CN111892707A - 一种阳离子聚酰胺材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阳离子聚酰胺材料及其制备方法和应用。本发明采取两种多官能团的组分和两种单官能团的组分作为反应性单体，然后通过四组分Ugi反应获得阳离子聚酰胺材料，该合成方法简单，经济高效，适合于功能性聚合物材料的高通量筛选。本发明合成的阳离子聚酰胺载体材料在介导蛋白药物胞内递送上展示出优异效果，因此可以作为药物递送载体广泛应用于生物医药领域，特别是在大分子药物胞内递送方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种阳离子聚酰胺材料及其制备方法和应用。
背景技术
蛋白质药物在当今的制药业中具有非常重要的地位，例如蛋白酶、细胞因子、单克隆抗体、胰岛素等蛋白药物在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及糖尿病等疾病的治疗上展现出了优异的效果。美国食品和药物管理局(FDA)药物评估和研究中心在2019年批准的48个新药中，蛋白质药物的占比约为21％，2018 年市场上销售量最大的药物是单克隆抗体-阿达木单抗(Humira)。然而，所有这些蛋白质药物发挥功能的靶点都在细胞外，因为蛋白质本身超大的分子量以及难以渗透穿过细胞膜的特性导致他们难以递送至细胞内。
为了开发细胞内新靶点的蛋白质药物，必须要解决胞内递送蛋白质药物的难题。针对此，目前已开发出诸多新型载体材料用于蛋白药物的胞内递送，具体包括无机纳米颗粒，脂质体以及聚合物载体等。在这些载体材料中，聚合物载体材料引起了人们广泛关注，因为通过分子设计与调整聚合物材料结构和功能等策略可以克服蛋白质药物胞内递送所面临的各种障碍。专利CN201210114241.X公开了一种含聚精氨酸的阳离子型三嵌段聚合物，可用于包载药物、基因递送和体内注射的药物输送系统。但是整体上，低效率、高成本以及复杂的合成过程限制了当前聚合物材料作为蛋白药物递送载体的广泛应用。
因此亟待寻找一种新型的制备简便，经济高效，并且蛋白药物递送效果优异的聚合物材料，满足大分子药物递送方面的应用需求。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的上述不足，提供一种阳离子聚酰胺材料。
本发明的另一目的是提供所述阳离子聚酰胺材料的制备方法。
本发明的再一目的是提供上述阳离子聚酰胺材料在制备药物递送载体方面的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种阳离子聚酰胺材料，所述阳离子聚酰胺材料具有如下式I 所示化学结构通式：
其中，所述R1为含仲胺或叔胺基的官能团，R2为烷基链、含N烷基链、含 O烷基链或含S烷基链，R3为烷基，芳香基或含杂原子官能团；R4为烷基链、含芳香基链、或含醚键的分子链；m为1～30。
优选地，所述R1为
R2为
或含碳数目为1～16的直链烷基链；R3为
R4为
更优选地，所述R1为
R2为
R3为
R4为
进一步优选地，所述R1为
R2为
R3为
R4为
本发明还提供上述阳离子聚酰胺材料的制备方法，具体包括如下步骤：
S1：首先在反应溶剂中加入胺类化合物和醛类化合物，并在20～60℃下搅拌反应1～3h；
S2：然后向S1的反应液中加入羧酸化合物和二异氰基化合物，于20～60℃下搅拌反应2～168h，反应结束后除去有机溶剂，经纯化以及干燥处理得到所述阳离子聚酰胺材料；
其中，所述胺类化合物选自A1～A7中的任一种：
所述醛类化合物选自C1～C3中的任一种：
所述羧酸化合物选自含二官能团的B1～B13中的任一种或含三官能团的 B14～B16中的任一种：
所述二异氰基化合物选自D1～D3中的任一种：
上述胺类化合物均含有仲胺或叔胺基团保证了聚酰胺材料的pH敏感性和正电荷性，所述羧酸化合物含不同烷基链长度或芳香基可以调控聚酰胺材料的疏水性，或者含有三羧酸官能团调控聚酰胺支化链结构，或链中引入二硫键等可降解基团保证了聚酰胺材料的生物可降解性。
本发明的阳离子聚酰胺材料，由胺类化合物，醛类化合物，羧酸化合物及二异氰基化合物通过Ugi四组分的一锅煮方法简易得到，传统的Ugi反应主要用于制备小分子化合物，而本发明采取两种多官能团的组分(双官能团的异氰基化合物和双或三官能团的羧酸)和两种单官能团的组分(单官能团的醛和胺类化合物) 通过一步反应则可以得到聚合物；本发明方法聚合条件简单，不需要复杂的反应条件以及昂贵的反应装置，有利于大规模实施，并实现聚合物材料的高通量筛选。此外，目标阳离子聚酰胺材料可根据需求进行支化结构的调整，以及修饰功能性或可降解性基团。该阳离子聚酰胺材料在药物递送，尤其是在蛋白质药物胞内递送方面展示出优异的效果。
优选地，所述胺类化合物、醛类化合物、异氰基化合物、羧酸化合物的投料摩尔比为2～15：2～15：1～5：1～5。
更优选地，上述方法具体是向第一溶剂中加入胺类化合物和醛类化合物，在 20～60℃下搅拌反应1～3h，再加入第二溶剂，羧酸化合物和异氰基化合物，于 20～60℃下搅拌反应2～168h，反应结束后除去有机溶剂，沉淀，离心以及干燥，得到所述阳离子聚酰胺材料；
所述第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等可溶解胺和醛的有机溶剂；所述第二溶剂为四氢呋喃、甲醇等可溶解羧酸和异氰基化合物的有机溶剂。
优选地，上述方法具体是向第一溶剂中加入胺类化合物和醛类化合物，在室温下搅拌反应1h，再加入第二溶剂，羧酸化合物和异氰基化合物，于40℃下搅拌反应60h，反应结束后除去有机溶剂，沉淀，离心以及干燥，得到所述阳离子聚酰胺材料。
最优选地，所述第一溶剂为甲醇。
优选地，所述第二溶剂为甲醇和/或四氢呋喃。
优选地，所述胺类化合物选自A1～A5中的任一种。
最优选地，所述胺类化合物选自A1。
优选地，所述醛类化合物选自C1。
优选地，所述羧酸化合物选自B4、B8、B10、B11、B12或B14的任一种。
进一步优选地，所述羧酸化合物选自B11或B12，使用含有二硫键的组分可以设计合成出具有细胞内谷胱甘肽响应性降解的聚合物。
最优选地，所述羧酸化合物选自B12。
优选地，所述异氰基化合物选自D1或D2。
优选地，所述胺类化合物、醛类化合物、异氰基化合物、羧酸化合物、第一溶剂、第二溶剂的用量比为2～15mmol：2～15mmol：1～5mmol：1～5mmol： 0.1～2mL：0.5～2mL。
最优选地，所述胺类化合物、醛类化合物、异氰基化合物、羧酸化合物、第一溶剂、第二溶剂的用量比为3mmol：3mmol：1mmol：1mmol：0.5mL：1mL。
优选地，所述沉淀为向聚合物中加入乙醚或石油醚进行沉淀。
本发明还请求保护上述阳离子聚酰胺材料在作为药物递送载体方面的应用，在溶液中，本发明的阳离子聚酰胺材料可以与带负电荷的生物大分子通过疏水作用和/或静电复合成为纳米颗粒。
优选地，所述药物递送载体为蛋白质药物的胞内递送载体。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过简单实效的方法，通过Ugi四组分反应合成一种蛋白药物胞内递送载体材料，不需要复杂的反应条件以及昂贵的反应装置，有利于大规模实施，还可以实现材料的高通量筛选，而且目标阳离子聚酰胺材料可根据需求进行支化结构的调整，以及修饰特定功能基团。得到的阳离子聚酰胺材料在胞内蛋白递送上展示出了优异的效果，可以作为药物递送载体广泛应用于生物医学领域，特别是在大分子药物递送方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为B11-A1的飞行时间质谱。
图2为B11-A1的核磁共振氢谱。
图3为不同聚酰胺材料与BSA复合后的粒径大小。
图4为不同聚酰胺材料与BSA复合后的表面电荷。
图5为不同聚合物递送BSA-FITC后Hela细胞内的平均荧光强度。
图6为不同聚合物递送BSA-FITC后Hela细胞的阳性率。
图7为B10-A1、B14-A1聚合物递送BSA-FITC后Hela细胞内的平均荧光强度。
图8为不同剂量的BSA-FITC或B12-A1在Hela细胞中的胞内蛋白递送效果。
图9为不同剂量的BSA-FITC或B12-A1在MCF-7细胞中的胞内蛋白递送效果。
图10为不同剂量的BSA-FITC或B12-A1在MC3T3-E1胞中的细胞内蛋白递送效果。
图11为Hela细胞，MCF-7细胞以及MC3T3-E1细胞摄取BSA-FITC或BSA-FITC/B12-A1后的共聚焦荧光成像结果。
图12为Hela细胞摄取BSA-FITC/B12-A1的机制研究。Genistein为小窝蛋白介导的内吞抑制剂，chlorpromazine为网格蛋白介导的内吞抑制剂，amiloride 为巨胞饮介导的内吞抑制剂。
图13为Hela细胞摄取R-PE/B12-A1、OVA-FITC/B12-A1、SOD-FITC/B12-A1 或GFP/B12-A1后经流式细胞仪测量的细胞平均荧光强度。
图14为B12-A1聚合物在二硫苏糖醇中的响应性降解，以及BSA/B12-A1 颗粒在二硫苏糖醇中的响应性解离。
图15为BSA/B12-A1颗粒以及颗粒在二硫苏糖醇中解离后的电镜图。
图16为Hela细胞内递送SOD/B12-A1后，细胞内的活性氧水平变化。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明提供一类阳离子聚酰胺材料，是由胺类化合物，醛类化合物，羧酸化合物及异氰基化合物通过Ugi四组分反应经一锅煮的方法得到。
所有阳离子聚酰胺材料反应式：
本发明中线性阳离子聚酰胺分子通式的侧链以及主链结构可通过以下胺类化合物，醛类化合物，羧酸化合物及异氰基化合物调整：
上述结构中，胺类化合物可为A1–A7，羧酸化合物可为B1–B13，醛类化合物可为C1–C3，异氰基化合物可为D1–D3。
支化聚酰胺材料可通过使用以下三羧酸或四羧酸化合物B14–B16实现：
本发明通过以下具体实施方式来说明本发明的意图。
实施例1阳离子聚酰胺材料的制备
1、制备方法
分别将3mmol的5种胺类化合物(A1–A5)与3mmol的异丁醛(C1)加入到0.5mL甲醇中，室温搅拌反应1小时。随后加入1mL四氢呋喃，1mmol 1, 6-二异氰基己烷(D1)，1mmol 3,3’-二硫代二丙酸(B11)，并在40℃恒温搅拌条件下反应60小时。旋蒸除去有机溶剂后，在乙醚溶剂中沉淀三次，离心干燥后即可得到五种阳离子聚酰胺材料。以B11羧酸化合物和胺类化合物A1-A5 作为变量，聚合物分别命名为B11-A1，B11-A2，B11-A3，B11-A4以及B11-A5。
将上述合成步骤中的3,3’-二硫代二丙酸(B11)换成4,4’-二硫代二丁酸(B12) 便可得到另外五种阳离子聚酰胺材料，分别命名为B12-A1，B12-A2，B12-A3， B12-A4以及B12-A5。
2、样品表征
表1的结果显示我们成功地合成出了十种主链含有二硫键的阳离子聚酰胺材料，其数均分子量在3.4～9.2kg/mol之间。
以B11-A1为例，图1为其飞行时间质谱，谱图显示相邻主峰具有相同的间隔，并且与其重复单元分子量吻合，图2的核磁共振氢谱的峰与B11-A1的重复单元特征峰一一对应。
表1利用体积排除色谱表征十种阳离子聚酰胺材料结果
实施例2阳离子聚酰胺材料的制备
1、制备方法
分别将3mmol的5种胺类化合物(A1–A5)与3mmol的异丁醛(C1)加入到0.5mL甲醇中，室温搅拌反应1小时。随后加入1mL四氢呋喃，1mmol 1, 6-二异氰基己烷(D1)，1mmol癸二酸(B8)，并在40℃恒温搅拌条件下反应60小时。旋蒸除去有机溶剂后，在乙醚溶剂中沉淀三次，离心干燥后即可得到五种阳离子聚酰胺材料。以B8羧酸化合物和胺类化合物A1-A5作为变量，聚合物分别命名为B8-A1，B8-A2，B8-A3，B8-A4以及B8-A5。
将上述合成步骤中的癸二酸(B8)换成己二酸(B4)便可得到另外四种阳离子聚酰胺材料，分别命名为B4-A1，B4-A2，B4-A4以及B4-A5。
2、样品表征
表2的结果显示我们成功合成出了九种阳离子聚酰胺材料，其数均分子量在 4.9～15.2kg/mol之间。
表2利用体积排除色谱表征不同的阳离子聚酰胺材料结果
实施例3阳离子聚酰胺材料的制备
1、制备方法
分别将3mmol的胺类化合物(A1)与3mmol的异丁醛(C1)加入到0.5mL 甲醇中，室温搅拌反应1小时。随后加入1mL甲醇，1mmol的二异氰基化合物 (D2)，1mmol二羧酸化合物(B10)或者三羧酸化合物(B14)，并在40℃恒温搅拌条件下反应60小时。旋蒸除去有机溶剂，在乙醚溶剂中沉淀三次，离心干燥后即可分别得到两种阳离子聚酰胺材料，分别命名为B10-A1以及B14-A1。
2、样品表征
表3的结果显示我们成功合成出了两种阳离子聚酰胺材料，其数均分子量在 5.9～17.6kg/mol之间。
表3利用体积排除色谱表征两种阳离子聚酰胺材料结果
| 编号 | B10-A1 | B14-A1 |
| 数均分子量(kg/mol) | 17.6 | 5.9 |
| 分子量分布 | 1.57 | 1.88 |
实施例4阳离子聚酰胺材料的胞内蛋白递送效果
1、实验方法
以异硫氰酸荧光素标记的牛血清蛋白(BSA-FITC)作为蛋白模型用以研究实施例1和实施例3制备的阳离子聚酰胺材料的细胞内蛋白递送效果。不同剂量的聚合物与2μgBSA-FITC在醋酸缓冲溶液中复合后再在无血清培养基中复合 20分钟后加入到Hela细胞，并孵育4小时。随后，使用流式细胞仪研究细胞内的荧光强度以及阳性细胞率。
2、实验结果
图3和图4显示BSA与阳离子聚酰胺材料复合后的粒径分布在200–900纳米，并且表面带有正电性。图5和图6显示在胺类化合物相同的条件下，基于4,4’-二硫代二丁酸(B12)得到的聚合物的转染效果普遍优于基于3,3’-二硫代二丙酸(B11)得到的聚合物。并且4,4’-二硫代二丁酸(B12)与N,N’-二甲基 -1,3-丙二胺(A1)组合合成的聚合物(B12-A1)具有最好的细胞内转染效果。
图7显示线性聚酰胺材料B10-A1和支化聚酰胺材料B14-A1在胞内递送 BSA模型蛋白方面具有较高转染效率。
实施例5 B12-A1在不同细胞内蛋白递送效果
1、实验方法
按照实施例4的方法制备BSA-FITC/B12-A1复合颗粒，其中，BSA-FITC 的剂量为1，2或4μg/well，B12-A1的剂量为5，10，20，30，40或50μg/well，将BSA-FITC/B12-A1复合颗粒加入到Hela细胞，MCF-7细胞以及MC3T3-E1 细胞并培养4小时。使用流式细胞仪研究细胞内的荧光强度以及阳性细胞率，并使用激光共聚焦显微镜观察细胞内的FITC荧光信号。
2、实验结果
图8至图10的结果显示，这三种细胞在B12-A1剂量相同的条件下，转染效果会随着BSA-FITC剂量的增加而提高，类似地，在保证BSA-FITC浓度一致的条件下，提高B12-A1的剂量也会提高转染效果。图11的结果显示不同的细胞加入BSA-FITC溶液培养4小时后，在细胞内几乎观察不到BSA-FITC的荧光信号，作为对比，与BSA-FITC/B12-A1复合颗粒共培养的细胞显示出了很强的荧光信号，证明B12-A1对于不同种类的细胞都有较好的蛋白递送效果。
实施例6 Hela细胞摄取BSA-FITC/B12-A1复合颗粒
1、实验方法
Hela细胞首先与200μg/mL的Genistein(小窝蛋白介导内吞抑制剂)，5 μg/mL的chlorpromazine(网格蛋白介导内吞抑制剂)或0.5mM的amiloride(巨胞饮介导内吞抑制剂)孵育1小时，然后移除内吞抑制剂并加入 BSA-FITC/B12-A1复合颗粒，培养4小时后采用流式细胞仪测定细胞内平均荧光强度。同时研究在4℃条件下Hela细胞与BSA-FITC/B12-A1复合颗粒孵育4 小时后的摄取效率。
2、实验结果
如图12所示，低温条件极大地抑制了Hela细胞摄取BSA-FITC/B12-A1复合颗粒的效率，证明了能量依赖性的细胞摄取机制。并且小窝蛋白、网格蛋白以及巨胞饮内吞机制都参与了BSA-FITC/B12-A1复合颗粒的细胞摄取过程。
实施例7利用B12-A1聚合物介导不同蛋白模型的胞内递送
1、实验方法
研究B12-A1聚合物介导胞内递送藻红蛋白(R-PE)、卵清蛋白(OVA)、超氧化物歧化酶(SOD)以及绿色荧光蛋白(GFP)的效果，以实施例2的方法分别制备R-PE/B12-A1复合颗粒，OVA-FITC/B12-A1复合颗粒、 SOD-FITC/B12-A1复合颗粒以及GFP/B12-A1复合颗粒，并研究其在Hela细胞内的递送效果。
2、实验结果
结果如图13所示，相较于单独的蛋白溶液，不同蛋白质/B12-A1复合颗粒能够显著的提升细胞内的荧光信号强度，证明B12-A1在介导蛋白药物胞内递送方面具有普适性。
实施例8聚合物在二硫苏糖醇中的响应性降解
1、实验方法
将1mg/mL的B12-A1溶液与2，6，10，14mM的二硫苏糖醇溶液混合30 分钟后，使用体积排除色谱检测B12-A1的出峰情况。将BSA/B12-A1复合颗粒与2，6，10，14mM的二流苏糖醇溶液混合30分钟后，使用马尔文粒径仪测量颗粒的粒径变化。使用透射电镜观察BSA/B12-A1复合颗粒降解前和被二硫苏糖醇降解后的形貌。
2、实验结果
如图14所示，随着二硫苏糖醇浓度的增加，B12-A1的聚合物峰位置向后移动，直至消失，说明B12-A1在高浓度二硫苏糖醇的作用下发生了降解。 BSA/B12-A1复合颗粒的粒径也会随着二硫苏糖醇浓度的增加而减小，证明 BSA/B12-A1复合颗粒在二硫苏糖醇的作用下发生了解离。图15的电镜结果进一步显示了BSA/B12-A1复合颗粒的二硫苏糖醇响应性解离。
实施例9 Hela细胞内递送SOD/B12-A1复合颗粒清除细胞内活性氧水平
1、实验方法
以实施例4的方法制备负载超氧化物歧化酶(SOD)的SOD/B12-A1复合颗粒，然后SOD/B12-A1复合颗粒与Hela细胞培养4小时后，移除培养基再加入脂多糖(LPS)并培养3小时，随后再更新新鲜培养基，加上10mM的活性氧荧光探针DCFH-DA并孵育30分钟。最后使用流式细胞仪分析细胞内的荧光水平定量细胞内活性氧水平。
2、实验结果
结果如图16所示，使用LPS刺激后，细胞内的活性氧水平明显升高。相比于LPS组，只有经过SOD/B12-A1复合颗粒处理过的细胞内活性氧水平才发生明显降低，说明经SOD/B12-A1复合颗粒递送到细胞内的SOD仍然保有清除细胞内活性氧的能力，因此保持原有蛋白活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阳离子聚酰胺材料，其特征在于，具有如下式I所示化学结构通式：
其中，所述R1为含仲胺或叔胺基的官能团，R2为烷基链、含N烷基链、含O烷基链或含S烷基链，R3为烷基，芳香基或含杂原子官能团；R4为烷基链、含芳香基链、或含醚键的分子链；m为1～30。
2.根据权利要求1所述的阳离子聚酰胺材料，其特征在于，所述R1为
R2为
或直链烷基链并且含碳数目为1～16；R3为
R4为
3.根据权利要求2所述的阳离子聚酰胺材料，其特征在于，所述R1为
R2为
R3为
R4为
4.权利要求1～3任一所述的阳离子聚酰胺材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：首先在反应溶剂中加入胺类化合物和醛类化合物，并在20～60℃下搅拌反应1～3h；
S2：然后向S1的反应液中加入羧酸化合物和二异氰基化合物，于20～60℃下搅拌反应2～168h，反应结束后除去有机溶剂，经纯化及干燥处理得到所述阳离子聚酰胺材料；
所述胺类化合物选自A1～A7中的任一种：
所述醛类化合物选自C1～C3中的任一种：
所述羧酸化合物选自含二官能团的B1～B13中的任一种或含三官能团的B14～B16中的任一种：
所述二异氰基化合物选自D1～D3中的任一种：
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述胺类化合物、醛类化合物、异氰基化合物、羧酸化合物的投料摩尔比为2～15：2～15：1～5：1～5。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述胺类化合物选自A1～A5中的任一种。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述醛类化合物选自C1。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物选自B4、B8、B10、B11、B12或B14中的任一种。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述异氰基化合物选自D1或D2。
10.权利要求1～3任一所述阳离子聚酰胺材料在作为药物递送载体方面的应用。
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