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CN116120138B - γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法 - Google Patents

γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法 Download PDF

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CN116120138B
CN116120138B CN202310108323.1A CN202310108323A CN116120138B CN 116120138 B CN116120138 B CN 116120138B CN 202310108323 A CN202310108323 A CN 202310108323A CN 116120138 B CN116120138 B CN 116120138B
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Abstract

本发明公开了一种γ‑丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，该方法采用廉价易得的氢气为氢源，通过手性Rh催化剂催化的γ‑丁烯酸内酯衍生物不对称氢化反应来制备γ‑丁内酯衍生物。本发明具有的优点在于反应收率高，成本低，制备的手性化合物光学纯度高，操作简单易行,易于工业化生产等。

Description

γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及到一种γ-丁内酯衍生物的制备方法。
背景技术
γ-丁内酯是一种广泛存在于天然产物和药物分子中的核心骨架结构。具有光学活性的γ-丁内酯可以作为一大类重要的手性结构单元来合成多种高生物活性化合物和复杂分子。针对研究如何高对映选择性的合成γ-丁内酯衍生物在有机化学和医药和医药合成工业都具有十分重要的意义，同时也为发展具有新型生理学活性的药物分子提供高效的合成工具。因此，γ-丁内酯衍生物的对映选择性合成方法已经被大量的开发出来。而γ-丁烯酸内酯衍生物作为一种廉价易得的化学原料，关于如何将γ-丁烯酸内酯通过高效的不对称合成反应转化为具有光学活性的γ-丁内酯衍生物也因此成为该领域的研究重点，例如γ-丁烯酸内酯衍生物的不对称Aldol反应、不对称Mannich反应、不对称芳基化/烷基化反应、不对称1，4-加成反应、不对称烯丙基取代反应、不对称环加成反应、不对称还原反应等。其中，γ-丁烯酸内酯的不对称氢化凭借其在工业合成中的巨大应用潜力获得了广泛的研究关注度。
文献J.Org.Chem.1995,60,357-363首次报道了Ru/BINAP催化剂催化的γ-丁烯酸内酯的不对称氢化反应。虽然该反应的转化率高，但是反应条件苛刻，对映选择性很差。
文献Chem.Eur.J.2012,18,6507-6513报道了金属Ir催化剂催化的γ-丁烯酸内酯的不对称氢化反应。该反应使用了较为廉价的Ir金属，但是反应活性差，不对称氢化转化率很低。
现有技术中，存在催化剂活性差，反应转化数低，反应时间长，制备成本高昂等一系列问题。因此，发展一种催化效率高，对映选择性好的金属催化剂体系来制备γ-丁烯酸内酯的方法具有重要意义。
发明内容
定义
为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。
“烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子的饱和直链或支链基团，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基和正癸基等。
“芳基”，单用或与其它基团合用时，指含有1、2或3个环的任选取代的芳香碳环基团，所述环之间以键连或稠合方式连接，例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。
“杂芳基”，单用或与其它基团合用时，指含有1或2个环的任选取代的芳香杂环基团，所述杂环上的杂原子为1～3个，相同或不同，选自O、N、S,例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。
COD表示1,5-环辛二烯。
COT表示环辛四烯。
NBD表示降冰片二烯。
TMSI表示三甲基碘硅烷。
发明详述
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，该方法以手性的铑(I)-配体络合物为催化剂，以氢气作氢源，能够在温和的条件下实现布瓦西坦的手性制备，具有配体廉价易得，反应简洁，收率高、对映选择性好、成本低、绿色环保等优点。
本发明是通过以下技术方案实行的。
γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，包括式(Ⅰ)化合物在铑(I)催化剂的存在下，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(Ⅱ)所示化合物，
其中，化合物式(Ⅰ)和式(ⅠI)中的R1和R2基团为烷基、芳基、芳基烷基，R3基团为氢和羟基，“*”表示手性立体构型；
所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体混合后生成；
所述配体具有如下式(Ⅲ)所示的结构，
其中，
R为H、D、CF3或C1～C3烷基；
Ar为芳基或杂芳基，其中，各芳基、杂芳基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团所取代。
在一些实施例中，R为H、D、CF3、甲基、乙基或异丙基；
且/或，Ar为芳基或杂芳基，其中，各芳基、杂芳基分别任选地被1个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、甲基、乙基、甲氧基的基团所取代；
且/或，所述芳基、杂芳基上的取代基为1个、2个、3个或5个。
在一些实施例中，所述配体选自具有以下R和Ar基团组合的化合物Ⅲa～Ⅲj，
Ⅲa:R＝H,Ar＝Ph；
Ⅲb:R＝Me,Ar＝Ph；
Ⅲc:R＝H,Ar＝p-Me-Ph；
Ⅲd:R＝H,Ar＝p-MeO-Ph；
Ⅲe:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-Ph；
Ⅲf:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-4-MeO-Ph；
Ⅲg:R＝H,Ar＝3,5-di-MeO-Ph；
Ⅲh:R＝H,Ar＝3,5-di-MeO-4-Me-Ph；
Ⅲi:R＝H,Ar＝3,4,5-tri-MeO-Ph；
Ⅲj:R＝Me,Ar＝3,4,5-tri-Me-Ph。
在一些实施例中，所述铑金属前体为具有通式RhY1Y2X或RhY1Z1Z2X的铑(I)络合物或具有通式[RhY1X]2或[RhZ1Z2X]2的二聚铑(I)络合物，其中，Y1、Y2独立地为降冰片二烯NBD、1,5-环辛二烯COD、环辛四烯COT，Z1、Z2独立地为乙烯或PPh3，X为F、Cl、Br、I、OH、BF4、SbF6、OTf、PF6或PPh2；
且/或，述铑(I)催化剂相对于式(I)化合物的摩尔百分比为0.01％～1％。
在一些实施例中，所述的手性Rh金属催化剂中金属选自Rh(NBD)2BF4、Rh(COD)2BF4、Rh(COD)2Cl、Rh(COD)2SbF6、Rh(COD)2OTf、[Rh(COD)(PPh3)2]BF4、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)BF4]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(乙烯)2Cl]2、[Rh(COD)PF6]2和[Rh(COD)OH]2中一种或多种的混合。
在一些实施例中，所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体在有机溶剂中预先络合生成，或者，所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体在反应体系中混合后原位络合生成；
且/或，所述配体选自Ⅲa～Ⅲj；
且/或，所述铑(I)催化剂相对于式(I)化合物的摩尔百分比为0.01％～1％，优选为优选为0.05％-0.1％；
且/或，所述铑金属前体与配体的投料比为1:1～1:1.2。
在一些实施例中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、异丙醇、乙醇、甲醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合；且/或，式(I)化合物与有机溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1～1:100；
且/或，所述反应的温度为10-60℃，优选30℃～40℃；
且/或，所述氢气氛的压力为1-9Mpa，优选4Mpa～6Mpa。
在一些实施例中，所述的氢化反应的添加剂选自三氟乙酸，乙酸，磷酸，盐酸，硫酸，三氟化硼乙醚，三氟甲烷磺酸银，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三甲基氯硅烷，优选为三氟乙酸。
上述技术方案中的一个技术方案具有如下优点或有益效果：通过手性金属催化剂并筛选最优手性配体，对γ-丁烯酸内酯I进行不对称氢化反应,即可以高光学纯度、高收率的来制备γ-丁内酯衍生物II,并且反应条件温和，适合业放大生产。合成操作简单,总收率高，立体选择性好,具有巨大的工业应用前景。
具体实施方式
为了使本发明易于理解，结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1:由γ-丁烯酸内酯Ia的不对称氢化反应制备γ-丁内酯衍生物IIa
在氩气氛围的手套箱中，向10mL西林瓶中加入催化剂前体Rh(NBD)2BF4(3.7mg,1.0×10-2mmol)、Zhaophos(9.5mg,1.1×10-2mmol)和无水DCM(2.0mL)。室温下，将混合物搅拌2h。加入化合物Ia(0.16g,1.0mmol)后，将西林瓶放置在高压釜中，关闭高压釜后将其从手套箱中取出。高压釜快速用氢气置换3次，然后加压至50atm H2。反应液在室温下搅拌24小时，然后小心释放气压。减压除去DCM后，将反应混合物用硅胶快速色谱法纯化(流动相石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到白色固体化合物IIa,产率98％，98％ee。对映比ee通过HPLC测定：Daicel Chiralpak AS-3column(0.46x 25cm),Hexane/iPrOH＝85:15,flow rate＝1.0mL/min,λ＝210nm,tR:17.730min(major),19.896min(minor)。MS(m/z):[M+H]+＝163.07
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.35(m,2H),7.30(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.25–7.21(m,2H),4.69–4.64(m,1H),4.29–4.25(m,1H),3.79(p,J＝8.4Hz,1H),2.92(dd,J＝17.5,8.8Hz,1H),2.68(dd,J＝17.5,9.1Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.5,139.5,129.2,127.8,126.8,74.1,41.2,35.8ppm.
实施例2:由γ-丁烯酸内酯Ia'的不对称氢化反应制备γ-丁内酯衍生物IIa
在氩气氛围的手套箱中，向10mL西林瓶中加入催化剂前体Rh(NBD)2BF4(3.7mg,1.0×10-2mmol)、Zhaophos(9.5mg,1.1×10-2mmol)和无水DCM(2.0mL)。室温下，将混合物搅拌2h。加入化合物Ia'(0.18g,1.0mmol)和三氟乙酸(11.4mg,0.1mmol)后，将西林瓶放置在高压釜中，关闭高压釜后将其从手套箱中取出。高压釜快速用氢气置换3次，然后加压至50atmH2。反应液在室温下搅拌24小时，然后小心释放气压。减压除去DCM后，将反应混合物用硅胶快速色谱法纯化(流动相石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到白色固体化合物IIa,产率98％，96％ee。对映比ee通过HPLC测定：Daicel Chiralpak AS-3column(0.46x25cm),Hexane/iPrOH＝85:15,flow rate＝1.0mL/min,λ＝210nm,tR:17.730min(major),19.896min(minor)。
实施例3:γ-丁烯酸内酯Ia不对称氢化反应的金属前体和配体优化
a转化率和对映比(ee)由HPLC测定
实施例4:γ-丁烯酸内酯Ia不对称氢化反应溶剂筛选
Entry Solvent Conversiona(％) eea(％)
1 DCM 100 98
2 DCE 25 96
3 MeOH 29 96
4 EtOH 19 97
5 CF3CH2OH 59 98
6 EtOAc 100 97
7 toluene 91 95
8 THF 79 97
9 1,4-dioxane 30 16
a转化率和对映比(ee)由HPLC测定
实施例5:γ-丁烯酸内酯Ia’不对称氢化反应添加剂筛选
a转化率和对映比(ee)由HPLC测定
实施例6：γ-丁烯酸内酯不对称氢化反应的底物拓展
a转化率和对映比(ee)由HPLC测定b分离收率(快速柱层析纯化，流动相石油醚/乙酸乙酯＝5:1)c加入添加剂CF3COOH(10mol％)
实施例7：布瓦西坦的合成
在氩气氛围的手套箱中，向西林瓶中加入催化剂前体Rh(NBD)2BF4(3.7mg,10μmol)、Zhaophos(9.7mg,11μmol)和无水DCM(1.0mL)。室温下，将混合物搅拌2h。反应瓶中加入化合物In(1.26g,10mmol溶解于10mL DCM)和三氟乙酸(11.4mg,0.1mmol)后，转移西林瓶中催化剂溶液(0.2mL)至反应瓶中，然后将反应瓶放置在高压釜中，关闭高压釜后将其从手套箱中取出。高压釜快速用氢气置换3次，然后加压至50atm H2。反应液在室温下搅拌24小时，然后小心释放气压。减压除去DCM后，将反应混合物用硅胶快速色谱法纯化(流动相:石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到无色液体化合物IIn(1.3g),产率98％，95％ee。
向50mL圆底瓶中加入化合物IIn(0.77g,6.0mmol)和无水DCM(20mL)。将溶液降温至0℃后，加入TMSI(1.3mL,9.0mmol),0℃下搅拌1小时。加入1M HCl(30mL)，水相用DCM萃取三次(3×20mL)，合并有机相后用水洗(30mL),饱和食盐水洗(30mL),用无水硫酸镁干燥，浓缩至干得到黄色液体粗产品(1.7g)。
室温下，将上述粗产品重新溶解到无水DCM(30mL)中，加入两滴DMF后冷却至0℃。将草酰氯(0.78mL,9.0mmol)缓慢滴加到反应液中后，将反应温度升至室温，并继续搅拌5小时。将反应液浓缩至干后，得到棕红色液体粗产品(1.6g)。室温下，将该粗产品重新溶解到无水甲苯(20mL)中，加入(S)-(+)-2-氨基丁酰胺(0.67g,6.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.6g,12mmol)。加热反应液至90℃，搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(50mL)。分层后，水相用DCM萃取三次(3×20mL)，合并有机相后用水洗(30mL),饱和食盐水洗(30mL),用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。得到的粗产品用硅胶快速色谱法纯化(流动相二氯甲烷：甲醇＝95：5)得到白色固体化合物V(0.87g),三步总产率68％，96.9:3.1dr,>99％ee。[α]D 23＝–57.8(c1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ[ppm]＝6.31(s,1H),5.56(s,1H),4.44(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.48(dd,J＝9.8,7.9Hz,1H),3.02(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.57(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),2.32(hept,J＝7.7Hz,1H),2.07(dd,J＝16.8,8.0Hz,1H),1.93(dp,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.68(dp,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.40(q,J＝7.4Hz,2H),1.36–1.27(m,2H),0.90(q,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ[ppm]＝175.8,172.2,56.1,49.7,38.0,36.7,32.0,21.0,20.7,14.1,10.6；ee值通过HPLC测定：Chiracel IC-3column(0.46x 25cm),n-hexane/i-propanol＝45:55,flow rate＝1.0mL/min,λ＝210nm,tR:10.619min(2S,4R)(major),15.755min(2S,4S)(minor).
以上所述实施例仅代表了本发明的优选实施方式,需要指出的是,对于本技术工艺领域的技术人员,在利用本发明的构思与方法所作出的改进与润饰,同样应当视为在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，其特征在于：包括式(Ⅰ)化合物在铑(I)催化剂的存在下，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(Ⅱ)所示化合物，
所述式(I)化合物和式(II)化合物的R1、R2、R3选自如下结构：
R1＝H,R2＝Ph,R3＝H；
R1＝H,R2＝2-Me-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝3-Me-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-Me-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-F-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-Cl-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-Br-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-CF3-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝2-MeO-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝3-MeO-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝4-MeO-C6H4,R3＝H；
R1＝H,R2＝naphthyl,R3＝H；
R1＝H,R2＝thienyl,R3＝H；
R1＝H,R2＝n-Pr,R3＝H；
R1＝H,R2＝i-Pr,R3＝H；
R1＝H,R2＝n-heptyl,R3＝H；
R1＝H,R2＝Ph,R3＝OH；
R1＝H,R2＝2-Me-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝3-Me-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝4-Me-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝4-F-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝4-Cl-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝4-Br-C6H4,R3＝OH；
R1＝H,R2＝4-CF3-C6H4,R3＝OH；
R1＝H，R2＝2-MeO-C6H4,R3＝OH；
R1＝H，R2＝3-MeO-C6H4,R3＝OH；
R1＝H，R2＝4-MeO-C6H4,R3＝OH；
R1＝H，R2＝naphthyl,R3＝OH；
R1＝H,R2＝thienyl,R3＝OH；
R1＝H,R2＝n-Pr,R3＝OH；
R1＝H,R2＝i-Pr,R3＝OH；
R1＝H,R2＝n-heptyl,R3＝OH；
或，R1＝Me、R2＝H、R3＝OH；
R1＝Me、R2＝H、R3＝H；
所述“*”表示手性立体构型；
所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体混合后生成；
所述铑金属前体选自[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)BF4]2、Rh(NBD)2BF4任一；
所述配体具有如下式(Ⅲ)所示的结构，
其中，
所述配体选自具有以下R和Ar基团组合的化合物Ⅲa～Ⅲc，
Ⅲa:R＝H,Ar＝Ph；
Ⅲb:R＝Me,Ar＝Ph；
Ⅲc:R＝H,Ar＝p-Me-Ph。
2.根据权利要求1所述的γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，其特征在于，所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体在有机溶剂中预先络合生成，或者，所述铑(I)催化剂由铑金属前体和配体在反应体系中混合后原位络合生成，且/或，所述铑金属前体与配体的摩尔比为1:1～1:1.2。
3.根据权利要求1所述的γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷；且/或，式(I)化合物物质的量与有机溶剂体积的比为1:1～1:100mol/L；且/或，所述反应的温度为20-40℃；且/或，所述氢气的压力为4-6Mpa。
4.根据权利要求1所述的γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，其特征在于，所述的氢化反应还有投添加剂，所述添加剂选自三氟乙酸，磷酸，三氟化硼乙醚，三氟甲烷磺酸银，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
5.根据权利要求1所述的γ-丁内酯衍生物的不对称氢化制备方法，其特征在于，所述γ-丁内酯衍生物为布立西坦药物中间体，所述布立西坦药物中间体如式IIn所示：
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