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CN104093398A - 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1h)-酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法 - Google Patents

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1h)-酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法 Download PDF

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CN104093398A CN201280068858.0A CN201280068858A CN104093398A CN 104093398 A CN104093398 A CN 104093398A CN 201280068858 A CN201280068858 A CN 201280068858A CN 104093398 A CN104093398 A CN 104093398A
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Abstract

本发明提供的是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、其固体形式、同位素体和代谢物的组合物及其用于治疗疾病、紊乱或病症的使用方法。

Description

7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法
本申请要求2011年12月2日申请的美国临时申请号61/566,109、2012年5月15日申请的美国临时申请号61/647,288、2012年5月31日申请的美国临时申请号61/653,439和2012年7月11日申请的美国临时申请号61/670,419的权益和优先权，所述各临时申请的全部内容通过引用结合到本文中。
1.领域
本文提供的是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、其固体形式、其同位素体的组合物及其用于治疗疾病、紊乱或病症的使用方法。
2.背景
异常的蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已经研究了20多年。因此，蛋白激酶已变成一组非常重要的药物靶。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种多样的疾病，例如癌症、慢性炎症性疾病、糖尿病和脑卒中。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and theProblems,Handbook of Experimental Pharmacology(用于治疗疾病的蛋白激酶抑制剂：前景与问题，《实验药理学手册》),Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
对蛋白激酶途径的错综复杂及各种蛋白激酶和激酶途径之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够用作蛋白激酶调制剂(modulators)、调节剂(regulators)或抑制剂(inhibitors)的药物的重要性，这些药物对多种激酶或多种激酶途径都具有有益的活性。因此，对新的激酶调制剂仍有需求。
称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)，也称为FRAP、RAFTI或RAPT1的蛋白质，是一种与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族的脂质激酶有关的Ser/Thr蛋白激酶。它作为促分裂原、能量和营养水平的传感器发挥功能；并且是细胞生长的中央控制器。已经表明，mTOR是调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中最关键的蛋白质之一。Georgakis和Younes,Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR以两种复合物存在—与raptor复合的雷帕霉素复合物1(mTORC1)的哺乳动物靶和与rictor复合的雷帕霉素复合物2(mTORC2)的哺乳动物靶。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(例如坦罗莫司(temsirolimus)或依维莫司(everolimus))敏感，但是mTORC2多半是雷帕霉素不敏感的(Kim等,Cell110(2):163-175(2002)；Sarbassov等,Science 307:1098-1101(2005))。
一些mTOR抑制剂在用于治疗癌症的临床试验中已经或者正在进行评估。例如，坦罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，西罗莫司(sirolimus)在1999年被批准用于预防肾移植排斥。依维莫司在2009年被批准用于已在血管内皮生长因子受体抑制剂上进展的肾细胞癌患者，在2010年被批准用于需要治疗但不是手术切除的候选者的患者中与结节性硬化(tuberous sclerosis,TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，和在2011年被批准用于患有不可切除的、局部晚期的或转移性的疾病的患者中胰腺起源的进行性神经内分泌肿瘤(PNET)。这些mTORC1化合物的感兴趣但有限的临床成功证明了mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的有效性，以及具有mTORC1和mTORC2两种抑制活性的化合物的潜力巨大。
药物化合物的固体形式的制备和选择是复杂的，因为固体形式的变化可以影响化合物的多种物理和化学特性，它可能进而提供在化合物的加工、配制、稳定性和生物利用度方面的益处或缺点。潜在的药物固体包括结晶固体和非晶形固体。非晶形固体的特征为缺乏长距离的结构次序，而结晶固体的特征为结构周期性。药物固体的所需类别取决于具体应用；非晶形固体有时在例如增强的溶出分布型(profile)的基础上进行选择，而结晶固体可能是诸如物理或化学稳定性等特性所需要的。参见Vippagunta等,Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:3-26(2001)；Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:27-42(2001)。
无论是结晶的还是非晶形的，药物化合物的潜在固体形式均可包括单组分固体。单组分固体基本上只含有药物化合物而无其它化合物。在单组分结晶材料中的变异性可能例如由于多晶型现象而潜在地升高，其中对于单种药物化合物存在多种三维排列。参见Byrn等,Solid State Chemistry of Drugs,SSCI,WestLafayette(1999)。多晶型物在药物中的重要性被利托那韦(Ritonavir)的情形印证，利托那韦是一种配制成软明胶胶囊剂的HIV蛋白酶抑制剂。在该产品上市之后大约两年，在该制剂中一种新的、微溶的多晶型物的未预料到的沉淀迫使该产品从市场上撤回直到一种更一致的制剂能够被开发出来为止。参见Chemburkar等,Org.Process Res.Dev.,4:413-417(2000)。
重要的是，如果化合物的结晶形式即使存在，也无法推理预测(a priori)，更不用说怎样成功地制备它们(参见例如，Braga和Grepioni,2005,“Making crystalsfrom crystals:a green route to crystal engineering and polymorphism(由晶体制备晶体：晶体工程与多晶型现象的绿色路线),”Chem.Commun.:3635-3645(withrespect to crystal engineering,if instructions are not very precise and/or if otherexternal factors affect the process,the result can be unpredictable(关于晶体工程，如果说明书不是非常精确的和/或如果其他外部因素影响工艺，那么结果可以是无法预测的))；Jones等,2006,Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach toPhysical Property Enhancement(药物共晶：一种新兴的物理性质增强的方法),”MRS Bulletin 31:875-879(At present it is not generally possible to computationallypredict the number of observable polymorphs of even the simplest molecules(目前一般不能够用计算方法预测甚至最简单分子的可观察多晶型物的数目))；Price,2004,“The computational prediction of pharmaceutical crystal structures andpolymorphism(药物晶体结构和多晶型现象的计算预测),”Advanced DrugDelivery Reviews 56:301-319(“Price”)；和Bernstein,2004,“Crystal StructurePrediction and Polymorphism(晶体结构预测与多晶型现象),”ACA Transactions39:14-23(a great deal still needs to be learned and done before one can state with anydegree of confidence the ability to predict a crystal structure,much less polymorphicforms))。固体形式的制备在开发安全、有效、稳定和有市场的药物化合物中是极为重要的。
本公开中任何参考文献的引用或确认都不得解释成是承认所述参考文献就是本公开的现有技术。
3.概述
本文提供的是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体(isotopologue)、代谢物或固体形式的组合物。在一个实施方案中，所述固体形式是结晶的。在另一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的单组分结晶形式。在又一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的结晶形式A。
在又一个实施方案中，所述固体形式是水合物。在又一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的水合物形式B。
在又一个实施方案中，所述固体形式是无水的。在又一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的无水形式C。
在又一个实施方案中，所述固体形式是溶剂化物。在又一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的甲醇溶剂化物形式D。
在又一个实施方案中，所述固体形式是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
虽然预计不受任何具体理论的限制，但是本文提供的固体形式具有特别有利的物理和/或化学特性，使它们有用，例如用于制造、加工、配制和/或贮藏，同时也具备特别有利的生物学特性，例如生物利用度和/或生物活性等。
本文也提供的是药物组合物，其包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的固体形式，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体，及一种或(ore)多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
另外，本文提供的是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮本身的同位素体，包括以13C、14C和/或2H富集的同位素体，包括本文阐述的那些。
另外，本文提供的是治疗或预防对象的疾病(disease)、紊乱(disorder)或病症(condition)的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物。在某些实施方案中，所述疾病、紊乱或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病和/或心血管病症和/或通过抑制激酶途径可治疗或可预防的病症。在一个实施方案中，所述激酶途径是所述mTOR/PI3K/Akt途径。
本文提供的是治疗或预防对象的疾病、紊乱或病症的方法，其包括用7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的代谢物抑制所述对象的激酶途径。在某些实施方案中，所述代谢物是所述O-去甲基代谢物(其名称为1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮)。在某些实施方案中，所述疾病、紊乱或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病和/或心血管病症和/或通过抑制激酶途径可治疗或可预防的病症。在一个实施方案中，所述激酶途径是所述mTOR/PI3K/Akt途径。
本文提供的是治疗或预防对象的疾病、紊乱或病症的方法，其包括给予有效量的在向所述患者给药后提供7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的代谢物的化合物。在某些实施方案中，所述代谢物是所述O-去甲基代谢物(其名称为1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮)。在某些实施方案中，所述疾病、紊乱或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病和/或心血管病症和/或通过抑制激酶途径可治疗或可预防的病症。在一个实施方案中，所述激酶途径是所述mTOR/PI3K/Akt途径。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
本文进一步提供的是治疗或预防对象的增殖性疾病的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
本文提供的是治疗或预防对象的mTOR介导的疾病的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
本文提供的是抑制细胞的生长的方法，包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物。
在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括使细胞接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
本文提供的是调节TOR激酶的活性的方法，包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物。
在一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括使TOR激酶接触7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
本文提供的是用于治疗或预防实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)或多发性骨髓瘤的方法，包括将有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、同位素体、代谢物或其药学上可接受的盐或固体形式的组合物给予患有实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
在某些实施方案中，本文提供的是用于达到完全反应(complete response)、部分反应(partial response)或稳定疾病(stable disease)的实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1)，改善NHL的国际工作组标准(International Workshop criteria)(IWC)、多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma)(IURC)、美国东部肿瘤协作组体能状况(Eastern Cooperative Oncology Group PerformanceStatus)(ECOG)或GBM的神经肿瘤学的反应评估(RANO)工作组(ResponseAssessment for Neuro-Oncology(RANO)Working Group)的方法，包括将有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式的组合物给予患有实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D。
在一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体。
在另一个实施方案中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在一个实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将非晶形的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚)、DIPE(二异丙醚)、THF(四氢呋喃)、DME(二甲氧基乙烷)、IPAc(乙酸异丙酯)、EtOAc(乙酸乙酯)、MIBK(甲基异丁基酮)、丙酮、IPA(异丙醇)、乙醇、ACN(乙腈)、硝基甲烷或IPA:水(95:5)中并且允许所得溶液在室温下蒸发。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢-吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT(丁基化羟基甲苯)、IPA和水的混合物中，加热，然后冷却至室温。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT和MeOAc(乙酸甲酯)的混合物中，加热，冷却至室温，在真空下蒸馏后与正庚烷接触。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、IPA和水的混合物中，加热所得混合物并加入水，冷却所述混合物，通过过滤收集，用IPA和水洗涤，然后干燥。在某些实施方案中，这种工艺还包括将少量的形式B水溶液加入到7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮在BHT、IPA和水中的混合物中。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、MeOH的混合物中，蒸馏至去除MeOH，用IPA进一步蒸馏，冷却所述混合物，通过过滤收集，用IPA洗涤后干燥。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT在MeOH中的混合物中，加热，然后搅拌下冷却，通过过滤收集，洗涤后干燥。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮与频哪醇的溶液混合，加热直到固体溶解，蒸馏所述溶液后用7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体接种。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制备本文提供的组合物的方法，包括：(i)称取所需量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所需量的赋形剂；(ii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混；(iii)将所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和赋形剂的混合物过筛；(iv)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混；(v)称取所需量的润滑剂；(vi)将所述润滑剂过筛；(vii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂进行混合或掺混；(viii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行压制；和(ix)将所述压制的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行包衣。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制备本文提供的组合物的方法，包括：(i)称取所需量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所需量的赋形剂；(ii)将所述赋形剂过筛；(iii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混；(iv)将所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和赋形剂的混合物过筛；(v)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混；(vi)称取所需量的润滑剂；(vii)将所述润滑剂过筛；(viii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂进行混合或掺混；(ix)将所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行压制；和(x)将所述压制的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行包衣。
4.附图简述
图1描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的X-射线粉末衍射图。
图2描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的偏光显微镜术照片。
图3描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的热重量温谱图(顶)和差示扫描量热法温谱图(底)。
图4描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的动态(顶)和等温(底)DVS曲线。
图5描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的20mg片剂(片芯与包衣片)的溶出分布图。
图6描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图7描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体的X-射线粉末衍射图。
图8提供给予单次20mg口服剂量的化合物A的健康成年男性的血浆浓度-时间分布图。
图9描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的X-射线粉末衍射图。
图10描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图11描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的X-射线粉末衍射图。
图12描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图13描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图14描绘7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的X-射线粉末衍射图。
5.详述
5.1 定义
为了促进对本文阐述的公开内容的理解，下面定义了一些术语。
一般而言，本文使用的命名法及本文描述的在有机化学、药物化学和药理学中的实验室规程是本领域众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有科技术语一般具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
应当注意的是，如果在所描绘结构与给出该结构的名称之间有出入的话，所描绘结构应当给予更多的权重。另外，如果结构或结构部分的立体化学没有用例如加粗或斜体线条表示，那么该结构或结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。
术语“化合物A”是指7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，也具有化学名称7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮和7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R*,4R*)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，其具有下列结构：
包括其药学上可接受的盐、同位素体、固体形式和代谢物。
化合物A可以按照美国专利申请公布号2010/0216781和2011/0137028中描述的方法来制备，所述各专利申请的公开内容都通过引用其全部结合到本文中。化合物A也可以基于本文的教导，按照本领域技术人员显而易见的其它方法来合成。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中在提及例如哺乳动物对象(例如人对象，在一个实施方案中是人)时可互换使用。在一个实施方案中，所述对象患有本文提供的疾病、紊乱或病症或者易于患上本文提供的疾病、紊乱或病症。
术语“治疗”是指缓解本文提供的疾病(disease)、紊乱(disorder)或病症(condition)或与所述疾病、紊乱或病症相关的一个或多个症状的全部或部分，或者减缓或停止所述疾病、紊乱或病症或与所述疾病、紊乱或病症相关的一个或多个症状的进一步进展或恶化。
术语“预防”是指在处于发生本文提供的疾病、紊乱或病症危险之中的对象中防止所述疾病、紊乱或病症或与所述疾病、紊乱或病症相关的一个或多个症状的发作、复发或扩散。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指这样的化合物A的量：在一个实施方案中，能够缓解与本文提供的疾病、紊乱或病症相关的一个或多个症状的全部或部分，或者减缓或停止所述疾病、紊乱或病症的症状中的一种或多种的进一步进展或恶化；在另一个实施方案中，能够在处于发生所述疾病、紊乱或病症的危险之中的对象中防止或提供对所述疾病、紊乱或病症的预防，所述疾病、紊乱或病症例如癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病和/或心血管病症和/或通过抑制激酶途径(例如，mTOR/PI3K/Akt途径)可治疗或可预防的疾病、紊乱和病症。在一个实施方案中，化合物的有效量是抑制细胞中的激酶的量，例如体外(in vitro)或体内(in vivo)。在一个实施方案中，所述激酶是TOR激酶。在某些实施方案中，与未治疗的细胞中的激酶的活性相比，化合物的有效量抑制细胞中的激酶达约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一个实施方案中，“有效量”是指这样的化合物A的量：能够缓解与实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤，包括晚期实体肿瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤相关的全部或部分症状，或者减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化，或者在患有实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤或处于患上实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的危险之中的对象中，治疗或预防实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。正如本领域技术人员显而易见的，预期本文公开的化合物的有效量可以根据待治疗的适应症而变化，例如，化合物的有效量对于治疗罹患炎症性病症或处于炎症性病症的危险之中的患者来说很可能是不同的，相对于用于治疗罹患不同的紊乱例如本文提供的紊乱或者处于其危险之中的患者来说化合物的有效量。
在实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤，包括晚期实体肿瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的情况下，抑制可以通过以下特征来评估：疾病进展的抑制或推迟，肿瘤生长的抑制，原发性和/或继发性肿瘤的缩小或消退，肿瘤相关症状的缓解，生命质量的改善，肿瘤分泌的因子(包括肿瘤分泌的激素，例如对类癌瘤综合征作出贡献的那些)的抑制，内分泌激素标志物(例如，嗜铬粒蛋白(chromogranin)、胃泌素(gastrin)、血清素(serotonin)和/或胰高血糖素(glucagon))的减少，原发性和/或继发性肿瘤的出现或复发延迟，原发性和/或继发性肿瘤的发育减缓，原发性和/或继发性肿瘤的出现减少，疾病的二次效应的严重性减缓或减少，肿瘤生长停滞和/或肿瘤消退，至进展时间(Time To Progression,TTP)增加，无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)增加，总体生存期(OverallSurvival,OS)增加，等等。如本文所用的OS是指从随机化直到因任何原因引起死亡的时间，并且是在意向治疗群体(intent-to-treat population)中测得。如本文所用的TTP是指从随机化直到客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。如本文所用的，PFS是指从随机化直到客观肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施方案中，PFS速率将运用Kaplan-Meier估算法来计算。在极端情况下，完全抑制在本文中被称为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全防止临床上明显的实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤，包括晚期实体肿瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的发作或防止临床前明显分期的实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤，包括晚期实体肿瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的发作。也预计由该定义所涵盖的是防止转化成恶性细胞或或者停止或逆转恶性前细胞进展到恶性细胞。这包括对处于发生实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤，包括晚期实体肿瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤危险之中的那些的预防性治疗。
术语“癌症”是指各种不同恶性赘生物中的任意一种，其特征为可侵入周围组织和转移到新的身体部位的细胞的增殖。良性肿瘤和恶性肿瘤均根据发现它们的组织类型来分类。例如，纤维瘤是纤维结缔组织的赘生物，而黑色素瘤是色素(黑色素)细胞的异常生长。起源于上皮组织(例如起源于皮肤、支气管和胃)的恶性肿瘤被称为癌。上皮腺体组织的恶性肿瘤，例如在乳房、前列腺和结肠中发现的恶性肿瘤，也被称为腺癌。结缔组织例如肌肉、软骨、淋巴组织和骨的恶性生长，被称为肉瘤。淋巴瘤和白血病是在白色血液细胞中出现的恶性肿瘤。通过转移过程，迁移到身体的其它区域的肿瘤细胞在远离最初出现的部位的区域中建立赘生物。骨组织是恶性肿瘤转移的最受偏爱的部位，占到所有癌症病例的约30％。在恶性肿瘤中，具体知道肺、乳房、前列腺等的癌症最有可能转移到骨。
如本文所用的“晚期实体肿瘤(advanced solid tumor)”，是指已局部扩散的或者转移或扩散到身体其它部分的实体肿瘤。
在某些实施方案中，所述治疗可通过如下标准进行评估：实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1)(参见Thereasse P.等,New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in SolidTumors(对实体肿瘤治疗的疗效评价新指南).J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216和Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等,New responseevaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(实体肿瘤的疗效评价新标准)(1.1版本).European J.Cancer；2009；(45)228–247)。在有或无新病灶(new lesions)出现的靶病灶(target lesion)和非靶病灶(non-target lesion)中肿瘤反应的所有可能组合的总体反应如下：
靶病灶 非靶病灶 新病灶 总体反应
CR CR 无 CR
CR 不完全反应/SD 无 PR
PR 非PD 无 PR
SD 非PD 无 SD
PD 任何 有或无 PD
任何 PD 有或无 PD
任何 任何 有 PD
CR＝完全反应；PR＝部分反应；SD＝稳定疾病；和PD＝进行性疾病。
关于靶病灶的评价，完全反应(CR)是所有靶病灶消失；部分反应(PR)是以基线最长径之和作为参考，靶病灶的最长径之和减少至少30％；进行性疾病(PD)是以自从治疗开始记录的最小的最长径之和作为参考，靶病灶的最长径之和增加至少20％，或者出现一个或多个新病灶，稳定疾病(SD)既没有足够的收缩以符合部分反应也没有足够的增加以符合进行性疾病(以自从治疗开始记录的最小的最长径之和作为参考)。
关于非靶病灶的评价，完全反应(CR)是所有非靶病灶消失和肿瘤标志物水平正常化；不完全反应/稳定疾病(SD)是存在一个或多个非靶病灶和/或维持肿瘤标志物水平超出正常限度；和进行性疾病(PD)是一个或多个新病灶的出现和/或现有非靶病灶的明确进展。
在某些实施方案中，淋巴瘤的治疗可通过非霍奇金淋巴瘤(NHL)的国际工作组标准(International Workshop criteria)(IWC)使用以下给出的反应和终点定义来评估(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等,Revised Response Criteria forMalignant Lymphoma(恶性淋巴瘤疗效的修订标准).J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)：
缩写：CR，完全缓解；FDG，[18F]氟脱氧葡萄糖；PET，正电子发射断层摄影术；CT，计算机断层摄影术；PR，部分缓解；SPD，直径乘积之和；SD，稳定疾病；PD，进行性疾病。
缩写：CR：完全缓解；PR：部分缓解。
在一个实施方案中，淋巴瘤的终点是临床获益的证据。临床获益可体现为生命质量的改善或患者症状的减轻、输血需求、频繁感染或其他参数。至淋巴瘤相关症状的再次出现或进展时间也可用于该终点。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤的治疗可通过多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma)(IURC)使用以下所示的反应和终点定义来评估(参见Durie BGM,Harousseau J-L,MiguelJS等,International uniform response criteria for Multiple Myeloma(多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准).Leukemia,2006；(10)10:1-7)：
缩写：CR，完全反应；FLC，无轻链；PR，部分反应；SD，稳定疾病；sCR，严格性完全反应；VGPR，非常好的部分反应；a所有疗效分类均需要在设立任何新疗法之前的任何时间作出两次连续评估；如果进行了影像学研究，所有分类也都需要无已知的进行性或新生骨病灶证据。影像学研究不需要满足这些疗效需求；b不需要用重复骨髓活检证实；c克隆细胞的存在/不存在基于κ/λ比率。通过免疫组织化学和/或免疫荧光证实的异常κ/λ比率需要最少为100个浆细胞进行分析。反映出异常克隆存在的异常比率是κ/λ为>4:1或<1:2。d可测量疾病由以下测量中的至少一种来定义：骨髓浆细胞≥30％；血清M-蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)[10g/l]；尿M-蛋白≥200mg/24h；血清FLC测定:所涉及的FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/l)；所提供的血清FLC比率是异常的。
以下描述的程序、常规和定义提供了指导用于实施由神经肿瘤学的反应评估(RANO)工作组(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO)WorkingGroup)关于高级别神经胶质瘤(high-grade gliomas)的反应标准的建议(Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等,Updated response assessment criteria forhighgrade gliomas:Response assessment in neuro-oncology working group(高级别神经胶质瘤反应评估的最新标准：神经肿瘤学工作组的反应评估).J Clin Oncol2010；28:1963-1972)。时间点反应(TPR)标准的RANO标准的第一次修订(Primarymodifications to the RANO criteria for Criteria for Time Point Responses(TPR))可包括添加操作常规用于定义糖皮质激素剂量中的变化及剔除对象的临床变质组分以集中在客观影像评估上。基线MRI扫描定义为在手术后休息期结束时在再次开始化合物治疗之前进行的评估。基线MRI用作参照用于评估完全反应(CR)和部分反应(PR)。而在基线或在后续评估获得的最小SPD(垂直直径乘积之和)将命名为最低点评估并用作参照用于确定进展。对于任何方案定义的MRI扫描前5天，对象不接受糖皮质激素或处在稳定剂量的糖皮质激素中。稳定剂量定义为MRI扫描前连续5天每天剂量相同。如果处方糖皮质激素剂量在基线扫描前5天以内改变，那么需要与糖皮质激素一起使用进行新的基线扫描以符合上述标准。以下定义将被使用。
可测量病灶：可测量病灶是可二维地测量的对比增强病灶。测量由最大增强肿瘤直径(也称为最长径,LD)构成。最大垂径在相同的影像图上测量。二维测量的交叉瞄准线应该是交叉的，然后计算出这些直径的乘积。
最小直径：T1加权的影像图，其中截面均是5mm×1mm略过(skip)。可测量病灶的最小LD设定为5mm×5mm。可能需要较大的直径用于纳入和/或被命名为靶病灶。在基线之后，变成比测量的最小需求小或者不再服从二维测量的靶病灶对于5mm以下的各直径将记录在5mm的默认值下。消失的病灶将记录为0mm×0mm。
多中心病灶：被认为是多中心(与连续的相对)的病灶是在两个(或两个以上)病灶之间有正常间插的脑组织的病灶。对于呈增强的离散病灶(discrete foci)的多中心病灶，该方法是独立地测量符合纳入标准的每一个增强病灶。如果在两个(或两个以上)病灶之间没有正常的脑组织，那么它们将被认为是同一个病灶。
不可测量病灶：不符合如上定义的可测量疾病的标准的所有病灶将被视为不可测量病灶，以及所有非增强病灶和其它真正不可测量病灶。不可测量病灶包括小于规定的最小直径(即,小于5mm×5mm)的增强病灶、非增强病灶(例如，如在T1加权的对比后、T2加权的或液体衰减反转恢复(fluid-attenuatedinversion recovery,FLAIR)影像图上见到的)、出血病灶或主要囊性病灶或坏死病灶，以及软脑膜肿瘤。出血病灶通常具有固有的T1加权的高强度，可被误解为增强肿瘤，为此，造影前T1加权的影像图可进行检查以排除基线或间歇性亚急性出血。
在基线上，病灶将如下分类：靶病灶：可选择每次测量至少10mm×5mm的至多5个可测量病灶作为靶病灶，即对象疾病的代表；非靶病灶：所有其它病灶，包括所有不可测量病灶(包括肿块效应和T2/FLAIR发现)以及不选择作为靶病灶的任何可测量病灶。在基线上，靶病灶是按照对于可测量病灶定义描述进行测量，所有靶病灶的SPD必须进行确定。所有其它病灶的存在必须用文件记载。在所有治疗后评价时，病灶用基线分类为靶病灶和非靶病灶将维持，病灶将用文件记载并且以一致的方式随时间描述(例如，按相同的顺序记录在源文件和eCRFs上)。所有的可测量病灶和不可测量病灶都必须使用与在基线(例如，对象应该在相同的MRI扫描仪上成像或至少用相同的磁场强度成像)上相同的技术进行评估达研究的持续时间，以减少解释变化中的困难。在每次评价时，将测量靶病灶，并计算出SPD。非靶病灶将进行定性评价，新病灶(如果有的话)将分开记载。在每次评价时，将确定靶病灶、非靶病灶和新病灶的时间点反应。可以建立肿瘤进展，即使仅对病灶子集评价。然而，除非观察到进展，当对所有病灶进行评估时，可以仅仅确定客观状态(稳定疾病、PR或CR)。
在下次列入时间表的评估时将进行CR和PR的总体时间点反应的确认评估，但是如果扫描的时间间隔<28天，确认可能不发生。掺入确认要求的最好反应将来源于一系列时间点。
术语“接触”意思是指将治疗剂和细胞或组织混在一起使得生理学和/或化学效应由于这样的接触而发生。接触可以在体外(in vitro)、先体外后体内(ex vivo)或体内(in vivo)发生。在一个实施方案中，使治疗剂与细胞培养物中的细胞接触(体外)以确定治疗剂对细胞的作用。在另一个实施方案中，治疗剂与细胞或组织的接触包括将治疗剂给予具有待接触的细胞或组织的对象。
术语“固体形式(solid form)”是指不是以液态或气态为主的物理形式。如本文所用的和除非另有说明，术语“固体形式”当在本文中使用它来指化合物A时，是指包含不是以液态或气态为主的化合物A的物理形式。固体形式可以是晶型、非晶型或其混合物。在某些实施方案中，固体形式可以是液晶。在某些实施方案中，术语“包含化合物A的固体形式”包括包含化合物A的晶体形式、包含化合物A的非晶形式及其混合物。
如本文所用的和除非另有说明，术语“结晶”当用于描述化合物、物质、改性物(modification)、材料、组分或产物时，除非另有说明，否则是指所述化合物、物质、改性物(modification)、材料、组分或产物基本上是结晶的，如X-射线衍射所确定。参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,MD(2005)；The United StatesPharmacopeia,第23版,1843-1844(1995)。
术语“晶体形式(crystal form)”或“结晶形式(crystalline form)”是指为结晶的固体形式。在某些实施方案中，晶体形式包括盐。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是基本上不含非晶形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可含有小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％、小于约10％、小于约15％、小于约20％、小于约25％、小于约30％、小于约35％、小于约40％、小于约45％或小于约50％(重量)的一种或多种非晶形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以为约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％物理和/或化学纯的。
术语“非晶形的(amorphous)”或“非晶形式(amorphous form)”是指所述的物质、组分或产物基本上不是结晶的，如X-射线衍射所确定。具体地说，术语“非晶形式”描述无序的固体形式，即缺少长程结晶次序的固体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形式可以是基本上不含其它非晶形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形式以重量计可含有小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约10％、小于约15％、小于约20％、小于约25％、小于约30％、小于约35％、小于约40％、小于约45％或小于约50％(重量)的一种或多种其它非晶形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的非晶形式可以为约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％物理和/或化学纯的。
术语“共晶体(co-crystal)”是指由两种或两种以上组分组成的结晶结构。
术语“溶剂化物”是指由在结晶结构里面掺入了化学计量的量或非化学计量的量的溶剂组成的结晶结构。
术语“水合物”是指由指由在结晶结构里面掺入了化学计量的量或非化学计量的量的水组成的结晶结构。
用于表征晶体形式和非晶形式的技术包括但不限于热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射测定法(XRPD)、单-晶体X-射线衍射测定法、振动光谱法(例如，红外(IR)和拉曼光谱法)、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微镜术、热台光学显微镜术、扫描电子显微镜术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面面积分析、溶解性测定、溶出测定、元素分析和卡尔费休(Karl Fischer)分析。特征性晶胞参数可以使用一种或多种技术例如但不限于X-射线衍射和中子衍射(包括单-晶体衍射和粉末衍射)来确定。可用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修(profile refinement)，例如Rietveld轮廓精修，其可以用于例如分析与包含超过一个固相的样品中单个相相关的衍射峰。可用于分析粉末衍射数据的其它方法包括晶胞索引(indexing)，其允许本领域技术人员确定来自包含结晶粉末的样品的晶胞参数。
术语“药学上可接受的盐(包括复数)”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和无机碱及有机酸和有机碱)制备的盐。化合物A的合适药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethene sulfonic acid)、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的是本领域众所周知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
术语“同位素体(isotopologue)”是指化合物A的任何形式，包括其代谢物，其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位素富集的形式所置换。同位素体可基于用氘和/或氚置换氢。类似地，在任何组合中，天然丰度的12C可以用13C或14C置换，天然丰度的14N可以用15N置换，和天然丰度的16O可以用17O或18O置换，等等。其它的同位素体可以基于氟、硫、磷、硼等的同位素富集。同位素体可包括用同位素富集的形式置换化合物里面的任何数目原子。同位素富集可以在任何程度上实现，包括1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和99％和100％富集，包括两者之间的任何数值和其分数。
术语“代谢物”是指在向对象给药后产生的化合物A的任何形式。在一个实施方案中，化合物A的代谢物是O-去甲基代谢物(其名称为1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮)，其结构为：
术语“约”或“近似”是指由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受的误差，这部分地取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”是指在1、2、3或4个标准偏差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”是指在给定值或给定范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
如本文所用的和除非另有说明，包含“基本上纯的”，例如，基本上不含其它固体形式和/或其它化学化合物的特殊晶体形式或非晶形式的样品含有，在多个特别的实施方案中，小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.75％、小于约0.5％、小于约0.25％或小于约0.1％(重量)的一种或多种其它固体形式和/或其它化学化合物。
如本文所用的和除非另有说明，“基本上不含”一种或多种其它固体形式和/或其它化学化合物的样品或组合物是指所述组合物含有，在多个特别的实施方案中，小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.75％、小于约0.5％、小于约0.25％或小于约0.1％(重量)的一种或多种其它固体形式和/或其它化学化合物。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐(包括复数)”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和无机碱及有机酸和有机碱)制备的盐。化合物A的合适药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethene sulfonic acid)、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的是本领域众所周知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,EastonPA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,MackPublishing,Easton PA(1995)。
术语“立体异构体”或“立体异构体纯的(stereomerically pure)”是指化合物的一种立体异构体，基本上无该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物将是基本上无所述化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物将是基本上无所述化合物的其它非对映体。在某些实施方案中，立体异构体纯的化合物包含所述化合物的一种立体异构体大于约80％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约20％(重量)，所述化合物的一种立体异构体大于约90％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约10％(重量)，所述化合物的一种立体异构体大于约95％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约5％(重量)，或所述化合物的一种立体异构体大于约97％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约3％(重量)。
5.2 化合物A的固体形式
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A或其药学上可接受的盐的固体形式。在某些实施方案中，所述固体形式是结晶的。在某些实施方案中，所述固体形式是单组分固体形式。在某些实施方案中，所述固体形式是无水的。
尽管计划不受任何具体理论的束缚，但是某些固体形式的特征为适合于药物剂型和治疗剂型的物理特性，例如稳定性、溶解性和溶出速率。此外，尽管不希望受任何具体理论的束缚，但是某些固体形式的特征为影响特殊工艺(例如，收率、过滤、洗涤、干燥、磨碎、混合、制片剂、流动性、溶出、配制和冻干)的物理特性(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解性、水摄取、电气特性、热行为、固态反应性、物理稳定性、和化学稳定性)，使得某些固体形式适合于生产固体剂型。这样的特性可以使用特殊的分析化学技术包括固态分析技术(例如，X-射线衍射、显微镜术、光谱法和热分析)进行测定，正如本文描述的和本领域已知的。
本文提供的固体形式(例如，化合物A的形式A)可以使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，所述方法包括但不限于单晶体X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、显微镜术(例如，扫描电子显微镜术(SEM))、热分析(例如，差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)和热台显微镜术)和光谱法(例如，红外、拉曼和固态核磁共振)。本文提供的固体形式的粒径和大小分布可通过常规方法例如激光光散射技术来确定。
本文提供的固体形式的纯度可以通过标准的分析方法例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)来确定。
应当理解，X-射线粉末衍射图谱的峰的具体数值可能因机器的不同或样品的不同而略微变化，所以援引的数值不得解释为绝对的，而应当具有可允许的变化，例如±0.2度2-θ(参见《美国药典》第2228页(2003))。
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A的形式A。在一个实施方案中，化合物A的形式A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在一个实施方案中，化合物A的形式A具有由表2中列出的峰中的一个或多个组成的X-射线粉末衍射图谱。在另一个实施方案中，化合物A的形式A在约8.3、8.8、12.0、13.2、13.9、14.4、14.8、16.5、17.7、18.2、19.3、19.5、19.6、21.0、21.2、21.7、22.5、24.1、24.7、25.0、25.3、26.5、26.7、28.3、29.3、29.5、29.8、30.5、32.1、33.3、34.2或34.6度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，化合物A的形式A在约8.3、8.8、13.2、16.5、17.7、18.2、21.7或26.5度的2-θ角度具有一、二、三、四、五、六、七或八个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式A在约8.3、13.2、18.2或21.7度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个特别的实施方案中，化合物A的形式A在约8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0或26.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，化合物A的形式A在约8.0、9.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5或26.5度的2-θ角度具有一、二、三、四、五、六、七或八个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式A在约8.0、13.0、18.2或21.5度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式A在约13.0、16.5、18.2或21.5度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。
在另一个实施方案中，化合物A的形式A具有基本上如图3所示的热重量温谱图。在某些实施方案中，在热重量温谱图中，在约25℃至约100℃之间，化合物A的形式A显示小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％或小于约0.03％重量损失，例如约0.024％重量损失。在某些实施方案中，在热重量温谱图中，在约25℃至约100℃之间，化合物A的形式A显示小于约0.1％重量损失。在某些实施方案中，在热重量温谱图中，在约25℃至约100℃之间，化合物A的形式A显示约0.025％重量损失。在某些实施方案中，在热重量温谱图中，化合物A的形式A显示无重量损失直到在约260℃降解为止。在某些实施方案中，化合物A的形式A是无水的。在某些实施方案中，化合物A的形式A是未溶剂化的。
在又一个实施方案中，化合物A的形式A具有基本上如图4所示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。在某些实施方案中，化合物A的形式A在DSC温谱图中具有峰温度为约201℃的吸热峰。在某些实施方案中，化合物A的形式A在DSC温谱图中具有起始温度为约197℃的吸热峰。在某些实施方案中，化合物A的形式A在DSC温谱图中具有峰温度为约199℃和起始温度为约197℃的吸热峰。在一个实施方案中，化合物A的形式A具有熔化温度为约197-199℃。在某个实施方案中，化合物A的形式A具有熔化温度为约199℃。在一个实施方案中，化合物A的形式A在DSC温谱图中具有约195℃的吸热峰。
在又一个实施方案中，化合物A的形式A是非吸湿性的，例如，当经受住在湿度从约0％增加至约80％相对湿度(RH)时，表现出质量增加小于约0.1％w/w。在另一个实施方案中，化合物A的形式A当经受住在湿度从约80％增加至约90％相对湿度时，表现出质量增加为约0.5％w/w。在某些实施方案中，化合物A的形式A当响应在约25℃湿度从约0％增加至约95％相对湿度时，表现出重量增加不大于约2％w/w、不大于约1％w/w、不大于约0.6％w/w、不大于约0.4％w/w、不大于约0.2％w/w或不大于约0.1％w/w。在某些实施方案中，化合物A的形式A当响应在约25℃湿度从约0％增加至约95％相对湿度时，表现出重量增加约0.3％w/w。在某些实施方案中，化合物A的形式A当响应在约25℃湿度从约0％增加至约50％相对湿度时，表现出重量增加不大于约2％w/w、不大于约1％w/w、不大于约0.6％w/w、不大于约0.4％w/w、不大于约0.2％w/w或不大于约0.1％w/w。在某些实施方案中，化合物A的形式A当响应在约25℃湿度从约0％增加至约50％相对湿度时，表现出重量增加约0.1％w/w。
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A的形式B。在一个实施方案中，化合物A的形式B具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一个实施方案中，化合物A的形式B在约6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5或24.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，化合物A的形式B在约6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5或24.5度的2-θ角度具有一、二、三、四、五、六或七个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式B在约6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5或24.5度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。
在某些实施方案中，化合物A的形式B在热重量温谱图中显示小于约10％或小于约7％重量损失，例如约6.4％重量损失和起始温度为约50℃。在某些实施方案中，化合物A的形式B是水合物。
在又一个实施方案中，化合物A的形式B具有基本上如图10所示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。在某些实施方案中，化合物A的形式B在DSC温谱图中具有峰温度为约111.3℃的吸热峰和峰温度为约164.9℃的放热峰。在某些实施方案中，化合物A的形式B具有峰温度为约202℃的吸热峰。
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A的形式C。在一个实施方案中，化合物A的形式C具有基本上如图11所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一个实施方案中，化合物A的形式C在约6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0或23.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，化合物A的形式C在约6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0或23.5度的2-θ角度具有一、二、三、四、五、六或七个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式C在约6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0或23.5度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个特别的实施方案中，化合物A的形式C在约6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0或23.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。
在某些实施方案中，化合物A的形式C是无水的。
在又一个实施方案中，化合物A的形式C具有基本上如图12所示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。在某些实施方案中，化合物A的形式C在DSC温谱图中具有约160℃的吸热峰和放热峰和约200℃的吸热峰。在某些实施方案中，化合物A的形式C在DSC温谱图中具有约162℃的吸热峰和约200℃的吸热峰。
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A的形式D。在一个实施方案中，化合物A的形式D具有基本上如图14所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一个实施方案中，化合物A的形式D在约6.0、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、18.0、19.0、19.5、20.5、22.5、23.5或27.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，化合物A的形式D在约6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5或23.0度的2-θ角度具有一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，化合物A的形式D在约6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5或23.0度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个特别的实施方案中，化合物A的形式D在约6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5或23.0度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。
在某些实施方案中，化合物A的形式D在热重量温谱图中显示重量损失小于约10％或小于约8％(例如约7.4％)和起始温度为约80℃。在某些实施方案中，化合物A的形式D是溶剂化物。
在又一个实施方案中，化合物A的形式D具有基本上如图13所示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。在某些实施方案中，化合物A的形式D在DSC温谱图中具有峰温度为约98.3℃的吸热峰和峰温度为约159.3℃的吸热峰。在某些实施方案中，化合物A的形式D具有峰温度为约200.6℃的吸热峰。
在再一个实施方案中，化合物A的形式A是基本上纯的。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式A基本上无其它固体形式，例如，非晶形式。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式A的纯度是不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在再一个实施方案中，化合物A的形式B是基本上纯的。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式B基本上无其它固体形式，例如，非晶形式。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式B的纯度是不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在再一个实施方案中，化合物A的形式C是基本上纯的。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式C基本上无其它固体形式，例如，非晶形式。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式C的纯度是不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在再一个实施方案中，化合物A的形式D是基本上纯的。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式D基本上无其它固体形式，例如，非晶形式。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的形式D的纯度是不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在一个实施方案中，本文提供的是化合物A的频哪醇共晶体。在一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在约5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5和22.5度的2-θ角度具有一个或多个特征性X-射线粉末衍射峰。在一个具体的实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在约5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5和22.5度的2-θ角度具有一、二、三、四或五个特征性X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在约5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5和22.5度的2-θ角度具有一、二、三或四个特征性X-射线粉末衍射峰。
在又一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体具有基本上如图6所示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。在某些实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在DSC温谱图中具有峰温度为约119℃的吸热峰。在某些实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在DSC温谱图中具有起始温度为约115℃的吸热峰。在某些实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体在DSC温谱图中具有峰温度为约119℃和起始温度为约115℃的吸热峰。在另一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体由约20％(重量)的频哪醇组成。
在再一个实施方案中，所述的化合物A的频哪醇共晶体是基本上纯的。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的频哪醇共晶体基本上无其它固体形式，例如，非晶形式。在某些实施方案中，所述基本上纯的化合物A的频哪醇共晶体的纯度是不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)可通过本文描述的方法制备。
在某些实施方案中，化合物A的形式A可通过如下方法制备：化合物A在甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚)、DIPE(二异丙醚)、THF(四氢呋喃)、DME(二甲氧基乙烷)、IPAc(乙酸异丙酯)、EtOAc(乙酸乙酯)、MIBK(甲基异丁基酮)、丙酮、IPA(异丙醇)、乙醇、ACN(乙腈)、硝基甲烷或IPA:水(例如，95:5)中的溶液或浆液进行溶剂蒸发。
在某些实施方案中，化合物A的形式A可通过如下方法制备：使化合物A在甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚)、DIPE(二异丙醚)、THF(四氢呋喃)、DME(二甲氧基乙烷)、IPAc(乙酸异丙酯)、EtOAc(乙酸乙酯)、MIBK(甲基异丁基酮)、丙酮、IPA(异丙醇)、乙醇、ACN(乙腈)、硝基甲烷或IPA:水(95:5)中的溶液或浆液进行加热至约50℃和冷却至室温然后再溶剂蒸发的循环。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将非晶形的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚)、DIPE(二异丙醚)、THF(四氢呋喃)、DME(二甲氧基乙烷)、IPAc(乙酸异丙酯)、EtOAc(乙酸乙酯)、MIBK(甲基异丁基酮)、丙酮、IPA(异丙醇)、乙醇、ACN(乙腈)、硝基甲烷或IPA:水(95:5)中并且允许所得溶液在室温下蒸发。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT(丁基化羟基甲苯)、IPA和水的混合物中，加热，然后冷却至室温。在有些实施方案中，所述方法还包括通过过滤收集，用IPA和水洗涤后干燥。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT和MeOAc(乙酸甲酯)的混合物中，加热，冷却至室温，在真空下蒸馏和与正庚烷接触。在某些实施方案中，所述方法还包括通过过滤收集并用MeOAc和正庚烷洗涤后干燥。在某些实施方案中，这种工艺还包括将少量的形式A的MeOAc溶液加入到7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮在BHT和MeOAc中的混合物中。在有些实施方案中，所述方法还包括将热的BHT和MeOAc溶液过滤。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、IPA和水的混合物中，加热所得混合物并加入水，冷却所述混合物，通过过滤收集，用IPA和水洗涤，然后干燥。在某些实施方案中，这种工艺还包括将少量的形式B的水溶液加入到7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮在BHT、IPA和水中的混合物中。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、MeOH的混合物中，蒸馏至去除MeOH，与IPA一起进一步蒸馏，冷却所述混合物，通过过滤收集，用IPA洗涤后干燥。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT/MeOH的混合物中，加热，然后搅拌下冷却，通过过滤收集，洗涤后干燥。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制造7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体的方法，包括将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮与频哪醇在溶液(例如THF和甲苯)中混合，加热直到固体溶解，蒸馏所述溶液和用7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的频哪醇共晶体接种。在有些实施方案中，所述方法还包括通过过滤收集，用洗涤THF/甲苯后干燥。
5.3 化合物A的制备工艺
在某些实施方案中，本文提供的是用于制备化合物A的方法，包括：(1)使2-(3,5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙酸乙酯与4-甲氧基环己胺盐酸盐和1-甲基-2-吡咯烷接触并加入DIPEA以产生2-((5-溴-3-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)吡嗪-2-基)氨基)乙酸乙酯；(2)使2-((5-溴-3-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)吡嗪-2-基)氨基)乙酸乙酯与酸(例如磷酸溶液)接触以产生7-溴-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和(3)使7-溴-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮与2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和PdCl2(Amphos)2接触。
本文提供的是制备化合物A的方法
所述方法包括使式b的化合物
在溶剂(例如THF)中，在碱(例如K2CO3)和钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)的存在下，接触式c的化合物
其中所述接触在适合于提供化合物A的条件下发生。在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在一些这样的实施方案中，所述方法还包括制备式b的化合物
所述方法包括使式d的化合物
接触酸(例如磷酸)，其中所述接触在适合于提供式b的化合物的条件下发生。在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如80℃)下发生。
在一些这样的实施方案中，所述方法还包括制备式d的化合物
所述方法包括使式e的化合物
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如NMP)中，接触4-甲氧基环己胺盐酸盐，其中所述接触在适合于提供式b的化合物的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如125-130℃)下发生。
化合物A和其代谢物的同位素体可通过本文提供的方法制备。
在一个实施方案中，本文提供的是用于制备具有下式的化合物的工艺：
所述方法包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如，THF，任选有水)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如73℃)下发生。
在一个实施方案中，本文提供的是用于制备具有下式的化合物的工艺：
所述方法包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如，K2CO3)的存在下，在溶剂(例如，THF，任选有水)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如73℃)下发生。在一些这样的实施方案中，所述方法还包括加入EtOAc，使用EtOAc、DCM、甲醇和硅胶分离粗制的14C-化合物A，然后干燥。在一些这样的实施方案中，将粗制的14C-化合物A溶于BHT和CAN中，然后用EtOAc进行分离。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在溶剂(例如，1,4-二噁烷)中，接触酸(例如HCl)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(dppf)-DCM络合物)和碱(例如KOAc)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如TEA)的存在下，在溶剂(例如DCM)中，接触TMSCl，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如丁基锂)的存在下，在溶剂(例如，DCM)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
本文进一步提供的是用于制备具有下式的化合物的工艺：
所述方法包括使
在溶剂(例如ACN)中，接触酸(HCl水溶液)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如IPA，任选在水的存在下)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如69-71℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)-DCM络合物)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如90-95℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如TEA，任选在DMAP的存在下)的存在下，在溶剂中(例如在DCM中)，接触TMSCl，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在低温(例如0-5℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如正丁基锂)的存在下，在溶剂(例如DCM)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在低温(例如-78℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在溶剂(例如THF)中，接触碱(例如叔丁醇钾)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如NMP)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如124-129℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如，K2CO3)的存在下，在溶剂(例如丙酮)中，任选在四丁基硫酸氢铵的存在下，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一个实施方案中，本文提供的是制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如，THF，任选有水)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触酸(例如HCl)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(dppf)-DCM络合物)和碱(例如，K2CO3)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如，TEA，任选在DMAP的存在下)的存在下，在溶剂(例如DCM)中，接触TMSCl，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如正丁基锂)的存在下，在溶剂(例如DCM)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在低温(例如-78°至-72℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
接触酸(例如磷酸水溶液)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如75-80℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如NMP)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如丙酮)中，任选在四丁基硫酸氢铵的存在下，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在一个实施方案中，具有下式的化合物：
用2-丙醇和水的混合物在2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的存在下重结晶。
在一个实施方案中，本文提供的是制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如，THF，任选有水)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触酸(例如HCl)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(dppf)-DCM络合物)和碱(例如，K2CO3)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如，正丁基锂)的存在下，在溶剂(例如d6-丙酮)中，接触TMSCl，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
接触酸(例如磷酸水溶液)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如75-80℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如NMP)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如丙酮)中，任选在四丁基硫酸氢铵的存在下，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在一个实施方案中，本文提供的是制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(Amphos)2)和碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如，THF，任选有水)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一些这样的实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触酸(例如HCl)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在钯催化剂(例如PdCl2(dppf)-DCM络合物)和碱(例如，K2CO3)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如，正丁基锂)的存在下，在溶剂(例如d6-丙酮)中，接触TMSCl，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
接触酸(例如磷酸水溶液)，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如75-80℃)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如NMP)中，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在有些实施方案中，所述方法还包括使
在碱(例如K2CO3)的存在下，在溶剂(例如丙酮)中，任选在四丁基硫酸氢铵的存在下，接触
其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在有些实施方案中，所述接触在升高的温度(例如回流)下发生。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式：
在一个实施方案中，本文提供的是制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括使
接触碱和CD3I以产生
进一步接触碱和ROD/D2O，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
在一个实施方案中，本文提供的是制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括使
接触碱和ROD/D2O，其中所述接触在适合于产生
的条件下发生。
5.4 药物组合物
在一个实施方案中，本文提供的是药物组合物，其包含化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式A和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式B(水合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式C(无水的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式D(甲醇溶剂化物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的同位素体和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的代谢物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。关于本文提供的药物组合物，每次提及“化合物A”时均考虑到包括化合物A的药学上可接受的盐、固体形式、同位素体和代谢物。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂和载体选自粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
在某些实施方案中，所述粘合剂包括但不限于纤维素(例如，微晶纤维素，例如PH 101和PH 102)和淀粉(例如，预胶化淀粉(淀粉))。在一个实施方案中，所述粘合剂是纤维素。在另一个实施方案中，所述粘合剂是微晶纤维素。在又一个实施方案中，所述粘合剂是PH 101。在又一个实施方案中，所述粘合剂是PH 102。在又一个实施方案中，所述粘合剂是淀粉。在又一个实施方案中，所述粘合剂是预胶化淀粉。在再一个实施方案中，所述粘合剂是淀粉
在某些实施方案中，所述稀释剂包括但不限于乳糖(例如，乳糖一水合物(FAST316)和无水乳糖)、纤维素(例如，微晶纤维素，例如PH 101和PH 102)。在一个实施方案中，所述稀释剂是乳糖。在另一个实施方案中，所述稀释剂是乳糖一水合物。在又一个实施方案中，所述稀释剂是FAST316。在又一个实施方案中，所述稀释剂是无水乳糖。在又一个实施方案中，所述稀释剂是纤维素。在又一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素。在又一个实施方案中，所述稀释剂是PH 101。在再一个实施方案中，所述稀释剂是PH 102)。
在某些实施方案中，所述崩解剂包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉)和羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠，例如)。在一个实施方案中，所述崩解剂是淀粉。在另一个实施方案中，所述崩解剂是玉米淀粉。在又一个实施方案中，所述崩解剂是羧甲基纤维素。在又一个实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在再一个实施方案中，所述崩解剂是AC-DI
在某些实施方案中，所述润滑剂包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉)、硬脂酸镁和硬脂酸。在一个实施方案中，所述润滑剂是淀粉。在另一个实施方案中，所述润滑剂是玉米淀粉。在又一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在再一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，各自独立地选自羧甲基纤维素、纤维素、乳糖、硬脂酸镁、淀粉和硬脂酸。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，各自独立地选自交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(cellolose)、无水乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、预胶化淀粉和硬脂酸。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，各自独立地选自AVICEL PHAVICEL PH无水乳糖、FAST FLO硬脂酸镁、玉米淀粉、淀粉和硬脂酸。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、崩解剂(包括复数)和润滑剂(包括复数)。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、硬脂酸和乳糖一水合物。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、硬脂酸、乳糖一水合物和微晶纤维素。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基纤维素和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸和硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、FAST FLOAVICEL PH硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约10-20％(重量)的化合物A、约70-90％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约1-5％(重量)的崩解剂(包括复数)和约0.1-2％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1.4％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约10-20％(重量)的化合物A的形式A、约30-60％(重量)的乳糖、约20-40％(重量)的微晶纤维素、约1-5％(重量)的羧甲基纤维素、约0.1-2％(重量)的硬脂酸和约0.5-3％(重量)的硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A的形式A、约49％(重量)的乳糖、约31％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约10-20％(重量)的化合物A的形式A、约30-60％(重量)的乳糖一水合物、约20-40％(重量)的微晶纤维素、约1-5％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.1-2％(重量)硬脂酸和约0.5-3％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A的形式A、约49％(重量)的乳糖一水合物、约31％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约10-20％(重量)的化合物A的形式A、约30-60％(重量)的FAST FLO 约20-40％(重量)的AVICEL PH约1-5％(重量)的约0.1-2％(重量)的硬脂酸和约0.5-3％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A的形式A、约49％(重量)的FAST FLO约31％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式A、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、硬脂酸和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式A、乳糖一水合物、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸和硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、FAST FLO淀粉硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约55％至约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约20％至约30％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约55％(重量)的乳糖、约25％(重量)的淀粉、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约55％(重量)的乳糖一水合物、约25％(重量)的预胶化淀粉、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约55％(重量)的FAST FLO约25％(重量)的淀粉约3％(重量)的约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸和硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、FAST FLOAVICEL PH约0.4％(重量)的硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的乳糖一水合物、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素、硬脂酸和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖一水合物、微晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸和硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、FAST FLOAVICEL PH玉米淀粉、硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约85％至约90％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约1％至约10％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％至约6％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约45％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约88％(重量)的乳糖、约25％(重量)的微晶纤维素、约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的羧甲基纤维素、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约45％(重量)的乳糖一水合物、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约88％(重量)的乳糖一水合物、约25％(重量)的微晶纤维素、约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.4％(重量)的硬脂酸和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约45％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的约0.4％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约88％(重量)的FAST FLO约25％(重量)的AVICEL PH约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的约0.4％(重量)的硬脂酸和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素、硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约5％(重量)的化合物A、约90％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％至约6％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1.5％至约5％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约5％(重量)的化合物A、约60％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约5％(重量)的化合物A、约60％(重量)的乳糖一水合物、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约5％(重量)的化合物A、约60％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸和硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸和硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A、FAST FLOAVICEL PH硬脂酸和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约80％至约85％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1.5％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约52.5％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约52.5％(重量)的乳糖一水合物、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约52.5％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约4％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约63％(重量)的乳糖、约18％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约3％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约63％(重量)的乳糖一水合物、约18％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约3％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约12％(重量)的化合物A、约63％(重量)的FAST FLO约18％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的约3％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约80％(重量)的稀释剂/粘合剂、约3％(重量)的崩解剂和约1.5％(重量)的润滑剂。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的乳糖一水合物、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约15％(重量)的化合物A、约50％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的约0.5％(重量)的硬脂酸和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的乳糖一水合物(monohydrarte)、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约55％至约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约20％至约30％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约55％(重量)的乳糖、约25％(重量)的淀粉、约3％(重量)的羧甲基纤维素和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约55％(重量)的乳糖一水合物(monohydrarte)、约25％(重量)的预胶化淀粉、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约55％(重量)的FAST FLO约25％(重量)的淀粉约3％(重量)的和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约80％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的羧甲基纤维素和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的乳糖一水合物(monohydrarte)、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约50％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约85％至约90％(重量)的稀释剂(包括复数)/粘合剂(包括复数)、约3％至约9％(重量)的崩解剂(包括复数)和约1％至约6％(重量)的润滑剂(包括复数)。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约45％(重量)的乳糖、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的羧甲基纤维素和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约88％(重量)的乳糖、约25％(重量)的微晶纤维素、约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的羧甲基纤维素和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约45％(重量)的乳糖一水合物(monohydrarte)、约30％(重量)的微晶纤维素、约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的交联羧甲基纤维素钠和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约88％(重量)的乳糖一水合物(monohydrarte)、约25％(重量)的微晶纤维素、约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的交联羧甲基纤维素钠和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约45％(重量)的FAST FLO约30％(重量)的AVICEL PH约3％(重量)的玉米淀粉、约3％(重量)的和约1％(重量)的硬脂酸镁。
在再一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约17％(重量)的化合物A的形式A、约88％(重量)的FAST FLO约25％(重量)的AVICEL PH约4％(重量)的玉米淀粉、约4％(重量)的和约1.5％(重量)的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A和硬脂酸的药物组合物。在某些实施方案中，硬脂酸以约0.1-5％、0.1至1％或0.4％(重量)的量存在。虽然不受理论的限制，但是发现硬脂酸的添加改善了润滑作用(粘附减少)而不影响崩解和可压缩性(compressability)。
在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A和乳糖一水合物的药物组合物。在某些实施方案中，乳糖一水合物以约40-60％、45-55％或49.2％(重量)的量存在。虽然不受理论的限制，但是发现乳糖一水合物提供了比无水乳糖更好的流动性。
在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A和AVICEL PH的药物组合物。在某些实施方案中，AVICEL PH以约20-40％、25-35％或31％(重量)的量存在。虽然不受理论的限制，但是发现AVICEL PH提供了比AVICEL PH更好的流动性。
在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A、硬脂酸、乳糖一水合物和AVICEL PH的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A、硬脂酸(含量为约0.1-5％、0.1至1％或0.4％(重量))、乳糖一水合物(含量为约40-60％、45-55％或49.2％(重量))和AVICEL PH(含量为约20-40％、25-35％或31％(重量))的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的是包含不透明包衣材料的药物组合物。虽然不受理论的限制，但是发现更不透明的包衣材料保护药物产品避免降解。在有些实施方案中，所述药物组合物配制成为片剂。在一些这样的实施方案中，所述片剂是薄膜包衣的。在有些实施方案中，所述片剂是薄膜包衣的，导致增重1-8％。在其它实施方案中，所述薄膜包衣为所述片剂的约4％(重量)。
在某些实施方案中，本文提供的是如表3-11、表14-16、表23-25、表28和表29中给出的药物组合物，其中所记载组分的量可独立地变动1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或25％。
在某些实施方案中，本文提供的是包含化合物A、醇和聚乙二醇的液体制剂。在某些实施方案中，所述醇和聚乙二醇以约80:20至约20:80的比率存在。在某些实施方案中，所述醇和聚乙二醇以约50:50的比率存在。在某些实施方案中，所述醇是乙醇。在某些实施方案中，所述聚乙二醇是PEG 400。在一个实施方案中，本文提供的是用包含化合物A、醇和聚乙二醇的液体制剂充填的胶囊剂。在一个实施方案中，化合物A是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体。在有些实施方案中，所述同位素体以14C富集。
本文提供的药物组合物可以在单位剂型或复合剂型中提供。如本文所用的单位剂型是指适合于给予人和动物对象的物理上离散的单位，并且单独地包装，正如本领域所知晓的。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需要的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括单独包装的片剂或胶囊剂。单位剂型可以其分数或复数给予。复合剂型是以分离的单位剂型给予的包装在单个容器中的多个完全相同的单位剂型。在某些实施方案中，本文提供的单位剂型包含约1mg至约100mg的化合物A。在其它的实施方案中，本文提供的单位剂型包含约5mg至约50mg的化合物A。在其它的实施方案中，本文提供的单位剂型包含约1mg、约5mg、约20mg、约45mg、约50mg、约75mg或约100mg的化合物A。在其它的实施方案中，本文提供的单位剂型包含约5mg、约20mg、约45mg和约50mg的化合物A。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制备本文提供的组合物的方法，包括：(i)称取所需量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式(例如形式A、形式B、形式C或形式D)和所需量的赋形剂(例如乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)；(ii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混；(iii)使所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和赋形剂的混合物过筛(例如18目或1000μm筛子)；(iv)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂在过筛之后进行混合或掺混；(v)称取所需量的润滑剂(例如硬脂酸和硬脂酸镁)；(vi)将所述润滑剂过筛(例如30目或600μm筛子)；(vii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂进行混合或掺混；(viii)将所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行压制(例如压制成片剂形式)；和(ix)将所述压制的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物用包衣剂(例如欧巴代(Opadry)粉红色、黄色或米色)进行包衣。
在某些实施方案中，本文提供的是用于制备本文提供的组合物的方法，包括：(i)称取所需量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所需量的赋形剂(例如乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)；(ii)将所述赋形剂过筛(例如18目或1000μm筛子)；(iii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式(例如形式A、形式B、形式C或形式D)和所述赋形剂进行混合或掺混(例如以每分钟26转，持续20分钟)；(iv)使所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和赋形剂的混合物过筛(例如18目或1000μm筛子)；(v)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式和所述赋形剂进行混合或掺混(例如以每分钟26转，持续10分钟)；(vi)称取所需量的润滑剂(例如硬脂酸和硬脂酸镁)；(vii)将所述润滑剂过筛(例如30目或600μm筛子)；(viii)将7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂进行混合或掺混(例如以每分钟26转，持续3分钟)；(ix)将所述7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物进行压制(例如压制成片剂形式)；和(x)将所述压制的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式、所述赋形剂和所述润滑剂的混合物用包衣剂(例如欧巴代粉红色、黄色或米色)进行包衣。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式A，包括基本上纯的形式A。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式B，包括基本上纯的形式B。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式C，包括基本上纯的形式C。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含化合物A的形式D，包括基本上纯的形式D。
本文进一步提供的是试剂盒，其包含本文提供的化合物A的药物组合物。在多个具体的实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含本文提供的化合物A的单位剂型。在本文提供的试剂盒的某些实施方案中，化合物A以形式A提供。在本文提供的试剂盒的某些实施方案中，化合物A以形式B提供。在本文提供的试剂盒的某些实施方案中，化合物A以形式C提供。在本文提供的试剂盒的某些实施方案中，化合物A以形式D提供。在本文提供的试剂盒的某些实施方案中，化合物A以频哪醇共晶体提供。在本文提供的试剂盒的有些实施方案中，化合物A以7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素体提供。在一些这样的实施方案中，所述同位素体以13C、14C和/或2H富集。
5.5 使用方法
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物具有作为药物治疗或预防对象的疾病例如增殖性疾病的实用性。此外，本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物针对激酶(例如，蛋白激酶)包括涉及癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病和/或心血管病症的那些激酶有活性。虽然不受理论的限制，但是一般认为本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物对于治疗和预防由于其调节(例如，抑制)激酶的能力引起的疾病和病症是有效的，所述激酶涉及所述疾病和病症的病因。因此，本文提供的是本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物的用途，包括治疗或预防本文阐述的那些疾病。在某些实施方案中，本文提供的方法包括给予本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物，其中本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物是本文提供的试剂盒的一部分。
在一个实施方案中，本文提供的是治疗和预防对象的疾病或病症的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性免疫性病症包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、重症肌无力、格雷夫斯病(Gravesdisease)、脑脊髓炎、II型糖尿病、皮肌炎和移植排斥(例如，用于治疗心脏移植、肺移植、混合型心脏-肺移植、肝脏移植、肾脏移植、胰腺移植、皮肤移植或角膜移植的接受者；或移植物抗宿主病，例如在骨髓移植后)。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性炎症性病症包括但不限于银屑病、哮喘和变应性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、炎症性肠疾病、过敏性肠综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎和肥胖症。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭窄、午非-帕金森-怀特综合征(Wolf-Parkinson-White Syndrome)、脑卒中、心肌梗塞或对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性神经变性性疾病包括但不限于亨廷顿病(Huntington’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、由τ突变引起的痴呆、脊髓小脑性共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐质沉积症/巴滕病(Battendisease)(小儿神经退行性疾病)和HIV相关性脑炎。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性年龄相关性疾病包括但不限于癌症、肥胖症、II型糖尿病、自身免疫性疾病、心血管疾病和神经元变性。
在某些实施方案中，所述疾病或病症是纤维化疾病或紊乱。因此，在一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防对象的纤维化疾病或紊乱的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象。在另一个实施方案中，本文提供的是治疗或预防对象的硬皮病、特发性肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脂肪纤维化或脂肪性肝炎的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统的癌症。本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物也可用于治疗或预防实体肿瘤和血源性肿瘤。
在有些实施方案中，在本文提供的方法的范围内的癌症包括与涉及mTOR、PI3K或Akt激酶及其突变体或同等型(isoforms)的途径相关的那些途径。在有些实施方案中，在本文提供的方法的范围内的癌症包括与下列激酶的途径相关的那些：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS和/或DNA-PK激酶及其突变体或同等型。在有些实施方案中，与mTOR/PI3K/Akt途径相关的癌症包括实体肿瘤和血源性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffused large B-celllymphoma)、急性髓样淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病；乳癌、肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌和前列腺癌；胶质母细胞瘤；肾癌；肝细胞癌；结肠癌；神经内分泌肿瘤；头部和颈部肿瘤；和肉瘤。
在一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防与mTOR信号传导的活化相关的疾病或紊乱的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予有其需要的对象。与mTOR信号传导的活化相关的疾病或紊乱的实例包括但不限于直接或间接地由PTEN(在10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白(tensin)同源物)、TSC1(结节性硬化1)、TSC2(结节性硬化2)、NF1(神经纤维瘤蛋白1)、AMPK(AMP-依赖性蛋白激酶STK11、丝氨酸/苏氨酸激酶11)、LKB1、VHL(von Hippel-Lindau病)和PKD1(多囊蛋白-1(polycystin-1))中的遗传缺陷所致的肿瘤综合征。虽然不受理论的限制，但是一般认为与这些蛋白质相关的遗传缺陷导致了mTOR/PI3K/Akt途径的过度活化。在某些实施方案中，通过mTOR/PI3K/Akt途径抑制可治疗或可预防的疾病包括但不限于考登病(Cowden’s disease)、考登综合征(Cowden syndrome)、考登样综合征(Cowden-like syndrome)、Bannayan-Zonana综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos病、子宫内膜癌、结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex)、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤病1(neurofibromatosis 1)、佩-吉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、肾细胞癌、vonHippel-Lindau病、Proteus综合征和多囊性肾病。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防与mTOR、PI3K、Akt和/或DNA-PK信号传导相关的疾病或紊乱的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予有其需要的对象。通过抑制mTOR、PI3K、Akt和/或DNA-PK信号传导可治疗或可预防的疾病的实例包括但不限于类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；哮喘、支气管炎；变应性鼻炎；慢性阻塞性肺疾病；囊性纤维化；炎症性肠疾病；过敏性肠综合征(irritable bowel syndrome)；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病(Crohn’s disease)；亨廷顿病(Huntington’s disease)；胃炎；食管炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮；动脉粥样硬化；血管成形术后再狭窄；左心室肥大；心肌梗塞；脑卒中；心脏、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥；用于移植的器官的保存；器官衰竭或肢缺损(例如，包括但不限于由缺血-再灌注损伤、创伤、全身受伤、车祸、挤压伤或移植失败所致的)；移植物抗宿主病；内毒素性休克；多器官衰竭；银屑病；暴露于火、化学品或辐射所致的烧伤；湿疹；皮炎；皮肤移植；局部缺血；与外科手术或创伤性损伤(例如，车辆事故、枪弹伤或肢轧碎(limb crush))相关的缺血性病症；癫痫；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；帕金森病(Parkinson’s disease)；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；血管生成性和增殖性疾病(包括色素性视网膜炎)、实体肿瘤和各种组织例如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰腺、脑、头、颈、胃、皮肤、肾、宫颈、血液、喉、食管、口、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。
在又一个实施方案中，本文提供的是抑制表达激酶的细胞中的激酶的方法，包括使所述细胞接触有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物。在一个实施方案中，所述激酶是TOR激酶。在某些实施方案中，所述细胞是在对象中。在某些实施方案中，所述细胞是来自对象。
在又一个实施方案中，本文提供的是治疗或预防通过抑制激酶途径(在一个实施方案中是所述mTOR/PI3K/Akt和/或DNA-PK途径)可治疗或可预防的病症的方法，包括给予有其需要的对象有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物。通过抑制所述mTOR/PI3K/Akt途径可治疗或可预防的病症包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤，例如，多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓样淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病；乳癌、肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌和前列腺癌；胶质母细胞瘤；肾癌；肝细胞癌；结肠癌；神经内分泌肿瘤；头部和颈部肿瘤；肉瘤；直接地或间接地由PTEN(在10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)、TSC1(结节性硬化1)、TSC2(结节性硬化2)、NF1(神经纤维瘤蛋白1)、AMPK(AMP-依赖性蛋白激酶STK11、丝氨酸/苏氨酸激酶11)和LKB1、VHL(von Hippel-Lindau病)和PKD1(多囊蛋白-1)中的遗传缺陷所致的肿瘤综合征；考登病、考登综合征、考登样综合征、Bannayan-Zonana综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos病、子宫内膜癌、结节性硬化综合征、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤病1、佩-吉综合征、肾细胞癌、von Hippel-Lindau病、Proteus综合征和多囊性肾病；类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；哮喘、支气管炎；变应性鼻炎；慢性阻塞性肺疾病；囊性纤维化；炎症性肠疾病；过敏性肠综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病；亨廷顿病；胃炎；食管炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮；动脉粥样硬化；血管成形术后再狭窄；左心室肥大；心肌梗塞；脑卒中；心脏、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥；用于移植的器官的保存；器官衰竭或肢缺损(例如，包括但不限于由缺血-再灌注损伤、创伤、全身受伤、车祸、挤压伤或移植失败所致的)；移植物抗宿主病；内毒素性休克；多器官衰竭；银屑病；暴露于火、化学品或辐射所致的烧伤；湿疹；皮炎；皮肤移植；局部缺血；与外科手术或创伤性损伤相关的缺血性病症(例如，车辆事故、枪弹伤或肢轧碎(limb crush))；癫痫；阿尔茨海默病；帕金森病；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；血管生成性和增殖性疾病(包括色素性视网膜炎)、实体肿瘤和各种组织例如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰腺、脑、头、颈、胃、皮肤、肾、宫颈、血液、喉、食管、口、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。
本文提供的是用于治疗或预防实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象。在一个实施方案中，所述实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤是雷帕霉素抗性的。
在一个实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓样白血病(AML)、套细胞淋巴瘤(MCL)或ALK+间变性大细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是晚期实体非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，所述实体肿瘤是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是肠起源的神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是非胰腺起源的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是肠起源的非胰腺的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是未知原发起源的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是有症状的内分泌生产肿瘤或非功能性肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是局部不可切除的、转移性中等的、分化良好的、低分化的(1级)或中等分化的(2级)。
在一个实施方案中，所述实体肿瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是肝细胞癌(HCC)。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是乳癌。在一个实施方案中，所述乳癌是雌激素受体阳性的(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)。在一个实施方案中，所述乳癌是雌激素受体阴性的(ER-/Her2+)。在一个实施方案中，所述乳癌是三阴性的(TN)(不表达与雌激素受体(ER)、黄体酮受体(PR)对应的基因和/或蛋白质及不过量表达Her2/neu蛋白的乳癌)。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是唾液腺癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是胰腺癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是腺样囊性癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是肾上腺癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是食管癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是肾癌。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是平滑肌肉瘤。
在另一个实施方案中，所述实体肿瘤是副神经节瘤。
在一个实施方案中，所述实体肿瘤是晚期实体肿瘤。
在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是肠起源的神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是非胰腺起源的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是肠起源的非胰腺的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是未知原发起源的。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是有症状的内分泌生产肿瘤或非功能性肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是局部不可切除的、转移性中等的、分化良好的、低分化的(1级)或中等分化的(2级)。
在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是肝细胞癌(HCC)。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是乳癌。在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是雌激素受体阳性的(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)乳癌。在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是ER+/Her2-乳癌。在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是ER+/Her2+乳癌。在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是ER-/Her2+乳癌。在一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是三阴性的(TN)乳癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是唾液腺癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是胰腺癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是腺样囊性癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是肾上腺癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是食管癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是肾癌。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤是平滑肌肉瘤。
在另一个实施方案中，所述晚期实体肿瘤或是副神经节瘤。
在一个实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一个实施方案中，本文提供的是用于在患者中达到完全反应、部分反应或稳定疾病的实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumors)(RECIST 1.1)(参见Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等,Newresponse evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(实体肿瘤疗效评价的新标准：RECIST的修订指南)(1.1版本).European J.Cancer；2009；(45)228–247)的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)或本文提供的包含化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在一个实施方案中，本文提供的是用于在对象中预防或延迟进行性疾病的实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST1.1)的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)或本文提供的包含化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。在一个实施方案中，所述进行性疾病的预防或延迟的特征是或达到了：与治疗前相比，靶病灶的外廓尺寸变化例如在-30％和+20％之间。在另一个实施方案中，靶病灶的尺寸变化是：与治疗前相比，超过30％的外廓尺寸减小，例如，超过50％的靶病灶尺寸减小。在另一个实施方案中，所述预防的特征是或达到了：与治疗前相比，非靶病灶的尺寸减小或进展延迟。在一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，靶病灶的数量减少。在另一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，非靶病灶的数量或质量降低。在一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，靶病灶不存在或消失。在另一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，非靶病灶不存在或消失。在另一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，防止新病灶。在又一个实施方案中，所述预防达到了或其特征是：与治疗前相比，防止疾病进展的临床体征或症状，例如癌症相关恶病质或增加的疼痛。
在某些实施方案中，本文提供的是与治疗前相比减小对象的靶病灶尺寸的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在某些实施方案中，本文提供的是与治疗前相比减小对象的非靶病灶尺寸的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在某些实施方案中，本文提供的是与治疗前相比达到降低对象的靶病灶数量的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在某些实施方案中，本文提供的是与治疗前相比达到降低对象的非靶病灶数量的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在某些实施方案中，本文提供的是达到对象的所有靶病灶均不存在的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在某些实施方案中，本文提供的是达到对象的所有非靶病灶均不存在的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
治疗实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的方法，所述方法包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象，其中所述治疗导致完全反应、部分反应或稳定疾病，如通过实体肿瘤的疗效评价标准(Response EvaluationCriteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1)所确定的。
治疗实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的方法，所述方法包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象，其中与治疗前相比，所述治疗导致靶病灶尺寸减小、非靶病灶尺寸减小和/或新的靶和/或非靶病灶不存在。
治疗实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的方法，所述方法包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象，其中所述治疗导致临床进展的预防或延迟，例如癌症相关恶病质或增加的疼痛。
在另一个实施方案中，本文提供的是在对象中改善NHL的国际工作组标准(International Workshop criteria)(IWC)(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等,Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma(恶性淋巴瘤疗效的修订标准).J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586.)的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有非霍奇金淋巴瘤的对象。在另一个实施方案中，本文提供的是增加无进展生存率的方法，如通过Kaplan-Meier估算法所确定的。在一个实施方案中，所述治疗导致完全缓解、部分缓解或稳定疾病，如通过NHL的国际工作组标准(International Workshop criteria)(IWC)所确定的。在另一个实施方案中，所述治疗导致总体生存期、无进展生存期、无事件生存期、至进展时间、无病生存期或无淋巴瘤生存期增加。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于诱导对象的用多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma)(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等,International uniformresponse criteria for Multiple Myeloma。Leukemia,2006；(10)10:1-7)表征的治疗反应的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有多发性骨髓瘤的对象。在一个实施方案中，所述治疗导致严格的完全反应、完全反应或非常好的部分反应，如通过多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准(International Uniform ResponseCriteria for Multiple Myeloma)(IURC)所确定的。在另一个实施方案中，所述治疗导致总体生存期、无进展生存期、无事件生存期、至进展时间或无病生存期增加。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于诱导对象的用GBM的神经肿瘤学的反应评估(RANO)工作组(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO)Working Group)(参见Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等,Updated responseassessment criteria for highgrade gliomas:Response assessment in neuro-oncologyworking group(高级别神经胶质瘤反应评估的最新标准：神经肿瘤学工作组的反应评估).J.Clin.Oncol.2010；28:1963-1972)评估的治疗反应的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有多形性胶质母细胞瘤的对象。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于改善对象的美国东部肿瘤协作组体能状况(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)(ECOG)的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于诱导对象的通过正电子发射断层摄影术(PET)结果评估的治疗反应的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予患有肿瘤例如晚期实体肿瘤的对象。在某些实施方案中，本文提供的是用于治疗实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有实体肿瘤例如晚期实体肿瘤的患者，其中所述治疗导致肿瘤代谢活性降低，例如，通过PET成像所测量的。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于诱导通过类癌瘤综合征相关症状例如腹泻和/或潮红减少和/或内分泌激素标志物(例如嗜铬粒蛋白、胃泌素、血清素和/或胰高血糖素)减少评估的治疗反应的方法。
在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象。在一些这样的实施方案中，在所述对象的生物学样品中，例如在循环血液和/或肿瘤细胞、皮肤活检样品和/或肿瘤活检样品或吸出物中，对所述的磷酸化抑制进行评估。在这样的实施方案中，通过比较在给予本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前和之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，从而评估磷酸化的抑制量。在某些实施方案中，本文提供的是用于测量患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象，测量所述对象的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，并且将磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的所述量与所述对象在给予有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前的量进行比较。在有些实施方案中，在B-细胞、T-细胞和/或单核细胞中评估S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制。
在某些实施方案中，本文提供的是用于抑制患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的生物学样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象，并且将在给予本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前和之后获得的对象的生物学样品中的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量进行比较，其中在给予所述的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之后获得的所述生物学样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT相对于在给予所述的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前获得的所述生物学样品中的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量较少，表示抑制。在有些实施方案中，在B-细胞、T-细胞和/或单核细胞中评估S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制。
在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象。在有些实施方案中，在患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的皮肤中，在一个实例中是在所述对象的经UV光照射的皮肤样品中评估DNA-PK抑制。在另一个实施方案中，在患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的肿瘤活检样品或吸出物中评估DNA-PK抑制。在一个实施方案中，通过在给予本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前和之后，测量磷酸化DNA-PK S2056(也称为pDNA-PK S2056)的量来评估抑制。在某些实施方案中，本文提供的是用于测量患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象，测量所述皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量，并且将磷酸化DNA-PK S2056的所述量与所述对象在给予有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前的皮肤样品中的量进行比较。在一个实施方案中，所述皮肤样品被UV光照射过。
在某些实施方案中，本文提供的是用于抑制患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，包括将有效量的本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物给予所述对象，并且将在给予所述的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前和之后获得的对象的生物学样品中磷酸化DNA-PK的量进行比较，其中在给予所述的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之后获得的所述生物学样品中的磷酸化DNA-PK相对于在给予所述的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)或本文提供的药物组合物之前获得的所述生物学样品中磷酸化DNA-PK的量减少，表示抑制。
本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物可以与放射疗法或外科手术组合。在某些实施方案中，将本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物给予正在进行放射疗法、先前已经进行放射疗法或将要进行放射疗法的对象。在某些实施方案中，将本文提供的化合物A的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C或形式D)、化合物A的同位素体、化合物A的代谢物(例如，O-去甲基化合物A)和本文提供的药物组合物给予已经进行肿瘤切除手术(例如，切除GBM肿瘤的手术)的对象。
本文进一步提供的是用于治疗先前已经针对其实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤进行过治疗但是对标准疗法不反应的对象以及先前一直没有进行治疗的对象的方法。本文进一步提供的是用于治疗已经进行过外科手术力图治疗在争论中的所述病症的对象以及没有进行外科手术的对象的方法。因为患有实体肿瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺样囊性癌、肾上腺癌、食管癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的对象的临床表现不一致并且临床结果不同，所以，为对象提供的治疗可以随他/她的预后而变化。
在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的药物组合物可以用于治疗或预防美国专利申请公布号2010/0216781(参见例如，段落[0415]-[0437])中公开的疾病，该美国专利申请的公开内容通过引用其全部结合到本文中。
本文进一步提供的是用于在对象中达到关于化合物A的某些药代动力学(PK)参数的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到本文提供的实施例中阐述的关于化合物A的PK参数的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在某些实施方案中，用于达到本文描述的PK参数的方法还包括测量所述对象在给予化合物A之后生物学样品(例如，尿液、血液、血清或血浆)中化合物A的量。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Tmax为约0.5至约2小时的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Tmax为约1小时、约1.5小时或约2小时的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的t1/2为约4至约8小时的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的t1/2为约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时或约8小时的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Cmax为约150至约500ng/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Cmax为约150ng/mL、约175ng/mL、约200ng/mL、约225ng/mL、约250ng/mL、约275ng/mL、约300ng/mL、约325ng/mL、约350ng/mL、约375ng/mL、约400ng/mL、约425ng/mL、约450ng/mL、约475ng/mL或约500ng/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在一个实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的稳态Cmax为约485ng/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的AUC0-24为约900至约2500ng*h/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的AUC0-24为约900ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2250ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2350ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2450ng*hr/mL或约2500ng*hr/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的AUC∞为约900至约1100ng*hr/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的AUC∞为约900ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL或约1000ng*hr/mL的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的CL/F为约19至约22L/hr的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的CL/F为约19L/hr、约19.5L/hr、约20L/hr、约20.5L/hr、约21L/hr、约21.5L/hr或约22L/hr的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Vz/F为约150至约180L的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。在多个具体的实施方案中，本文提供的是用于在对象中达到化合物A的Vz/F为约150L、约155L、约160L、约165L、约170L、约175L或约180L的方法，包括将本文提供的药物组合物给予所述对象。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含体内(in vivo)产生化合物A的代谢物。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约7.5mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象的第1天，Cmax为约100至约200ng/mL(例如，143ng/mL)，Tmax为约7至约9小时(例如，8小时)、AUC0-24为约2500至约3000ng*h/mL(例如，2744ng*h/mL)，AUC0-∞为约7750至约8250ng*h/mL(例如，7948ng*h/mL)和t1/2为约30至约40小时(例如，35小时)；或者其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约7.5mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象一日一次的第15天，Cmax为约300至约400ng/mL(例如，363ng/mL)，Tmax为约1至约3小时(例如，2小时)，AUC0-24为约6250至约6750ng*h/mL(例如，6404ng*h/mL)，AUC0-∞为约42500至约47500ng*h/mL(例如，45602ng*h/mL)和Ctrough为约200至约300ng/mL(例如，267ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约15mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象的第1天，Cmax为约250至约350ng/mL(例如，309ng/mL)，Tmax为约1至约3小时(例如，2小时)，AUC0-24为约3500至约4000ng*h/mL(例如，3828ng*h/mL)，AUC0-∞为约5500至约6000ng*h/mL(例如，5821ng*h/mL)和t1/2为约10至约14小时(例如，12小时)；或者其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约15mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象一日一次的第15天，Cmax为约400至约500ng/mL(例如，458ng/mL)，Tmax为约2至约4小时(例如，3小时)，AUC0-24为约5500至约6000ng*h/mL(例如，5677ng*h/mL)，AUC0-∞为约9500至约10000ng*h/mL(例如，9753ng*h/mL)和Ctrough为约100至约200ng/mL(例如，145ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约30mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象的第1天，Cmax为约700至约800ng/mL(例如，776ng/mL)，Tmax为约6至约8小时(例如，7小时)，AUC0-24为约13000至约13500ng*h/mL(例如，13288ng*h/mL)，AUC0-∞为约25000至约30000ng*h/mL(例如，27672ng*h/mL)和t1/2为约18至约24小时(例如，21小时)；或者其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约30mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象一日一次的第15天，Cmax为约1600至约2000ng/mL(例如，1768ng/mL)，Tmax为约1至约3小时(例如，2小时)，AUC0-24为约27500至约32500ng*h/mL(例如，29423ng*h/mL)，AUC0-∞为约110000至约130000ng*h/mL(例如，117697ng*h/mL)和Ctrough为约1000至约1200ng/mL(例如，1102ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象的第1天，Cmax为约1100至约1200ng/mL(例如，1153ng/mL)，Tmax为约2至约4小时(例如，3小时)，AUC0-24为约15500至约16000ng*h/mL(例如，15854ng*h/mL)，AUC0-∞为约25000至约30000ng*h/mL(例如，27274ng*h/mL)和t1/2为约14至约20小时(例如，17小时)；或者其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象一日一次的第15天，Cmax为约2000至约2500ng/mL(例如，2243ng/mL)，Tmax为约1至约3小时(例如，2小时)，AUC0-24为约30000至约35000ng*h/mL(例如，32705ng*h/mL)，AUC0-∞为约75000至约80000ng*h/mL(例如，77722ng*h/mL)和Ctrough为约1100至约1200ng/mL(例如，1181ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约60mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象的第1天，Cmax为约1400至约1500ng/mL(例如，1438ng/mL)，Tmax为约4至约6小时(例如，5小时)，AUC0-24为约21000至约22000ng*h/mL(例如，21454ng*h/mL)，AUC0-∞为约35000至约40000ng*h/mL(例如，37490ng*h/mL)和t1/2为约12至约20小时(例如，16小时)；或者其中所述代谢物具有选自以下的药代动力学参数中的一种或多种：在将约60mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象一日一次的第15天，Cmax为约2250至约2750ng/mL(例如，2521ng/mL)，Tmax为约2至约4小时(例如，3小时)，AUC0-24为约45000至约50000ng*h/mL(例如，46852ng*h/mL)，AUC0-∞为约135000至约145000ng*h/mL(例如，138418ng*h/mL)和Ctrough为约1400至约1500ng/mL(例如，1467ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中在将约20mg的化合物A或其药物组合物或约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有Tmax为约2至约4小时(例如，3小时)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中在将约20mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有Cmax为约450至约550ng/mL(例如，503ng/mL)；或者在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有Cmax为约1100至约1200ng/mL(例如，1153ng/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中在将约20mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有AUC∞为约10000至约15000ng/mL(例如，11928ng*h/mL)；或者在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有AUC∞为约25000至约30000ng/mL(例如，27274ng*h/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中在将约20mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有AUC0-24为约7000至约8000ng/mL(例如，7484ng*h/mL)；或者在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有AUC0-24为约12500至约17500ng/mL(例如，15854ng*h/mL)。
在某些实施方案中，本文提供的使用方法和药物组合物包含在对象中体内产生化合物A的代谢物，其中在将约20mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有t1/2为约12至约16小时(例如，14.3小时)；或者在将约45mg的化合物A或其药物组合物给予所述对象后，所述代谢物具有t1/2为约12至约16小时(例如，14.7小时)。
在某些实施方案中，采用美国临时申请第61/653,436号(2012年5月31日申请)的第5.2.1节(段落[00497]-[00520])中叙述的方案，获得了与通过给予7.5mg、15mg、30mg、45mg和60mg的化合物A产生的化合物A的代谢物有关的药代动力学参数，该美国临时申请通过引用以其整体结合到本文中。
在某些实施方案中，采用下面第6.5.1节中叙述的方案，获得了与通过给予20mg的化合物A产生的化合物A的代谢物有关的药代动力学参数。
在某些实施方案中，本文阐述的药代动力学参数是从多个对象中获得的平均值。
在某些实施方案中，所述化合物A的代谢物是所述O-去甲基代谢物。
6.实施例
使用Chem-4D Draw(ChemInnovation Software,Inc.,San Diego,CA)或ChemDraw Ultra(Cambridgesoft,Cambridge,MA)来产生化学结构的名称。
在说明书及实施例中使用了下列缩写：
给出以下实施例是为了举例说明而不是限制。
6.1 固体形式筛选
6.1.1 表征方法学
6.1.1.1 X-射线粉末衍射(XRPD)
在固体形式筛选中产生的所有固体样品都通过XRPD进行分析。XRPD分析在Bruker AXS C2GADDS或Bruker AXS D8高级X-射线粉末衍射计上进行。
某些X-射线粉末衍射图谱在Bruker AXS C2GADDS衍射计上使用Cu Ka辐射(40kV,40mA)、自动化XYZ坐标台、自动样品定位用激光视频显微镜和HiStar二维面积检测器进行采集。X-射线光学系统由与0.3mm的针孔准直器耦合的单个多层镜组成。使用经认证的标准NIST 1976Corundum(平板)进行每周性能检查。光束发散，即样品上X-射线束的有效尺寸为约4mm。θ-θ连续扫描模式与20cm的样品–检测器距离一起使用，这得到3.2°–29.7°的有效2θ范围。典型地，使样品暴露于X-射线束达120秒。数据采集所使用的软件是WNT 4.1.16的GADDS，该数据运用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2进行分析和呈现。环境条件：使用来样时的粉末而无需磨碎，将在环境条件下运行的样品制备成平板样本。把大约1-2mg的样品在一块载玻片轻轻挤压，获得平整表面。非环境条件：在非环境条件下运行的样品用热传导化合物固定在硅晶片上。然后，在数据采集开始之前，将样品以20℃/min加热至适宜温度并随后保持等温达1分钟。
某些X-射线粉末衍射图谱在Bruker D8衍射计上使用CuKa辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角仪和V4的发散和接收狭缝(receiving slits)、Ge单色仪和Lynxeye检测器进行采集。使用经认证的Corundum标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。数据采集所使用的软件是Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0，该数据运用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2进行分析和呈现。使用来样时的粉末，将样品在环境条件下象平板样本一样运行。样品轻柔地包装到被切割成抛光的零-背景(510)硅晶片的腔室内。该样品在分析中以其自身平面旋转。数据采集的细节是：角动量范围：2至42°2θ；步长：0.05°2θ；采集时间：0.5秒/步。
6.1.1.2 差示扫描量热法(DSC)
调制DSC数据在配备有50位自动进样器的TA仪器Q2000上采集。采用蓝宝石(sapphire)进行热容量的校准，采用认证的铟进行能量和温度的校准。典型地，将各样品3–1.5mg在带针孔的铝平底锅中以2℃/min从-80℃加热到300℃。干燥的氮气吹扫以50mL/min维持在样品上方。采用2℃/min的基础加热速率及每60秒(周期)温度调制参数±1.272℃(振幅)进行调制的温度DSC。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3，采用Universal Analysis v4.4A进行数据分析。
非调制的DSC数据在配备有50位自动进样器的TA仪器Q2000上采集。采用蓝宝石进行热容量的校准，采用认证的铟进行能量和温度的校准。典型地，将各样品1至5mg在铝平底锅中以10℃/min从20℃加热到300℃。干燥的氮气吹扫以50mL/min维持在样品上方。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3，采用Universal Analysis v4.4A进行数据分析。
6.1.1.3 热重量分析(TGA)
TGA数据在配备有34位自动进样器的Mettler TGA/SDTA 851e上采集。采用认证的铟对仪器进行温度校准。典型地，将各样品5-15mg加载到预称重的铝坩埚上，以10℃/min从环境温度加热到350℃。氮气吹扫以50ml/min维持在样品上方。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.20。
6.1.1.4 偏光显微镜术
样品在带有数码摄像机(用于图像捕获)的Leica LM/DM偏振光显微镜上进行了研究。将各样品少量置于载玻片上，在浸镜油中固定后盖上盖玻片，各个颗粒是分开的以及可能的。样品用适当放大和与λ假彩色滤光片耦合的部分偏振光显现。
6.1.1.5 重量蒸气吸附(GVS)
吸附等温线采用由DVS Intrinsic控制软件v1.0.0.30控制的SMS DVSIntrinsic水分吸附分析仪来获得。样品温度通过仪器控制维持在25℃。湿度由干湿氮气的混合流来控制，总流速为200mL/min。相对湿度由位于样品附近经过校准的Rotronic探测器(动态范围1.0–100％RH)来测量。样品作为％RH的函数的重量变化(质量松驰(mass relaxation))由微量天平(精确到±0.005mg)恒定地监测。典型地，将5–20mg的样品在环境条件下置于配衡的网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室温条件)下加载和卸载样品。在25℃下以10％RH间隔在0–90％RH范围内作出标准等温线。使用DVS Analysis Suite v6.0.0.7在微软Excel中进行数据分析。
6.1.2 固体形式筛选实验
多晶型物筛选中使用的溶剂是HPLC级或试剂级，包括甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚)、DIPE(二异丙醚)、THF(四氢呋喃)、DME(二甲氧基乙烷)、IPAc(乙酸异丙酯)、EtOAc(乙酸乙酯)、MIBK(甲基异丁基酮)、丙酮、IPA(异丙醇)、乙醇、ACN(乙腈)、硝基甲烷或IPA:水(例如，95:5)。
由所述筛选产生的固体形式采用X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、光学显微镜术和重力蒸汽吸附(GVS)来表征。
6.1.2.1 平衡/制浆和蒸发
非晶形化合物A(每次实验～10mg)用所述溶剂处理。让溶液在室温下缓慢蒸发，残留的固体通过XRPD分析。悬浮液经受热/冷循环(50℃/室温，8小时循环)达16小时；然后让溶剂蒸发，残留的固体通过XRPD分析。
浆液实验的结果概述于表1。由浆液过滤所获得的所有固体通过XRPD证实均是形式A。
表1.在室温下化合物A的形式A的浆液实验
溶剂 XRPD结果
甲苯 形式A
MTBE 形式A
DIPE 形式A
THF 形式A
溶剂 XRPD结果
DME 形式A
IPAc 形式A
EtOAc 形式A
MIBK 形式A
丙酮 形式A
IPA 形式A
乙醇 形式A
ACN 形式A
硝基甲烷 形式A
IPA:水(95:5) 形式A
6.1.3 化合物A的形式A的表征
6.1.3.1 XRPD、TGA和DSC表征
形式A具有如图1所示的结晶XRPD图谱及如图2所示的不规则片状晶体习性。化合物A的形式A的XRPD图谱显示形式A是结晶的。结晶形式A的一些XRPD峰概述于表2。
表2.化合物A的形式A的X-射线衍射峰
形式A的TGA和DSC温谱图示于图3。发现在TGA分析期间，在100℃时，形式A损失至多0.02％挥发物，这表明形式A是未溶剂化的和无水的。形式A在199.3℃(开始)表现出单个熔化峰。
6.1.3.2 吸湿性
形式A的吸湿性通过吸湿和脱湿法来确定。形式A的吸湿/脱湿行为通过DVS来确定，结果概述于图4。形式A显示在0和80％相对湿度之间无明显水分摄取(<0.1％w/w)，这表明形式A不是吸湿性的。在经历了完全吸收/解吸循环之后，样品的XRPD衍射图显示该材料从初始形式A开始无变化。根据这些表征结果，发现形式A是一种无水的非吸湿性的结晶材料。
6.1.4 用于制备化合物A的形式A的替代方法
制备1：将化合物A与BHT(0.001当量)在IPA和水(3x:5x体积)中混合。将混合物在65℃加热并同时维持该温度，加入加热至65℃的水(5x体积)。加入少量的标题化合物(0.02当量)的水溶液(加热至65℃)。将混合物保持2h，在4h内冷却至室温，并另外搅拌2h。所得固体通过过滤收集，用20％IPA的水溶液洗涤后干燥，得到化合物A，为白色到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.03(d,J＝1.56Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(dd,J＝2.34,8.20Hz,1H),7.74(d,J＝7.81Hz,1H),7.61(s,1H),5.26(s,1H),4.90(tt,J＝3.71,12.10Hz,1H),4.13(s,2H),3.28(s,3H),3.20(tt,J＝4.00,10.84Hz,1H),2.58(qd,J＝2.93,12.82Hz,2H),2.14(d,J＝10.15Hz,2H),1.68(d,J＝10.93Hz,2H),1.47(s,6H),1.17-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 398.3[M+1]+。DSC吸热峰在201.9℃。XRPD衍射图(顶峰±0.5°)2-θ角度(°):8.0,9.0,12.0,13.0,16.5,17.5,18.2,21.5,22.5,25.0,26.5。
制备2：将化合物A与BHT(0.02当量)在MeOAc(25x体积)中混合并加热至55℃。使该溶液冷却至25℃，再加入少量的标题化合物(0.02当量)的MeOAc溶液。将该浆液保持1h，在真空下蒸馏至体积减少并用正庚烷(10x体积)处理。将该浆液保持2h，所得固体通过过滤收集，用50％MeOAc的正庚烷洗涤后干燥，得到化合物A，为白色到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.03(d,J＝1.56Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(dd,J＝2.34,8.20Hz,1H),7.74(d,J＝7.81Hz,1H),7.61(s,1H),5.26(s,1H),4.90(tt,J＝3.71,12.10Hz,1H),4.13(s,2H),3.28(s,3H),3.20(tt,J＝4.00,10.84Hz,1H),2.58(qd,J＝2.93,12.82Hz,2H),2.14(d,J＝10.15Hz,2H),1.68(d,J＝10.93Hz,2H),1.47(s,6H),1.17-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 398.3[M+1]+。DSC吸热峰在201.9℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):8.0,9.0,12.0,13.0,16.5,17.5,18.2,21.5,22.5,25.0,26.5。
制备3：将化合物A与BHT(0.02当量)和MeOAc混合，并加热至55℃，形成透明溶液。将该溶液趁热过滤，冷却至30℃，再加入少量的标题化合物(0.02当量)。将该浆液搅动至少1h，在真空下蒸馏至体积减少并用正庚烷处理。所得固体通过过滤收集，用MeOAc/正庚烷的1:1混合物洗涤后干燥，得到化合物A，为白色到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.03(d,J＝1.56Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(dd,J＝2.34,8.20Hz,1H),7.74(d,J＝7.81Hz,1H),7.61(s,1H),5.26(s,1H),4.90(tt,J＝3.71,12.10Hz,1H),4.13(s,2H),3.28(s,3H),3.20(tt,J＝4.00,10.84Hz,1H),2.58(qd,J＝2.93,12.82Hz,2H),2.14(d,J＝10.15Hz,2H),1.68(d,J＝10.93Hz,2H),1.47(s,6H),1.17-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 398.3[M+1]+。DSC吸热峰在201.9℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):8.0,9.0,12.0,13.0,16.5,17.5,18.2,21.5,22.5,25.0,26.5。
制备4：化合物A(形式A)和化合物A(频哪醇共晶体)的1:1wt/wt混合物用IPA(6X体积)处理并在环境温度下搅拌4天。所得固体通过过滤收集并在减压下在40-50℃干燥，得到化合物A(形式A)，为黄色固体。DSC吸热峰为195℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):8.0,9.0,12.0,13.0,16.5,17.5,18.2,21.5,22.5,25.0,26.5。
6.1.5 化合物A的频哪醇共晶体的制备
将化合物A频哪醇(2.4当量)和THF(5x体积)混合并加热至45-50℃，再加入甲苯(1x体积)。在保持温度在40-45℃之间的同时将该溶液在减压(300-350托)下蒸馏至4x体积。使该溶液冷却，并加入甲苯(5x体积)同时在减压(300-350托)下继续去除溶剂，直到获得15％THF的甲苯组成。将该批次用频哪醇共晶体(0.02当量)在25℃接种，并将该批次保持72h。将所得固体过滤，用THF/甲苯漂洗后在真空下于45-50℃干燥，得到化合物A频哪醇共晶体(收率71％,20wt％频哪醇，根据1H NMR)。DSC熔点(melt)在119.0℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):5.0,6.0,12.5,14.0,15.0,15.5,17.5,18.5,22.5。
6.1.6 化合物A的水合物(形式B)的制备
将化合物A与BHT(0.001当量)在IPA和水(3x:5x体积)中混合。将混合物加热至55℃，再加入水(5x体积)。加入少量的标题化合物(0.02当量)的水溶液。使混合物在1h内冷却至室温并且在室温下另外搅拌48h。所得固体通过过滤收集，用20％IPA的水溶液洗涤后干燥，得到化合物A水合物，为粉红色固体。所得固体的DSC吸热峰为111.3℃，放热峰为164.9℃，和吸热峰为201.6℃。TGA分析显示6.4％重量损失和起始温度50℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):6.0,7.0,8.0,10.0,12.0,14.0,17.0,18.0,20.0,20.5,22.5,24.5。
6.1.7 化合物A的无水形式(形式C)的制备
制备1：将化合物A与BHT(0.001当量)在MeOH(10x体积)中混合。将混合物蒸馏至体积减少(5x)并在加入IPA后进一步蒸馏直到收集另外的50mL蒸馏液，然后使该溶液冷却至室温。所得固体通过过滤收集，用IPA(2x体积)洗涤后干燥，得到化合物A，为灰白色固体。所得固体的DSC分析显示161℃的吸热峰和200℃的吸热峰。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):6.5,9.0,10.0,14.5,16.5,19.0,23.0,23.5。
制备2：化合物A(频哪醇共晶体)和BHT(0.01X wt)用IPA(8X体积)处理并在环境温度下搅拌4天。所得固体通过过滤收集，用IPA洗涤，然后在减压下于40-50℃干燥，得到化合物A(形式C)，为固体。所得固体的DSC分析显示吸热峰和放热峰均在160℃和吸热峰在200℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):6.5,9.0,10.0,14.5,16.5,19.0,23.0,23.5。
6.1.8 化合物A的甲醇溶剂化物(形式D)的制备
将化合物A与BHT(0.001当量)在MeOH(20x体积)中混合并加热至65℃。使该溶液冷却至室温并另外搅拌18h。所得固体通过过滤收集，洗涤后于40-45℃干燥，得到化合物A，为粉红色固体。所得固体的DSC吸热峰为98.3℃，放热峰为159.3℃，和吸热峰为200.6℃。TGA分析显示7.4％重量损失和起始温度80℃。XRPD衍射图(顶峰,±0.5°)2-θ角度(°):6.0,7.5,8.0,9.0,10.0,12.5,14.5,16.5,19.0,19.5,20.5,23.0。
6.2 合成
6.2.1 化合物A的大规模合成
6.2.1.1 合成1
将2-(3,5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙酸乙酯(70.0kg)、反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(51.5kg)和NMP(360.1kg)混合并用DIPEA(93.5kg)处理。将该批次加热至125-130℃直到完成达到了。使所得反应混合物冷却至20-35℃并猝灭到5％氯化钠溶液和EtOAc的混合物中。有机层用5％氯化钠溶液洗涤三次，然后用水洗涤。有机相经蒸馏浓缩，造成固体产物形成。所得固体通过过滤收集，用MTBE洗涤后干燥(收率40％)。
2-((5-溴-3-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)吡嗪-2-基)氨基)乙酸乙酯(35.0kg)用21％磷酸溶液(147.4kg)在80℃下处理至少12h。使所得悬浮液冷却至室温，所得固体通过过滤收集并用水洗涤。将所得固体在水中制浆后用1M碳酸钾溶液(1当量,12.6kg)处理。所得固体通过过滤收集，用水洗涤，然后干燥(收率85.0％)。
将7-溴-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(27.5kg)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇盐酸盐(26.2kg)和PdCl2(Amphos)2(137.5g)的THF(219.8kg)溶液与碳酸钾溶液(27.5kg)混合，然后加热至回流直到反应完成达到了。将混合物冷却，用甲苯处理，然后除掉水层。有机溶液用磷酸二氢钾水溶液洗涤，然后除掉水层。有机层用Thiol(4.2kg)处理后用活性炭(2x 2.8kg)处理两次。将有机溶液蒸馏至体积减少，然后加入甲苯继续蒸馏直到达到15％THF的甲苯溶液，此时将该批次冷却，产物留其沉淀。所得固体通过过滤收集，用甲苯洗涤，然后干燥(收率70.0％)。
6.2.1.2 合成2
将2-(3,5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙酸乙酯(69.1kg)、反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(50.8kg)和NMP(360kg)的混合物加热至125-130℃直到完成达到了。使混合物冷却至20-30℃，并用5％氯化钠溶液(5体积)和EtOAc(8体积)处理。除掉水层，有机层用5％氯化钠(3×5体积)洗涤三次和用水(5体积)洗涤一次。有机层经真空蒸馏浓缩至体积减少，冷却至25℃，并且在该温度下搅拌19h。将该浆液过滤，湿饼用MTBE洗涤。产物在真空炉中干燥，获得2-((5-溴-3-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)吡嗪-2-基)氨基)乙酸乙酯(收率44.1％)。
2-((5-溴-3-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)吡嗪-2-基)氨基)乙酸乙酯(35kg)用21％磷酸溶液(410kg)在80℃下处理直到完成达到了。使悬浮液冷却至30-35℃后过滤，湿饼用水(5x体积)洗涤，装入到反应器中，再悬浮于水(3x体积)中。将该浆液用1M碳酸钾溶液(1当量)处理，过滤后用水(2x 5x体积)洗涤。将产物在真空炉中于50-55℃干燥，得到7-溴-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(收率91％)。
将7-溴-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(27.7kg)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇盐酸盐(26.3kg)和PdCl2(Amphos)2(137.6g)在THF(122.7kg)中的混合物与碳酸钾(27.5kg)的水(220kg)溶液混合。将混合物加热至回流并保持直到反应完成。使该批次冷却至45℃，加入甲苯(71.4kg)，然后除掉水相。有机溶液用磷酸二氢钾水溶液、Thiol处理，然后用活性炭处理两次。将所得有机溶液在大气压下蒸馏至体积减少并加入甲苯继续蒸馏直到达到了～15wt％THF的甲苯的组成。使该批次冷却至25℃，过滤，所得固体用甲苯洗涤，然后在真空下干燥，得到化合物A，为淡黄色固体(收率87％)。
将化合物A(27.1kg)、BHT(270g)和MeOAc(604kg)混合，加热至50-55℃，然后过滤。加入少量的化合物A(540g)的MeOAc(2.6kg)浆液，将该批次保持1h。该批次在真空下蒸馏至10x体积，然后用庚烷处理，同时将该批次的温度维持在25-30℃直到其组成为1:1(v/v/)MeOAc/庚烷。将该批次在20-25℃下保持14h，过滤，湿饼用1:1MeOAc/庚烷洗涤两次后在真空下于50-55℃干燥，得到化合物A(收率78％)，为灰白色到淡黄色固体。DSC证实是晶体形式A。1H NMR(DMSO-d6)与所确定的结构相一致。
6.2.2 化合物A的代谢物的大规模合成
化合物A的代谢物如下制备：
将一个容器装入1(2.15kg)、2(1.44kg)和NMP(6.5L)，并将所得浆液在20-30℃下进行搅拌并用DIPEA(3.87L)处理。将该批次加热至125-130℃，保持20小时直到完成达到了，冷却至20-35℃，然后转移到装有EtOAc(17.2L)和5％NaCl水溶液(10.7L)的混合物的容器中。将该批次搅拌10-15分钟，让其沉降10-15分钟，然后除掉水层。该批次用另外的5％NaCl水溶液(10.7L)洗涤三次和用水(10.7L)洗涤一次。将该批次在减压(50-60℃；250-300托)下蒸馏直到达到2X体积。所得浆液用正庚烷(6.3L)处理，同时维持50-60℃的批次温度。使该批次冷却至20-30℃，保持17小时，然后过滤。滤饼用正庚烷洗涤后在真空下于50-60℃干燥，得到3(收率66％)，为固体。
将所得固体3(1.56kg)和10％H3PO4水溶液(16L)加热至75-85℃，保持15小时，冷却至20-30℃，然后过滤。滤饼用水(5L)洗涤后在过滤器上干燥1小时。将滤饼装进容器中，用水(15L)处理并在20-30℃下搅拌2小时。将该批次过滤，用水(2x 4.7L)洗涤，在真空炉中于50-60℃干燥，获得4(54％，对于两步)，为固体。MS：计算值：327.0[M+H]；观测值：309.0[M-OH],329.0[M+3]。
将容器装入4(447g)、5(425g)、PdAmphos2Cl2(0.00023eq.)和THF(2.2L)，它们已用N2吹扫30min。将该浆液进行搅拌并用K2CO3(2.4eq.)的水(3.6L)溶液处理，该溶液已用N2吹扫30min。将该批次加热至回流，保持15h，冷却至刚好在回流点之下，另外加入适量的PdAmphos2Cl2(0.00046eq.)。将混合物加热至回流，保持20h，冷却至40-50℃，用甲苯(447mL)处理，然后除掉水层。该批次用甲苯(447mL)处理，此时固体的析出开始了。将该批次在大气压下蒸馏至6X体积并加入甲苯在恒定体积下蒸馏直到其组成达到了～30％THF的甲苯。
取出上清液，剩余的固体用THF(447mL)处理，加热至60-65℃，然后用THF(447mL)处理。将该批次保持在60-65℃达30分钟，在45分钟内冷却至20-30℃并在20-30℃下老化15小时。该批次用THF(447mL)处理后过滤。滤饼在真空下于40-50℃干燥，获得粗品6(收率59％)，为固体。MS：计算值：384.2[M+H]；观测值：384.2。
THF滤液在减压下浓缩，在IPA(500mL)中制浆4小时后过滤。将过滤的固体在真空下于40-50℃干燥，获得粗品6(收率23％)，为固体。MS：计算值：384.2[M+H]；观测值：384.2。
将容器装入粗品6(310g)、BHT(155mg)、Thiol(47g)、THF(11.8L)和水(620mL)并搅拌至形成浆液。将该批次加热至50-55℃，保持4小时，冷却至30-40℃，然后过滤。将滤液装进容器中，在减压(27-30℃,200mmHg)下蒸馏直到达到5-6X体积。使该批次冷却至20-30℃，搅拌2小时，然后过滤。滤饼用THF(300mL)洗涤后在真空下于45-50℃干燥。将所得固体(153g)、BHT(75mg)、IPA(1.1L)和水(380mL)混合并搅拌至形成浆液。将该浆液在升高的温度(回流)下加热18h，冷却至20-30℃，保持3-4小时，然后过滤。滤饼在真空下于50℃干燥，得到纯化的6(收率66％)，为固体。MS：计算值：384.2[M+H]；观测值：384.2。
6.3 化合物A的同位素体的合成
6.3.1 14C富集的化合物A的合成
14C-放射性标记的化合物A如下制备。
使5-溴-2-碘吡啶(1当量)的DCM溶液冷却至-78℃，依次用n-BuLi(1.05当量2.5M的己烷溶液)和14C-标记的丙酮(3当量)处理。使混合物缓慢升温到环境温度，搅拌30min，然后用水(10mL)处理。有机层用Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。粗产物无需额外的纯化直接用于下一步骤。
在环境温度下，粗品7的DCM溶液依次用TEA(3当量)和TMSCl(2当量)处理并搅拌18h。反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)处理，然后用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。该油状物通过柱色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到8，为油状物(52％，历经2个步骤)。
将化合物8、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)、KOAc(3当量)和PdCl2(dppf)-DCM络合物(0.03当量)在1,4-二噁烷中混合，加热至90℃并保持～18h。使混合物冷却至环境温度，用MTBE稀释，过滤后在减压下浓缩。粗材料通过柱色谱法纯化(l:1EtOAc:己烷)，获得化合物9，为固体(收率27％)。
在环境温度下，化合物9的1,4-二噁烷溶液用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2当量)处理并搅拌2h。将混合物在N2气流下浓缩，得到灰白色固体，该固体再用MTBE处理1h后过滤，获得化合物10，为固体(收率98％)。
将化合物10、化合物11(1.08当量)、PdCl2(Amphos)2(0.02当量)、THF和K2CO3水溶液(2.5当量K2CO3)在密闭管中于70-75℃加热16h。使该管冷却至25℃，混合物用甲苯萃取后在减压下浓缩。粗制油状物通过柱色谱法(1:1THF/DCM)和等度半制备型HPLC纯化。分离的馏份在减压下浓缩，溶于EtOAc，用Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。将该材料溶于THF后依次在氮气流和高真空下浓缩。分离的油状物用ACN处理后用N2气流浓缩以诱导结晶。其内容物在高真空下浓缩，获得14C-标记的化合物A，为固体。
可选地，14C-化合物A可由10和11如下制备：
将化合物10和11(1.1当量)、THF和K2CO3水溶液(2.5当量K2CO3)与PdAmphos2Cl2(0.02当量)混合并加热至70-75℃直到反应完成(约18h)。将混合物冷却，用EtOAc和盐水处理，分离各层。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩至残余物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2:EtOAc 1:3；然后MeOH:EtOAc 2:98)并浓缩至残余物。然后，残余物通过制备型HPLC纯化(使用0.015M KH2PO4和MeCN)。所收集的馏份用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得14C-标记的化合物A，为固体。
6.3.2 13C富集的化合物A的合成
13C-标记的化合物A如下制备。
将K2CO3(1.5eq,)和溴乙酸乙酯-13C2(1.3eq)加入到3,5-二溴吡嗪-2-胺(1.0eq)的丙酮(10x体积)溶液中。将浆液加热至30℃，加入Bu4NHSO4(0.074eq)，将混合物在回流下搅拌2天。使反应浆液冷却至环境温度，通过硅藻土(celite)过滤，滤饼用丙酮(10体积)洗涤。滤液在减压下浓缩，溶于EtOAc(11.4体积)，有机相用水(2x 3.2体积)和饱和NaCl水溶液(2x 3.2体积)洗涤。合并的水相用EtOAc萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤后用EtOAc洗涤。加入Ecosorb-906(0.11wt)，将混合物搅拌13h。将该浆液过滤，用EtOAc洗涤，滤液在减压下浓缩至浆液，向其中加入2％EtOAc的庚烷溶液(7.9体积)。将该浆液在环境温度下搅拌3h之后过滤。所收集的固体用庚烷(3体积)洗涤后在真空炉中于35℃干燥，提供(12)，为固体(收率57％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.05(s,1H),5.77(br.s.,1H),4.41(t,J＝5.7Hz,1H),4.26(qd,J＝7.1,3.0Hz,2H),3.94(t,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。LC/MS：计算值：340.9，实测值：ES+(M+1)341.9。
反应烧瓶依次装入(1,4-反式)-4-甲氧基环己胺盐酸盐(1.5eq)、化合物(12)(1.0eq)、NMP(5.0体积)和DIPEA(3.5eq)。将该溶液加热至125℃达24h后冷却至25℃。加入EtOAc(10体积)和5％NaCl水溶液(15体积)，分离各层。有机层用5％NaCl水溶液(2x 15体积)洗涤后在减压下浓缩。残余物用MTBE(4.0体积)处理，在环境温度下搅拌1小时后过滤。所得固体用MTBE洗涤后在真空炉中于20-30℃干燥，提供(13)，为固体(收率61％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝7.21(s,1H),6.98(t,J＝4.8Hz,1H),6.48(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.09(qd,J＝7.1,3.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(br.s.,1H),3.25(s,3H),3.05-3.22(m,1H),1.89-2.14(m,4H),1.21-1.37(m,4H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。LC/MS：计算值：388.1；实测值ES+389.1(M+1)391.1(M+1+2)。
在环境温度下，将1M KOt-Bu的THF溶液(0.20eq)加入到(13)(1.0eq)在THF(8.0体积)中经搅拌的混合物中，历经4min。将混合物搅拌2h后猝灭到9％KH2PO4水溶液(4.0体积)中。加入IPAc(5体积)，分离各层。有机层用5％NaCl水溶液(4体积)洗涤后在减压下浓缩，与IPAc共沸除去THF。将所得固体溶于IPAc(10体积)，通过硅胶，用IPAc洗脱后在减压下浓缩。将所得固体在真空下于20-25℃干燥，得到(14)，为固体(收率70％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝7.70(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.55-4.77(m,1H),4.22-4.36(m,1H),3.76-3.86(m,1H),3.25(s,3H),3.04-3.19(m,1H),2.33-2.47(m,2H),1.98-2.20(m,2H),1.61(d,J＝11.1Hz,2H),1.07-1.33(m,3H)。LC/MS：计算值：342.1；实测值：ES+(M+1)343.0；(M+2+1)345.1。
使5-溴-2-碘吡啶(1.0eq)的DCM(12体积)混合物(mixutre)冷却至-78℃并用n-BuLi(2.5M的己烷溶液,1.0eq)处理。混合物用丙酮-13C3(10eq)处理，同时维持温度在-55℃之下，冷却至-78℃，并保持30min。使反应混合物在1h内升温到-40℃，再升温到-15℃，用水(10体积)猝灭，在10分钟内升温到10℃，分离各层。水相用DCM萃取，有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥后过滤。滤饼用DCM洗涤，滤液在减压下浓缩，获得油状物。将该油状物溶于DCM(12.0体积)，加入DMAP(0.05eq)和TEA(3.0eq)。使该溶液冷却至0-5℃并用TMSCl(2.5eq)处理15分钟，同时保持温度在5℃之下。将混合物搅拌1.5h，用5％NaHCO3水溶液(6.5体积)猝灭，同时维持温度在10-15℃。分离各层，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后在减压下浓缩。装入己烷(2x 9体积)并将混合物在减压下浓缩，得到油状物。该油状物通过柱色谱法在硅胶上纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到(15)(收率63％)。1H NMR(MeOD,300MHz):δ＝8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),1.61-1.70(m,3H),1.18-1.27(m,3H),0.00(s,9H)。
将化合物(15)(1.0eq)、二硼酸二频哪醇酯(1.0eq)和KOAc(3.0eq)在1,4-二噁烷(8体积)中搅拌并用PdCl2(dppf)·DCM络合物(0.015eq)处理。将混合物加热至90-95℃并搅拌4.5h。使反应混合物在1h内冷却至20-25℃，用MTBE(5体积)稀释，在硅藻土塞上过滤，滤饼用MTBE洗涤。滤液用水洗涤，水层用MTBE萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥后过滤。滤液在减压下浓缩至油状物，用MTBE处理后浓缩至油状物三次。该油状物在高真空下于20-25℃干燥，得到固体。将该固体溶于THF(7.5体积)中，用Thiol(1x wt)处理，搅拌20min，过滤，滤饼用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到固体，将该固体在高真空下干燥。将所得固体溶于MTBE中，用硅胶(1x wt)处理后在减压下浓缩。含有粗产物的硅胶通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：MTBE)并在减压下浓缩，获得产物(16)，为固体(收率72％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.71(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),1.64-1.72(m,3H),1.25(d,J＝4.0Hz,3H),1.20(s,12H),1.13(s,1H),1.10(s,1H),0.00(s,9H)ppm。MS计算值：410.2，实测值ES+257(为硼酸)。
将化合物(14)(1.0eq)和化合物(16)(1.20eq)在IPA(10体积)中的浆液用2MNa2CO3水溶液(2.5eq)和PdCl2Amphos2(0.0135eq)处理。将反应混合物加热至70℃，搅拌2h，冷却至环境温度，用EtOAc(38体积)和水(13体积)处理。有机层用2％NaCl水溶液洗涤至达到pH 6并在减压下浓缩。将EtOAc(13体积)加入到浓缩液中，水层用EtOAc萃取，合并的有机相在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc后通过柱色谱法在硅胶上纯化(EtOAc/己烷)，在减压下浓缩并冷却至0℃。将所得固体溶于IPA，在减压下浓缩，在高真空下干燥，提供(17)，为固体(收率73％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.81-4.99(m,J＝11.8,7.9,3.9,3.9Hz,1H),4.35(d,J＝6.2Hz,1H),3.88(d,J＝6.4Hz,1H),3.25-3.31(m,3H),3.13-3.24(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.13(d,J＝10.4Hz,2H),1.79(d,J＝3.8Hz,3H),1.67(d,J＝10.6Hz,2H),1.36(d,J＝4.0Hz,3H),1.18-1.33(m,2H),0.06-0.18(m,9H)。计算值402.2；ES+(M+1-TMS)403.2。
(17)(1.0eq)、ACN(10.0体积)和水(2.5体积)的浆液用1M HCl(0.185eq)处理20h并用1M NaOH中和至pH 4-6。混合物用水(50体积)和EtOAc(75体积)处理，分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层在减压下浓缩。残余物再次用水(50体积)和EtOAc(75体积)处理，分离各层，水层用另外的EtOAc萃取。有机馏份在减压下浓缩，通过ACN加入代替EtOAc。将残余物溶于ACN(2.5体积)，再加入少量(0.02eq)靶产物，然后加入额外的ACN(0.8体积)。将所得固体过滤，用ACN洗涤，在N2气流下干燥。将所得固体溶于EtOAc，加入硅胶(1.9wt)，将混合物在减压下浓缩。含有粗产物的硅胶通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：EtOAc)并在减压下浓缩，通过ACN加入代替EtOAc。将该材料在高真空下干燥，在ACN(2.5体积)中制浆达20h后过滤，获得(18)，为固体(收率34％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(d,J＝2.3Hz,1H),4.80-5.00(m,J＝11.9,8.0,3.9,3.9Hz,1H),4.36(d,J＝6.2Hz,1H),3.88(d,J＝6.2Hz,1H),3.25-3.31(m,3H),3.14-3.25(m,1H),2.53-2.67(m,2H),2.14(d,J＝10.4Hz,2H),1.68(d,J＝4.0Hz,5H),1.18-1.35(m,5H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ＝168.7,168.0,167.0,166.6,166.3,165.7,164.9,162.9,162.1,157.4,156.9,156.4,155.9,154.9,145.7,145.7,145.0,137.0,135.6,133.6,133.3,131.3,119.9,119.8,86.4,85.6,79.2,76.5,75.7,74.3,74.0,73.8,73.5,73.2,73.0,56.3,53.3,47.6,47.3,47.0,41.6,41.3,41.0,40.7,40.5,40.2,39.9,32.5,32.1,31.8,31.6,31.0,27.1。计算值：402.2，实测值ES+(M+1)403.2。
6.3.2 化合物A的13C富集的代谢物的合成
化合物A的13C5-标记的代谢物如下制备。
3,5-二溴吡嗪-2-胺(1eq)的丙酮(10体积)浆液用K2CO3(0.8x wt)处理，加入溴乙酸乙酯-13C2(0.87x wt)，将混合物加热至30℃。加入Bu4NHSO4(0.1x wt)，将混合物在回流下搅拌46h。分批加入额外的溴乙酸乙酯-13C2，将混合物保持在回流下直到达到完成(～24h)。使反应混合物冷却至20-25℃，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次。将滤液在减压下浓缩，溶于EtOAc，用水洗涤两次后再用5％NaCl水溶液洗涤。合并的洗涤水溶液用EtOAc萃取，合并的有机馏份用MgSO4(0.3xwt)和Ecosorb C-906(0.1x wt)于30℃处理13h。使混合物冷却至20℃后过滤。所收集的固体用EtOAc洗涤两次，将滤液浓缩至固体，将该固体溶于EtOAc(0.9体积)后用庚烷(5.7体积)于20-25℃处理，历经40min。将悬浮液搅拌4h后过滤。分离的固体用庚烷洗涤并在减压下于35-40℃干燥，提供11.8g的(12)，为固体(收率46％)。LC/MS：计算值[M+1]342.3；观测值342,344。
在环境温度下，化合物12(1eq)和反式-4-氨基环己醇盐酸盐(1.5eq)的NMP(5体积)浆液用DIPEA(3.5eq)处理。将混合物加热至125-130℃并保持18h。使该溶液冷却至20-25℃，用EtOAc(10体积)处理，用5％NaCl水溶液洗涤三次和用水洗涤一次。将该溶液在减压下浓缩至2体积并将该浆液在环境温度下搅拌18h。所得固体通过过滤收集后干燥，获得化合物(19)(收率24％)。将滤液在减压下浓缩，在环境温度下搅拌18h，用EtOAc(1-2体积)处理后过滤。将所得固体在减压下干燥，获得化合物(19)(收率14％)。LC/MS：计算值[M+1]375；观测值375,377。
将化合物(19)(1x wt)和21％H3PO4溶液(10体积)在环境温度下混合后加热至75-80℃并搅拌16h。使该批次冷却至20-25℃后过滤，滤饼用水洗涤。将所得固体悬浮于水(10体积)并在20-25℃下搅拌2h。将产物过滤，用水洗涤两次，在减压下于45-50℃干燥，得到(20)，为固体(收率65％)。LC/MS：计算值[M+1]329；观测值329,331。
使5-溴-2-碘吡啶(1.0eq)的DCM(12体积)溶液冷却至-78℃并用n-BuLi(1.4体积2.5M的己烷溶液)处理，历经45min。40min后，在50分钟内加入13C3-丙酮(2.0eq)，同时保持反应混合物在-70℃以下。将混合物在-70℃以下搅拌2h，在2h内升温到-14℃，用在-15℃和10℃之间的水(10体积)猝灭，然后升温到10℃。水层用DCM萃取，合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，获得(21)，为液体(收率62％)。LC/MS：计算值[M+1]219；观测值219,221。
化合物(21)(1eq)的DCM(395mL)溶液用DMAP(0.01eq)处理后使该溶液冷却至0℃。加入TEA(1eq)和TMSCl(1.5eq)，将反应混合物在0-5℃下搅拌2h，通过加入饱和NaHCO3水溶液(2.3体积)和水(2.3体积)来猝灭。加入DCM，分离各层。有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥后过滤。滤饼用DCM漂洗，滤液在减压下浓缩，用己烷处理后在减压下浓缩，获得粗品(15)。该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：5％EtOAc的己烷溶液)和浓缩至残余物。该残余物用己烷处理并浓缩至油状物，提供化合物(15)，为油状物(收率61％)。LC/MS：计算值[M+1]291；观测值291,293。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),1.57-1.73和1.17-1.28(2m,6H,13CH3),0.00(s,9H)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ＝164.63(d,JC-C＝6Hz),146.57(d,JC-C＝6Hz),136.44(d,JC-C＝2Hz),118.48(d,JC-C＝4Hz),115.94,74.59(t,JC-C＝39Hz),28.80(d,JC-C＝39Hz),0.50。
化合物(15)(1eq)的1,4-二噁烷(8体积)溶液用KOAc(2.2eq)、二硼酸二频哪醇酯(1eq)和PdCl2(dppf)·DCM络合物(0.02eq)处理。将该内容物加热至回流，保持4h，冷却至环境温度并用MTBE(10体积)处理。将该浆液过滤，滤饼用MTBE洗涤。使滤液通过0.45mm过滤器，转移到分液漏斗中，用水洗涤。水相用MTBE萃取后用NaCl水溶液处理。合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物于45℃溶于ACN(1.1体积)，和ACN(3.9体积)一起转移到烧瓶中。将该粗产物加热至40-50℃，冷却至环境温度，搅拌14.5h，冷却至0-5℃，搅拌2h。将产物过滤，用冷ACN洗涤并在真空下于40-55℃干燥，提供(16)，为固体(收率65％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.81-4.99(m,J＝11.8,7.9,3.9,3.9Hz,1H),4.35(d,J＝6.2Hz,1H),3.88(d,J＝6.4Hz,1H),3.25-3.31(m,3H),3.13-3.24(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.13(d,J＝10.4Hz,2H),1.79(d,J＝3.8Hz,3H),1.67(d,J＝10.6Hz,2H),1.36(d,J＝4.0Hz,3H),1.18-1.33(m,2H),0.06-0.18(m,9H)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.71(s,1H),7.89(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),1.61-1.75和1.23-1.32(2m,6H,13CH3),1.21(s,12H),0.00(s,9H)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ＝168.76,151.71(d,JC-C＝6Hz),140.21,115.97(d,JC-C＝4Hz),81.55,74.69(t,JC-C＝39Hz),28.60(d,JC-C＝39Hz),22.41,0.087。LC/MS:LC/MS：计算值[M+1]339.2；观测值257.2(为硼酸)。
使(16)(1eq)的1,4-二噁烷(4体积)溶液冷却至15-20℃并用4M HCl的1,4-二噁烷(2.1eq)处理。将该浆液用庚烷(3.75体积)处理，冷却至0-5℃，搅拌1-2h后过滤。产物用庚烷洗涤后在真空下于50-60℃干燥，获得(22)，为固体(收率94％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝16.56(br.s.,1H),9.05(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),4.1-6.3(br.s.,1H),1.95-1.98和1.52-1.56(2m,6H,13CH3),1.30(s,12H)。13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝164.79(d,JC-C＝47Hz),150.91(d,JC-C＝2.4Hz),146.50,122.26(d,JC-C＝2.8Hz),85.66,71.92(t,JC-C＝38Hz),29.89(d,JC-C＝38Hz),24.83。LC/MS：计算值[M+1]303；观测值：185(为硼酸)。
将化合物(20)(1eq)、化合物(22)(1.1eq)、PdCl2Amphos2(0.009eq)和THF(5体积)混合并用K2CO3(2.1eq)的水(3.75体积)溶液处理。将混合物加热至回流，保持6h，冷却至环境温度，搅拌11h后过滤。滤饼用1体积的THF/水(5:8)洗涤两次，滤液用THF(6.75体积)稀释。将滤液加热至40-45℃并用甲苯(6.75体积)处理。有机层用KH2PO4的水溶液(0.04w/w)洗涤，分离各层。将有机层加热至40-45℃并用Thiol处理2h。使该浆液冷却至环境温度，过滤，滤饼用THF洗涤。滤液用活性炭(脱色)在环境温度下处理4h，过滤，滤饼用THF洗涤。滤液在减压下浓缩，溶于DCM后在减压下浓缩。残余物在真空下干燥，用THF处理，加热至40-45℃，再用硅胶处理。将该浆液在减压下浓缩，含有粗产物的硅胶通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂为0-41％THF的DCM溶液)，在减压下浓缩，在真空下于30-40℃干燥，获得粗品(23)。该粗品(23)和BHT(0.0005x wt)用IPA/水(1:1.65)处理，加热至60℃，保持1h，冷却至环境温度，再保持16h。将该浆液加热至50-60℃，用IPA(0.8体积)和水(23体积)处理。使该浆液冷却至环境温度后过滤。产物用IPA/水(10:90)洗涤后在真空下于50-60℃干燥，得到(23)，为固体(收率85％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(m,1H),4.81-4.92(m,1H),4.65(d,J＝4.3Hz,1H),4.36(d,J＝6.4Hz,1H),3.88(d,J＝6.2Hz,1H),3.41-3.57(m,1H),2.53-2.71(m,2H),1.95(d,J＝10.4Hz,2H),1.66-1.69和1.24-1.27(2m,6H,13CH3),1.29-1.37(m,2H)。13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝165.34(d,JC-C＝52Hz),144.46(d,JC-C＝5.6Hz),143.74(d,JC-C＝2Hz),135.78,134.28,132.28,132.01,130.02,118.54(d,JC-C＝42Hz),72.18(d,JC-C＝38Hz),68.54,52.03,45.85(d,JC-C＝52Hz),35.09,30.53,(d,JC-C＝39Hz),26.11。LC/MS：计算值[M+1]388；观测值389。
6.3.4 2H富集的化合物A的合成
氘富集的化合物A可以如下制备。
化合物24可用以上路径制得，其中所有可交换质子均用氘替代。用化合物A开始，酸性质子在碱(例如叔丁醇钠、碳酸钾和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)和氘源(例如tert-BuOD、MeOD、EtOD、iPrOD、AcOD、D2O)的存在下进行交换，得到化合物24。可以用溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)来促进反应。醇和仲胺上的氢同位素可以是氢或氘，这取决于后处理(workup)。含可交换质子的后处理溶剂(例如H2O、MeOH或EtOH)将提供25，而含可交换氘的后处理溶剂(例如D2O、MeOD、EtOD)将得到24。
例如，化合物A(10g,25.2mmol)用K2CO3(3.48g,25.2mmol)的20％THF/D2O溶液于50–60℃处理15h。在冷却至室温后，混合物用2-Me-THF萃取，有机层用水洗涤3次，允许醇基团和吡嗪基团的质子交换。将有机层浓缩至粗制油状物，用IPA/水结晶，得到化合物25(7.6g,76％)，为灰白色固体；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.27-8.05(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),5.51(s,1H),5.15-4.97(m,1H),4.93(s,1H),3.40(s,3H),3.37-3.23(m,1H),2.79-2.53(m,2H),2.43-2.11(m,2H),1.92-1.70(m,2H),1.60(s,6H),1.52-1.29(m,2H)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ165.6,164.8,144.6,143.1,136.7,136.5,133.6,132.0,130.8,118.7,78.5,71.9,55.9,53.2,46.4,31.6,30.6,26.4；LCMS(EI)m/z，对于C21H25D2N5O3[M+H]+，计算值400.2；实测值400.2。
6.3.5 化合物A的2H富集的代谢物的合成
化合物A的氘富集的代谢物可以如下制备。
化合物26可用以上路径制得，其中所有可交换质子均用氘替代。用化合物6开始，酸性质子在碱(例如钠叔丁醇、碳酸钾和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)和氘源(例如tert-BuOD、MeOD、EtOD、iPrOD、AcOD、D2O)的存在下进行交换，得到化合物26。可以用溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)来促进反应。两种醇和仲胺上的氢同位素可以是氢或氘，这取决于后处理。含可交换质子的后处理溶剂(例如H2O、MeOH或EtOH)将提供27，而含可交换氘的后处理溶剂(例如D2O、MeOD、EtOD)将得到26。
6.4 药物组合物
6.4.1 片剂
将化合物A配制成含有约5mg、20mg和50mg的化合物A作为活性药物成分的片剂。所述片剂制剂中使用的赋形剂和载体连同它们的预定功能一起概述于表3。
表3.药物可接受的赋形剂和载体
成分 功能
乳糖一水合物，NF(Fast Flo 316) 稀释剂
微晶纤维素，NF(Avicel pH 101) 稀释剂/粘合剂
微晶纤维素，NF(Avicel pH 102) 稀释剂/粘合剂
玉米淀粉，NF 崩解剂/润滑剂
预胶化淀粉，NF(淀粉1500) 粘合剂/崩解剂
无水乳糖，NF 稀释剂
交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol) 崩解剂
硬脂酸，NF 润滑剂
硬脂酸镁，NF 润滑剂
片剂制备的一般方法。片剂以批次大小范围为0.5至2.2kg来生产。首先将化合物A的形式A与粘合剂、稀释剂和/或崩解剂(例如，乳糖一水合物(NF)、交联羧甲基纤维素钠(NF)和/或微晶纤维素(NF))使用Globepharma 4-8"料仓式掺混器(Bin Blender)进行混合/掺混。然后将混合物通过18目筛子过筛。过筛后的混合物用Globepharma 4-8"料仓式掺混器进行进一步混合/掺混。在润滑剂(例如，硬脂酸(NF)和/或硬脂酸镁(NF))通过30目筛子过筛之后，将润滑剂加入到混合物中。然后所得混合物用Globepharma 4-8”料仓式掺混器进行混合/掺混。然后将混合物用Globepharma Korsch XL100压制成片剂，然后在Ohara 8"锅中进行包衣。对如此生产的片剂评价它们的粉末特征、片剂特征、药物产品光稳定性/短期稳定性和制造工艺。
化合物A的片剂制剂I至VIII概述于表4到表11。片剂制备(掺混/压缩)的工艺参数概述于表12和表13。发现制剂I至VIII的片剂显示变色。当压缩制剂I至IV时观察到粘冲(Picking)。在制剂V至VIII中添加硬脂酸改善了润滑作用而不会影响崩解和可压缩性。制剂II的可压缩性当用预胶化淀粉代替乳糖时是不可接受的。片剂硬度可能不超过4.1kp(平均值)。乳糖一水合物NF(Fast Flo316)用作替代的稀释剂并且在其流动特性方面优于无水乳糖(制剂III)。对AvicelPH 101和PH 102均测试了结合特性(制剂III和IV)。Avicel PH 102的较大粒径及较多的球形粒子形状提供了比Avicel PH 101更好的流动性。
表4.片剂制剂I
表5.片剂制剂II
表6.片剂制剂III
表7.片剂制剂IV
表8.片剂制剂V
表9.片剂制剂VI
表10.片剂制剂VII
表11.片剂制剂VIII
表12.片剂工艺参数
表13.片剂工艺参数
化合物A的片剂制剂IX至XI概述于表14到表16。其制备的工艺参数概述于表17和表18。
表14.片剂制剂IX
表15.片剂制剂X
表16.片剂制剂XI
表17.片剂工艺参数
表18.片剂工艺参数
对5mg和50mg片剂(片芯和包衣片)进行短期稳定性和光稳定性评价。50mg片剂的短期稳定性在敞开的瓶子中在40℃/75％RH下贮存2周后进行了测试。结果概述于表19。
表19.片剂制剂X(50mg)片剂短期稳定性
50mg片剂的光稳定性也进行了测试，结果概述于表20。
表20.片剂制剂X(50mg)片剂光稳定性
5mg片剂的短期稳定性在敞开的瓶子中在40℃/75％RH下贮存2周后进行了测试。结果概述于表21。对于50mg包衣片剂，在40℃/75％RH和光暴露下两周后没有观察到杂质大量增加。包衣作用似乎提供了针对潮湿和光的可接受的保护作用。
表21.片剂制剂X(5mg)片剂短期稳定性
5mg片剂的光稳定性也进行了测试，结果概述于表22。
表22.片剂(5mg)片剂光稳定性
片剂制剂XII(50mg)、XIII(20mg)和XIV(5mg)概述于表23、24和25。
表23.片剂制剂XII(50mg)
表24.片剂制剂XIII(20mg)
表25.片剂制剂XIV(5mg)
在制备制剂XII、XIII或XIV的片剂过程中没有观察到事件。20mg和50mg片剂在不同的压缩力量下进行压缩以评估可压缩性并定义硬度范围。用于评估可压缩性的片剂制备的参数概述于表26(掺混/压缩)和27(包衣)。20mg片剂用欧巴代黄色03K12429进行包衣，而50mg片剂不包衣。对片芯和包衣片(20mg)的溶出度进行了测试。发现在片芯和包衣片的溶出度之间没有显著性差异(图5)。
表26.50mg和20mg片剂制剂的工艺参数(掺混/压缩)
表27.制剂XIII(包衣片)的工艺参数
设备/工艺参数 20mg
批次大小(kg) 0.27
增重(％) 4
悬浮液中的固体(％) 12
包衣锅(英寸) 8
喷嘴大小(mm) 0.8
雾化空气压力(PSI) 9-10
图谱(PSI) 11-12
枪-床的距离(英寸) 3
气流(CFM) 75
包衣锅速度(RPM) 14-16
进口温度(℃) 65
排气温度(℃) 45-47
喷雾速率 4-5
观察 可接受的包衣
化合物A的成批片剂制剂概述于表28。
表28.成批片剂制剂
片剂制剂XV(45mg)概述于表29。片剂制剂XV可以采用本文提供的方法或本领域技术人员已知的其它方法来制备。
表29.片剂制剂XV(45mg)
目前45mg规格片剂的批次大小是约10,000片或约3.5kg(大约超量分配20％以允许在制造过程中的损失)。
6.4.2 14C富集的化合物A的口服剂量溶媒的开发
使用适当量的50:50(v:v)EtOH:PEG 400、[14C]-化合物A和化合物A制备溶液剂以达到终浓度为28.6mg/mL。将该溶液剂的等分试样转移到白色规格00V Caps Plus Hypromellose胶囊中用于剂量给药。初步稳定性数据表明，该过程中成批溶液剂当在冷藏条件下避光贮存至少48小时是稳定的。
将化合物A原料药溶于EtOH和PEG 400的五种不同溶剂组合中。所选择的溶剂组合是100％EtOH，80:20(v:v)EtOH:PEG 400，50:50(v:v)EtOH:PEG400，20:80(v:v)EtOH:PEG 400和100％PEG 400。由于溶解度和粘度问题，对100％EtOH和100％PEG 400制剂不进行分析。
制备80:20(v:v)EtOH:PEG 400、50:50(v:v)EtOH:PEG 400和20:80(v:v)EtOH:PEG 400溶液，浓度为28.6mg/mL，再稀释至257μg/mL进行分析。这些样品在T＝0时进行分析并在RTmp/PFL和REF/PFL下贮存直到制备后T＝72小时时分析。
在最终[14C]-化合物A施用溶液剂上进行溶液剂稳定性测定以建立在冷藏和室温两种条件下避光贮存至少48小时的稳定性。在T＝0、T＝24小时和T＝48小时时分析后，证实所述[14C]-化合物A施用溶液剂在冷藏条件下避光贮存至少48小时是稳定的。在室温下避光贮存的[14C]-化合物A溶液剂在48小时时观察到降解。
[14C]-化合物A施用溶液剂的最终制剂被开发出来以递送含有20mg化合物A及微量示踪剂[14C]-化合物A(200nCi)的溶液剂的单个胶囊剂。
使用50:50(v:v)EtOH:PEG 400、[14C]-化合物A和化合物A原料药制备制剂以达到终浓度为28.6mg/mL。初步稳定性数据表明，这种制剂当在冷藏条件下避光贮存至少48小时是稳定的。
6.5 生物学实施例
6.5.1 评估在健康男性成年受试者中在单次口服剂量的片剂和胶囊剂制剂之后化合物A的药代动力学的1期、开放标记、随机化、交叉研究
本文提供的某些制剂在1期、开放标记、随机化、交叉研究中进行了评价。该项研究具有筛查期、三个治疗和样品采集周期和随访访视。
在1期开始之前，在不超过21天(第21天)和不少于2天(第2天)以内，受试者经历了常规筛查程序，包括身体检查、12-导联心电图(ECG)、生命体征评估、临床实验室安全性试验(血清化学、血液学和尿液分析)、血清学筛查、空腹葡萄糖水平和药物/酒精筛查。
合格的受试者在1期的第1天返回到研究中心进行基线评估。在每个研究周期期间，受试者从第1天直到第5天一直住在研究中心。受试者在第5天的早上在令人满意的安全审查和研究相关程序完成之后离开研究中心。
在1期的第1天，在至少8小时的过夜禁食之后，受试者被随机分到下列3个序列中的一个以接受治疗A、B或C(表30)。
表30.治疗序列
1期 2期 3期
序列1 A B C
序列2 B C A
序列3 C A B
在治疗A中，在用240mL非碳酸化的室温水至少8小时禁食之后，经口服下一粒20mg参比化合物A API的胶囊剂。在治疗B中，在禁食条件下服下化合物A的一片20mg片剂(片剂制剂XIII)。在治疗C中，在禁食条件下服下化合物A的四片5mg片剂(片剂制剂XIV)。在用240mL非碳酸化的室温水至少8小时禁食之后，经口服下一片20mg片剂和四片5mg片剂。
每个周期由从前次剂量到下次剂量的至少7天(不超过10天)的洗脱期分隔开。在某些情况下，更长的洗脱是可接受的。
对于每个周期，在给药前(零小时)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48、72和96小时时采集系列血液样品。对化合物A的血浆浓度进行测定以确定化合物A的PK参数，例如AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F和Vz/F。运用非区室方法计算出血浆PK参数。对化合物A的自然对数变换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax进行方差分析(ANOVA)。也计算出几何平均值比率(试验/参比)和它们的90％置信区间。对于Tmax，用非参数分析得出中位数差值。
评估PD的血液样品在1期中在基线(第1天)时采集用于所有受试者。在随机化之后，系列PD血液样品仅在给予治疗B(20mg片剂制剂)的每个周期内采集。在给药前(零小时)和治疗B的给药后1.5、3、6、8、12、24和48小时时采集样品。样品均用于进行生物标记分析，包括在治疗前后不同的时间点的样品中测量pAKT(mTORC2)、p4EB-P1和/或pS6RP(mTORC1)的水平；和/或使用全血样品通过流式细胞术测量pAKT(mTORC2)的水平；和/或测量其它探察性生物标记的水平。生物标记数据用于找出PK-PD关系。
安全性在整个研究中全程监测。安全性评价包括AE报告、身体检查、生命体征测定、ECGs和临床实验室安全性试验。伴随用药从获取知情同意的时间直到随访访视的整个研究过程也要进行评估和记录。
所有受试者在3期中最后一个剂量之后7到10天以内返回到诊所进行随访安全性评估。在受试者过早中断研究的事件中，需要做一切合理的努力(并记载在文件上)以确保在中断时进行了所有的按时间表完成随访访视的程序和评价，或者随访访视按时间表在从中断日开始的7到10天以内完成。
结果：主要的PK参数概述于表31和表32(参见图8，对于血浆浓度-时间分布图)。
表31.药代动力学参数(几何平均值(几何CV％))
*Tmax表示为中位数(范围)。
表32
缩写：AUC∞＝血浆浓度对时间曲线下面积从时间零到无穷大；AUC0-t＝血浆浓度对时间曲线下面积从时间0到最后一个可量化的浓度；CI＝置信区间。
结论：在健康成年男性受试者中，化合物A的药代动力学在20mg化合物A片剂制剂和API的胶囊剂的单次剂量给药之后是相当的。
6.5.2 在健康男性成年受试者中评价化合物A的代谢和排泄及食物对化合物A的药代动力学的影响的1期、开放标记研究
本项研究的主要目的是：在健康男性受试者中，在含有微量示踪剂的[14C]-化合物A溶液剂的化合物A胶囊剂的单次20mg口服剂量之后，表征化合物A的生物转化和排泄(第1部分)；和在化合物A片剂的单次口服20mg剂量之后，评价高脂肪膳食对化合物A的药代动力学(PK)的影响(第2部分)。
本项研究的次要目的是：在健康男性成年受试者中，在含有微量示踪剂的[14C]-化合物A溶液剂的化合物A胶囊剂的单次20mg口服剂量之后，评价化合物A的耐受性(第1部分)；在化合物A片剂的单次20mg口服剂量之后，评价高脂肪膳食对化合物A的O-去甲基代谢物的PK的影响(第2部分)；和在健康男性成年受试者中，在化合物A片剂的单次20mg口服剂量之后，评价化合物A的耐受性(第2部分)。
第1部分的主要终点是：全血、血浆、尿液和粪便中的总[14C]-放射性；尿液和粪便中的总[14C]-放射性(作为放射性剂量的分数)的累积排泄量；总[14C]-放射性全血与血浆之比值；从施药前当天到施药后8天收集至多14次的血浆、尿液和粪便样品中，化合物A和化合物A的O-去甲基代谢物的浓度；和血浆、尿液和粪便样品中的代谢物表征和分布(profiling)。总放射性、化合物A和化合物A的O-去甲基代谢物的血浆PK参数(例如，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC∞、t1/2)都将进行确定，前提是有足够的数据可获得。
第2部分的主要终点是：化合物A和化合物A的O-去甲基代谢物在进食和禁食条件下的血浆PK参数(例如，Cmax、Tmax、AUC0-∞、t1/2)。
第1部分和第2部分共享的次要终点是：不良事件(Adverse event,AE)报告(包括严重的AE[SAE]报告)；全面身体检查；临床实验室安全性试验；生命体征测定；12-导联心电图(ECGs)；和伴随用药。
第2部分的次要终点是：化合物A的O-去甲基代谢物在进食和禁食条件下的血浆PK参数(例如，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC∞、t1/2)。
在健康成年男性(n＝18)中，这将是一个单中心、2个部分、开放标记、随机化(仅第1部分)、2个治疗研究。在第1部分或第2部分开始之前的不超过28天(第28天)以内，受试者将经历常规的筛查程序，包括身体检查、12-导联心电图(ECGs)、生命体征、临床实验室安全性试验(血浆或血清化学、血液学和尿液分析)、血清学筛查、空腹葡萄糖水平(包括HbA1C)和药物和酒精筛查。
在第1部分的第1天，继续有资格参加该项研究的受试者将在至少8小时的过夜禁食之后登记注册。对于第2部分和在1期的第1天，继续有资格参加该项研究的受试者将随机地指派到2个治疗序列中的一个(群组2或群组3)并在至少8小时的过夜禁食之后登记在第2部分中。受试者将登记在第1)部分和第2)部分以在下列3个群组之一中接受治疗A或治疗B：
治疗A：在禁食条件下，含有微量示踪剂的[14C]-化合物A溶液剂的化合物A胶囊剂的单次20mg口服剂量。
治疗B：在禁食或进食条件下，化合物A片剂的单次20mg口服剂量。
第1部分设计：筛查后，参加该项研究的合格受试者(n＝6)将在第1天返回到研究中心进行基线评估。继续有资格参加该项研究的受试者将在第1天的早上登记在该项研究中。受试者将在至少8小时的禁食过夜之后接受治疗A并在第1天的早上将继续禁食(不消耗任何食物)直到服药后4小时。在禁食期间，水是允许的。受试者从第1天直到第8天的早上一直住在研究中心。受试者在第8天的早上在令人满意的安全审查和研究相关程序完成之后离开研究中心。
系列血液样品(10mL)将在服药前(0小时)和服药后0.5、1、2、3、6、12、24、48、72、96、120、144和168小时时采集。在血液、血浆、尿液和粪便中测定总[14C]-放射性。计算出血液与血浆之比值以确定总[14C]-放射性的分布(partitioning)。尿液样品将在服药前(剂量给予之前2小时以内)和在服药后按下列采集时间间隔进行采集：0至6小时、6至12小时、12至24小时、24至48小时、48至72小时、72至96小时、96至120小时、120至144小时、144至168小时。将每次时间间隔采集的总尿液体积记录下来用于确定尿液中排出的剂量分数。从第1天直到第8天每天将全部粪便样品收集起来，将每日粪便收集物的重量合并和记录。
第2部分设计：第2部分将是2个周期的交叉研究；在1期中，受试者(n＝12)将随机化以在进食(n＝6)或禁食(n＝6)条件下接受化合物A片剂的口服20mg剂量(治疗B)。在2期中，受试者将在基于1期中治疗分配的相反条件下接受治疗B。筛查后，参加该项研究的合格受试者(n＝12)将在第1天返回到研究中心进行基线评估。继续有资格参加该项研究的受试者将随机分配并在第1天的早上登记在该项研究中。受试者(n＝6)将登记注册并随机分配以在进食或禁食条件下在第1天的早上在禁食至少8小时之后接受治疗B。进食的受试者将供给标准高脂肪膳食早餐或其等同物，食物必须从端上起30分钟以内消耗完毕。服药必须在端上受试者的早餐之后的30分钟(±5分钟)发生。所有的受试者(进食和禁食)将禁食(不消耗任何食物)直到服药后4小时。在禁食期间，水是允许的。受试者从每个周期的第1天直到第5天的早上一直住在研究中心。受试者在第5天的早上在令人满意的安全审查和研究相关程序完成之后离开研究中心。安全性数据和耐受性数据将进行监测并在每个服药周期后采集。第1期和第2期由从前次剂量到下次剂量的至少7天(不超过10天)的洗脱期分隔开。在某些情况下，如果之前同意的话，更长的洗脱是可接受的。
系列血液样品(10mL)将在服药前(0小时)和服药后0.5、1、2、3、6、12、24、48、72和96小时时采集以测定化合物A和化合物A的O-去甲基代谢物的血浆浓度。安全性在整个研究中全程监测；安全性评价包括AE报告、身体检查、生命体征测定、ECGs和临床实验室安全性试验。伴随用药在整个研究过程也要进行评估和记录。另外，在受试者待在诊所里面(即受限制期)期间，将监测空腹血浆葡萄糖水平作为临床实验室安全性试验的一部分。对于第1部分和第2部分，所有受试者在最后一个剂量之后7到10天以内返回到诊所进行随访安全性评估。在受试者过早中断研究的事件中，需要做一切合理的努力(并记载在文件上)以确保在中断时进行了所有的按时间表完成随访访视的程序和评估，或者随访访视按时间表在从中断日开始的7到10天以内完成。
第1部分给药：在化合物A施药前，受试者将禁食过夜至少8小时。在第1天的早上，每个受试者将在禁食条件下接受含有微量示踪剂的[14C]-化合物A的乙醇/聚乙二醇溶液剂的化合物A胶囊剂的单次20mg口服剂量。在给药前，要测定确切的比活性、化学纯度和放射化学纯度。在给药后，受试者将继续禁食直到给药后4小时；此后，他们吃下标准餐和小点心。服药时间记录在源文件和CRF中。用于给予每个受试者的实际剂量的用药说明和计算将在研究开始时或研究开始之前提供。向每个受试者给予的[14C]-化合物A微量示踪剂的实际剂量将基于胶囊剂中溶液的经测量的放射性浓度(dpm/g)来计算。
第2部分给药：在第2部分中，在化合物A施药前，受试者将禁食过夜至少8小时。在第1天的早上，每个受试者将接受口服的化合物A的20mg片剂。在进食条件下随机接受化合物A的受试者将吃下标准的高脂肪膳食(早餐)。
标准的高脂肪膳食或其等同物必须在端上的30分钟以内消耗完毕。服药必须在端上膳食之后的30分钟(±5分钟)发生。该片剂用大约240mL的非碳酸化的室温水服下。服药后，受试者将继续禁食直到服药后4小时。
该项研究中登记注册的受试者将在该项研究中耗时总共8周左右。
受试者必须满足所有以下的纳入标准才有资格登记注册进入该项研究中：1.必须在进行任何研究相关程序之前理解和志愿签署书面ICD并且能够坚持限制和检查时间表；2.必须能够与调查员和诊所工作人员交流并且理解和服从该项研究的要求；3.必须在签字时是年龄18岁到55岁(含18岁和55岁)的男性，BMI(体重(kg)/(身高(m2))在18kg/m2和33kg/m2之间(含18kg/m2和33kg/m2)和体重在60kg和100kg(132至220lbs)之间(含60kg和100kg及132lbs和220lbs)；4.必须是健康的(在筛查时和第1天)，如由调查员基于以下来确定：医疗史、身体检查、临床实验室安全性试验结果、生命体征和12导联ECG(生命体征(收缩和舒张血压、脉搏率和口腔体温)将在受试者以仰卧姿势休息至少5分钟之后进行评估，受试者必须是不发烧(发烧定义为≥38.5℃或101.3华氏度)，收缩血压在90至140mmHg的范围内，舒张血压在60至90mmHg的范围内，和脉搏率在45至100bpm的范围内，筛查空腹血浆葡萄糖值在常规的正常限度以内和HbA1C<6％)；和5.受试者(有或无输精管切除术)必须同意当在研究进行期间与可能怀孕妇女从事性活动时和在研究药物的最后一个剂量后的90天使用屏障避孕(即乳胶避孕套或不是由天然(动物)膜(例如，聚氨酯)制造的任何非乳胶避孕套)和别的方法(例如，杀精子剂)，；和6.必须同意当参加该项研究时和研究药物的最后一个剂量后至少28天避免捐献血液或血浆(除了本项研究以外)。
以下情况中任何一个的存在将会把受试者从名单中排除掉以免进入该项研究：1.任何临床上明显的神经障碍、胃肠疾病、肝病、肾病、呼吸性疾病、心血管疾病、代谢障碍、内分泌疾病、血液疾病、皮肤疾病、生理疾病或其它主要疾病的最近病史(即，3年以内)；2.包括存在实验室异常在内的任何病症，它使受试者置于不可接受的风险之中，如果他参加该项研究的话，或者意识不清无能力理解来自该项研究的数据；3.在第一次剂量的30天以内使用了任何系统或局部用处方药物；4.在第一次剂量给药的7天以内使用了任何系统或局部用非处方药物(包括中草药)(维生素/矿物质补充剂例外)；5.受试者在第一次剂量的30天以内使用了任何代谢酶抑制剂或诱导剂(即，CYP3A诱导剂和抑制剂或贯叶金丝桃(St.John’s Wort))；6.存在任何可能影响药物吸收、分布、代谢和排泄的外科或内科病症，或者计划在试验进行期间做选择性手术或医疗手术；7.在第一次剂量给药之前90天以内暴露于研究药物(新的化学实体)；8.在第一次剂量给药之前60天以内捐献血液或血浆；9.多种(即，2种或2种以上)药物变态反应病史；10.任何临床明显的变应性疾病(不包括非活动性枯草热(hay fever))，不包括好了至少3年的非活动性季节性变态反应和儿童哮喘；11.在第一次用药之前2以内有药物滥用史或由于违禁药品引起的药物尿检阳性；12.在给药前2年以内有酒精滥用史或酒精筛查阳性；13.每天吸烟超过10支或每天消耗烟草中的等价物；14.已知患有活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎或者对其抗体或HIV抗体经检验呈阳性；15.在研究药物施用的90天以内接受了疫苗接种(不包括季节性流感疫苗接种)；或16.仅对于第1部分：在登记签到之前6个月以内先期暴露于放射性研究药物以及在登记签到之前12个月以内先期暴露于工作有关的诊断性辐射或治疗性辐射。
纳入/排除标准将在筛查时进行评估。受试者资格将在第1期的入院当日(第1天)和/或在第1天随机化之前通过身体检查、药物筛查、临床实验室安全性试验、生命体征和ECGs再次确认。
初步结果：11/12个登记的受试者完成了第2部分。结果见下表33。
表33.在单次20mg口服剂量之后几何平均值(CV％)药代动力学参数
*Tmax表示为中位数(范围)。
结论：在将化合物A与高脂肪膳食一起给予健康成年男性之后，化合物ACmax大约降低17％，总体暴露(AUCinf)大约增加20％。Tmax也有2小时延迟。在将化合物A与高脂肪膳食一起给予健康成年男性之后，O-去甲基代谢物Cmax大约降低17％，总体暴露(AUCinf)大约增加3％。Tmax也有3小时延迟。
本文公开的实施方案并不局限于由实施例中公开的具体实施方案限定的范围，这些实施例意在举例说明所公开实施方案的几个方面，本公开涵盖了功能等同的任何实施方案。实际上，对于本领域技术人员来说，本文公开的实施方案的各种修改除了本文显示和描述的那些以外将变得显而易见，并且计划都落入所附权利要求书的范围之内。
本文引用了多篇参考文献，这些参考文献的公开内容都通过引用其全部结合到本文中。

Claims (32)

1.药物组合物，包含有效量的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体、代谢物或固体形式，硬脂酸和乳糖一水合物。
2.权利要求1的药物组合物，包含约0.1-5％(重量)的硬脂酸。
3.权利要求2的药物组合物，包含约0.4％(重量)的硬脂酸。
4.权利要求1的药物组合物，包含约40-60％(重量)的乳糖一水合物。
5.权利要求4的药物组合物，包含约49.2％(重量)的乳糖一水合物。
6.权利要求1的药物组合物，还包含微晶纤维素。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述微晶纤维素是AVICEL PH
8.权利要求7的药物组合物，包含约20-40％(重量)的AVICEL PH
9.权利要求8的药物组合物，包含约31％(重量)的AVICEL PH
10.权利要求1的药物组合物，还包含崩解剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
12.权利要求10的药物组合物，其中所述崩解剂是
13.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1-5％(重量)的
14.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约40-60％(重量)的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体或固体形式。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述药物组合物包含约15％(重量)的7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、同位素体或固体形式。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述药物组合物包含7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的A型。
17.权利要求1的药物组合物，还包含硬脂酸镁。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5-3％(重量)的硬脂酸镁。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1％(重量)的硬脂酸镁。
20.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成为片剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述片剂是薄膜包衣的。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述薄膜包衣是所述片剂的约4％(重量)。
23.用于治疗或预防癌症、炎症性病症、免疫性病症、神经变性性疾病、糖尿病、肥胖症、神经障碍、年龄相关性疾病、心血管病症或通过抑制激酶途径可治疗或可预防的病症的方法，包括将有效量的权利要求1的药物组合物给予有其需要的对象。
24.权利要求23的方法，其中所述激酶途径是TOR激酶途径。
25.用于在对象中达到完全反应、部分反应或稳定疾病的实体肿瘤的反应评价标准(RECIST 1.1)的方法，包括将有效量的权利要求1的药物组合物给予患有实体肿瘤的对象。
26.用于改善NHL的国际工作组标准(IWC)、多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准(IURC)、美国东部肿瘤协作组体能状况(ECOG)或GBM的神经肿瘤学的反应评估(RANO)工作组的方法，包括将有效量的权利要求1的药物组合物给予有其需要的对象。
27.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的固体形式A。
28.权利要求27的固体形式A，其X-射线粉末衍射图在约8.3、13.2、18.2或21.7度具有以2-θ表示的一个或多个峰。
29.权利要求28的固体形式A，其DSC温谱图在约199℃的峰温度时具有吸热峰。
30.权利要求29的固体形式A，其在热重量温谱图中，在约25℃至约100℃之间，重量损失小于约0.1％。
31.权利要求30的固体形式A，其中形式A是无水的。
32.权利要求31的固体形式A，其中形式A是基本上纯的。
CN201280068858.0A 2011-12-02 2012-11-30 7‑(6‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1h)‑酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法 Active CN104093398B (zh)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110996955A (zh) * 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
CN112409399A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 德琪(浙江)医药科技有限公司 一种药物中间体化合物的制备方法
CN113831345A (zh) * 2013-05-29 2021-12-24 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998036B (zh) 2011-10-19 2017-05-31 西格诺药品有限公司 利用tor激酶抑制剂治疗癌症
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
US9428509B2 (en) 2013-01-16 2016-08-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
BR112015026257B1 (pt) * 2013-04-17 2022-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit
AU2014254056B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer
WO2014172436A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
NZ629332A (en) * 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
NZ629411A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
EP2986321A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
JP2016516815A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法
KR20160002792A (ko) 2013-04-17 2016-01-08 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 n-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법
WO2015160882A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2015160868A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
JP2017511367A (ja) 2014-04-16 2017-04-20 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EP3169686A4 (en) 2014-07-14 2018-01-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090167A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
EP1962839A2 (en) * 2005-11-14 2008-09-03 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of mntor inhibitor to treat patients with cancer
US20110137028A1 (en) * 2009-10-26 2011-06-09 Harris Roy L Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
EP1017384B1 (en) 1997-09-26 2004-11-10 Zentaris GmbH Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
DE60115092T2 (de) 2000-12-12 2006-03-30 Neurogen Corp., Brandford Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-one und 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP3876254B2 (ja) 2001-09-04 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
EP1501850A2 (en) 2002-05-06 2005-02-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
CN101200457A (zh) 2003-02-26 2008-06-18 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
WO2004093918A2 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation Peg-wortmannin conjugates
CN100503628C (zh) 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
US7476665B2 (en) 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005289644A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006045828A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
PL1853588T3 (pl) 2005-02-16 2008-11-28 Astrazeneca Ab Związki chemiczne
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US7598248B2 (en) 2006-08-02 2009-10-06 Cytokinetics, Inc. Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols, compositions thereof, and methods for their use
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
EP2063882A4 (en) 2006-09-05 2010-03-03 Univ Emory TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
EP2090577B1 (en) * 2006-10-19 2017-04-05 Signal Pharmaceuticals, LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US7968556B2 (en) 2006-10-19 2011-06-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester PROCESS FOR EXTENDING THE LIFE OF EUKARYOTIC ORGANISMS
EP3037421A3 (en) 2008-11-25 2016-11-30 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
BR112012019459A2 (pt) 2010-02-03 2017-10-17 Signal Pharm Llc identificação de mutação de lkb1 como um biomarcador preditivo para sensibilidade para inibidores de tor quinase.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090167A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
EP1962839A2 (en) * 2005-11-14 2008-09-03 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of mntor inhibitor to treat patients with cancer
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂
US20110137028A1 (en) * 2009-10-26 2011-06-09 Harris Roy L Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113831345A (zh) * 2013-05-29 2021-12-24 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
CN110996955A (zh) * 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
CN112409399A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 德琪(浙江)医药科技有限公司 一种药物中间体化合物的制备方法
CN112409399B (zh) * 2019-08-20 2022-06-28 德琪(浙江)医药科技有限公司 一种药物中间体化合物的制备方法

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