CN102796224A - 多功能仿生聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多功能仿生聚合物，其结构通式为：
其中，m为5～1000的正整数，n为0～800的正整数，x为1～500的正整数，y为2～400的正整数；R1、R2、R3、R4为H、CH3或CH3CH2；R5为H、碳原子数为1～18的烷烃基或聚合度为1～20000的聚乙二醇；W为2～20个含碳原子链连接的亲水基团；M为连接臂通过酰胺键连接的叶酸等；N为连接臂通过酰胺键连接的邻苯二酚、多巴胺或多巴基团。本发明还提供了所述多功能仿生聚合物的制备方法和应用，所述多功能仿生聚合物能够显著提高纳米载药体系的体内循环时间和靶向定点输送功能。
Description
技术领域
本发明涉及一种仿生聚合物及其制备方法和应用，具体涉及一种多功能仿生聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤已经成为人类健康的第一杀手，药物治疗是治疗肿瘤必不可少的阶段，化疗方法治疗肿瘤研究取得了重大进展。理论上讲，化疗疗法可以完全治疗肿瘤，但是当前肿瘤病人特别是晚期癌症病人的生存期较短，癌症几乎成为了不治之症。导致癌症治疗过程中药物治疗效果有限的原因是：1)抗肿瘤药物一般为脂溶性，在体内水性环境下溶解度不大，药物的利用率较低，影响治疗疗效；2)药物和传统的药物载体会被体内网状内皮系统(RES)吸收，因而药物在体内的循环时间短，长循环性能较差。如聚乳酸纳米粒子的药物载药体系在体内只要几分钟就会有一半会被RES系统吸收，而血液循环一周的时间约为二十分钟，导致药效大大降低；3)化疗的副作用较大，导致化疗过程中的并发症出现，损害患者身体其他器官的机能，很多的晚期肿瘤病人是死于化疗所产生的并发症，导致治疗失败。
纳米粒子、脂质体、胶束等纳米级的药物载体体系包裹药物可有效提高脂溶性药物的水溶性，从而提高药物在人体内的利用度。
叶酸是人体所必须的一类维生素，多种肿瘤细胞表面含有叶酸受体，因而叶酸可在多种肿瘤细胞表面过度表达。通过利用叶酸这种特殊的过度表达作用，可将叶酸分子引入到药物分子上或是药物载体上以便将药物或是负载有药物的载体导入肿瘤细胞和病变组织中。在治疗肿瘤细胞、病变组织和器官的同时，大大减少对正常细胞的副作用。
将叶酸配体引入到药物分子或是药物载体上，常见的是利用DCC/NHS反应体系以将叶酸中的氨基或是羧基和药物或是药物载体中的末端官能团进行反应，而DCC/NHS此体系的催化效率普遍不高，转化率为20-40％。本发明使用活性酯基团作为叶酸等靶向制剂的反应位点，具有条件温和，转化率高的特点，活性酯基团接枝氨基反应时的转化率接近100％(Yongkuan Gong，Liping Liu，Phillip B.Messersmith.Doubly BiomimeticCatecholic Phosphorylcholine Copolymer：A Platform Strategy for Fabricating AntifoulingSurfaces[J].Macromolecular Bioscience，2012，DOI：10.1002/mabi.201200074)。
磷酰胆碱是生物细胞外层膜的亲水端基，在药物载体材料表、界面构建含磷酰胆碱基团的涂层，与水接触时其表面自动形成亲水层，会被细胞认为是自体，可获得优良的生物相容性，不会被网状内皮系统(RES)所识别，在体内具有隐形功能，从而获得可在体内环境中长时间存在的药物包裹物。
在药物载体体系表、界面构建含磷酰胆碱基团的抗污涂层的方法包括化学键合和物理涂覆。通过化学键合方式构建的涂层与药物载体的表、界面作用牢固，在体内复杂环境下可保持较好的稳定性能，然而通过化学键合方式构建的涂层有着难以克服的缺陷，一方面，通常情况下化学键合方式的接枝密度有限，涂层太薄，难以获得理想的抗生物污染和生物相容性能；另一方面，化学键合方式构建的涂层过程复杂、步骤多、条件苛刻。含磷酰胆碱基团聚合物涂层可通过物理吸附或化学键合附着于被修饰材料表面。然而，以物理吸附作用结合的两亲性聚合物涂层分子，在体内复杂环境中有可能发生溶解、降解等作用而流失。
贻贝是一种广泛存在于海洋中的甲壳类生物，在复杂的海洋环境中可以牢固地附着于几乎任何表面上。仿照贻贝粘附蛋白主要成分邻苯二酚基团的万能粘附作用，Lee等人制备了邻苯二酚接枝的聚乙二醇及胶水(Langmuir，2010，26，3790-3793，Nature，2007，448，338-341)。将贻贝粘附蛋白功能成分引入到聚合物侧链，通过简单的物理过程，涂层和基材的作用力可以和经过化学过程得到的涂层相媲美。
本发明将具有万能粘附作用的邻苯二酚基团，具有优异抗生物污染性能的季铵基、吡咯烷酮基团、磷酰胆碱基团、聚乙二醇、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基或硫酸基，具有靶向功能的叶酸、叶酸乙二胺、单克隆抗体、受体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂及其衍生物引入到同一聚合物侧链上，获得具有靶向功能仿生共聚物及构建多功能仿生共聚物涂层的新方法，以获得具有长循环性能、靶向功能的载药体系。
发明内容
本发明的目的是为了克服药物化疗治疗肿瘤病人时的循环时间短(即药物或药物载体在体内容易被网状内皮系统吞噬)和靶向性能差(即药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞同样有毒副作用)的缺陷，提供一种循环时间长、靶向性好的多功能仿生聚合物，本发明还提供了这种多功能仿生聚合物的制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种含有靶向功能因子、可粘附于绝大部分材料表面的含邻苯二酚和磷酰胆碱侧基的多功能仿生聚合物。
本发明的第一个目的通过以下技术方案实现：
结构通式(I)所示的聚合物，
其中，m为5～1000的正整数，n为0～800的正整数，x为1～500的正整数，y为2～400的正整数；在m、n、x、y中，m摩尔百分数为20～75％，n摩尔百分数为0～50％，x摩尔百分数为5～60％，y摩尔百分数为5～60％；
R1、R2、R3、R4为H、CH3或CH3CH2；
R5为H、碳原子数为1～18的烷烃基或聚合度为1～20000的聚乙二醇；
W为2～20个含碳原子链连接的亲水基团；
M为连接臂通过酰胺键连接的叶酸、叶酸乙二胺、蛋白质、酶、单克隆抗体、配体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂、激素或其衍生物，所述连接臂为2-2000个含碳原子链；
N为连接臂通过酰胺键连接的邻苯二酚、多巴胺或多巴基团，所述连接臂为2-2000个含碳原子链。
优选的，所述亲水基团选自季铵基、吡咯烷酮基团、磷酰胆碱基团、聚乙二醇、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基和硫酸基中的一种或几种。
本发明的另一目的是提供上述多功能仿生聚合物的制备方法。
一种制备所述多功能仿生聚合物的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一，将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和氯甲酰对硝基苯酯在有机溶剂中反应合成对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作为含活性酯基团可聚合单体备用；或者将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二琥珀酰亚胺碳酸酯在有机溶剂中反应合成琥珀酰亚胺甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作为含活性酯基团可聚合单体备用；或者将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二环已基碳二酰亚胺在有机溶剂中反应合成甲基丙烯酸琥珀酰亚胺，作为含活性酯基团可聚合单体备用；
步骤二，将所述含活性酯基团可聚合单体、含亲水基团的可聚合单体混合溶解于水、有机溶剂或含水的有机溶剂中，在常温或加热条件下由引发剂引发聚合得到含亲水侧基和活性酯基团侧基的共聚物；
步骤三，将含有亲水侧基及活性酯基团侧基的共聚物，在水、有机溶剂或含水的有机溶剂中部分活性酯基团与多巴或多巴胺反应，部分活性酯基团在所述溶剂中与叶酸、叶酸乙二胺、蛋白质、酶、单克隆抗体、受体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂、激素或其衍生物反应，即可合成所述多功能仿生聚合物。
优选的，在所述步骤三中，所述多巴胺化反应使用盐酸化多巴胺，并用有机胺作为缚酸剂。
优选的，所述有机胺选自三乙胺、三甲胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种。
以对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯MEONP活性酯可聚合单体的制备为例，在250mL三颈圆底烧瓶中将21.60g甲基丙烯酸聚乙二醇酯和6.06g三乙胺溶于60mL氯仿中，-30℃下搅拌；滴加11.10g对硝基苯氧甲酰氯的60mL氯仿溶液，保持-30℃低温下搅拌反应2h。加入乙醚使沉淀，砂芯漏斗过滤除去三乙胺盐酸盐，得到淡黄色的油状对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯；
含磷酰胆碱基团W单体、含活性酯基团的单体及含憎水链R4单体按设计比例用无水乙醇溶解后加入三颈反应瓶。通氮气除氧后，加入热分解型自由基聚合引发剂，45～77℃聚合得到共聚物PMNA，减压蒸除大部分溶剂后，用10倍以下体积的乙醚进行沉淀，得到淡黄色的固体即为PMNA；
多功能双仿生聚合物PMFDA的制备：在通氮气的条件下，在有机溶剂中将PMNA共聚物与0.1-1倍当量的盐酸化多巴胺或多巴及三乙胺(二异丙基乙基胺)，0.1-1倍当量的叶酸，在反应烧瓶中于20～78℃反应12小时。产物溶液用pH＝2.5-5.0的含水溶液中透析除去杂质，干燥后得到叶酸靶向多巴胺化的仿生共聚物，即多功能仿生聚合物FA-PMDA(PMFDA)。
PMFDA的合成反应方程式如下：
本发明的第三个目的是提供上述多功能仿生聚合物的应用。
一种应用所述多功能仿生聚合物制备纳米粒子或胶束的方法，所述方法包括以下步骤：用水、有机溶剂或含水有机溶剂使所述多功能仿生聚合物溶解，获得聚合物溶液，向所述聚合物溶液中加入所述多功能仿生聚合物的不良溶剂，在搅拌或摇震的条件下自动形成纳米粒子或胶束。优选的，所述不良溶剂选自丙酮、乙醚、正已烷、环已烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚和苯中的一种或几种。
一种应用所述多功能仿生聚合物制备纳米粒子或胶束的方法，所述方法包括以下步骤：用水、有机溶剂或含水有机溶剂使所述多功能仿生聚合物溶解，获得聚合物溶液，所述聚合物溶液浓度大于聚合物临界胶束浓度时，所述聚合物溶液中自动形成纳米粒子或胶束。
一种应用所述多功能仿生聚合物制备含有靶向功能因子的药物载体体系的方法，所述方法包括以下步骤：将所述多功能仿生聚合物溶于水、有机溶剂或含水的有机溶剂，用喷涂、浸渍或悬涂的方法使所述多功能仿生聚合物在药物载体体系的表面或界面形成涂层。优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的一种或几种。
一种应用所述多功能仿生聚合物制备多功能抗污涂层的方法，所述方法包括以下步骤：将所述多功能仿生聚合物溶于水、有机溶剂或含水的有机溶剂，用喷涂、浸渍或悬涂的方法使所述多功能仿生聚合物在被修饰的医用材料或医用器具表面涂覆形成含有靶向基团、表面结合牢固的抗污涂层。优选的，所述涂层在温度低于160摄氏度的条件下处理。
用含贻贝粘附蛋白主要成分邻苯二酚基团，细胞外层膜亲水成分磷酰胆碱基团的仿生聚合物，在含水溶液中可自动粘附在材料表面，形成具有抗污性能的表界面。仿粘附蛋白的邻苯二酚基团在材料表面经疏水作用、配位作用、氧化聚合等形成与表面结合牢固的涂层。具有靶向功能的叶酸、叶酸乙二胺、蛋白质、酶、单克隆抗体、受体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂以及激酶抑制剂等可将含有多功能仿细胞膜结构涂层的药物载体定点输送到病变组织，达到对材料表面改性的目的。
本发明用含对肿瘤细胞具有靶向功能的叶酸、粘附蛋白主要成分多巴胺及具有亲水基团磷酰胆碱的的多功能仿生两亲性聚合物涂覆材料表面构建生物相容性涂层。共聚物中的叶酸结构可以作为肿瘤细胞的靶向因子，多巴胺基团与表面通过氢键、配位及共价反应牢固结合于材料表面，而磷酰胆碱基团则位于表面或含水界面。多功能聚合物可自动形成稳定的、含有靶向功能位点的生物相容性涂层。
本发明构建的材料表面抗污涂层和表面亲水基团结构规整，具有较好的亲水性能和良好的生物相容性，同时，涂层中含有的叶酸结构单元可作为肿瘤治疗中的靶向功能位点。这种构建方法简便、涂层结合牢固、适用于任何材料的表面多功能抗污涂层的构建，可使药物控释体系、人工器官及相关材料、分离材料及其它材料的表面亲水性能及生物相容性明显提高，同时，还可以赋予材料的靶向等多功能性能。本发明提供的多功能仿生聚合物应用于载药体系时，具有循环时间长、靶向性能好的优点，应用前景广阔。
附图说明
图1为本发明的多功能仿生聚合物改性二氧化硅纳米粒前后的牛血清蛋白(BSA)和纤维原蛋白(Fg蛋白)吸附柱状图；
图2为本发明的多功能双仿生聚合物用于靶向载药体系发挥作用的原理示意图；
图3为(多巴胺，叶酸)化聚甲基丙烯酸羟乙基磷酰胆碱-对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯的1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
含磷酰胆碱基团的单体、甲基丙烯酸聚乙二醇酯，对硝基苯氧甲酰氯，引发剂，多巴胺，叶酸等均可从国内生产公司购买或Sigma、百灵威等公司购买。
实施例1
乙二胺化叶酸的制备
称取一定量叶酸，超声溶解于DMSO(含三乙胺0.5mL)，20度时搅拌下加入一定量的二环已基碳二酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，避光反应一定时间，反应结束后抽滤除去沉淀，余液加入2倍体积的乙醚并不断搅拌，产生沉淀，抽滤，用乙醚洗涤，干燥得叶酸活化酯FA-NHS；称取4.2克叶酸活性酯FA-NHS，用乙醇溶解，并取0.6克乙二胺，调节pH为碱性，将上述混合液搅拌下反应2小时。离心可对产物进行分离纯化。离心液干燥即为乙二胺化叶酸FA-EDA(NHCH2CH2NH2)。
实施例2
含活性酯可聚合单体MEN的制备
称取一定量的甲基丙烯酸聚乙二醇酯，溶于无水有机溶剂中，通氮气保护，于低温下加入三乙胺，加入二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)2.52克，继续反应30分钟以上，得含活性酯可聚合单体琥珀酰亚胺甲基丙烯酸聚乙二醇酯(MEN)。
实施例3
含活性酯可聚合单体MEN的制备
称取一定量的甲基丙烯酸，溶于无水有机溶剂中，搅拌下加入一定量的二环已基碳二酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，避光反应一定时间，除去沉淀物后用乙醚沉淀，抽滤得沉淀物即为甲基丙烯酰琥珀酰亚胺。
实施例4
含活性酯可聚合单体MEN的制备
在250mL三颈圆底烧瓶中将21.60g甲基丙烯酸聚乙二醇酯和6.06g三乙胺溶于60mL氯仿中，-30℃下搅拌；滴加11.10g对硝基苯氧甲酰氯的60mL氯仿溶液，保持-30℃低温下搅拌反应2h。加入乙醚使沉淀，砂芯漏斗过滤、中性或弱酸性水洗除去三乙胺盐酸盐，得到淡黄色的油状对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯MEN。
实施例5
含活性酯基团和亲水基团共聚物的制备
称取一定量的乙烯基吡咯烷酮(PVA)、含活性酯可聚合单体溶于水、有机溶剂或其混合溶剂中，通氮气保护下加入引发剂引发聚合，沉淀法或透析法进行提纯可得到含活性酯基团和亲水基团的共聚物。1H-NMR测得PVA和MEN组分的摩尔含量分别为59％和41％。
实施例6
含活性酯基团和亲水基团共聚物的制备
称取一定量的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)、含活性酯可聚合单体对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯MEN溶于水、有机溶剂或其混合溶剂中，通氮气保护下，加入引发剂引发聚合，沉淀法或透析法进行提纯可得到含活性酯和亲水基团的聚合物，1H-NMR测得MPC和MEN的含量分别为48％和52％。
实施例7
含磷酰胆碱基团、活性酯基团及憎水基团聚合物的制备
称取一定量的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)、含活性酯可聚合单体(MEN)和甲基丙烯酸正丁酯(BMA)，通氮气保护下加入引发剂引发聚合，沉淀法或透析法进行纯化可得到PMN固体。1H-NMR可测得磷酰胆碱基团、活性酯基团、增水基团组分的摩尔含量分别为43％、28％、29％。
实施例8
含吡咯烷酮基团、活性酯基团及憎水基团聚合物的制备
称取一定量的乙烯基吡咯烷酮(PVA)、含活性可聚合单体(MEN)和甲基丙烯酸十二烷基酯(LMA)，氮气保护下加入引发剂引发聚合，沉淀法或透析法进行提纯可得到固体产物。1H-NMR测得PVA、MEN和LMA的摩尔含量分别为45％、38％和17％。
实施例9
含磷酰胆碱基团、活性酯基团及憎水基团聚合物的制备
称取一定量的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)、含活性可聚合单体(MEN)和甲基丙烯酸十二烷基酯(LMA)，氮气保护下加入引发剂引发聚合，沉淀法或透析法进行提纯可得到固体产物，1H-NMR测得PVA、MEN和LMA的摩尔含量分别为38％、43％和19％。
实施例10
称取一定量的含亲水基团、活性酯基团的共聚物，在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入120mL无水乙醇，4.0g含亲水基团、活性酯基团的共聚物，0.189g的盐酸化多巴胺，0.441g叶酸，0.145mL的三乙胺，60℃下反应12小时，反应液在截留分子量为6000的透析袋中用pH 3.0-4.0的盐酸水溶液透析，冷冻干燥得到多功能仿生聚合物。1H核磁共振谱测得磷酰胆碱基团、邻苯二酚基团、叶酸基团的摩尔比例为41％、27％、32％。
实施例11
称取一定量的含亲水基团、活性酯基团的共聚物，在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入150mL无水乙醇，4.0g含亲水基团、活性酯基团的共聚物，0.189g的盐酸化多巴胺，0.484g乙二胺化叶酸(FA-EDA)，0.145mL的三乙胺，60℃下反应12小时。反应液在截留分子量为6000的透析袋中用pH3.0-4.0的盐酸水溶液透析，冷冻干燥得到多功能仿生聚合物。1H核磁共振谱测得磷酰胆碱基团、邻苯二酚基团、叶酸基团的摩尔比例为46％、25％、29％。
实施例12
称取一定量的含亲水基团、活性酯基团及憎水基团的共聚物，在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入130mL无水乙醇，4.0g含亲水基团、活性酯基团的共聚物，0.189g的盐酸化多巴胺，0.484g乙二胺化叶酸(FA-EDA)，0.145mL的三乙胺，60℃下反应12小时，反应液在截留分子量为6000的透析袋中用pH 3.0-4.0的盐酸水溶液透析，冷冻干燥得到多功能仿生聚合物。1H核磁共振谱测得磷酰胆碱基团、邻苯二酚基团、叶酸基团的摩尔比例为46％、25％、29％。
实施例13
称取一定量的含亲水基团、活性酯基团及憎水基团的共聚物，在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入150mL无水乙醇，6.0g含亲水基团、活性酯基团的共聚物，0.312g的盐酸化多巴胺，0.662g叶酸(FA)，0.217mL的三乙胺，60℃下反应12小时。反应液在截留分子量为6000的透析袋中用pH 3.0-4.0的盐酸水溶液透析，冷冻干燥得到多功能仿生聚合物。1H核磁共振谱测得磷酰胆碱基团、邻苯二酚基团、叶酸基团的摩尔比例为39％、28％、33％。
实施例14
多功能仿生聚合物FA-PMDA用于制备含有靶向功能因子的药物载体体系的方法
将所述多功能仿生聚合物溶于水、有机溶剂或含水的有机溶剂，用喷涂、浸渍或悬涂的方法使所述多功能仿生聚合物在药物载体体系的表面或界面形成涂层。
实施例15
本实施例涉及人宫颈癌Hela细胞对Bare-MSN-A和PMFDA-MSN-A(以荧光物质A作为模型药物)纳米粒子的摄取量
Hela细胞于37摄氏度、5％CO2条件下于完全培养基中培养，向每组细胞培养基中加入相同量的Bare-MSN-A和PMFDA-MSN-A纳米粒子，在37摄氏度下培育，到达作用终点时除去孵育液，用PBS洗涤细胞；胰酶消化细胞，1000rpm离心得到细胞沉淀，再向沉淀中加入4％的多聚甲醛使之重悬成单细胞悬液。流式细胞仪检测Hela细胞的平均荧光强度。
实施效果
表1 MSN纳米粒子经PMFDA涂覆前后的细胞摄取实验的荧光强度
| 序号 | 样品 | 荧光强度 |
| 1 | BARE-MSN-A(SiO2载药纳米粒) | 77.86 |
| 2 | PMFDA-MSN-A | 17.46 |
表2动态光散射仪测试的MSN经PMFDA涂覆前后的粒径
| 序号 | 样品 | 粒径(nm) |
| 1 | BARE-MSN-A(SiO2载药纳米粒) | 156.2 |
| 2 | PMFDA-MSN-A | 196.8 |
表3本发明的多功能仿生聚合物涂覆改性前后的表面元素分析结果
| 样品 | C(％) | N(％) | O(％) | P(％) | Si(％) |
| FA-PMDA MSN | 43.26 | 3.09 | 40.36 | 1.82 | 11.47 |
| 空白MSN | 0 | 0 | 66.67 | 0 | 33.33 |
表4介孔二氧化硅纳米粒(MSN)经PMFDA系列聚合物改性前后的表面电势
| 序号 | 样品 | Zeta电位 |
| 1 | BARE-MSN(SiO2纳米粒) | -35.8 |
| 2 | PMFDA-MSN | -25.5 |
Claims (12)
1.一种结构通式如(I)所示的多功能仿生聚合物，
其中，m为5～1000的正整数，n为0～800的正整数，x为1～500的正整数，y为2～400的正整数；在m、n、x、y中，m摩尔百分数为20～75％，n摩尔百分数为0～50％，x摩尔百分数为5～60％，y摩尔百分数为5～60％；
R1、R2、R3、R4为H、CH3或CH3CH2；
R5为H、碳原子数为1～18的烷烃基或聚合度为1～20000的聚乙二醇；
W为2～20个含碳原子链连接的亲水基团；
M为连接臂通过酰胺键连接的叶酸、叶酸乙二胺、蛋白质、酶、单克隆抗体、配体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂、激素或其衍生物，所述连接臂为2-2000个含碳原子链；
N为连接臂通过酰胺键连接的邻苯二酚、多巴胺或多巴基团，所述连接臂为2-2000个含碳原子链。
2.根据权利要求1所述的多功能仿生聚合物，其特征在于，所述亲水基团选自季铵基、吡咯烷酮基团、磷酰胆碱基团、聚乙二醇、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基和硫酸基中的一种或几种。
3.一种制备权利要求1所述的多功能仿生聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一，将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和氯甲酰对硝基苯酯在有机溶剂中反应合成对硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作为含活性酯基团可聚合单体备用；或者将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二琥珀酰亚胺碳酸酯在有机溶剂中反应合成琥珀酰亚胺甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作为含活性酯基团可聚合单体备用；或者将甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二环己基碳二酰亚胺在有机溶剂中反应合成甲基丙烯酸琥珀酰亚胺，作为含活性酯基团可聚合单体备用；
步骤二，将所述含活性酯基团可聚合单体、含亲水基团的可聚合单体混合溶解于水、有机溶剂或含水的有机溶剂中，在常温或加热条件下由引发剂引发聚合得到含亲水侧基和活性酯基团侧基的共聚物；
步骤三，将含有亲水侧基及活性酯基团侧基的共聚物，在水、有机溶剂或含水的有机溶剂中部分活性酯基团与多巴或多巴胺反应，部分活性酯基团在所述溶剂中与叶酸、叶酸乙二胺、蛋白质、酶、单克隆抗体、受体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂、激素或其衍生物反应，即可合成所述多功能仿生聚合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤三中，所述多巴胺化反应使用盐酸化多巴胺，并用有机胺作为缚酸剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自三乙胺、三甲胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种。
6.一种应用权利要求1所述的多功能仿生聚合物制备纳米粒子或胶束的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：用水、有机溶剂或含水有机溶剂使所述多功能仿生聚合物溶解，获得聚合物溶液，向所述聚合物溶液中加入所述多功能仿生聚合物的不良溶剂，在搅拌或摇震的条件下自动形成纳米粒子或胶束。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述不良溶剂选自丙酮、乙醚、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚和苯中的一种或几种。
8.一种应用权利要求1所述的多功能仿生聚合物制备纳米粒子或胶束的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：用水、有机溶剂或含水有机溶剂使所述多功能仿生聚合物溶解，获得聚合物溶液，所述聚合物溶液浓度大于聚合物临界胶束浓度时，所述聚合物溶液中自动形成纳米粒子或胶束。
9.一种应用权利要求1所述的多功能仿生聚合物制备含有靶向功能因子的药物载体体系的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述多功能仿生聚合物溶于水、有机溶剂或含水的有机溶剂，用喷涂、浸渍或悬涂的方法使所述多功能仿生聚合物在药物载体体系的表面或界面形成涂层。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的一种或几种。
11.一种应用权利要求1所述的多功能仿生聚合物制备多功能抗污涂层的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述多功能仿生聚合物溶于水、有机溶剂或含水的有机溶剂，用喷涂、浸渍或悬涂的方法使所述多功能仿生聚合物在被修饰的医用材料或医用器具表面涂覆形成涂层。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述涂层在温度低于160摄氏度的条件下处理。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121128 |