CN112047856B - 手性α-酰胺基醛及其制备方法 - Google Patents
手性α-酰胺基醛及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112047856B CN112047856B CN201910493384.8A CN201910493384A CN112047856B CN 112047856 B CN112047856 B CN 112047856B CN 201910493384 A CN201910493384 A CN 201910493384A CN 112047856 B CN112047856 B CN 112047856B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chiral
- hydrogen
- reaction
- product
- aldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- DRZBLHZZDMCPGX-VXKWHMMOSA-N (r)-tert-butyl-[3-[tert-butyl(methyl)phosphanyl]quinoxalin-2-yl]-methylphosphane Chemical compound C1=CC=C2N=C([P@](C)C(C)(C)C)C([P@](C)C(C)(C)C)=NC2=C1 DRZBLHZZDMCPGX-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 claims description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCRAYLFQLKSVEI-UHFFFAOYSA-N O=P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(C=CC=C1)=C1SF Chemical compound O=P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(C=CC=C1)=C1SF PCRAYLFQLKSVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 amido aldehyde Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 25
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 20
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- JFUWTGUCFKJVST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[tert-butyl(methyl)phosphanyl]phenyl]-methylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C)C1=CC=CC=C1P(C)C(C)(C)C JFUWTGUCFKJVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@@H](C)CC[C@@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- NRDHIACOBGNXHY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOCC NRDHIACOBGNXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种手性α‑酰胺基醛及其制备方法，所述方法包括以下步骤：下述通式(1)表示的α‑脱氢酰胺基醛在双膦‑铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α‑酰胺基醛化合物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种手性α-酰胺基醛及其制备方法，具体是一种在双膦-铑配合物催化作用下，用不对称催化氢化技术制备得到手性α-酰胺基醛。
背景技术
手性α-酰胺基醛结构广泛存在于多种药物分子与生理活性分子中，同时它还可被用于合成手性甘氨醇配体和手性胺药物中间体等。
目前手性α-酰胺基醛的获得主要是通过以下两种方法得到：(1)烯基胺的不对称氢甲酰化反应(参考文献：a)J.Org.Chem.2012,77,2983.b)J.Am.Chem.Soc.2014,136,14583)；(2)醛的α-胺化反应(参考文献：a)Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1790.b)J.Am.Chem.Soc.2004,126,11770.c)J.Am.Chem.Soc.2004,126,16312.d)J.Am.Chem.Soc.2013,135,11521.e)J.Am.Chem.Soc.2016,138,1749.f)J.Am.Chem.Soc.2016,138,1756.g)Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8756.)。但是这些方法存在效率低、原子经济性差、不环保等缺点而难以工业化。而且由于产物手性α-酰胺基醛在酸碱性条件下不稳定，容易消旋，所以上述这些条件比较苛刻的反应条件将很难获得高对映选择性的产物。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，提供了一种手性α-酰胺基醛及其制备方法。本发明创造性地采用不对称催化氢化α-脱氢酰胺基醛的方法实现手性α-酰胺基醛的高效合成。利用本发明的制备方法，合成效率高、对映体选择性高、原子经济性好，降低了合成成本，而且不存在消旋化问题，从而有望实现了手性α-酰胺基醛的工业化合成。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种手性α-酰胺基醛的制备方法，包括以下步骤：
下述通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛在双膦-铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α-酰胺基醛化合物，
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种。
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S。
优选地，所述的双膦-铑配合物，其通式为[Rh(L)(L’)]X，其中，
L为选自下述(R)-JosiPhos、(R,R)-Me-FcPhos、(R,R)-Me-Duphos、(R,R)-Miniphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*及其对映异构体中的任意一种手性双膦配体：
L’为选自1,5-环辛二烯或2,5-降冰片二烯的任意一种辅助双烯配体，
X为选自SbF6 -或BF4 -的任意一种阴离子。
优选地，所述的双膦-铑配合物与通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛的摩尔比例为1/100～1/20000。
优选地，所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或三氟乙醇中的任意一种单一溶剂或两种及两种以上的混合溶剂。
优选地，所述的氢气压力为1～100bar；还原反应温度为0～50℃，反应时间为1～48小时。
本发明还提供了一种手性α-酰胺基醛，其结构如下述通式(2)所示：
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种。
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明制备方法具有反应条件温和，后处理简便，手性催化剂易于合成且性质稳定，底物适用性强，产物的产率大幅度提高等优点。另外，根据本发明的制备方法，产物的对映体过量性最高可达到99.9％，光学纯度高。本发明为工业化生产手性α-酰胺基醛提供了可行的方法。本发明的手性酰胺基醛可进一步衍生为手性配体和手性药物中间体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明的手性α-酰胺基醛的制备方法，可以用下述反应式表示。
在本发明的α-酰胺基醛化合物的制备方法中，反应前后通式(1)以及通式(2)中的R和R’不发生变化。R不仅代表单一取代，也代表二取代甚至三取代和四取代。
本发明的制备方法中，对于氢气压力没有特别的限定，只要能够进行本发明的不对称催化氢化反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，氢气氛围的氢气压力设定为1～100bar，优选为1～50bar，更优选为1～20bar。
本发明的制备方法中，对于溶剂没有特别的限定，只要该溶剂中能够溶解反应原料，并且使本发明的不对称催化氢化反应进行即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，溶剂优选是极性溶剂。其中，优选从乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、或三氟乙醇中选择的一种或两种以上溶剂。作为两种以上溶剂的混合溶剂，只要根据需要适当地选择溶剂种类和配比即可，并没有特别的限定。
本发明的制备方法可以采用搅拌方式进行，对于搅拌速度没有特别限定，只要能够进行本发明的反应即可。
本发明的制备方法中，对反应温度以及反应时间并没有特别的限定，只要能够进行本发明的反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，可以将反应温度设定为0～50℃，优选25～50℃，更优选25～30℃；并且，反应时间可以设定为1～48小时，优选1～24小时，更优选1～12小时，进一步优选1～6小时。
在本发明的制备方法中优选，以摩尔比计算时，双膦配体-铑配合物/通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛为1/100～1/20000，优选1/500～1/20000，更优选1/1000～1/20000，进一步优选1/2000～1/20000，特别优选1/10000～1/20000。
根据本发明的制备方法得到的产物手性α-酰胺基醛化合物的主要构型是由制备方法中所使用的催化剂(即，双膦配体-铑配合物)的构型所决定的。换言之，当催化剂的构型确定的情况下，根据本发明的制备方法得到的产物的主要构型也是确定的。根据本发明的制备方法得到的产物(即，通式(2)表示的手性α-酰胺基醛)的主要构型是R构型或者S构型。
在以下实施例中，将底物(即，通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m表示，相应地，将产物(即，通式(2)表示手性α-酰胺基醛化合物)用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m表示。
另外，在以下实施例中，产率是按照以下计算式进行计算得到的数值。
另外，理论上对映体过量百分率(以下简称“ee值”)是通过以下公式计算得到：
对映体过量百分率％＝{|[S]-[R]︱/([S]+[R])}×100％
其中[S]为S构型对映体产物的量，[R]为R构型对映体产物的量。
在以下实施例中，对映体过量百分率是用过手性HPLC(高效液相色谱)测得的，用于进行HPLC测量的仪器是岛津公司的LC-2010，具体操作条件是：使用日本大赛璐公司生产的Daicel Chiralpak IC-3或者Daicel Chiralpak IE手性色谱柱，流动相为正己烷/异丙醇(体积比)＝90/10～98/2，流动相流速为0.8mL/min，检测波长为210nm。
另外，在以下实施例中，对于合成的产物均测定了核磁共振氢谱(1H-NMR)和核磁共振碳谱(13C-NMR)数据，对于未有文献报道化合物还测定了高分辨率质谱以及熔点数据。
另外，在以下实施例中，对于合成之后的每个产物都做过NMR分析以及HPLC分析，但是对于相同产物，为了简便起见，只在第一次出现的时候具体记载，以后的记载予以省略。
在本发明的实施例中，用于进行核磁共振分析的仪器是Bruker公司的BrukerAvance III HD 400MHz NMR spectrometer,a Bruker Avance III HD 500MHz NMRSpectrometer and a Bruker Avance III HD 600MHz NMR Spectrometer，高分辨质谱仪器为美国Waters公司的Q-TOF Premier，用于熔点测量的仪器是SGW X-4 micro meltingpoint apparatus，用于比旋光度测定的仪器是Rudolph Research Analytical AutopolVI Automatic Polarimeter(使用检测光波长为589nm，光程长度为50mm)。
实施例1
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在50mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，7.67g的底物1a[醛:催化剂＝20000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入20mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2a，产物2a的产率为99％。使用手性HPLC测定2a的ee值为92％。
产物2a的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.67(dd,J＝13.0Hz,6.5Hz,1H),3.14(d,J＝6.5Hz,2H),1.99(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.03,170.43,135.76,129.32,128.83,127.20,59.91,34.99,22.98.
实施例2
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入2.3mg的[Rh((R,Sp)-JosiPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为58％。使用手性HPLC测定2a的ee值为21％。
实施例3
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.9mg的[Rh((R,R)-Me-FcPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为21％。使用手性HPLC测定2a的ee值为11％。
实施例4
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((S,S)-Me-DuPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为89％。使用手性HPLC测定2a的ee值为37％。
实施例5
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.6mg的[Rh((S,S)-MiniPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2a，产物2a的产率为99％。使用手性HPLC测定2a的ee值为65％。
实施例6
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.8mg的[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为84％。使用手性HPLC测定2a的ee值为90％。
实施例7
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2b的制备方法，包括以下步骤：
在50mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，8.95g的底物1b[醛:催化剂＝20000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入20mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2b，产物2b的产率为99％。使用手性HPLC测定2b的ee值为98％。
产物2b的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.32(d,J＝5.5Hz,1H),4.65(dd,J＝13.0Hz,6.5Hz,1H),3.15(dd,J＝14.5Hz,7.0Hz,1H),3.09(dd,J＝14.5Hz,6.5Hz,1H),1.99(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.58,170.49,134.32,133.13,130.70,128.97,59.83,34.27,22.98.
实施例8
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2c的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，257.2mg的底物1c[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2c，产物2c的产率为99％。使用手性HPLC测定2c的ee值为97％。
产物2c的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.69(ddd,J＝13.5Hz,6.5Hz,1.5Hz,1H),3.27(dd,J＝14.0Hz,6.5Hz,1H),3.19(dd,J＝14.0Hz,6.5Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.27,170.52,140.13,129.97(129.72,129.46,129.20,J＝32.3Hz),129.77,127.39(125.23,123.07,120.91,J＝270.4Hz),125.80(125.77,125.74,125.72,J＝3.6Hz),59.78,34.70,23.00.
实施例9
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2d的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，219.2mg的底物1d[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2d，产物2d的产率为99％。使用手性HPLC测定2d的ee值为99％。
产物2d的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.03,170.44,159.92,137.26,129.90,121.58,115.12,112.51,59.81,55.27,35.09,23.04.
实施例10
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2e的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，207.2mg的底物1e[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2e，产物2e的产率为99％。使用手性HPLC测定2e的ee值为96％。
产物2e的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.87(d,J＝12.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.65(ddd,J＝16.5Hz,8.5Hz,3.0Hz,1H),3.18(dd,J＝18.0Hz,8.0Hz,1H),3.11(ddd,J＝18.0Hz,8.5Hz,2.5Hz,1H),2.00(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.57,170.59,163.90(161.94,J＝245.1Hz),138.44(138.38,J＝7.1Hz),130.39(130.33,J＝8.3Hz),125.02(125.00,J＝2.9Hz),116.38(116.21,J＝21.1Hz),114.28(114.11,J＝20.9Hz),59.79,34.64,22.96.
实施例11
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2f的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，223.7mg的底物1e[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2f，产物2f的产率为99％。使用手性HPLC测定2f的ee值为98％。
产物2f的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.25-7.18(m,3H),6.47(d,J＝5.5Hz,1H),4.66(dd,J＝14.0Hz,7.0Hz,1H),3.35(dd,J＝14.0Hz,6.0Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0Hz,7.5Hz,1H),1.98(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.53,170.62,134.22,134.08,131.70,129.84,128.75,127.18,59.26,32.52,22.92.
实施例12
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2g的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，268.1mg的底物1g[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2g，产物2g的产率为99％。使用手性HPLC测定2g的ee值为97％。
产物2g的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.66(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2Hz,0.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),7.12(td,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.67(dd,J＝13.8Hz,7.2Hz,1H),3.37(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4Hz,8.4Hz,1H),1.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.49,170.57,135.86,133.21,131.68,129.00,127.86,124.82,59.37,35.04,23.01.
实施例13
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2h的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，239.3mg的底物1h[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2h，产物2h的产率为99％。使用手性HPLC测定2h的ee值为97％。
产物2h的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.56(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(td,J＝6.5Hz,1.0Hz,1H),7.49(td,J＝6.5Hz,1.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.5Hz,1H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(dd,J＝14.5Hz,7.0Hz,1H),3.65(dd,J＝14.0Hz,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝14.5Hz,8.0Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.32,170.66,134.07,132.15,132.14,129.01,128.18,127.83,126.72,126.12,125.43,123.71,59.43,32.93,23.01.
实施例14
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2i的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，239.3mg的底物1i[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2i，产物2i的产率为99％。使用手性HPLC测定2i的ee值为97％。
产物2i的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.26(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.22(d,J＝6.0Hz,1H),4.74(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.28(d,J＝6.6Hz,2H),1.97(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.00,170.48,133.49,133.22,132.50,128.63,128.10,127.77,127.62,127.28,126.48,126.04,59.92,35.19,23.02.
实施例15
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2j的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，217.3mg的底物1j[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2j，产物2j的产率为99％。使用手性HPLC测定2j的ee值为99.9％。
产物2j的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.01-6.99(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.14(s,1H),4.66(dd,J＝18.0Hz,9.0Hz,1H),3.12(dd,J＝17.5Hz,8.5Hz,1H),3.05(dd,J＝17.5Hz,9.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.44,170.35,137.07,136.61,131.78,130.82,130.01,127.04,59.16,32.75,23.14,21.05,19.55.
实施例16
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2k的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，225.2mg的底物1k[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2k，产物2k的产率为99％。使用手性HPLC测定2k的ee值为97％。
产物2k的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝15.0Hz,8.4Hz,1H),6.88-6.77(m,2H),6.32(d,J＝4.2Hz,1H),4.68(dd,J＝12.6Hz,6.6Hz,1H),3.24(dd,J＝14.4Hz,6.0Hz,1H),3.13(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.14,170.55,163.17(163.09,161.96,161.88,J＝182.3Hz,12.0Hz),161.53(161.45,160.32,160.24,J＝180.9Hz,12.0Hz),132.60(132.56,132.53,132.49,J＝9.5Hz,6.0Hz),118.77(118.75,118.67,118.64,J＝15.9Hz,3.8Hz),111.77(111.74,111.63,111.60,J＝20.9Hz,3.6Hz),104.25(104.08,103.91,J＝25.7Hz),59.31,27.76,22.98.
实施例17
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2l的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，217.3mg的底物1l[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2l，产物2l的产率为99％。使用手性HPLC测定2l的ee值为99.9％。
产物2l的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.11(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),3.05(dd,J＝13.8Hz,6.6Hz,1H),2.22(s,6H),2.00(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.32,170.31,137.11,135.53,132.89,130.59,130.06,126.68,59.94,34.67,23.07,19.82,19.43.
实施例18
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2m的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，258.1mg的底物1m[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2m，产物2m的产率为99％。使用手性HPLC测定2m的ee值为96％。
产物2m的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.35-7.22(m,1H),7.06(s,2H),6.36(s,1H),4.62(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.16(dd,J＝13.8Hz,6.6Hz,1H),3.07(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),2.04(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.00,170.60,139.45,135.30,127.88,127.55,59.68,34.34,23.03.
应用例1
在300mL的反应试管中分别加入1.5mg的[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6催化剂，6.1g的底物1d[醛:催化剂＝10000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入12mL脱气的乙酸乙酯，最后将氢气压力调至30bar，在30℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得无色油状产物3a，产物3a的产率为99％。使用手性HPLC测定3a的ee值为99％。
在100mL的反应瓶中加入6.1g的底物3a，加入50mL的6.0mol/L的稀硫酸，将反应瓶至于120度的油浴中加热搅拌过夜，停止反应，将反应自然冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液中和反应液，加入200mL乙酸乙酯溶液萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物4，产物4的产率为98％。
在100mL的反应瓶中加入4.7g的底物4，2.5g丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐，50mL无水二氯甲烷，将反应瓶至于50度的油浴中加热搅拌过夜，停止反应，将反应自然冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，得无色油状产物5，产物5的产率为90％。
在100mL的反应瓶中加入4.5g氢化钠，50mL无水四氢呋喃，反应装置抽真空置换氮气三次，将反应装置至于低温反应浴中，降温至零下5度，在低温下分批加入9.4g底物，待底物加入完毕后，将反应至于室温下搅拌两个小时后滴加10mL碘乙烷，反应于室温下搅拌24小时，停止反应，加入稀盐酸调节PH至7，加入100mL水和200mL乙酸乙酯萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，使用柱层析分离得无色油状产物6，从底物1a算起产物6的产率为86％。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
下述通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛在双膦-铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α-酰胺基醛化合物，
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S；
所述的双膦-铑配合物，其通式为[Rh(L)(L’)]X，其中，
L为选自下述(R)-JosiPhos、(R,R)-Me-FcPhos、(R,R)-Me-Duphos、(R,R)-Miniphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*及其对映异构体中的任意一种手性双膦配体：
L’为选自1,5-环辛二烯或2,5-降冰片二烯的任意一种辅助双烯配体，
X为选自SbF6 -或BF4 -的任意一种阴离子。
2.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的双膦-铑配合物与通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛的摩尔比例为1/100～1/20000。
3.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或三氟乙醇中的任意一种单一溶剂或两种及两种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的氢气压力为1～100bar；还原反应温度为0～50℃，反应时间为1～48小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910493384.8A CN112047856B (zh) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | 手性α-酰胺基醛及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910493384.8A CN112047856B (zh) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | 手性α-酰胺基醛及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112047856A CN112047856A (zh) | 2020-12-08 |
| CN112047856B true CN112047856B (zh) | 2023-01-10 |
Family
ID=73608935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910493384.8A Active CN112047856B (zh) | 2019-06-06 | 2019-06-06 | 手性α-酰胺基醛及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112047856B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103245A (zh) * | 1984-04-19 | 1986-12-24 | 霍夫曼·拉罗奇有限公司 | 手性铑-二膦络合物的制备及其在不对称加氢中的应用 |
| CN1131940A (zh) * | 1993-09-22 | 1996-09-25 | 辉瑞研究及发展公司 | 氢化作用 |
| CN1832953A (zh) * | 2003-05-09 | 2006-09-13 | 优美科两合公司 | 作为均相氢化催化剂的取代的二茂铁基二膦 |
-
2019
- 2019-06-06 CN CN201910493384.8A patent/CN112047856B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103245A (zh) * | 1984-04-19 | 1986-12-24 | 霍夫曼·拉罗奇有限公司 | 手性铑-二膦络合物的制备及其在不对称加氢中的应用 |
| CN1131940A (zh) * | 1993-09-22 | 1996-09-25 | 辉瑞研究及发展公司 | 氢化作用 |
| CN1832953A (zh) * | 2003-05-09 | 2006-09-13 | 优美科两合公司 | 作为均相氢化催化剂的取代的二茂铁基二膦 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Chemoselective Reduction of Azlactones Using Schwartz’s Reagent;Giovanni W. Amarante等;《J. Org. Chem.》;20171231;第82卷;第5981-5985页 * |
| RN：2304714-73-4等;Chemical Abstract RN;《STN on the Web REGISTRY数据库》;20190417;STN检索附件 * |
| Systematic methodology for the development of biocatalytic hydrogen-borrowing cascades:application to the synthesis of chiral α-substituted carboxylic acids from α-substituted α,β-unsaturated aldehydes;Nigel S. Scrutton等;《Org. Biomol. Chem》;20151231;第13卷;第223-233页 * |
| 亚磷酰胺配体在铱催化不对称氢化反应中的应用;袁乾家等;《有机化学》;20161231;第36卷;第274-282页 * |
| 烯醇酯的不对称催化氢化研究进展;王志惠等;《有机化学》;20161231;第36卷;第447-459页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112047856A (zh) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4567201B2 (ja) | リガンド及びエナンチオマー選択的水素化のための錯体 | |
| CN101328191B (zh) | 一类含氮配体过渡金属络合物、合成方法及其用途 | |
| CN108774271A (zh) | 一种基于二茂铁骨架的手性氮氮膦三齿配体及其应用 | |
| CN111285768B (zh) | 一种聚离子液体型手性氨基酸铜催化剂及其制备方法 | |
| CN106831550A (zh) | 一种光学活性二（杂）芳基甲醇及其不对称合成方法 | |
| CN112047856B (zh) | 手性α-酰胺基醛及其制备方法 | |
| CN116731042A (zh) | 手性吡啶-吡咯并咪唑啉酮三齿氮配体及其在迈克尔加成中的应用 | |
| EP1146037A1 (en) | Process for the preparation of optically active amino alcohols | |
| CN113816865B (zh) | 手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法 | |
| CN108659028B (zh) | 一种（z）式氟烷基化烯基硼酸酯及其制备方法和应用 | |
| CN107445999B (zh) | 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 | |
| CN113754544B (zh) | 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法 | |
| CN110002961A (zh) | 一种去外消旋化合成手性醇的方法 | |
| CN105017334B (zh) | 一种手性金属钴(iii)配合物的合成方法及其应用 | |
| JP3710846B2 (ja) | ケトイソホロン誘導体類の不斉水素化 | |
| CN118125933A (zh) | 一种手性酰胺化合物的不对称钴催化氢化制备方法 | |
| CN111943874A (zh) | 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2019119516A1 (zh) | 基于四甲基螺二氢茚骨架的双噁唑啉配体化合物及其中间体和制备方法与用途 | |
| CN116120138B (zh) | γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法 | |
| CN105936623B (zh) | 一种3,4-环戊基-1-萘满酮的制备方法 | |
| CN115850318A (zh) | 一种酰胺导向的非活化烯烃不对称氢炔化方法 | |
| CN106278932B (zh) | 环状α-脱氢胺基酮、手性环状α-胺基酮及其制备方法 | |
| CN117430508A (zh) | 一种四取代的手性高炔丙醇的制备方法 | |
| CN108947909B (zh) | 一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法 | |
| JP2008280303A (ja) | エーテルを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |