中，加润滑剂(硬脂酸镁，终质量百分数为0.5％)混合15分钟，即得到和胃健脾的颗粒组合物；
(12)分装：根据每袋重量，调节好装量，按照“颗粒灌SOP”及颗粒分装岗位操作规程进行操作，在分装过程中，每隔10min抽一次装量，并记灵抽查结果，确保每袋装量在控制范围内；袋装后的颗粒放入专用容器内，每袋装2g或4g，相当于原药材约1.5g或3g；
(13)外包装：按照外包装岗位标准操作规程，在包装工序装小盒、装大盒、贴防伪商标，盖批号，装外箱；外箱内放一张产品合格证，用密封胶带封严，捆扎牢固。
实施例3
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物也即安消六味颗粒，主要通过如下步骤制备而成：
(1)取红石膏，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后，备用，即为奶制红石膏；
(2)破粗粉：称取五味蒙药饮片，具体包括奶制红石膏178.57g、大黄142.86g、诃子107.15g、山柰71.43g和木香35.71g，破碎成药材粗粉；
(3)灭菌：将步骤(2)中的药材粗粉铺于全身带孔的托盘内，使物料温度为50-60℃，保温1-3小时杀菌；
(4)粉碎过筛：将步骤(3)中灭菌后的药材粗粉粉碎成细粉，过80-100目筛，得到药材细粉；
(5)混合：称取填充剂235-245g，填充剂优选为乳糖，将填充剂、碱牙214.28g和步骤(4)中的药材细粉加入到整粒湿法混合制粒机，混合30分钟，得到混合药粉；
(6)制软材：在步骤(5)中得到的混合药粉中加入粘合剂制软材，至软材能用手握成团松手即散时，将软材取出备用，粘合剂的终质量百分数为10％，优选为淀粉浆；
(7)制粒：将步骤(6)中的软材过12-14目筛制粒，制成的湿颗粒应完整，大小均匀；
(8)干燥：将步骤(7)中制备的湿颗粒均匀铺在盘中，厚度为3-5cm，放入料车上，推入热风循环烘箱中，调节温度控制在50-60℃，干燥1-3h，将颗粒水分控制在8％以内，得到干燥颗粒；
(9)整粒：将步骤(8)中干燥好的颗粒置于YK160摇摆制粒机中，用14-16目筛整粒，整粒后的颗粒放入衬有塑料袋的洁净容器中，观察颗粒中应无黑点、异物，筛网如破损要及时更换，整粒后称重；
(10)过筛：将步骤(9)中整好的颗粒置于旋振筛中进行选粒，上层用10目筛去除大块，下层用60目筛筛去细粉，收集中间颗粒并盛入洁净容器中备用，通过10目筛并且未通过60目筛的部分为合格颗粒(合格率>95％)；
(11)混合：将步骤(10)中制得的合格颗粒置于混合机中，加润滑剂(硬脂酸镁，终质量百分数为0.5％)混合15分钟，即得到和胃健脾的颗粒组合物；
(12)分装：根据每袋重量，调节好装量，按照“颗粒灌SOP”及颗粒分装岗位操作规程进行操作，在分装过程中，每隔10min抽一次装量，并记灵抽查结果，确保每袋装量在控制范围内；袋装后的颗粒放入专用容器内，每袋装2g或4g，相当于原药材约1.5g或3g；
(13)外包装：按照外包装岗位标准操作规程，在包装工序装小盒、装大盒、贴防伪商标，盖批号，装外箱；外箱内放一张产品合格证，用密封胶带封严，捆扎牢固。
实施例4
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物也即安消六味颗粒，主要通过如下步骤制备而成：
(1)取红石膏，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后，备用，即为奶制红石膏；
(2)破粗粉：称取五味蒙药饮片，具体包括奶制红石膏150g、大黄100g、诃子80g、山柰50g和木香20g，破碎成药材粗粉；
(3)灭菌：将步骤(2)中的药材粗粉铺于全身带孔的托盘内，使物料温度为50-60℃，保温1-3小时杀菌；
(4)粉碎过筛：将步骤(3)中灭菌后的药材粗粉粉碎成细粉，过80-100目筛，得到药材细粉；
(5)混合：称取填充剂235-245g，填充剂优选为糊精，将填充剂、碱牙180g和步骤(4)中的药材细粉加入到整粒湿法混合制粒机，混合30分钟，得到混合药粉；
(6)制软材：在步骤(5)中得到的混合药粉中加入粘合剂制软材，至软材能用手握成团松手即散时，将软材取出备用，粘合剂的终质量百分数为10％，优选为淀粉浆；
(7)制粒：将步骤(6)中的软材过12-14目筛制粒，制成的湿颗粒应完整，大小均匀；
(8)干燥：将步骤(7)中制备的湿颗粒均匀铺在盘中，厚度为3-5cm，放入料车上，推入热风循环烘箱中，调节温度控制在50-60℃，干燥1-3h，将颗粒水分控制在8％以内，得到干燥颗粒；
(9)整粒：将步骤(8)中干燥好的颗粒置于YK160摇摆制粒机中，用14-16目筛整粒，整粒后的颗粒放入衬有塑料袋的洁净容器中，观察颗粒中应无黑点、异物，筛网如破损要及时更换，整粒后称重；
(10)过筛：将步骤(9)中整好的颗粒置于旋振筛中进行选粒，上层用10目筛去除大块，下层用60目筛筛去细粉，收集中间颗粒并盛入洁净容器中备用，通过10目筛并且未通过60目筛的部分为合格颗粒(合格率>95％)；
(11)混合：将步骤(10)中制得的合格颗粒置于混合机中，加润滑剂(硬脂酸镁，终质量百分数为0.5％)混合15分钟，即得到和胃健脾的颗粒组合物；
(12)分装：根据每袋重量，调节好装量，按照“颗粒灌SOP”及颗粒分装岗位操作规程进行操作，在分装过程中，每隔10min抽一次装量，并记灵抽查结果，确保每袋装量在控制范围内；袋装后的颗粒放入专用容器内，每袋装2g或4g，相当于原药材约1.5g或3g；
(13)外包装：按照外包装岗位标准操作规程，在包装工序装小盒、装大盒、贴防伪商标，盖批号，装外箱；外箱内放一张产品合格证，用密封胶带封严，捆扎牢固。
实施例5
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物也即安消六味颗粒，主要通过如下步骤制备而成：
(1)取红石膏，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后，备用，即为奶制红石膏；
(2)破粗粉：称取五味蒙药饮片，具体包括奶制红石膏220g、大黄200g、诃子150g、山柰120g和木香80g，破碎成药材粗粉；
(3)灭菌：将步骤(2)中的药材粗粉铺于全身带孔的托盘内，使物料温度为50-60℃，保温1-3小时杀菌；
(4)粉碎过筛：将步骤(3)中灭菌后的药材粗粉粉碎成细粉，过80-100目筛，得到药材细粉；
(5)混合：称取填充剂235-245g，填充剂优选为糊精，将填充剂、碱牙240g和步骤(4)中的药材细粉加入到整粒湿法混合制粒机，混合30分钟，得到混合药粉；
(6)制软材：在步骤(5)中得到的混合药粉中加入粘合剂制软材，至软材能用手握成团松手即散时，将软材取出备用，粘合剂的终质量百分数为10％，优选为淀粉浆；
(7)制粒：将步骤(6)中的软材过12-14目筛制粒，制成的湿颗粒应完整，大小均匀；
(8)干燥：将步骤(7)中制备的湿颗粒均匀铺在盘中，厚度为3-5cm，放入料车上，推入热风循环烘箱中，调节温度控制在50-60℃，干燥1-3h，将颗粒水分控制在8％以内，得到干燥颗粒；
(9)整粒：将步骤(8)中干燥好的颗粒置于YK160摇摆制粒机中，用14-16目筛整粒，整粒后的颗粒放入衬有塑料袋的洁净容器中，观察颗粒中应无黑点、异物，筛网如破损要及时更换，整粒后称重；
(10)过筛：将步骤(9)中整好的颗粒置于旋振筛中进行选粒，上层用10目筛去除大块，下层用60目筛筛去细粉，收集中间颗粒并盛入洁净容器中备用，通过10目筛并且未通过60目筛的部分为合格颗粒(合格率>95％)；
(11)混合：将步骤(10)中制得的合格颗粒置于混合机中，加润滑剂(硬脂酸镁，终质量百分数为0.5％)混合15分钟，即得到和胃健脾的颗粒组合物；
(12)分装：根据每袋重量，调节好装量，按照“颗粒灌SOP”及颗粒分装岗位操作规程进行操作，在分装过程中，每隔10min抽一次装量，并记灵抽查结果，确保每袋装量在控制范围内；袋装后的颗粒放入专用容器内，每袋装2g或4g，相当于原药材约1.5g或3g；
(13)外包装：按照外包装岗位标准操作规程，在包装工序装小盒、装大盒、贴防伪商标，盖批号，装外箱；外箱内放一张产品合格证，用密封胶带封严，捆扎牢固。
实施例6
本实施例的目的在于提供一种和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法，也即安消六味颗粒的质量控制方法。
1、性状检测
采用目测、鼻嗅及口尝的方法检测本发明实施例1～5中得到的和胃健脾的颗粒组合物的性状，检测结果表明本发明实施例提供的和胃健脾的颗粒组合物为黄棕色至棕褐色的颗粒；气微，味咸，微苦。
2、显微鉴别
取实施例1～5中得到的和胃健脾的颗粒组合物利用显微镜观察本发明实施例1～5中得到的和胃健脾的颗粒组合物，置于显微镜下观察：淀粉粒圆形、椭圆形或类三角形，直径10～30μm，脐点及层纹不明显(山柰)。草酸钙簇晶大，直径60～140pm(大黄)。菊糖无色，呈扇形或不规则碎块状(木香)。结果表明，实施例1～5中得到的和胃健脾的颗粒组合物均具有山柰、大黄和木香的显著特征。
3、薄层色谱鉴别
本试验所用仪器包括乳钵、量筒、圆底烧瓶、直形冷凝管、电热套、过滤器、托盘天平、蒸发皿、点样器、GF254薄层板、硅胶G薄层板、紫外点样分析仪、层析缸和烘箱；所需对照药材包括大黄对照药材、山柰对照药材、诃子对照药材和木香对照药材；所需试剂包括甲醇、环已烷、乙酸乙酯、甲酸、石油醚(30～60℃)、三氯甲烷、硫酸和乙醇。
利用薄层色谱法进行鉴定，具体方式如下：
检验方法1：分别取实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物1.5g，加甲醇4ml，超声处理10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.3g和山柰对照药材0.2g，分别向大黄对照药材和山柰对照药材中加甲醇3ml，超声处理10分钟，取上清液，得到大黄对照药材溶液和山柰对照药材溶液。按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述溶液各3～6μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以环已烷乙酸乙酯-甲酸(12：3：0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365m)下检视。结果如图1所示，供试品色谱中，在与大黄对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，1为大黄对照药材溶液，2～4依次对应实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物制备的供试品溶液：再置紫外光灯(254nm)下检视，结果如图2所示，供试品色谱中，在与山柰对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，1为山柰对照药材溶液，2～4依次对应实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物制备的供试品溶液。
检验方法2：分别取实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物1.5g，加甲醇4ml，超声处理10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。取诃子对照药材0.2g，加甲醇3ml，超声处理10分钟，取上清液，得到诃子对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液及对照药材溶液各3～6μl，分别点于同-硅胶GF254薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-甲酸(6：4：0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。结果如图3所示，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，1为诃子对照药材溶液，2～4依次对应实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物制备的供试品溶液。
检验方法3：分别取实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物2g，研细，加乙酸乙酯20ml，回流提取30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材2g，制成木香对照药材溶液，制备方法同上。照薄层色谱法(《中国药典》2015年版通则0502)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-三氯甲烷-乙酸乙酯(4：6：5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘10分钟，置日光下检视。结果如图4所示，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，1为木香对照药材溶液，2～4依次对应实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物制备的供试品溶液。
4、各类有效成分的含量测定
检验方法1：采用高效液相色谱法对实施例1～3中得到的和胃健脾的颗粒组合物中总大黄酚(C15H0O4)和总大黄素(C15H10O5)的含量和结合蒽醌中总大黄酚(C15H0O4)和总大黄素(C15H10O5)的含量进行检测，结合蒽醌中的大黄酚和大黄素为总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和大黄素的总量的差值。
本试验中仪器包括高效液相色谱仪、分析天平、移液管、超声波清洗器、具塞锥形瓶、棕色量瓶和微孔滤膜(0.45um)；试剂包括甲醇(色谱纯)，磷酸溶液，水(二次重蒸水)；对照品包括大黄酚对照品和大黄素对照品
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-0.1％磷酸溶液(42:23:35)为流动相，检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：取大黄酚对照品和大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含大黄酚18μg、大黄素8μg的混合溶液，即得。
用于总大黄酚和总大黄素含量测定的供试品溶液：取样品(实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物，依次标号为1、2、3)1.0g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸(10:1)混合溶液25ml，称定重量，置C水浴中加热回流30分钟，若瓶壁有黏附物，须超声处理去除，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置5ml量瓶中，加2％的氢氧化钠溶液1ml，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，用于测定总大黄酚和总大黄素的含量。
用于游离大黄酚和游离大黄素含量测定的供试品溶液：取样品(实施例1～3提供的和胃健脾的颗粒组合物，依次标号为1、2、3)0.7g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟(功率160W，顿率50kH2)，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，据匀，滤过，取续滤液，用于测定游离大黄酚和游离大黄素的含量。
具体操作如下：分别精密吸取对照品溶液与上述两种供试品溶液10-20ul，注入液相色谱仪中，测定。计算总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和游离大黄酚和游离大黄素的总量；用总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和游离大黄素的总量的差值，作为结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的总量。实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物中，每1g含大黄以总大黄酚(C15H10O4)计和总大黄素(C15H10O5)的总量计，不得少于1.05mg；以结合蒽醌中的大黄酚(C15H10O4)和大黄素(C15H10O5)的总量计，不得少于0.6mg。大黄酚和大黄素、总大黄酚和大黄素、游离大黄酚和大黄素结果依次如图5～7所示，三个图中，1表示大黄酚，2表示大黄素。
按实施例1～3中所述方法生产三批产品，每1g含大黄以总大黄酚(C15H10O4)和总大黄素(C15H10O5)的总量计，分别为1.36mg、1.38mg、1.40mg。均大于1.05mg；以结合蒽醌中的大黄酚(C15H10O4)和大黄素(C15H10O5)的总量计，分别为0.80mg、0.82mg、0.84mg，均大于0.6mg。
检验方法2：滴定法测定本品中总碱的含量。
本试验中仪器包括酸式滴定管、分析天平、移液管、超声波清洗器和具塞锥形瓶；所用试剂包括甲基红、溴甲酚绿和盐酸。
具体操作如下：取在250～270℃加热至恒重的实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物约1.5g，精密称定，加水50ml使其溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定至溶液由绿色转变为暗红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为紫红色。每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于26.50mg的碳酸钠(Na2CO3)。
按实施例1～3中所述方法生产三批产品，每1g总碱以碳酸钠(Na2CO3)分别为125mg、127mg、130mg。均大于107mg。
检测方法3：络合滴定法测定本品中硫酸钙(CaSO4)的含量。
本试验中仪器包括酸式滴定管、分析天平、移液管、超声波清洗器和具塞锥形瓶；试剂包括甲基红、氢氧化钾、钙黄绿素和乙二胺四醋酸二钠。
具体操作如下：取实施例1～3中提供的和胃健脾的颗粒组合物约0.2g，精密称定，置锥形瓶中，加稀盐酸10ml，加热使溶解，加水100ml与甲基红指示液2滴，滴加氢氧化钾试液至显黄色，再继续多加5ml，加钙黄绿素少量，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定，至溶液的黄绿色荧光消失，并显橙色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于6.807g的硫酸钙(CaSO4)。
按实施例1～3中所述方法生产三批产品，每1g含硫酸钙(CaSO4)分别为185mg、187mg、190mg。均大于151mg。
综上所述，本发明实施例提供的和胃健脾的颗粒组合物，方中碱牙咸而平，能消食、通便、化瘀，治消化不良和便秘，为君药。大黄苦酸而凉，善消食、缓泻，治积食和便秘，为臣药。奶制红石膏辛性温，祛胃“巴达干”热、消食，治胃脘痛；山柰味苦性热，温中、化瘀，治消化不良、妇女血瘀、痛经。二药为佐药。木香祛“巴达干”热、消食；诃子调理体素，共为使药。诸药相合，共奏健胃助消，制酸，通便之功，故善治食不消，胃火衰弱，消化不良，胃“巴达干”热，胃脘胀痛，泛酸，嗳气，巴达干赫依性气喘，下清“赫依”逆反，腹胀，便秘，经血不畅。具有健胃，消食，制酸，通便的效果，可用于新旧食不消，胃火衰弱，消化不良，痧症，胃痛，泛酸，嗳气，“巴达干·赫依”性气喘，下清“赫依”逆反，腹胀，便秘，经血不畅。该和胃健脾的颗粒组合物借助中药配方颗粒的理念，以蒙药理论为指导，保证传统蒙药药材生用原则，保留蒙药原汁原味的特点，在传统汤剂散剂的基础上，克服了蒙药汤剂散剂服用不便的缺点，可以直接温水送服，而且在胃内迅速崩解或溶散，其药代动力学参数与粉末状汤散剂的药代动力学参数极其相近，却克服了汤散剂的咽喉部及食道刺激感，可在临床使用中作为汤散剂的替代剂型。而且由于其药物比表面积更大，体内崩解速度和吸收速度较传统水丸大大提高，不仅增强了疗效，而且提高了儿童口服的顺应性。此外，该和胃健脾的颗粒组合物服用和携带更加方便，而且刺激性小，吸收快，药效显著增加。
本发明实施例提供的制备方法应用现代化药剂学的技术方法，采用生粉制粒工艺，无加热、无浓缩、无提取过程，保证了蒙药配方的多药效性，将胃健脾的颗粒组合物制成适合于现代临床应用的剂型，不仅保持了蒙药的特色，保留了原有药粉或散剂的有益成分，还具有散剂起效快的特定，而且更有利于提高患者服药顺应性。此外，还可以与自动分药机相结合，提升产能。
本发明实施例提供的和胃健脾的颗粒组合物的质量控制方法具有如下效果：本发明提供的质量控制方法经过多次试验，在该和胃健脾的颗粒组合物的质量标准中制定了显微鉴别、薄层鉴别及含量测定项目，并制定了该和胃健脾的颗粒组合物质量检验方法及标准的具体指标和参数，使用该质量控制方法能够有效控制该和胃健脾的颗粒组合物的质量，使该和胃健脾的颗粒组合物质量达到稳定、可控、高效及安全。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，安消六味颗粒由碱牙、奶制红石膏、大黄、诃子、山柰和木香制备而成，所述质量控制方法包括对大黄、山柰、诃子、木香、总大黄酚、总大黄素、总碱、硫酸钙和结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的检测；
以所述安消六味颗粒制作供试品溶液，以大黄、山柰、诃子和木香对照药材分别制作不同的对照药材溶液，将供试品溶液和不同的对照药材溶液按照薄层色谱法检测供试品溶液是否含有大黄、山柰、诃子和木香；
以所述安消六味颗粒制作供试品溶液，以总大黄酚对照品和总大黄素对照品制作对照品溶液，以高效液相色谱法测定所述供试品溶液中总大黄酚和总大黄素的总量是否大于0.105％，同时测定结合蒽醌中的大黄酚和大黄素的总量是否大于0.06％，所述结合蒽醌中的大黄酚和大黄素为总大黄酚和总大黄素的总量与游离大黄酚和大黄素的总量的差值；
利用络合滴定法测定所述安消六味颗粒中总碱含量是否大于10.7％；
利用络合滴定法测定所述安消六味颗粒中硫酸钙含量是否大于15.1％。
2.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，对于大黄和山柰的检测包括如下步骤：将所述安消六味颗粒溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，大黄对照药材溶于甲醇制成浓度为0.1g/ml的大黄对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述安消六味颗粒中是否含有大黄，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为12：3：0.1。
3.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，将所述安消六味颗粒溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，山柰对照药材溶于甲醇制成浓度为0.067g/ml的山柰对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述安消六味颗粒中是否含有山奈，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为12：3：0.1。
4.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，对于诃子的检测包括如下步骤：将所述安消六味颗粒溶于甲醇制成浓度为0.375g/ml的供试品溶液，诃子对照药材溶于甲醇制成浓度为0.067g/ml的诃子对照药材溶液，按照薄层色谱法检测所述安消六味颗粒中是否含有山奈，展开剂为环已烷-乙酸乙酯-甲酸，所述环已烷-乙酸乙酯-甲酸的体积比为6：4：0.5。
5.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，对于诃子的检测包括如下步骤：将所述安消六味颗粒或木香对照药材溶于乙酸乙酯回流提取30min，收集滤液，将滤液干燥后加入乙酸乙酯2ml溶解，分别得到供试品溶液或木香对照药材溶液；按照薄层色谱法检测所述安消六味颗粒中是否含有山奈，展开剂为石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯，所述石油醚-三氯甲烷-乙酸乙酯的体积比为4：6：5，所述石油醚的温度为30～60℃。
6.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，用于检测总大黄酚和总大黄素的含量的供试品溶液制作步骤如下：向1.0g所述安消六味颗粒加入25ml甲醇盐酸混合溶液中，所述甲醇盐酸混合溶液中甲醇和盐酸的体积比为10:1，得到混合液，将所述混合液加热回流30min，取续滤液2ml，加入2％的氢氧化钠溶液1ml，用甲醇定容至5ml，即得所述供试品溶液，用于检测总大黄酚和总大黄素的对照品溶液中含有大黄酚18μg/ml，含有大黄素8μg/ml。
7.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，用于检测游离大黄酚和游离大黄素的含量的供试品溶液制作步骤如下：向0.7g所述安消六味颗粒加入甲醇25ml，超声处理取续滤液，即得所述用于检测游离大黄酚和游离大黄素的含量的供试品溶液。
8.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，对于总碱的检测包括如下步骤：取所述安消六味颗粒1.5g在250～270℃加热至恒重，加水50ml使其溶解，再向其中加入甲基红-溴甲酚绿混合指示液，用0.5mol/L的盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为暗红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为紫红色，检测所述安消六味颗粒中总碱含量是否不少于10.7％。
9.根据权利要求1所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，对于硫酸钙的检测包括如下步骤：取所述安消六味颗粒0.2g，加入稀盐酸10ml，加热使溶解，加水100ml，再加入甲基红指示液，滴加氢氧化钾至溶液显黄色后再继续多加5ml，加钙黄绿素，用0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液的黄绿色荧光消失，并显橙色，检测所述安消六味颗粒中硫酸钙含量是否不少于15.1％。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的安消六味颗粒的质量控制方法，其特征在于，有淀粉粒圆形、椭圆形或类三角形颗粒且直径为10～30μm，脐点及层纹不明显则表明有山柰，草酸钙簇晶大且直径60～140pm，则表明有大黄，菊糖无色，呈扇形或不规则碎块状则表明有木香。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication
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Application publication date: 20210226