CN112409399B

CN112409399B - 一种药物中间体化合物的制备方法

Info

Publication number: CN112409399B
Application number: CN201910767725.6A
Authority: CN
Inventors: 王峥; 王岭; 单波; 何旭东; 沈海均; 康理; 范海霞
Original assignee: Deqi Zhejiang Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Deqi Zhejiang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-08-20
Filing date: 2019-08-20
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2039-08-20
Also published as: CN112409399A

Abstract

本发明提供了一种药物中间体化合物的制备方法，其包括：式T541‑RM1所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与丙酮反应生成式T541‑B所示化合物；其中，先在‑70～‑55℃下将碱加入式T541‑RM1所示化合物和有机溶剂的混合物，再加入丙酮进行反应，且式T541‑RM1所示化合物、丙酮与碱的摩尔比为1.0：1.0～2.0：1.0～1.1；式T541‑B所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与三甲基氯硅烷反应生成式T541‑C所示化合物；式T541‑C所示化合物在有机溶剂中在1,1‑双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和乙酸盐存在下与联硼酸频哪醇酯反应生成式T541‑D所示化合物。该制备方法操作简单，可控性强，无需苛刻反应条件，选择性高且无需分离即可直接用于后续反应，原料毒性低、成本低，非常适合制药工业生产。

Description

一种药物中间体化合物的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种式T541所示的药物中间体化合物的制备方法。

背景技术

式T541所示的化合物的化学名称为2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐，分子式为C₁₄H₂₃BClNO₃，分子量为299.60。研究表明，该物质是很多抗肿瘤药物合成中引入芳香取代基的重要中间体，其中常见的抗肿瘤药物如mTORC1和mTORC2靶点抑制剂。

中国发明专利申请CN104093398A公开了式10所示化合物，即式T541所示化合物的制备方法，其采用以下合成路线：

其中，式8所示中间体化合物(对应以下式T541-C所示化合物)的收率为52％，式9所示中间体化合物(对应以下式T541-D所示化合物)的收率为27％。

由于式T541-C和T541-D所示中间体化合物的收率不高，导致现有的制备方法不适合大规模工业合成式T541所示化合物，限制了式T541所示化合物在药物制备和临床开发中的应用。因此，亟需开发一种简单、高效的用于合成式T541-D所示中间体化合物的新的制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足之处，本发明的目的在于提供一种适合制药工业生产的式T541-D所示药物中间体化合物的制备方法。该制备方法仅需三步骤反应即可获得式T541-D所示药物中间体化合物，其具有操作成本低、简单高效及适于产业化等优点。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种式T541-D所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)式T541-RM1所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与丙酮反应生成式T541-B所示化合物；其中，先在-70～-55℃下将碱加入式T541-RM1所示化合物和有机溶剂的混合物，再加入丙酮进行反应，且式T541-RM1所示化合物、丙酮与碱的摩尔比为1.0：1.0～2.0：1.0～1.1；

(2)式T541-B所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应生成式T541-C所示化合物；

(3)式T541-C所示化合物在有机溶剂中在1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(PdCl₂(dppf))和乙酸盐存在下与联硼酸频哪醇酯((BPIN)₂)反应生成式T541-D所示化合物。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述碱可以选自正丁基锂、叔丁醇钾、仲丁基锂或二异丙胺基锂中的一种或多种；优选地，所述碱为正丁基锂。所述有机溶剂可以选自甲苯、四氢呋喃(THF)或二噁烷中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为甲苯。

在上述制备方法的步骤(2)中，所述碱可以选自咪唑、三乙胺或吡啶中的一种或多种；优选地，所述碱为咪唑。所述有机溶剂可以选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃(THF)中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为甲苯。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述与丙酮进行反应的温度可以为-70～-50℃。

在上述制备方法的步骤(2)中，所述反应的温度可以为0～30℃；优选地，所述反应的温度为20～30℃。

在上述制备方法的步骤(3)中，所述反应的温度可以为80～90℃。

在上述制备方法的步骤(3)中，所述有机溶剂可以选自甲苯、四氢呋喃(THF)或二噁烷中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为二噁烷。所述乙酸盐可以选自乙酸钾或乙酸钠中的一种或两种。

在上述制备方法的步骤(1)中，将碱滴加至式T541-RM1所示化合物和有机溶剂的混合物并混合3～5小时，再滴加丙酮进行反应且反应时间可以为0.5～10小时，优选为0.5～2小时，更优选为0.5～1.5小时。

在上述制备方法的步骤(2)中，所述反应的时间可以为2～24小时；优选地，所述反应的时间为8～16小时；更优选地，所述反应的时间为10～15小时。

在上述制备方法的步骤(3)中，所述反应的时间可以为2～24小时；优选地，所述反应的时间为8～16小时；更优选地，所述反应的时间为10～15小时。

在上述制备方法的步骤(1)中，优选地，式T541-RM1所示化合物与丙酮的摩尔比为1.0：1.2。优选地，式T541-RM1所示化合物、丙酮与碱的摩尔比为1.0：1.2：1.05。

在上述制备方法的步骤(2)中，式T541-B所示化合物与三甲基氯硅烷的摩尔比可以为1.0：1.0～1.5；优选地，式T541-B所示化合物与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0：1.27。式T541-B所示化合物、三甲基氯硅烷与碱的摩尔比可以为1.0：1.0～1.5：1.3～2.0；优选地，式T541-B所示化合物、三甲基氯硅烷与碱的摩尔比为1.0：1.27：1.5。

在上述制备方法的步骤(3)中，式T541-C所示化合物与联硼酸频哪醇酯的摩尔比可以为1.0：1.0～1.2；优选地，式T541-C所示化合物与联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1.0：1.0；式T541-C所示化合物、联硼酸频哪醇酯、1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯与乙酸盐的摩尔比可以为1.0：1.0～1.2：0.010～0.035：2～4；优选地，式T541-C所示化合物、联硼酸频哪醇酯、1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯与乙酸盐的摩尔比为1.0：1.0：0.012：3。

在上述制备方法的步骤(1)中，优选地，还包括采用氯化铵水溶液淬灭反应的步骤、采用水洗涤反应产物的步骤、提取反应产物的步骤、干燥反应产物的步骤和/或过滤反应产物的步骤；更优选地，所述采用水洗涤反应产物的步骤进行两次。

在上述制备方法的步骤(2)中，优选地，还包括采用水淬灭反应的步骤、采用水洗涤反应产物的步骤、干燥反应产物的步骤、过滤反应产物的步骤和/或浓缩反应产物的步骤；更优选地，所述采用水洗涤反应产物的步骤进行两次。

在上述制备方法的步骤(3)中，优选地，还包括过滤反应产物步骤、浓缩反应产物步骤、洗涤反应产物步骤、对反应产物脱色步骤、反应产物重结晶步骤和/或干燥反应产物步骤；更优选地，还包括第1次过滤反应产物步骤、第1次浓缩反应产物步骤、第1次洗涤反应产物步骤、第2次洗涤反应产物步骤、对反应产物脱色步骤、第2次过滤反应产物步骤、第2次浓缩反应产物步骤、反应产物重结晶步骤、第3次过滤反应产物步骤和干燥反应产物步骤。

在上述制备方法的步骤(1)中，甲苯与式T541-RM1所示化合物的体积/质量比为12～18ml/g。

根据本发明的一个优选的实施方案，所述式T541-D所示化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将式T541-RM1所示化合物和甲苯混合并冷却至-70～-60℃，然后在-70～-55℃下向混合物滴加正丁基锂，搅拌3～5小时后，在-70～-50℃下向混合物滴加丙酮，继续搅拌，反应0.5～1.5小时；在不超过-20℃下向反应混合物加入重量百分比为11.5％的NH₄Cl水溶液，然后在0～30℃下继续搅拌以淬灭反应；向反应混合物加水，搅拌20～40分钟后，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；再将水加入有机相并搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；合并水相，加入甲苯进行提取，在10～30℃下搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，有机相保留在反应釜中；合并有机相，并加入硫酸钠，在10～30℃下搅拌1-2小时进行干燥；过滤，得到式T541-B所示化合物；

(2)将式T541-B所示化合物、甲苯和咪唑混合，在10～20℃下向混合物滴加三甲基氯硅烷；滴加完毕后，在20～30℃下搅拌反应10～15小时；将反应混合物冷却至10～20℃，然后在10～30℃下将水加入混合物中，搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10～30℃下将水加入有机相中，搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10～30℃下将水加入有机相中，搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在有机相中加入硫酸钠，在10～30℃的温度下搅拌1～2小时进行干燥；过滤，并在50～60℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-80～-100KPa，优选为-82.418～-89.022KPa，得到式T541-C所示化合物；

(3)将T541-C所示化合物、二噁烷、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯和1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯混合，在80～90℃下搅拌反应10～15小时；将反应混合物冷却至15～25℃，过滤，并用二噁烷洗涤滤饼；在50～60℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-60～100KPa，优选为-68.01～-94.24KPa，浓缩后，加入甲基叔丁基醚(MTBE)，在10～30℃下搅拌0.5～1.0小时；在10～30℃下将水加入有机相中，搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10～30℃下将水加入有机相中，搅拌20～40分钟，静置30～60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；将活性炭加入到有机相中，在10～30℃的温度下搅拌反应1～3小时；过滤，用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤滤饼；在35～45℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-60～-100KPa，优选为-75.62～81.06KPa；加入乙腈，在35～45℃下搅拌0.5～1小时，将溶液冷却至0～5℃，搅拌1～3小时；过滤，用乙腈洗涤滤饼；在45～55℃下干燥滤饼10～20小时，得到式T541-D所示化合物。

根据本发明的实施方案，本发明提供的制备方法采用了如下反应路线：

本发明的制备方法仅需3步骤反应即可获得式T541-D所示中间体化合物，具有操作成本低、简单高效及适于产业化等优点。本发明经过对反应条件，例如反应温度和反应原料比例的筛选，优化了反应过程中的温度控制范围和原料配比，使式T541-C所示中间体化合物收率可高达100％，纯度可达80.66％，式T541-D所示中间体化合物收率达47％-52％，纯度可达99.79％，使得中间体化合物无需分离可直接用于后续反应。该制备方法的操作过程简单，可控性强，无需苛刻的反应条件，而且原料毒性低、成本低，非常适合制药工业生产。

附图说明

图1为式T541-B所示化合物的H¹NMR图谱。

图2为式T541-B所示化合物的C¹³NMR图谱。

图3为式T541-B所示化合物的HPLC图谱。

图4为式T541-C所示化合物的H¹NMR图谱。

图5为式T541-C所示化合物的C¹³NMR图谱。

图6为式T541-C所示化合物的氯仿附近放大C¹³NMR图谱。

图7为式T541-C所示化合物的GC图谱。

图8为式T541-D所示化合物的GC图谱。

图9为式T541-D所示化合物的H¹NMR图谱。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。

除非另外定义，本说明书中有关技术和科学术语与本领域技术人员通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括的定义为准。另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。

实施例1化合物T541-B的制备

表1：制备T541-B的物料清单

T541-B的制备步骤包括以下操作：

(1)反应

在反应釜里加入50克T541-RM1和650克甲苯。将反应混合物冷却至-70～-60℃，在-70～-55℃的温度下缓慢地滴加61.5克2.5M正丁基锂。在-70～-55℃的温度下搅拌3-5小时，然后取样进行中控分析(IPC分析)(指标：T541-RM1≤3.0％)，显示没有T541-RM1残留。在-70～-50℃的温度下将15克丙酮缓慢地滴加到反应混合物中。在-70～-50℃的温度下搅拌混合物0.5～1.5小时。

(2)淬灭

在不超过-20℃的温度下将重量百分比约为11.5％的氯化铵水溶液(由50克水和6.5克盐配制而成)加入步骤(1)获得的反应混合物中。加料完毕后，温度调整到0～30℃，继续搅拌以淬灭反应。

(3)第1次洗涤

在10～30℃的温度下向步骤(2)获得的反应混合物中加入250克水，搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，上层为有机相，下层为水相，将有机相保留在反应釜中。

(4)第2次洗涤

在10～30℃的温度下向步骤(3)获得的有机相中加入250克水，搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，上层为有机相，下层为水相，将有机相保留在反应釜中。

(5)提取

将步骤(3)获得的水相和步骤(4)获得的水相合并，在合并后的水相中加入50克甲苯，在10～30℃的温度下搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，有机相保留在反应釜中。

(6)干燥

合并有机相，并在合并后的有机相中加入75克硫酸钠，在10～30℃的温度下搅拌1～2小时。

(7)过滤

将步骤(6)获得的混合物过滤，用60克的甲苯洗涤滤饼，滤液直接作为下一步骤的反应(收率100％)。

表2：该批次的概述和性能

步骤(1)中，T541-B相对于副产物Z₁T541-B、Z₂T541-B具有更高的选择性是通过(i)溶剂用量、(ii)反应时间、(iii)反应温度和(iv)正丁基锂用量等条件的优化选择来实现的。

(i)步骤(1)中的溶剂用量是通过以下实验筛选而确定的。

将甲苯和T541-RM1按体积/质量比分别为25、10、12ml/g的比例混合，分别在固定温度范围条件(-70～-78℃)下进行反应。

表3：各批次的概述和性能

由表3可见，溶剂甲苯用量越多，反应液浓度越低，选择性有所提高。但12ml/g和25ml/g差异不大，所以将甲苯和T541-RM1的体积/质量比定为12～18ml/g。

(ii)步骤(1)中的n-BuLi滴加时间是通过以下实验筛选而确定的。

将甲苯和T541-RM1按体积/质量比固定为50ml/g的比例混合，分别在-70～-78℃的温度下反应2.5小时和4.0小时。

表4：各批次的概述和性能

由表4可见，n-BuLi滴加时间对选择性的影响不是很明显，最终n-BuLi滴加时间选择为3～5小时。

(iii)步骤(1)中的滴加n-BuLi的温度是通过以下实验筛选而确定的。

将T541-RM1、正丁基锂(n-BuLi)和丙酮按摩尔比为1.0：1.05：1.2的比例混合，分别在-80～-70℃、-70～-60℃、-60～-50℃、-70～-55℃的温度下进行n-BuLi滴加，各批次的概述和性能如下(见表5)：

表5：各批次的概述和性能

由表5可见，滴加正丁基锂的过程的温度选择对本发明所述的反应过程中Br位点的选择性有直接的决定性影响，其中在-80～-70℃时，T541-B与Z₁T541-B和Z₂T541-B之和比值为7.78，在-70～-55℃时为13.09，同时由于实践中滴加正丁基锂的过程的温度上限如果选择-50℃，则在实际工艺中的温度有可能突破-50℃，这样的高温对于反应是不利的。因此出于有利于放大生产的控制的考虑，选择温度上限为-55℃，既-70～-55℃是最适滴加温度。

(iv)步骤(1)中的正丁基锂用量是通过以下实验筛选而确定的。

将甲苯和T541-RM1按体积/质量比分别为20ml/g和25ml/g以及将T541-RM1、正丁基锂(n-BuLi)按摩尔比分别为1.44和1.05的比例混合，分别在-58～-78℃和-70～-78℃的温度下进行反应。

表6：各批次的概述和性能

由表6可见，正丁基锂用量过量较多，选择性较差。最终工艺选择的正丁基锂是1.05eq。

实施例2 T541-C的制备

表7：制备T541-C的物料清单

T541-C的制备步骤包括以下操作：

(1)反应

将45.61克T541-B的甲苯溶液和21.56g的咪唑加入到反应釜里。将反应混合物的温度调节到10～20℃，控制温度在10～20℃，缓慢地滴加29.11g三甲基氯硅烷。滴加完毕后，继续在20～30℃的温度下搅拌10-15小时。取样进行中控分析(标准：T541-B≤1.0％)，显示没有T541-B残留。

(2)淬灭

将步骤(2)获得的反应混合物冷却至10～20℃，然后在10～30℃的温度下将200克水加入到反应混合物中，相同温度条件下搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，底部的水相作为废水处理，有机相保留在反应釜中。

(3)第1次洗涤

在10～30℃的温度下将200克水加入到步骤(2)获得的有机相中，在相同温度下搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，底部的水相作为废水处理，有机相保留在反应釜中。

(4)第2次洗涤

在10～30℃的温度下将200克水加入到步骤(3)获得的有机相中，在相同温度下搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，底部的水相作为废水处理，有机相保留在反应釜中。

(5)干燥

将80克硫酸钠加入到步骤(4)获得的有机相中，在10～30℃的温度下搅拌1～2小时。

(6)过滤

过滤步骤(5)获得的混合物，用60克的甲苯进行漂洗。

(7)浓缩

在50～60℃的温度下对步骤(6)获得的滤液进行真空浓缩，真空度为-82.418～-89.022KPa，直到剩余量约100～120ml。浓缩以后得到棕色的T541-C溶液，直接用于下一步的反应(100％收率)。

表8：该批次的概述和性能

实施例3 T541-D的制备

表9：制备T541-D的物料清单

T541-D的制备步骤包括以下操作：

(1)反应

用氮气惰性化反应釜3次，将60.84克T541-C溶液、450克1,4-二噁烷、62.14克乙酸钾，53.60克联硼酸频那醇酯((BPIN)₂)和1.85克1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(PdCl₂(dppf))加入到反应釜内。加热至80～90℃，在这个温度下搅拌10～15小时。取样分析(标准：T541-C≤0.5％)显示没有T541-C残留。

(2)第1次过滤

将步骤(1)获得的反应混合物冷却至15～25℃。过滤反应混合物，并用91克1,4-二噁烷洗涤滤饼2次。

(3)第1次浓缩

在50～60℃的温度下对步骤(2)获得的滤液进行真空浓缩，真空度为-68.01～-94.24KPa，直到无蒸馏液蒸出。浓缩后，加入300克甲基叔丁基醚(MTBE)，在10～30℃的温度下搅拌反应混合物0.5～1.0小时。

(4)第1次洗涤

将182克水加入到步骤(3)获得的反应混合物中，在10～30℃的温度下搅拌20～40分钟。静置30-60分钟后分层，底部的水相作为废水处理，有机相保留在反应釜中。

(5)第2次洗涤

将182克水加入到步骤(4)获得的有机相中，在10～30℃的温度下搅拌20～40分钟。静置30～60分钟后分层，底部的水相作为废水处理，有机相保留在反应釜中。

(6)脱色

将10克活性炭加入到反应釜中，在10～30℃的温度下搅拌1～3个小时。

(7)第2次过滤

过滤步骤(6)获得的反应混合物，并用30.4克MTBE洗涤滤饼。

(8)第2次浓缩

在35～45℃的温度下对步骤(7)第2次过滤后的滤液进行真空浓缩，真空度为-75.62～81.06KPa，直到无蒸馏液蒸出。

(9)重结晶

将182克乙腈加入到反应釜中。加热至35～45℃，搅拌0.5～1小时，直到完全溶清。缓慢地将溶液冷却至0～5℃，搅拌1～3小时。

(10)第3次过滤

过滤步骤(9)获得的反应混合物，用30.4克的乙腈洗涤滤饼。

(11)干燥

在45～55℃条件下干燥滤饼10～20小时，得到T541-D，浅红色的固体，纯度为99％，三步反应的收率约51.7％。

表10：该批次的概述和性能

由此可见，由于本发明所提供的制备方法能够以高纯度和高收率直接获得中间体化合物T541-C和T541-D，因而无需采用色谱柱等不适合制药工业生产的昂贵且复杂的分离纯化手段即可直接进行下一步的合成，并且在下一步合成也达到了较高的纯度和收率，为相关药物的工业化生产奠定了基础。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims

1.一种式T541-D所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

T541-D

（1）式T541-RM1所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与丙酮反应生成式T541-B所示化合物；其中，先在-70~-55℃下将碱加入式T541-RM1所示化合物和有机溶剂的混合物并混合3~5小时，再加入丙酮进行反应，且式T541-RM1所示化合物、丙酮与碱的摩尔比为1.0：1.0~2.0：1.0~1.1；

T541-RM1 T541-B

（2）式T541-B所示化合物在有机溶剂中在碱存在下与三甲基氯硅烷反应生成式T541-C所示化合物；

T541-C

（3）式T541-C所示化合物在有机溶剂中在1,1-双（二苯膦基）二茂铁二氯化钯和乙酸盐存在下与联硼酸频哪醇酯反应生成式T541-D所示化合物；

在步骤（1）中，所述碱选自正丁基锂、叔丁醇钾、仲丁基锂或二异丙胺基锂中的一种或多种；

在步骤（2）中，所述碱选自咪唑、三乙胺或吡啶中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或二噁烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，所述化合物与丙酮进行反应的温度为-70~-50℃。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，反应的温度为0~30℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，反应的温度为20~30℃。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，反应的温度为80~90℃。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或二噁烷中的一种或多种；所述乙酸盐选自乙酸钾或乙酸钠中的一种或两种。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，将碱滴加至式T541-RM1所示化合物和有机溶剂的混合物并混合3~5小时，再滴加丙酮进行反应且反应时间为0.5~10小时。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，滴加丙酮进行反应且反应时间为0.5~2小时。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，滴加丙酮进行反应且反应时间为0.5~1.5小时。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，反应的时间为2~24小时。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，反应的时间为8~16小时。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，反应的时间为10~15小时。

15.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，反应的时间为2~24小时。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，反应的时间为8~16小时。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，反应的时间为10~15小时。

18.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，式T541-RM1所示化合物与丙酮的摩尔比为1.0：1.2。

19.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，式T541-RM1所示化合物、丙酮与碱的摩尔比为1.0：1.2：1.05。

20.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，式T541-B所示化合物与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0：1.0~1.5。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，式T541-B所示化合物与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0：1.27。

22.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，式T541-B所示化合物、三甲基氯硅烷与碱的摩尔比为1.0：1.0~1.5：1.3~2.0。

23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，式T541-B所示化合物、三甲基氯硅烷与碱的摩尔比为1.0：1.27：1.5。

24.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，式T541-C所示化合物与联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1.0：1.0~1.2。

25.根据权利要求24所述的制备方法，其中，式T541-C所示化合物与联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1.0：1.0。

26.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，式T541-C所示化合物、联硼酸频哪醇酯、1,1-双（二苯膦基）二茂铁二氯化钯与乙酸盐的摩尔比为1.0：1.0~1.2：0.010~0.035：2~4。

27.根据权利要求26所述的制备方法，其中，式T541-C所示化合物、联硼酸频哪醇酯、1,1-双（二苯膦基）二茂铁二氯化钯与乙酸盐的摩尔比为1.0：1.0：0.012：3。

28.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，还包括采用氯化铵水溶液淬灭反应的步骤、采用水洗涤反应产物的步骤、提取反应产物的步骤、干燥反应产物的步骤和/或过滤反应产物的步骤。

29.根据权利要求28所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，所述采用水洗涤反应产物的步骤进行两次。

30.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，还包括采用水淬灭反应的步骤、采用水洗涤反应产物的步骤、干燥反应产物的步骤、过滤反应产物的步骤和/或浓缩反应产物的步骤。

31.根据权利要求30所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，所述采用水洗涤反应产物的步骤进行两次。

32.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，还包括过滤反应产物步骤、浓缩反应产物步骤、洗涤反应产物步骤、对反应产物脱色步骤、反应产物重结晶步骤和/或干燥反应产物步骤。

33.根据权利要求32所述的制备方法，其中，在步骤（3）中，还包括第1次过滤反应产物步骤、第1次浓缩反应产物步骤、第1次洗涤反应产物步骤、第2次洗涤反应产物步骤、对反应产物脱色步骤、第2次过滤反应产物步骤、第2次浓缩反应产物步骤、反应产物重结晶步骤、第3次过滤反应产物步骤和干燥反应产物步骤。

34.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤（1）中，当所述有机溶剂为甲苯时，甲苯与式T541-RM1所示化合物的体积/质量比为12~18 ml/g。

35.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其包括以下步骤：

（1）将式T541-RM1所示化合物和甲苯混合并冷却至-70~-60℃，然后在-70~-55℃下向混合物滴加正丁基锂，搅拌3~5小时后，在-70~-50℃下向混合物滴加丙酮，继续搅拌，反应0.5~1.5小时；在不超过-20℃下向反应混合物加入重量百分比为11.5%的NH₄Cl水溶液，然后在0~30℃下继续搅拌以淬灭反应；向反应混合物加水，搅拌20~40分钟后，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；再将水加入有机相并搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；合并水相，加入甲苯进行提取，在10~30℃下搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，有机相保留在反应釜中；合并有机相，并加入硫酸钠，在10~30℃下搅拌1~2小时进行干燥；过滤，得到式T541-B所示化合物；

（2）将式T541-B所示化合物、甲苯和咪唑混合，在10~20℃下向混合物滴加三甲基氯硅烷；滴加完成后，在20~30℃下搅拌反应10~15小时；将反应混合物冷却至10~20℃，然后在10~30℃下将水加入混合物中，搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10~30℃下将水加入有机相中，搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10~30℃下将水加入有机相中，搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在有机相中加入硫酸钠，在10~30℃的温度下搅拌1~2小时进行干燥；过滤，并在50~60℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-80~-100KPa，得到式T541-C所示化合物；

（3）将T541-C所示化合物、二噁烷、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯和1,1-双（二苯膦基）二茂铁二氯化钯混合，在80~90℃下搅拌反应10~15小时；将反应混合物冷却至15~25℃，过滤，并用二噁烷洗涤滤饼；在50~60℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-68.01~-94.24KPa，浓缩后，加入甲基叔丁基醚，在10~30℃下搅拌0.5~1.0小时；在10~30℃下将水加入有机相中，搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；在10~30℃下将水加入有机相中，搅拌20~40分钟，静置30~60分钟并分离各相，水相作为废水处理，保留有机相；将活性炭加入到有机相中，在10~30℃的温度下搅拌反应1~3小时；过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼；在35~45℃下对滤液进行真空浓缩，真空度为-75.62~81.06KPa；加入乙腈，在35~45℃下搅拌0.5~1小时，将溶液冷却至0~5℃，搅拌1~3小时；过滤，用乙腈洗涤滤饼；在45~55℃下干燥滤饼10~20小时，得到式T541-D所示化合物。

36.根据权利要求35所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，所述真空度为-82.418~-89.022KPa。