CN111712498B

CN111712498B - 作为prmt5抑制剂的取代的二环杂环化合物

Info

Publication number: CN111712498B
Application number: CN201880089329.6A
Authority: CN
Inventors: 普拉塔普·斯里达兰·奈尔; 加内什·包萨赫布·古达德; 萨钦·塞蒂; 迪帕克·拉昌德·洛加德; 奇坦·桑贾伊·帕瓦尔; 马哈德奥·巴斯卡尔·特雷安巴里克; 柴塔尼亚·普拉巴卡尔·库尔卡尼; 阿尼尔·卡希拉姆·哈贾尔; 巴拉萨赫布·阿尔琼·戈尔; S·A·库尔卡尼; 米林德·达塔特拉亚·辛德基德卡; V·P·帕勒; R·K·坎博吉
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2023-09-29
Anticipated expiration: 2038-12-13
Also published as: LT3724190T; EP3724190A1; KR20200098598A; WO2019116302A1; US20220267339A1; PL3724190T3; AU2018385664B2; PE20211444A1; DK3724190T3; CU24621B1; PH12020550881A1; HUE059945T2; ES2927860T3; EP3724190B1; KR102708147B1; SMT202200396T1; CR20200263A; CU20200051A7; US11952380B2; GEP20227359B

Abstract

本发明涉及用于治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的式(I)的取代的二环杂环化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物。本发明还涉及治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的方法。

Description

作为PRMT5抑制剂的取代的二环杂环化合物

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月13日提交的印度临时专利申请IN201721044886、于2018年10月23日提交的IN 201821040029以及于2018年7月02日提交的IN 201821024634的权益，其公开内容通过引用整体合并于此，用于所有目的。

背景技术

蛋白质甲基化是一种常见的翻译后修饰，会影响蛋白质的活性及其与其他生物分子的相互作用。N-甲基化通常发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的氮原子上，存在不同的催化甲基化反应的酶家族，每种酶都对将被甲基化的氨基酸残基具有特异性。

称为蛋白质精氨酸N-甲基转移酶(PRMT)的9种酶的家族负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有2个末端氮原子，这些氮原子经历甲基化或二甲基化。根据二甲基化的类型，酶进一步分为I型或II型。I型PRMT催化单甲基化或非对称性二甲基化，而II型酶催化对称性二甲基化。一些经历甲基化的底物是组蛋白、Sm核糖核蛋白、MRE11和p53结合蛋白1。

精氨酸侧链的甲基化在包括转录激活以及转录抑制、mRNA翻译、mRNA前体剪接、蛋白质运输和信号转导在内的各种细胞功能中起着重要作用。精氨酸侧链的甲基化也发生在各种底物上。因此，PRMT的酶活性影响细胞过程，例如细胞增殖、受损DNA的修复以及细胞周期和细胞死亡。已显示PRMT酶介导的超甲基化会导致某些疾病，例如癌症(Nature ReviewsCancer 2013,13,p37；Cellular and Molecular Life Sciences 2015,72,p2041；Trendsin Biochemical Sciences 2011,36,p633)。

目前，研究最多的II型酶是PRMT5，其在整个真核生物中都是保守的。PRMT5的过表达与几种人类恶性肿瘤的癌变和患者存活率降低有关(Cell Mol Life Sci.,2015,72,p2041)。PRMT5与癌症中常常失调或突变的蛋白质直接相互作用，因此是公认的致癌基因(Mol Cell Biol,2008,28,p6262)。PRMT5介导的诸如p53、RB-1、ST7的肿瘤抑制基因的转录抑制或细胞周期蛋白D1、CDK4、CDK6、eLF4E、MITF、FGFR3的上调与实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的瘤形成有关。PRMT5位于细胞核和细胞质中，其过表达与多种癌症有关，这些癌症包括但不限于：多形性胶质母细胞瘤(Oncogene，2017，36，p263)，前列腺癌(Oncogene，2017，36，p1223)和胰腺癌(Science，2016，351，p1214)，套细胞淋巴瘤(Nature ChemicalBiology，2015，11，p432)，非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(Journal ofBiological Chemistry，2013，288，p35534)，急性髓细胞性白血病(Leukemia，2018，32，p499)，急性淋巴细胞性白血病(AACR；Cancer Research 2017；77(13Suppl):Abstract nr1128)，多发性骨髓瘤(Leukemia,2018,32,p996)，非小细胞肺癌(The BiochemicalJournal，2012，446，p235)，小细胞肺癌(AACR；Cancer Research 2017；77(13Suppl):Abstract nr DDT02-04)，乳腺癌(Cell Reports，2017，21，p3498)，三阴性乳腺癌(AACR；Cancer Res 2015；75(15Suppl):Abstract nr 4786)，胃癌(International Journal ofOncology,2016,49,p1195)，结肠直肠癌(Oncotarget，2015，6，p22799)，卵巢癌(JHistochem Cytochem 2013，61，p206)，膀胱癌(Clinical Cancer Research，2018，CCR-18-1270)，肝细胞癌(Oncology Reports，2018，40，p536)，黑色素瘤(PLoS One,2013,8,e74710；J Clin Invest.2018,128,p517)，肉瘤(Oncology Letters，2018，16，p2161)，口咽鳞状细胞癌(Oncotarget，2017，8，p14847)，慢性髓细胞性白血病(J Clin Invest，2016，126，p3961)，表皮鳞状细胞癌(Carcinogenesis，2017，38，p827)，鼻咽癌(OncologyReports，2016，35，p1703)，神经母细胞瘤(Molecular Oncology，2015，9，p617)，子宫内膜癌(Gynecol Oncol.,2016,140,p145)，宫颈癌(Pharmazie，2018，73，p269)。这些发现导致了进一步的研究，研究显示抑制PRMT5会降低细胞增殖(Molecular and Cellular Biology2008,28,p6262,The Journal of Biological Chemistry 2013,288,p35534)。

Cheng等人于2004年在Journal of Biological Chemistry–Vol.279(23),p.23892中首次公开了精氨酸甲基转移酶的抑制剂。自此，已经公开了对I型或II型精氨酸甲基转移酶具有更大选择性的各种其他化合物和物质。其他公开了作为与PRMT5相关的抑制剂的小分子的出版物包括：WO2011077133，WO2011079236,WO2014100695，WO2014100716,WO2014100719，WO2014100730，WO2014100734，WO2014128465，WO2014145214，WO2015200677，WO2015200680，WO2015198229,WO2016022605，WO2016034671，WO2016034673，WO2016034675，WO2016038550，WO2016135582，WO2016145150，WO2016178870，WO2017032840，和ACS Medicinal Chemistry Letters 2015,6,p408.

发明内容

根据一个方面，本发明提供了通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

L₁选自-CR^aR^b-、-NR^a-、S和O；

Z＝CH或N；

R^a和R^b在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；

环A选自：

R^c和R^d选自取代或未取代的烷基，或者与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环；

R选自：–NR⁴R⁵、氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的环烷基；

R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成键，以形成–C＝C-；或者R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环；

R^2’和R^2a可以相同或不同，并且独立地选自氢和取代或未取代的烷基；

R³在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、-OR⁶、-NR⁷R⁸、取代或未取代的环烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基，-C(O)R⁹、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁹、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；

R⁴和R⁵独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；

R⁶选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；

R⁷和R⁸独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；

R⁹选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；

R¹⁰选自氢、卤素和取代或未取代的烷基；

“n”是从0至4的整数，包括0和4；

当烷基基团被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^7a、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、-NR^8aR^8b、-NR^8aC(＝O)R^9a和-C(＝O)NR^8aR^8b；

当杂芳基基团被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR^7a、-NR^8aR^8b、-NR^7aC(＝O)R^9a、-C(＝O)R^9a、-C(＝O)NR^8aR^8b、-SO₂-烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基；

当杂环基基团被取代时，其在环碳原子上或在环杂原子上被取代，当杂环基基团在环碳原子上被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、环烷基、全卤代烷基、-OR^7a、-C(＝O)NR^8aR^8b、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R^8a和-N(烷基)₂；当杂环基基团在环氮上被取代时，其被独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO₂(烷基)、-C(＝O)R^9a和-C(＝O)O(烷基)；当杂环基基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝O)基团取代；

R^7a选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、烷基和环烷基；以及

R^9a选自烷基和环烷基。

下面阐述的本发明的一个或多个实施方式的细节本质上仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围。本发明的其他特征、目的和优点将通过说明书和权利要求书变得显而易见。

根据一实施方式，本发明提供了具有式(II)的结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，环A、L₁、Z、R^a、R^b、R^2’、R、R^2a、R³、R¹⁰和“n”如上所定义。

根据另一实施方式，本发明提供了具有式(III)的结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

根据一实施方式，本发明提供了具有式(IV)的结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，X²为Br或Cl；L₁、R^a、R^b、R¹、R^2’、R²、R、R^2a和R¹⁰如上所定义。

根据本发明的一实施方式，R^c和R^d独立地选自取代或未取代的烷基，或者R^c和R^d与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。

在某些实施方式中，R^c和R^d独立地选自甲基，或者R^c和R^d与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。

在上述任一实施方式中，R^a和R^b独立地选自氢、甲基和环丙基。

在上述任一实施方式中，R³选自卤素、氰基、-OR⁶、-NR⁷R⁸、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。

在某些实施方式中，R³独立地选自：-F、Cl、Br、CN、-NH₂、-NH(CH₃)、-NHCH(CH₃)₂、-CH₃、环丙基、-CH(CH₃)₂、-CF₂CH₃、-OCH₃、

在上述任一实施方式中，R^2’和R^2a独立地选自氢和甲基。

在上述任一实施方式中，R选自氢、卤素、-NR⁴R⁵、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂芳基。

在某些实施方式中，R选自氢、-NH₂、甲基、氯、环丙基和

在上述任一实施方式中，R⁴和R⁵独立地选自氢。

在上述任一实施方式中，R⁶选自取代或未取代的烷基。

在某些实施方式中，R⁶选自甲基。

在上述任一实施方式中，R⁷和R⁸独立地选自氢、甲基、-CH(CH₃)₂、-CH₂-环丙基、环丙基和环丁基。

在上述任一实施方式中，R¹⁰选自氢、-F和甲基。

在上述任一实施方式中，n选自1至3。

根据另一实施方式，提供了具有式(I)的结构的化合物，其中L₁选自-CH₂-、-CH(CH₃)-、-NH-、-N(CH₃)-，S和O。

根据另一实施方式，提供了具有式(I)的结构的化合物，其中环A为

根据另一实施方式，提供了具有式(I)的结构的化合物，其中环A选自：

L₁选自–CH₂-、–CH(CH₃)-、-NH-、-N(CH₃)-、S和O；R³选自F、Cl、Br、CN、-NH₂、-NH(CH₃)、-NHCH(CH₃)₂、-CH₃、环丙基、-CH(CH₃)₂、-CF₂CH₃、-OCH₃、CF₃、

R选自氢、-NH₂、Cl、-CH(CH₃)₂、甲基、乙基、环丙基和R^a和R^b独立地选自氢、甲基和环丙基；R^2’和R^2a独立地选自氢和甲基；R¹⁰选自氢、-F和甲基。

本文给出的实施例1至84是代表性化合物，其本质上仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围。

应当理解，式(I)在结构上包括所有适用的互变异构体、立体异构体和同位素，以及可以从本文一般描述的化学结构预期到的药学上可接受的盐。

根据一实施方式，提供了式(I)至(IV)的化合物，其中所述化合物为游离碱的形式或为其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗与PRMT5酶相关的疾病、病症、综合征或症状的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的一实施方式中，提供了通过抑制PRMT5酶来治疗疾病、病症、综合征或症状的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，提供了用作药剂的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗与PRMT5相关的疾病、病症、综合征或症状的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的一实施方式中，提供了通过抑制PRMT5来治疗疾病、病症、综合征或症状的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，提供了通过使用选自式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐来抑制PRMT5的方法。

在本发明的另一方面，提供了通过使用选自式(I)至(IV)的化合物来治疗与PRMT5相关的疾病、病症或症状的方法。

在本发明的另一方面，提供了使用选自式(I)至(IV)的化合物来治疗疾病、病症或症状的方法，所述疾病、病症或症状选自：多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓细胞性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌和宫颈癌。

在本发明的另一方面，提供了选自式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗与PRMT5相关的疾病、病症或症状的药剂的用途。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，用于通过对有此需要的对象给药来治疗与PRMT5相关的疾病、病症或症状。

在本发明的另一方面，提供了式(I)至(IV)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与PRMT5的抑制相关的疾病、病症、综合征或症状中的用途，所述疾病、病症、综合征或症状选自由以下组成的组：多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌和胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓细胞性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌和宫颈癌。

在本发明的另一实施方式中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为：

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-1)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-2)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-3)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)硫基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-4)；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)硫基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-5)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)(甲基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-6)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-7a和化合物-7b)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(1-((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-8a和化合物-8b)；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-9)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-10)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-11)；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-12)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-13)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇盐酸盐(化合物-14)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-15)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-16)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-17)；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-18)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-(甲基氨基)喹啉-7-基]氧基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-19)；

(1S，2R，5R)-3-(1-((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-20a和化合物-20b)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-21)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-22)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-23)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-25)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-26)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3H-吲哚-6-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-27)；

(1S，2R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-6'-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-28)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3,5-二氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-29)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-30)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-31)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-32)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-33a和化合物-33b)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-34a和化合物-34b)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-35a和化合物-35b)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-2-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-36a和化合物-36b)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-37)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-38)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-2-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-39)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-40)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-41)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-42)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-43)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-44)；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-45a和化合物-45b)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-46)；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-47)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-48)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-49)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(异丙基氨基)喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-50)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-51)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-((环丙基甲基)氨基)喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-52)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基-8-氟喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-53)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-54)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-异丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-55)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-(1,1-二氟乙基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-56)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-环丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-57)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-甲氧基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-58)；

2-氨基-7-(2-((1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基二环[3.1.0]己烷-1-基)乙基)喹啉-3-腈(化合物-59)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-60)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-61)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-62)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-63)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-64)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-65)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3H-吲哚-6-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-66)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-67)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-68)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-69)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-70)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1，3'-吲哚]-6'-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-71)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-72)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-73)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-74)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹唑啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-75)；

(1S，2R，3S，4R，5S)-1-((S)-1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-76a和76b)；

(1S，2R，3S，4R，5S)-1-((S)-2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)-1-环丙基乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-77a和77b)；

(1S，2R，3S，4R，5S)-1-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-78a和78b)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)丙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-79a和化合物-79b)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-80)；

(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(((2-氨基喹啉-7-基)硫基)甲基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-81)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-82)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-(吡啶-3-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-83)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-(3-甲基异恶唑-4-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-84)。

在本发明的另一实施方式中，化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自：

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-72)；以及

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-73)。

在本发明的另一实施方式中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自：

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-45a)；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-64)。

具体实施方式

定义和缩写

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的含义。

为了解释本说明书，将使用以下定义，在合适的情况下，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。

术语“卤素(halogen)”或“卤(halo)”是指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指烷烃衍生的烃基，其在主链中仅包含碳和氢原子，不包含不饱和键，具有1-6个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₄)烷基，代表性基团包括例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基等。除非存在相反描述或记载，本文描述或要求保护的所有烷基可以是直链或支链的。

术语“烯基”是指含有2至10个碳原子且包括至少一个碳碳双键的烃基。烯基基团的非限制性例子包括：例如(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₄)烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非存在相反描述或记载，本文描述或要求保护的所有烯基可以是直链或支链的。

术语“炔基”是指含有2至10个碳原子且包括至少一个碳碳三键的烃基。炔基的非限制性例子包括：例如(C₂-C₆)炔基、(C₂-C₄)炔基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非存在相反描述或记载，本文描述或要求保护的所有炔基可以是直链或支链的。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤素原子取代的如上所定义的烷基。例如，(C₁-C₆)卤代烷基或(C₁-C₄)卤代烷基。合适地，卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基或包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。一卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或多个相同的卤原子或不同卤原子的组合取代。适当地，多卤代烷基被最多12个卤素原子取代。卤代烷基的非限制性例子包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子取代的烷基。除非存在相反描述或记载，本文描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链或支链的。

术语“烷氧基”表示通过氧键连接至分子的其余部分的烷基。这种基团的代表性例子是-OCH₃和-OC₂H₅。除非存在相反描述或记载，本文描述或要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链的。

术语“烷氧基烷基”是指直接与如上定义的烷基键合的如上定义的烷氧基，例如，-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₃等。

术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系统，例如，(C₃-C₁₀)环烷基、(C₃-C₆)环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基的例子包括但不限于：全氢萘基，金刚烷基和降冰片基，桥连的环基或螺二环基，例如螺(4,4)壬-2-基等。

术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香族基团，包括单环、双环和三环芳香族系统，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯等。

除非另有说明，术语“杂环”或“杂环基团”或“杂环基”是指取代或未取代的非芳香族3至15元环，其由碳原子和独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子组成。杂环可以是单环、双环或三环系统，其可以包括稠环、桥环或螺环系统，杂环中的氮、碳、氧或硫原子可以可选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以可选地被季铵化，杂环或杂环基可以可选地包含一个或多个烯键(S)，杂环或杂环基中的一个或两个碳原子(S)可以被-CF₂-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)₂等间断。另外，杂环也可以与芳香环稠合。杂环的非限制性例子包括：氮杂环丁烷基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，十氢异喹啉基，吲哚啉基，异吲哚啉基，异苯并二氢吡喃基，异噻唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，恶唑啉基，恶唑烷基，2-氧杂哌嗪基，2-氧杂哌啶基，2-氧杂吡咯烷基，2-氧杂氮杂卓基(2-oxoazepinyl)，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，全氢氮杂卓基(perhydroazepinyl)，哌嗪基，4-哌啶酮基(4-piperidonyl)，吡咯烷基，哌啶基，吩噻嗪基，苯恶嗪基，奎宁环基，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑啉基，噻唑烷基，噻吗啉基，噻吗啉基亚砜，噻吗啉基砜二氢吲哚，苯并间二氧杂环戊烯，四氢喹啉，四氢苯并吡喃等。杂环可以通过杂环的任何原子连接，从而导致形成稳定的结构。

除非另有说明，术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子(S)的取代或未取代的5至14元芳香族杂环。杂芳基可以是单环、双环或三环环系统。杂芳基环可以通过杂芳基环的任何原子连接，从而导致形成稳定结构。杂芳基环的非限制性例子包括：恶唑基，异恶唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，异吲哚基，吡咯基，三唑基，三嗪基，四唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，咔唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，萘啶基，蝶啶基，嘌呤基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，噻二唑基，吲哚嗪基，吖啶基，吩嗪基，酞嗪基等。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。每个手性中心的绝对立体化学可以是“R”或“S”。本发明的化合物包括所有非对映异构体和对映异构体及其混合物。除非另有特别提及，对一种立体异构体的描述适用于任何可能的立体异构体。当未指明立体异构体的组成时，应理解为包括所有可能的立体异构体。

术语“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。这些三维结构称为构型。如本文所用，术语“对映异构体”是指分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。如本文所用，术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等份的对映异构体的混合物。

“互变异构体”是指经历从化合物的一个原子到化合物的另一个原子的快速质子移动的化合物。本文所述的某些化合物可以作为具有不同的氢连接点的互变异构体而存在。各个互变异构体及其混合物包括在式(I)的化合物中。

对状态、病症或症状的“治疗”或“处理”包括：(a)预防或延缓对象出现状态、病症或症状的临床症状，该对象可能患有或易患该状态、病症或症状，但尚未经历或表现该状态、病症或症状的临床或亚临床症状；(b)抑制该状态、病症或症状，即，阻止或减弱疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；c)减轻疾病、病症或症状或其临床或亚临床症状中的至少一种，或者(d)缓解疾病，即使状态、病症或症状或其临床或亚临床症状中的至少一种消退。

术语“抑制剂”是指与酶结合以部分或完全抑制所述酶的活性的分子。

术语“对象”包括哺乳动物(特别是人类)和其他动物，例如家养动物(例如，包括猫和狗的家庭宠物)和非家养动物(例如野生动物)。

“治疗有效量”是指当施用于对象以治疗疾病、病症或症状时足以对对象发挥作用(这是施用的目的)的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的对象的疾病及其严重程度以及年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

药学上可接受的盐

本发明的化合物可以与酸或碱形成盐。本发明的化合物可以具有足够的碱性或酸性，以形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐，将该化合物作为药学上可接受的盐来施用是合适的。药学上可接受的盐的非限制性例子是通过添加酸而形成的无机、有机酸加成盐，包括盐酸盐。药学上可接受的盐的非限制性例子是通过添加碱而形成的无机、有机碱加成盐。本发明的化合物还可与氨基酸形成盐。可以使用本领域公知的标准方法，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与合适的酸反应来获得药学上可接受的盐。

通过使用下文所述的各种体外和体内方案或本领域已知的方法，能够实现针对PRMT5抑制活性的本发明的化合物的筛选。

药物组合物

本发明涉及含有本文公开的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。特别地，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，载体或稀释剂)。优选地，该设想的药物组合物包括这样的量的本文所述化合物：当对对象施用时，足以抑制PRMT5以治疗本文所述疾病。

设想的对象包括例如活细胞和包括人在内的哺乳动物。本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如，载体或稀释剂)结合，或被载体稀释，或封闭在载体内，载体可以是胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。药学上可接受的赋形剂包括本身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的药剂，该药剂在给药时不会产生过度毒性。

合适的载体或赋形剂的例子包括但不限于：水，盐溶液，醇，聚乙二醇，多羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄榄油，明胶，乳糖，白土，蔗糖，糊精，碳酸镁，糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚，水杨酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸单甘油酯和脂肪酸甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。可以通过使用本领域已知的方法将本发明的药物组合物配制为在对对象施用之后活性成分快速、持续或延迟释放。

可以通过本领域已知的常规技术来制备本文所述的药物组合物。例如，可以将活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或封闭在载体内，该载体可以是安瓿、胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是充当活性化合物的溶媒、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。可以将活性化合物吸附在颗粒状的固体容器上，例如在小袋中。

药物组合物可以是常规形式，例如，胶囊剂、片剂、囊片、口腔崩解片、气溶胶、溶液、混悬剂或局部施用的产品。

给药途径可以是将本发明的活性化合物有效输送至适当或所需作用部位的任何途径。合适的给药途径包括但不限于：口服、经口吸入、经鼻、经肺、经颊、皮下、皮内、经皮、肠胃外、直肠、储库(depot)、皮下组织、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼内(例如利用眼药水)或局部给药(例如利用局部用药膏)。

固体口服制剂包括但不限于：片剂、囊片、胶囊剂(软明胶或硬明胶)、口腔崩解片、糖衣丸(含有粉末或小丸形式的活性成分)、药片(troches)和锭剂。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊剂特别适合用于口服。液体制剂包括但不限于：糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液、软明胶和无菌注射液，例如水或非水液体混悬剂或溶液。对于肠胃外施用，特别合适的是可注射溶液或混悬剂，优选活性化合物溶于多羟基蓖麻油中的水溶液。

药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂细分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装包含离散量的制剂，例如袋装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、囊片、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适当数量的任何这些单位剂型。

对于对象患者的给药，本发明的化合物的日总剂量当然取决于给药方式。例如，口服给药可能需要比静脉内给药(直接注入血液中)更高的日总剂量。单位剂量制剂中活性组分的量可以根据活性组分的效用或给药方式而变化或调整，口服给药为从0.1mg至1000mg，吸入为从1μg至5000μg。

相关领域的技术人员能够确定用于治疗本文所述的疾病和病症的化合物的合适剂量。通常基于从动物研究中得到的初步证据，通过对对象进行剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以产生所需的治疗益处而又不会对患者造成不想要的副作用。例如，通过口服给药，PRMT5抑制剂的日剂量可以在约0.1mg/kg至约30.0mg/kg的范围内。本领域技术人员也可以很好地使用和调整给药方式、剂型、合适的药物赋形剂、稀释剂或载体。所有预想的改变和修改都在本发明的范围内。

治疗方法

本发明提供了作为蛋白质精氨酸甲基转移酶-5(PRMT5)抑制剂的式(I)的化合物及其药物组合物，用于治疗与PRMT5的过表达相关的疾病、病症或症状。本发明还提供了一种通过对对象施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物来治疗有此需要的对象的与PRMT5的过表达相关的疾病、病症或症状的方法。

在另一方面，本发明涉及一种治疗与PRMT5的过表达相关的疾病、病症或症状的方法。在该方法中，对需要该治疗的对象施用治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的一实施方式中，与PRMT5的过表达相关的疾病、病症或症状是癌症。

在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，特别地，所述癌症为：多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌，三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓细胞性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌和宫颈癌。

应当理解，本发明涵盖了用于治疗本文所述的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

应当理解，本发明涵盖了在制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药剂中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

一般制备方法

可以通过本领域已知的技术来制备本文所述的式子的化合物。另外，可以通过按照方案-1至方案-27中描述的反应顺序来制备本文所述的式子的化合物。此外，在以下方案中，当提及特定的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等时，应当理解，本领域已知的其他碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等也可以使用并且因此包括在本发明的范围内。反应条件的变化，例如反应的温度和/或持续时间的变化(可能是本领域已知的)，也在本发明的范围内。除非另有说明，否则这些方案中所述的式子的化合物的所有异构体也涵盖在本发明的范围内。

方案-1：

方案-1说明了式10的化合物的合成(当Q¹为N、CH或CX时，X可以为Cl或Br)。按照Kenneth A.Jacobson et.al；Purinergic Signalling(2015)11:371–387中报道的方法制备式1的化合物(其中PG＝保护基团)。在例如但不限于PPh₃的膦存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DEAD或DIAD)，使式1的化合物与式2的化合物(X＝-Cl、-Br)进行Mitsunobu反应，以形成式3的化合物。在用氟离子(例如但不限于TBAF)处理式3的化合物时形成式4的化合物。用例如但不限于戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)的氧化剂氧化式4的化合物，可以提供式5的化合物。在碱(例如但不限于KO^tBu、NaO^tBu、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)存在的情况下，例如但不限于甲基三苯基溴化膦的试剂在用式5的化合物处理时，得到式6的化合物。用式6a的化合物(其中R⁴和R⁵如上所定义)处理式6的化合物后，得到式7的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物(Y＝-Br、-I,可以按照J.Med.Chem.,2017,60(9),3958-3978中报道的方法制备)存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式7的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于K₃PO₄或Cs₂CO₃)，能够得到式9的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式9的化合物进行缩丙酮脱保护(Acetonide deprotection)，得到式10的化合物。

方案-2：

方案-2说明了式16的化合物的合成。可以通过以下步骤实现：在例如但不限于PPh₃的膦存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DIAD)，通过式1a的化合物(按照Kenneth A.Jacobson et.al；Purinergic Signalling(2015)11:371–387中报道的方法制备的)与式2的化合物的Mitsunobu反应形成式11的化合物，在用氟离子(例如但不限于TBAF)处理后可以进一步转化为式12的化合物。在例如但不限于PPh₃的膦存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DIAD)，通过式12的化合物与式13的化合物(可商购获得或根据已知文献合成，其中Q¹＝C或N，R³、R⁷和R⁸如上文所定义)的Mitsunobu反应得到式14的化合物。式6a的化合物用式14的化合物处理后，得到式15的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式15的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式16的化合物。

方案-3：

方案-3说明了式21的化合物的合成。通过用例如但不限于戴斯-马丁试剂的氧化剂处理式12的化合物来形成式17的化合物。在碱(例如但不限于KO^tBu、NaO^tBu、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)存在的情况下，例如但不限于甲基三苯基溴化膦的试剂在用式17的化合物处理时，得到式18的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物(Y＝-Br、-I,按照WO2012002577 A1中报道的方法合成，然后形成N-氧化物，用磷酰氯进行氯化，用PMB-NH₂进行亲核性取代，或者按照J.Med.Chem,2017,60(9),3958-3978中报道的方法合成)存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式18的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于磷酸三钾或Cs₂CO₃)，能够合成式19的化合物。式6a的化合物(其中R⁴和R⁵如上所定义)用式19的化合物处理后，得到式20的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式20的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式21的化合物。

方案-4：

方案-4说明了式27的化合物的合成。通过用格氏试剂(例如但不限于甲基溴化镁、乙基溴化镁、环丙基溴化镁等)处理式5的化合物来形成式22的化合物。用例如但不限于戴斯-马丁试剂的氧化剂氧化式22的化合物得到式23的化合物。在碱(例如但不限于KO^tBu、NaO^tBu、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)存在的情况下，例如但不限于甲基三苯基溴化膦的试剂在用式23的化合物处理时，得到式24的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物(Y＝-Br、-I,按照WO2012002577 A1中报道的方法合成，然后形成N-氧化物，用磷酰氯进行氯化，用PMB-NH₂进行亲核性取代，或者按照J.Med.Chem,2017,60(9),3958-3978中报道的方法合成)存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式24的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于磷酸三钾或Cs₂CO₃)，能够得到式25的化合物。式6a的化合物(其中R⁴和R⁵如上所定义)在用式25的化合物处理后，得到式26的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式26的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式27的化合物。

方案-5：

方案-5说明了式32的化合物的合成。通过用例如但不限于溴化(1-碘乙基)三苯基膦((1-iodoethyl)triphenylphosphonium bromide)的维蒂希试剂(Wittig reagents)处理式5的化合物，形成式28的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8a的化合物(Y＝-Br、-I)存在的情况下，通过式28的化合物与合适的无机碱(例如但不限于磷酸三钾或Cs₂CO₃)进行Suzuki偶联，可以得到式29的化合物。式6a的化合物(其中R⁴和R⁵如上所定义)用式29的化合物处理后，得到式30的化合物。对式30的化合物进行氢化得到式31的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式31的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式32的化合物。

方案-6：

在吡啶存在的情况下，用碘处理式33的化合物(可以按照Med.Chem.Comm.；vol.4；nb.5；(2013)；p.822-826中提到的方案来合成)得到式34的化合物，可以用氯化铈和硼氢化钠还原式34的化合物而得到式35的化合物。使用式2的化合物与式35的化合物进行Mitsunobu反应，得到式36的化合物。用PMB胺取代式36的化合物的卤素，然后进行Suzuki反应，得到式38的化合物。对式38的化合物进行TBDMS脱保护，然后对式39的化合物进行甲苯磺酰化，得到式40的化合物。用式13的化合物取代式40的化合物的甲苯磺酰基，得到式41的化合物，在酸性条件下对式41的化合物进行进一步脱保护，得到式42的最终化合物。

方案-7：

式43的化合物(可以通过J.Org.Chem.2014,79,8059-8066中报道的方法制备)与甲基溴化镁反应制得式44的化合物，只有一种立体异构体，收率高。当进行缩丙酮改组(acetonide shuffling)时，得到式46的化合物。使用式2的化合物与式46的化合物进行Mitsunobu反应产生式47的化合物，式47的化合物在用TBAF处理时可以转化为式48的化合物。可以用DMP将式48的化合物氧化，得到式49的化合物，式49的化合物可以进行维蒂希反应，得到式50的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式50的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于K₃PO₄或Cs₂CO₃)，能够得到式51的化合物。用氨水处理式51的化合物，然后用三氟乙酸处理，得到式53的化合物。

方案-8：

当利用Mitsunobu反应使式48的化合物(可以通过氧化和格氏反应从式48的化合物合成式48a的化合物)与式13的化合物缩合时，得到式54的化合物，式54的化合物可以与氨反应，然后用三氟乙酸处理，得到式56的化合物。

方案-9：

用碱和甲基碘或二碘丙烷或适当取代的二卤化物处理6-卤代-羟吲哚，得到式57的化合物。在烃溶剂(例如但不限于甲苯)中，100℃下，用Lawesson试剂处理式57的化合物3小时，得到式58的化合物，接着用氢化钠处理，然后在THF中进行碘甲烷处理，得到式59的化合物。在甲醇中，100℃下，用7N氨处理式59的化合物16小时，得到式60的化合物。

方案-10：

用9-BBN将式18的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式59的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式61的化合物，然后用式6a的化合物处理，接着用TFA处理，得到式63的化合物。

方案-11：

用9-BBN将式7的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式59的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式64的化合物，然后用式6a的化合物处理，接着用TFA处理，得到式66的化合物。

方案-12：

用9-BBN将式18的化合物氢硼化，然后在Pd-118存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃下，与式67的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式68的化合物，然后用式6a的化合物处理，接着用TFA处理，得到式70的化合物。用9-BBN将式7的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式67的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式71的化合物，然后用TFA处理，得到式72的化合物。

方案-13：

用9-BBN将式6的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式73的化合物，然后用式6a的化合物处理，接着用TFA处理，得到式75的化合物。

方案-14：

当在THF中用甲基溴化镁处理式17的化合物时，得到式76的化合物，式76的化合物可以在0℃下在二氯甲烷中被DMP氧化而得到式77的化合物。在式77的化合物上进行甲基溴化镁加成，得到式78的化合物。将式78的化合物用马丁硫化物(Martin Sulfurane)脱水，得到式79的化合物，然后用9-BBN处理式79的化合物，接着在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式80的化合物。用式6a的化合物处理式80的化合物，然后用TFA处理，得到式82的化合物。

方案-15：

在磷酸三钾、Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，用三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)处理式11的化合物，得到式83的化合物和式84的化合物的混合物。可以将式83的化合物的PG进行脱保护，得到式85的化合物，用DMP氧化式85的化合物后，得到式86的化合物。通过式86的化合物的维蒂希反应得到式87的化合物。用9-BBN将式87的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，在50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式88的化合物，然后用TFA处理，得到式89的化合物。

方案-16：

可以将式84的化合物的保护基团进行脱保护，得到式90的化合物，用DMP氧化式85的化合物后得到式91的化合物。通过式91的化合物的维蒂希反应得到式92的化合物。用9-BBN将式92的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式93的化合物，然后用TFA处理，得到式94的化合物。

方案-17：

用式95的化合物对式17的化合物进行还原胺化，得到式96的化合物，然后用式6a的化合物处理式96的化合物，接着用TFA处理，得到式98的化合物。

方案-18：

在碱存在的情况下，用TsCl/MsCl处理式12的化合物，得到式99的化合物，然后式99的化合物与式100的化合物反应，得到式101的化合物。式101的化合物与式6a的化合物反应，然后用TFA处理，得到式103的化合物。

方案-19：

在碱(例如但不限于碳酸铯)存在的情况下，使式99的化合物与式104的化合物反应，得到式105的化合物。式105的化合物与式6a的化合物发生取代反应，然后用TFA处理，得到式107的化合物。

方案-20：

在膦(例如但不限于PPh₃)存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DIAD)，使式1a的化合物与式108的化合物进行Mitsunobu反应，能够合成式109的化合物。通过用氟离子(例如但不限于TBAF)进行处理，能够进一步把式109的化合物转化为式110的化合物。对式110的化合物进行氧化之后，通过维蒂希反应得到式112的化合物。可以使用Pd-118或PdCl₂dppf与三甲基环三硼氧烷将式112的化合物的芳香族卤素转化为烷基，例如甲基，从而得到式113的化合物。用9-BBN将式113的化合物氢硼化，然后在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式114的化合物，然后用TFA或HCl/MeOH处理，得到式115的化合物。

方案-21：

在膦(例如但不限于PPh₃)存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DIAD)，使式4的化合物(能够如方案1所述从式1的化合物制得)与式13的化合物进行Mitsunobu反应，得到式116的化合物。式116的化合物在处理式6a的化合物后，接着用三氟乙酸处理，得到式118的化合物。

方案-22：

方案-22说明了式126的化合物的合成。通过Simmon Smith反应制备式119的化合物(其中PG＝保护基团)。在膦(例如但不限于PPh₃)存在的情况下，使用各种偶氮二羧酸盐试剂(例如但不限于DEAD或DIAD)，使式119的化合物与式2的化合物(X＝-Cl、-Br)进行Mitsunobu反应，以形成式120的化合物。通过用氟离子(例如但不限于TBAF)处理式120的化合物，形成式121的化合物。用例如但不限于戴斯-马丁试剂的氧化剂氧化式121的化合物，可以提供式122的化合物。在碱(例如但不限于KO^tBu、NaO^tBu、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)存在的情况下，例如但不限于甲基三苯基溴化膦的试剂在用式122的化合物处理时，得到式123的化合物。式6a的胺(其中R₄和R₅如上所定义)用式123的化合物处理后，得到式124的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物(Y＝-Br、-I,可以按照J.Med.Chem.,2017,60(125),3958-3978中报道的方法制备)存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式124的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于K₃PO₄或Cs₂CO₃)，能够得到式125的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式125的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式126的化合物。

方案-23：

在Pd(PPh₃)₄或Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在二恶烷中，80℃-100℃下，将式10的化合物与芳基或杂芳基硼酸或酯进行Suzuki偶联5-16小时，得到式127的化合物。

方案-24：

当使用Suzuki偶联用式128的化合物处理式18的化合物时，得到式129的化合物。在Pd催化剂(例如但不限于Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂)和式8的化合物(Y＝-Br、-I,可以按照J.Med.Chem.,2017,60(130),3958-3978中报道的方法制备)存在的情况下，用合适的硼烷(例如但不限于9-BBN)对式129的化合物进行氢硼化，然后添加无机碱(例如但不限于K₃PO₄或Cs₂CO₃)，能够得到式125的化合物。用酸(例如但不限于HCl或TFA)对式130的化合物进行缩丙酮脱保护，得到式131的化合物。

方案-25：

当利用Mitsunobu反应使式76的化合物与式13的化合物缩合时，得到式132的化合物，式132的化合物能够与式6a的化合物反应，然后用三氟乙酸处理，得到式134的化合物。

方案-26：

当在0℃下在二氯甲烷中将DMP处理式48a的化合物时，得到式135的化合物，当式135的化合物与甲基溴化镁在THF中反应时，得到式136的化合物。将式136的化合物用马丁硫化物(Martin Sulfurane)脱水，得到式137的化合物，然后用9-BBN处理式79的化合物，接着在Pd-118或PdCl₂dppf存在的情况下，在THF/H₂O中，50℃-70℃下，与式8的化合物进行Suzuki偶联5-16小时，得到式138的化合物。用式6a的化合物处理式138的化合物，然后用TFA处理，得到式140的化合物。

方案-27：

在碱存在的情况下，用TsCl/MsCl处理式4的化合物，得到式141的化合物。在例如但不限于碳酸铯的碱存在的情况下，使式141的化合物与式104的化合物反应，得到式142的化合物。式142的化合物与式6a的化合物发生取代反应，然后用TFA处理，得到式144的化合物。

缩写

在此可以使用以下缩写：

AcOH＝乙酸

Aq.＝含水的

ca＝约或大约

NH₄Cl＝氯化铵

9-BBN＝9-硼双环(3,3,1)-壬烷

BINAP＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基

Boc＝叔丁氧羰基

t-Bu或tBu＝叔丁基

Cs₂CO₃＝碳酸铯

CHCl₃＝氯仿

CDCl₃＝氘代氯仿

DAST＝二乙胺基三氟化硫

dba＝二亚苄基丙酮

CH₂Cl₂或DCM＝二氯甲烷

DMP＝戴斯-马丁试剂

DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯

DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲氨基吡啶

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

DMSO-d₆＝氘代二甲基亚砜

Et＝乙基

EtOH＝乙醇

EtOAc＝乙酸乙酯

g＝克

H₂O₂＝过氧化氢

H₂SO₄＝硫酸

K₂CO₃＝碳酸钾

KOH＝氢氧化钾

KO^tBu＝叔丁醇钾

K₃PO₄＝磷酸钾

KHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钾

LDA＝二异丙基氨基锂

LHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

LCMS＝液相色谱质谱法

m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸

mg＝毫克

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

MeOD＝氘代甲醇

MS＝分子筛

MsCl＝甲磺酰氯

MgSO₄＝硫酸镁

NaH＝氢化钠

NaO^tBu＝叔丁醇钠

NaHCO₃＝碳酸氢钠

Na₂SO₄＝硫酸钠

Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠

Na₂SO₃＝亚硫酸钠

NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺

NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺

NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物

NMR＝核磁共振

Ph＝苯基

PDC＝二氯铬酸吡啶鎓

Pd(OAc)₂＝乙酸钯

Pd/C＝碳负载钯

Pd-118＝[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(0)

POCl₃＝三氯氧磷

PdCl₂(dppf)＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

Pd(PPh₃)₂Cl₂＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)

PCC＝氯铬酸吡啶鎓

PMB＝对甲氧基苄基

PTSA＝对甲苯磺酸

Rt＝保留时间

rt＝室温

Sat.＝饱和

SFC＝超临界流体色谱法

TLC＝薄层色谱法

TBAF＝四丁基氟化铵

TsCl＝对甲苯磺酰氯

TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基

Et₃N或NEt₃或TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

Ts＝对甲苯磺酰基

p-TsOH＝对甲苯磺酸

中间体

7-溴喹啉-2-胺

按照Cinelli,Maris A et al,Journal of Medicinal Chemistry,2017,vol.60,#9,p.3958-3978中描述的相似反应方案制备该标题化合物。

7-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

按照Arnould,Jean-Claude et al,WO 2007/141473 A1中描述的相似反应方案制备该标题化合物。

7-溴-N-甲基喹啉-2-胺

按照Arnould,Jean-Claude et al,WO 2007/141473 A1中描述的相同反应方案制备该标题化合物。

7-溴-N-异丙基喹啉-2-胺

7-溴-N-环丁基喹啉-2-胺

7-溴-N-(环丙基甲基)喹啉-2-胺

7-溴-2-氯-8-氟喹啉

按照Aciro,Caroline et al,WO2013/185103 A1中描述的相同反应方案制备该标题化合物。

7-溴-2-氯-3-异丙基喹啉

按照Vialard,Jorge Eduardo et al,WO2008/107478 A1中描述的相同反应方案制备该标题化合物；LCMS m/z＝284.1，286.1(M+，M+2；100％)。

2-氨基-4-溴-6-氟苯甲醛

在0℃下，向4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛(按照Li,Liansheng et al,WO 2015/054572 A1中描述的相同反应方案制备；4.15g,16.73mmol)在乙醇(20ml)和乙酸(20ml)中的搅拌溶液中，加入铁粉(2.80g，50.2mmol)，搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液(100ml)中和。通过硅藻土(celite)过滤所得乳液。分离各层，用盐水(100ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层并真空浓缩，得到浅绿色固体(3.36g，92％)，该固体无需纯化即可用于下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.10(s,1H),7.78–7.54(m,2H),6.84(t,J＝1.5Hz,1H),6.64(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H)。

1-氯-5-碘-2-甲基-3-硝基苯

在25℃下，将碘(10.43g，41.1mmol)、碘酸钾(1.247g，5.83mmol)的浓H₂SO₄(51.4g，525mmol)溶液加入到1-氯-2-甲基-3-硝基苯(5g，29.1mmol)的浓H₂SO₄(51.4g，525mmol)溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物缓慢加入碎冰中，并用乙酸乙酯(75ml)萃取产物。依次用饱和NaHCO₃水溶液(75ml)、饱和Na₂S₂O₃水溶液(75ml)和盐水(75ml)洗涤有机层。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到9g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚洗脱，得到标题化合物(8.5g，98％)，为浅黄色油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),2.50(s,3H)。

2-(溴甲基)-1-氯-5-碘-3-硝基苯

在25℃下，向1-氯-5-碘-2-甲基-3-硝基苯(27.5g，92mmol)在CCl₄(280ml)中的搅拌溶液中，加入NBS(19.74g，111mmol)和过氧化苯甲酰(2.99g，9.24mmol)。将所得混合物在80℃搅拌15小时。将溶剂在真空下蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯(0～1％)进行梯度洗脱，得到标题化合物(12g，34.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.37–8.33(m,2H),4.72(s,2H)。

2-氯-4-碘-6-硝基苯甲醛

在25℃下，向2-(溴甲基)-1-氯-5-碘-3-硝基苯(12g，31.9mmol)在乙腈(150ml)中的搅拌溶液中，加入4-甲基吗啉-N-氧化物(9.19g，78mmol)和4A°分子筛(30g)。将所得混合物在25℃搅拌1.5小时。加入水(75ml)，通过加入1N HCl将pH调节至6。用乙酸乙酯(75ml)萃取产物。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到16.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至4％)，得到标题化合物(7g，70.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.22(s,1H),8.46(s,2H)。

2-氨基-6-氯-4-碘苯甲醛

按照2-氨基-4-溴-6-氟苯甲醛的制备中描述的相似反应方案制备该标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.26(s,1H),7.80–7.55(m,2H),7.23(d,J＝1.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H)。

1-氟-2-碘-5-甲基-4-硝基苯

在0℃下，向2-氟-4-甲基-5-硝基苯胺(2.0g，11.75mmol)在浓HCl(6.15ml，73.8mmol)中的搅拌溶液中滴加亚硝酸钠(0.884g，12.81mmol)的水溶液(4ml)。搅拌15分钟后，通过棉垫过滤混合物，在0℃下缓慢倒入碘化钾(6.83g，41.1mmol)在水(25ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并依次用10％NaOH水溶液(50ml)和饱和NaHCO₃水溶液(100ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚作为洗脱剂，得到标题化合物(1.7g，51.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.06(d,1H),2.62(d,J＝0.7Hz,3H)；GCMS m/z＝281.03(M+,50％)。

1-(溴甲基)-5-氟-4-碘-2-硝基苯

按照2-(溴甲基)-1-氯-5-碘-3-硝基苯的制备中描述的相似反应方案制备该标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,2H)。

5-氟-4-碘-2-硝基苯甲醛

按照2-氯-4-碘-6-硝基苯甲醛的制备中描述的相似反应方案制备该标题化合物。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H)。

2-氨基-5-氟-4-碘苯甲醛

按照2-氨基-4-溴-6-氟苯甲醛的制备中描述的相似反应方案制备该标题化合物。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.78(d,J＝0.6Hz,1H),7.17–7.13(m,2H),5.98(s,2H)。

7-溴-3-环丙基喹啉

在N₂气氛下，向2-氨基-4-溴苯甲醛(2g，10.00mmol)和2-环丙基乙醛(0.841g，10.00mmol)在无水乙醇(12ml)中的搅拌混合物中，滴加KOH(0.191g，3.40mmol)的乙醇(12ml)溶液。将所得混合物在95℃下搅拌5小时。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于二氯甲烷(60ml)中，并用水(40ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到2.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至6％)，得到7-溴-3-环丙基喹啉(1g，40.3％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.89–7.80(m,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),2.15(tt,J＝8.1,5.1Hz,1H),1.14–1.03(m,2H),0.95–0.81(m,2H)；LCMSm/z＝247.83,249.83(M+,M+2,100％)。

7-溴-3-(1,1-二氟乙基)喹啉

在70℃下，将1-(7-溴喹啉-3-基)乙-1-酮(通过Alam,Muzaffar et al,US20120230951 A1中描述的相同反应方案合成；2.4g，9.60mmol)在二乙基氨基三氟化硫(2.5ml，18.92mmol)中的混合物搅拌16小时。将所得混合物缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，并用二氯甲烷(50ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(1.7g,65.1％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),2.14(t,J＝19.2Hz,3H),LCMS m/z＝271.90,273.90(M+1；100％)。

7-溴-3-氯-8-氟喹啉

在25℃下，向7-溴-8-氟喹啉(通过Ghergurovich,Jonathan Michael et al,WO2013028447 A1中描述的相同反应方案合成，3.4g,15.04mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.02g，30.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃，倒入冰水(100ml)中并搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物，并用水洗涤。将沉淀物真空干燥，得到标题化合物(2g，51％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(t,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H)；LCMS m/z＝261.71(M+；100％)。

7-溴-3-氯-5-氟喹啉

在25℃下，向2-氨基-4-溴-6-氟苯甲醛(3.36g，15.41mmol)在甲苯(35ml)中的搅拌溶液中，加入2-氯-1，1-二甲氧基乙烷(2.304g，18.49mmol)，随后加入对甲苯磺酸一水合物(2.93g，15.41mmol)。在N₂气氛下，使用Dean Stark装置将所得混合物在110℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液(75ml)碱化。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至2％)，得到标题化合物(1.64g,40.9％)，为浅绿色固体。¹HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.45(ddd,J＝9.0,3.5,1.8Hz,1H)；LCMS m/z＝261.76(M+1,100％)。

使用合适的起始材料，按照制备7-溴-3-氯-5-氟喹啉所使用的相似反应方案合成表1中的中间体。

表1：

7-溴-3-氯-5-氟喹啉1-氧化物

将7-溴-3-氯-5-氟喹啉(1.64g，6.30mmol)和间CPBA(2.90g，12.59mmol)在CHCl₃(30ml)中的混合物在50℃下加热16小时。用氯仿(50ml)稀释反应混合物，并用饱和Na₂SO₃(50ml)水溶液洗涤，然后用饱和NaHCO₃水溶液(50ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.35g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-20％)，得到标题化合物(542mg,31.1％)，为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.17–8.10(m,1H),8.03(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H)；LCMS m/z＝275.83,277.83(M+,M+2；100％)。

使用合适的起始材料，按照制备7-溴-3-氯-5-氟喹啉1-氧化物所使用的相似反应方案合成表2中的中间体。

表2：

7-溴-2,3-二氯-5-氟喹啉

在25℃下，向7-溴-3-氯-5-氟喹啉1-氧化物(542mg，1.960mmol)在CHCl₃(10ml)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1.867ml，20.03mmol)。在N₂气氛下，将所得混合物在65℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)中，用固体NaHCO₃小心碱化，并用二氯甲烷(50ml)萃取产物。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(410mg,70.9％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.49–8.43(m,1H),8.04(dt,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H)；LCMS m/z＝296.19(M+1；100％)。

使用合适的起始材料，按照制备7-溴-2,3-二氯-5-氟喹啉所使用的相似反应方案合成表3中的中间体。

表3：

7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺

将7-溴-2,3-二氯-5-氟喹啉(410mg，1.390mmol)和氨水(9.74ml，250mmol)在二恶烷(10ml)中的混合物在钢弹(steel bomb)中在120℃加热24小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.15g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(297mg,78％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.23(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.25(s,2H)；LCMS m/z＝276.83(M+1；100％)。

使用合适的起始材料，按照制备7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺所使用的相似反应方案合成表4中的中间体。

表4：

7-溴-3-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

使用合适的起始材料，按照Banka,Anna Lindsey et al,WO2012/037108A1中描述的相似反应方案制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝0.8Hz,1H),7.96(t,J＝6.1Hz,1H),7.58(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.39–7.28(m,3H),6.91–6.82(m,2H),4.62(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H)；LCMS m/z＝397(M+1；100％)。

将3,7-二溴-5-氟喹啉-2-胺(2.05g，6.41mmol)、Et₃N(2.68ml，19.22mmol)、DMAP(0.078g，0.641mmol)和Boc酸酐(3.12ml，13.45mmol)在THF(25ml)中的混合物在25℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.9g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-5％)，得到di-boc化合物(2.5g，75％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.65(d,J＝0.8Hz,1H),8.08(q,J＝1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),1.42(s,18H)。

2-氨基-7-溴喹啉-3-甲腈

将2-氨基-4-溴苯甲醛(0.448g，2.240mmol)、丙二腈(0.222g，3.36mmol)和哌啶(0.111ml，1.120mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将挥发物在真空下蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(0.343g,61.7％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.74–7.65(m,2H),7.42(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.20(s,2H)；LCMS m/z＝248,250(M+,M+2,100％)。

7-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2-胺

按照Li,Liansheng et al,WO2017/087528 A1中描述的相似反应方案制备该标题化合物；LCMS m/z＝344.1(M+,100％)。

7-溴-3-氟喹啉-2-胺

按照Banka,Anna Lindsey et al,WO2012/037108 A1中描述的相似反应方案制备标题化合物。

7-溴-3-氯喹啉-2-胺

7-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

7-溴-3-氯-N，N-双(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在0℃下，向7-溴-3-氯喹啉-2-胺(2.0g，7.77mmol)在DMF(20ml)中的搅拌悬浮液中，加入NaH(0.932g，23.30mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。然后在N₂气氛下，滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.65g，23.30mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(150mL)中，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。分离各层，用盐水(100ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.87g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(2.2g,56.9％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.31–7.22(m,4H),6.93–6.82(m,4H),4.54(s,4H),3.70(s,6H)；LCMS m/z＝498.97(M+1；100％)。

3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-硫酮

在N₂气氛下，将按照WO2015/177110A1中报道的相似反应方案合成的6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3.5g，14.58mmol)和Lawesson试剂(7.66g，18.95)的甲苯(15ml)悬浮液在100℃加热3小时。将溶剂在真空下蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-20％)，得到标题化合物(3.3g,88％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),1.30(s,6H)；LCMS m/z＝256.89(M+1；30％)。

6-溴-3,3-二甲基-2-(甲硫基)-3H-吲哚

在0℃下，向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-硫酮(3g，11.71mmol)在THF(40ml)中的搅拌悬浮液中，加入NaH(0.703g,17.57mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。加入甲基碘(1.098ml，17.57mmol)，并在N₂气氛下0℃下将反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，并用水(50ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-5％)，得到标题化合物(3.1g,98％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),2.60(s,3H),1.29(s,6H)；LCMSm/z＝269.90(M+；40％)。

6'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-硫酮

按照6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-硫酮的制备中描述的相似反应方案制备标题化合物。LCMS m/z＝267.65(M+；20％)。

6'-溴-2'-(甲硫基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]

按照6-溴-3,3-二甲基-2-(甲硫基)-3H-吲哚的制备中描述的相似反应方案制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.61–2.46(m,4H),2.37–2.30(m,2H)；LCMS m/z＝281.78,283.78(M+,M+2；100％)。

6'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-胺

将6'-溴-2'-(甲硫基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚](1.2g，4.25mmol)在7N氨甲醇(15ml，371mmol)中的搅拌溶液在100℃下加热16小时。将溶剂在真空下蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0-10％)，得到标题化合物(650mg,60.9％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(h,J＝1.8Hz,2H),2.63–2.53(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.23–2.09(m,3H)；LCMS m/z＝250.87(M+；100％)。

7-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶

按照Dubois.,Laurent et al,WO2009/112679 A1中描述的相似反应方案制备标题化合物。

2-(甲基氨基)喹啉-7-醇

按照Doherty,Elizabeth M.et.al,Journal of Medicinal Chemistry,2007,vol.50,#15,p.3515–3527中描述的相似反应方案制备该标题化合物。

3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉-2-胺

将3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(1.5g，3.20mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.974g，3.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、以及二氯甲烷(0.261g，0.320mmol)和乙酸钾(0.533g，5.44mmol)在DMSO(50ml)中的络合物的混合物在预热的油浴中于80℃下加热15分钟。将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯(50ml)稀释，倒入冰水(100ml)中。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到2.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-7％)，得到标题化合物(1.35g,90％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(d,J＝0.7Hz,1H),7.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),6.99–6.74(m,2H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.32(s,12H)；LCMS m/z＝468.89(M+；100％)。

3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇

在0℃下，向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉-2-胺(0.35g,0.746mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液，滴加AcOH(0.064ml，1.119mmol)并搅拌1小时，在0℃下缓慢加入H₂O₂水溶液(0.5ml，1.492mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用饱和Na₂SO₃水溶液(20ml)洗涤。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.41g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-25％)，得到标题化合物(0.13g,48.5％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝359.22(M+；100％)

3-氯-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉-2-胺

按照3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉-2-胺的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.17(d,J＝0.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.29(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),6.94–6.89(m,2H),5.69(s,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),1.29(s,12H)；LCMS m/z＝443.05(M+；100％)。

3-氯-5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇

按照3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇的制备中描述的相似反应方案合成该标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.55(t,J＝6.2Hz,1H),7.43–7.28(m,2H),6.91–6.82(m,2H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H)；LCMS m/z＝333.15,335.15(M+,M+2；30％)。

N2-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,7-二胺

7-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(0.6g，1.748mmol)、碘化亚铜(I)(0.033g，0.175mmol)和N1，N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.171ml，1.748mmol)在氨(0.757ml，35.0mmol)和DMSO(1ml)中的混合物在130℃下15小时。将所得悬浮液冷却至25℃，并加入饱和硫酸钠水溶液(5mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取所得混合物。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0-5％)，得到标题化合物(0.18g,36.9％)，为棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝5.8Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.32(s,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,3H)；LCMS m/z＝280.2(M+1,100％)。

N2-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基喹啉-2,7-二胺

将7-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(0.5g，1.457mmol)、甲胺(7.54ml，7.28mmol)和铜(0.046g，0.728mmol)的混合物在110℃下在密封管中搅拌12小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0-5％)，得到标题化合物(0.4g,94％)，为棕色固体。LCMS m/z＝294.09(M+1；100％)。

S-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙硫醇酯

在N₂气氛下，25℃下，向7-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(2g，5.83mmol)、硫代乙酸钾(1.331g，11.65mmol)、DIEA(2.035ml，11.65mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.337g,0.583mmol)在1，4-二恶烷(20ml)中的搅拌溶液中，加入Pd₂(dba)₃(0.534g，0.583mmol)。在微波条件下，将所得混合物在110℃下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-20％)，得到标题化合物(0.67g,34％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.87–7.80(m,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.28–7.23(m,1H),6.95–6.87(m,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.47(s,3H)；LCMS m/z＝339.22(M+1；100％)。

2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-硫醇

在25℃下，向S-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙硫醇酯(0.67g，1.98mmol)在20mL乙醇中的搅拌溶液中，加入KOH(0.33g，5.94mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。用饱和NH₄Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.56g，95％)，为棕色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.10(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.58(d,J＝8.9Hz,1H),5.58(s,1H),4.64(d,J＝5.3Hz,2H),3.82(s,3H)；LCMS m/z＝297.09(M+；100％)。

S-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯喹啉-7-基)乙硫醇酯

按照S-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙硫醇酯的制备中描述的相似反应方案合成该标题化合物。LCMS m/z＝493.30(M+；100％)。

2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯喹啉-7-硫醇

在25℃下，向S-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯喹啉-7-基)乙硫醇酯(300mg，0.608mmol)在乙醇(9ml)中的溶液中，加入KOH(51.2mg，0.913mmol)。将混合物在50℃下加热2小时。将反应溶液冷却至25℃，用HCl(1N)将pH调节至4，并真空浓缩，得到0.4g粗化合物，将其与二乙醚(20ml)一起研磨，得到标题化合物(200mg，72.9％)，为灰白色固体。LCMSm/z＝450.42(M+；100％)。

((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol)

按照Kenneth A.Jacobson et.al；Purinergic Signalling(2015)11:371–387中描述的相同反应方案制备该标题化合物。

((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基4-苯磺酸甲酯(((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate)

在0℃下，向((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(0.5g，1.554mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中，加入TEA(0.651ml，4.66mmol)和DMAP(0.038g，0.311mmol)，然后缓慢加入p-TsCl(0.355g，1.865mmol)，并搅拌10分钟。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到0.71g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-10％)，得到标题化合物(0.282g,38.1％)，为淡黄色液体。¹H NMR(400Mhz,氘代氯仿)δ8.69(t,J＝2.8Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.12(s,1H),6.64(d,J＝3.8Hz,1H),5.86(d,J＝12.4Hz,2H),5.36(d,J＝5.6Hz,1H),4.90–4.77(m,2H),4.63(t,J＝4.5Hz,1H),2.52–2.45(m,3H),1.45(s,3H),1.34(s,3H)；LCMS m/z＝476.17(M+；100％)。

(3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛

在0℃下，向((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(2.50g，7.77mmol)在CH₂Cl₂(40ml)中的搅拌溶液中，分批加入戴斯-马丁试剂(3.95g，9.32mmol)，并搅拌1小时。用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，并用水(50ml)洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到2.71g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(2.32g,93％)，为无色油。¹H NMR(400Mhz,氘代氯仿)δ10.00(s,1H),8.67(s,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(dd,J＝2.6,0.9Hz,1H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),5.97(dt,J＝2.8,1.4Hz,1H),5.76(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),4.88(dt,J＝5.9,1.1Hz,1H),1.54(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝320.2(M+1,100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在0℃下，向甲基(三苯基)溴化膦(5.03g，14.07mmol)在THF(30mL)中的冷却的悬浮液中，缓慢加入在THF中的1M KHMDS(14.07mL，14.07mmol)，并搅拌5分钟。将反应混合物温热至25℃并搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入(3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(1.8g，5.63mmol)的THF(1ml)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。用饱和NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离有机层，用MgSO₂干燥，过滤，真空浓缩，得到2.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0-7％)，得到标题化合物(0.81g,45.3％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.72(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.66–6.57(m,2H),5.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.81–5.75(m,2H),5.57(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),5.49(d,J＝10.9Hz,1H),4.66(dt,J＝6.0,1.0Hz,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝318.09(M+1,100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在25℃下，向4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg，1.573mmol)在THF(1ml)和NMP(0.2ml)中的搅拌溶液加入乙酰丙酮铁(55.6mg，0.157mmol)。逐滴加入在THF中的2M乙基氯化镁(1.573ml，3.15mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。用饱和NH₄Cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。分离有机层，用MgSO₂干燥，过滤，真空浓缩，得到0.6g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯(0～90％)进行梯度洗脱，得到标题化合物(0.28g,57.1％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.35(d,J＝3.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.60(dd,J＝17.7,10.8Hz,1H),5.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.83–5.74(m,1H),5.66–5.56(m,2H),5.45–5.37(m,1H),4.67(dd,J＝6.0,1.1Hz,1H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,3H),1.30(s,6H)；LCMS m/z＝312.21(M+1,100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,3.15mmol)、THF中的2M异丙基溴化镁(5.51ml,11.01mmol)和PdCl₂(dppf)(0.230g,0.315mmol)在甲苯(10ml)中的溶液在100℃下加热30分钟。反应完成后，用甲醇淬灭反应混合物，并浓缩。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇(0～2％)进行梯度洗脱，得到标题化合物(150mg,14.65％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.98(s,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(t,J＝1.6Hz,1H),6.86(d,J＝4.0Hz,1H),3.98(dt,J＝2.5,1.2Hz,2H),3.50–3.43(m,1H),2.66(s,1H),2.20(d,J＝2.4Hz,1H),2.00(dd,J＝7.2,1.0Hz,2H),1.44(dd,J＝6.9,3.1Hz,6H),1.28(s,6H)。

4-环丙基-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝323.90(M+；100％)。

1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-醇

在-78℃下，向(3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(2.30g，7.19mmol)在THF(120ml)中的搅拌溶液中，加入甲基溴化镁(4.80ml，14.39mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。用饱和NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并真空浓缩，得到2.2g粗化合物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(1.82g,75％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.70(s,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),5.88–5.81(m,1H),5.80–5.71(m,1H),5.59–5.45(m,1H),4.76–4.64(m,2H),1.59–1.49(m,6H),1.38(d,J＝1.0Hz,3H),1.32–1.23(m,1H)；LCMS m/z＝336.2(M+；100％)。

1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-酮

在0℃下，向1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-醇(4.75g,14.15mmol)在二氯甲烷(45ml)中的搅拌溶液中，分批加入戴斯-马丁试剂(7.20g,16.97mmol)，并搅拌30分钟。加入水(50ml)，并通过硅藻土床过滤反应混合物，用二氯甲烷(25ml×2)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4.8g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至50％)，得到标题化合物(3.8g,80％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.68(s,1H),7.10(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(dt,J＝2.7,0.7Hz,1H),5.96(dt,J＝2.8,1.5Hz,1H),5.75(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),4.82(dt,J＝5.9,1.1Hz,1H),2.47(s,3H),1.52(s,3H),1.39(s,3H)；LCMS m/z＝334.09(M+；100％)。

2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)丙-2-醇

在-20℃下，向1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-酮(1.0g,3.00mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入甲基溴化镁(1.498ml，4.49mmol)，在相同温度下将反应混合物搅拌30分钟。用饱和NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并真空浓缩，得到1.5g粗化合物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(850mg,81％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.69(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.71–6.60(m,1H),5.82(s,1H),5.78–5.69(m,1H),5.65–5.58(m,1H),4.69(dt,J＝5.8,1.0Hz,1H),1.59–1.53(m,9H),1.38(s,3H)；LCMS m/z＝350.2(M+；100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在0℃下，向2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)丙-2-醇(8.2g,23.44mmol)在二氯甲烷(80ml)中的搅拌溶液中，加入Martin硫化物(17.34g,25.8mmol)，在25℃下将反应混合物搅拌45分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(100ml)萃取。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到8.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(4.2g,54.0％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.71(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.00–5.94(m,1H),5.76(d,J＝2.7Hz,1H),5.62–5.52(m,2H),5.33(d,J＝1.7Hz,1H),4.67(dt,J＝6.0,1.0Hz,1H),2.03(t,J＝1.0Hz,3H),1.52(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝332.28(M+；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在25℃下，向4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.000g，3.01mmol)在二恶烷(10ml)和水(1ml)中的脱气溶液中，加入磷酸三钾(1.575g，9.04mmol)、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.196g，0.301mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(4.21ml，30.1mmol)。在微波条件下，将所得混合物在100℃下搅拌50分钟。去除溶剂，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至50％)，得到标题化合物(0.84g,90％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝312.28(M+1；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A)

7-((3aS，4R，6aR)-6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B)

在25℃下，向7-((3aS，4R，6aR)-6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g，8.93mmol)在二恶烷(80ml)和水(10ml)中的脱气溶液中，加入磷酸三钾(4.66g，26.8mmol)、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.582g，0.893mmol)和2,4,6-三甲基-1,3，5,2,4,6-三氧杂三硼烷(12.48ml，89mmol)。将反应混合物在80℃下加热8小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，并用水(50ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到4.3g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物A(3.2g,66％)和B(0.75g,15.98％)，为灰白色固体。¹H NMR of A(400MHz,氘代氯仿)δ8.83(s,1H),7.71(tt,J＝6.6,1.5Hz,4H),7.48–7.37(m,6H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),5.88(s,2H),5.25(d,J＝5.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H),4.55–4.45(m,2H),2.77(s,3H),1.45(s,3H),1.32(s,3H),1.11(s,9H)；LCMS m/z＝540.4(M+1；100％)；¹H NMR of B(400MHz,氘代氯仿)δ7.71(tt,J＝6.6,1.5Hz,4H),7.53–7.35(m,6H),6.98(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),5.90(d,J＝14.5Hz,2H),5.26(d,J＝5.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,1H),4.51(d,J＝9.3Hz,2H),1.46(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,2H),1.11(s,9H)；LCMS m/z＝526.44(M+1；100％)。

((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇

在25℃下，向7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.20g，5.93mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液中，缓慢加入TBAF(8.89ml，8.89mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌15小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将粗残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至100％)，得到标题化合物(1.5g,84％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.81(s,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.55(d,J＝3.6Hz,1H),5.90–5.78(m,2H),5.41(ddd,J＝5.8,1.7,0.9Hz,1H),4.65(dt,J＝5.8,0.9Hz,1H),4.56–4.42(m,2H),3.35(d,J＝8.2Hz,1H),2.74(s,3H),1.53(s,3H),1.37(s,3H)；LCMS m/z＝302.21(M+1；100％)。

(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛

在0℃下，向7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.50g,4.98mmol)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌溶液中，分批加入戴斯-马丁试剂(2.53g,5.97mmol)，并搅拌1小时。用亚甲基氯(50ml)稀释反应混合物，并用水(50ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并真空浓缩，得到粗化合物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(0.95g,63.8％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.00(s,1H),8.80(s,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.82–6.76(m,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.00(dt,J＝2.7,1.4Hz,1H),5.76(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),4.87(dt,J＝5.9,1.1Hz,1H),2.77(s,3H),1.53(s,3H),1.38(s,3H)；LCMS m/z＝300.15(M+1；100％)

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.83(s,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),6.68–6.53(m,2H),5.95(d,J＝2.5Hz,1H),5.80–5.71(m,2H),5.56(dd,J＝6.0,1.4Hz,1H),5.47(d,J＝10.8Hz,1H),4.65(d,J＝5.8Hz,1H),2.75(s,3H),1.52(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝298.5(M+1；100％)。

((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇

按照7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝287.90(M+；100％)。

(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.01(s,1H),9.04(s,1H),8.93(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),6.67(d,J＝3.7Hz,1H),6.03(dt,J＝2.8,1.4Hz,1H),5.77(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),4.89(dt,J＝6.0,1.2Hz,1H),1.54(s,3H),1.41(s,3H)；LCMS m/z＝286.09(M+；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.97(d,J＝15.8Hz,2H),7.09(d,J＝3.7Hz,1H),6.68–6.56(m,2H),5.98(d,J＝2.7Hz,1H),5.82–5.72(m,2H),5.60–5.54(m,1H),5.52–5.44(m,1H),4.66(dt,J＝5.8,1.0Hz,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝284.04(M+1；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在0℃下，向(3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(3.5g，8.24mmol)在THF(50ml)中的搅拌溶液中，加入4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.54g，20.61mmol)(按照WO2005/16878A2中描述的相同反应方案合成)、三苯基膦(5.40g，20.61mmol)和DIAD(4.01ml，20.61mmol)，并搅拌30分钟。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(2.7g,56.7％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝577.94(M+；100％)。

((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇

按照7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝340.03(M+；100％)。

(3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.73(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),6.01(dq,J＝2.7,1.4Hz,1H),5.57(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),4.80(dt,J＝6.0,1.2Hz,1H),1.39(s,3H),1.28(s,3H)；LCMS m/z＝338.03(M+；100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.66–6.52(m,1H),5.90–5.78(m,2H),5.67–5.55(m,2H),5.47–5.36(m,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.31(s,3H)；LCMS m/z＝336.03(M+；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在0℃下，向(3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(1.2g，2.83mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中，加入2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.738g，4.80mmol)、三苯基膦(2.59g，9.89mmol)和DIAD(1.923ml，9.89mmol)，并搅拌5分钟。使反应混合物处于25℃并搅拌1小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至15％)，得到标题化合物(1.1g,69.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.84(s,1H),7.70(ddt,J＝6.6,5.0,1.5Hz,4H),7.50–7.34(m,6H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),5.84(dt,J＝19.8,2.2Hz,2H),5.30(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,1H),4.57–4.42(m,2H),1.43(s,3H),1.33(s,3H),1.10(s,9H)；LCMS m/z＝560.3(M+；100)。

((3aR，6R，6aS)-6-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇

在0℃下，向7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg，0.893mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液，缓慢加入TBAF,(1.250ml，1.250mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。使反应混合物处于25℃并搅拌30分钟。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至40％)，得到标题化合物(0.27g,94％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.81(s,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),6.57(d,J＝3.7Hz,1H),5.92–5.62(m,2H),5.47(d,J＝5.7Hz,1H),4.69(dt,J＝5.6,0.9Hz,1H),4.59–4.37(m,2H),1.52(s,3H),1.38(s,3H)；LCMS m/z＝321.09(M+；100)。

(3aR，6R，6aS)-6-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.99(s,1H),8.86(s,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(dd,J＝2.6,0.9Hz,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),6.00(dt,J＝2.7,1.4Hz,1H),5.77(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),4.88(dd,J＝5.9,1.2Hz,1H),1.53(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝319.90(M+；100)。

2-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.82(s,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.64–6.53(m,2H),5.93(d,J＝2.6Hz,1H),5.81–5.69(m,2H),5.60(dd,J＝5.8,1.4Hz,1H),5.53–5.44(m,1H),4.68(dd,J＝5.8,1.1Hz,1H),1.45(s,6H)；LCMS m/z＝318.15(M+；100)。

1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

在0℃下，向(3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(0.5g，1.178mmol)在THF(7ml)中的搅拌溶液，缓慢加入4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.305g，2.002mmol)、三苯基膦(1.081g,4.12mmol)和DIAD(0.801ml,4.12mmol)，并搅拌5分钟。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(0.3g,45.6％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝559.23(M+；100)。

((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇

在0℃下，向1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.3g，2.325mmol)在THF(13ml)中的搅拌溶液，加入TBAF(3.25ml,3.25mmol)，并搅拌5分钟。使反应混合物处于25℃并搅拌1小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至45％)，得到标题化合物(0.5g,67％)，为灰白色固体。LCMSm/z＝319.71(M-1；100)。

(3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.05(s,1H),8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),6.99(d,J＝3.3Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),6.74(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H),5.73–5.58(m,2H),4.67(dt,J＝5.9,1.2Hz,1H),1.55(s,3H),1.39(s,3H)；LCMS m/z＝319.05(M+；100)。

4-氯-1-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.14(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),7.06(d,J＝3.3Hz,1H),6.70–6.59(m,2H),5.91–5.72(m,2H),5.55–5.48(m,3H),4.59–4.47(m,1H),1.53(s,3H),1.40(s,3H)；LCMS m/z＝317.15(M+；100)。

1-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

按照7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。

LCMS m/z＝297.21(M+；100)。还形成了去氯化合物，即1-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，其在Suzuki偶联步骤(表6)之后，通过反相制备型HPLC分离。

(3aR，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮

在氮气气氛下，在0℃下，向(3aR，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(20g,47.3mmol)和碘(14.41g,56.8mmol)在二氯甲烷(250ml)中的搅拌溶液，加入吡啶(3.45ml,42.6mmol)，并在25℃下搅拌4小时。用亚甲基氯(100ml)稀释反应混合物，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(100ml)洗涤。分离各层，用盐水(100ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到18g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该粗残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(15g,57.8％)，为无色油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.74(ddt,J＝17.2,6.5,1.6Hz,4H),7.58–7.36(m,6H),5.19(d,J＝5.8Hz,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.53–4.33(m,2H),1.45(s,3H),1.35(s,3H),1.08(s,9H)。

(3aS,4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇

在0℃下，向(3aR，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(13.7g,24.98mmol)在甲醇(130ml)中的搅拌溶液，加入七水合氯化铈(III)(10.24g，27.5mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。分批加入硼氢化钠(0.992g，26.2mmol)，并将所得混合物在N₂气氛下于0℃搅拌2小时。用水(150ml)淬灭反应物，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到8.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(6g,43.6％)，为无色油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.84–7.62(m,4H),7.48–7.39(m,6H),5.19(d,J＝5.8Hz,1H),4.86–4.71(m,1H),4.46–4.31(m,3H),2.84(d,J＝10.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.38–1.33(s,3H),1.08(s 9H)。

7-((3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.64(s,1H),7.75(ddt,J＝20.3,6.8,1.5Hz,4H),7.53–7.31(m,6H),6.96(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.74–5.62(m,2H),4.86–4.80(m,1H),4.54–4.42(m,2H),1.48(s,3H),1.42(s,3H),1.13(s,9H)。LCMS m/z＝686.33(M+；100)。

7-((3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将7-((3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.7g,2.478mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(3.40g，24.78mmol)在乙醇(1.7ml)中的混合物回流4小时。用水(150ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(150ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到8.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至40％)，得到标题化合物(1.8g,92％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.37(d,J＝6.4Hz,1H),7.76(ddt,J＝19.4,6.8,1.4Hz,4H),7.52–7.32(m,8H),7.00–6.88(m,2H),6.67(d,J＝3.7Hz,1H),6.42(d,J＝3.6Hz,1H),5.71(s,1H),5.61(d,J＝6.2Hz,1H),4.80(dd,J＝12.7,5.8Hz,3H),4.60–4.37(m,2H),3.84(s,3H),3.77(s,1H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.13(s,9H)；LCMS m/z＝786.41(M+；100)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,5-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将7-((3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.2g,4.07mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(1.021g，8.13mmol)和碳酸钾(2.53g，18.30mmol)在DMF(10ml)中的混合物在密封管中用氮气吹扫10分钟。将Pd(PPh₃)₄(0.470g，0.407mmol)加入反应混合物中，并在80℃下搅拌8小时。用水(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至40％)，得到标题化合物(2.7g,98％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝675.60(M+；100)。

((3aS，4R，6aR)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,5-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇

在0℃下，向7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,5-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.7g,4.00mmol)在THF(40ml)中的搅拌溶液，缓慢加入TBAF(4.80ml,4.80mmol)，并在25℃下搅拌2小时。用水(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至100％)，得到标题化合物(1.7g,97％)，为无色油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.69(ddd,J＝12.0,8.3,1.4Hz,1H),7.62–7.41(m,1H),7.41–7.30(m,2H),6.99–6.80(m,2H),6.70(d,J＝3.6Hz,1H),6.35(d,J＝3.5Hz,1H),5.67(s,1H),5.51(d,J＝5.9Hz,1H),4.79(d,J＝5.5Hz,2H),4.60(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),4.45(s,2H),3.83(s,3H),1.61(t,J＝1.1Hz,3H),1.51(s,3H),1.37(s,3H)。LCMS m/z＝437.17(M+,100％)。

((3aS，4R，6aR)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,5-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基4-苯磺酸甲酯

在0℃下，向((3aS，4R，6aR)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,5-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(100mg,0.229mmol)、DMAP(5.60mg,0.046mmol)和TEA(0.096ml,0.687mmol)在CH₂Cl₂(10ml)中的混合物，加入对甲苯磺酰氯(65.5mg，0.344mmol)的CH₂Cl₂(1ml)溶液，并在25℃下搅拌1小时。用水(5ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到0.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至Rf柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至40％)，得到标题化合物(0.08g,59.1％)，为无色油。所得产物不经表征直接用于下一步。

(3aS,4R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,4-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇

在0℃下，向(3aS，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(10.0g，23.66mmol)(按照J.Org.Chem.2014,79,8059-8066中描述的相同反应方案合成)在THF(100ml)中的搅拌溶液，加入在THF中的3M甲基溴化镁(11.85ml,35.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到9.8g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(8.50g,82％)，为无色油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.72–7.67(m,4H),7.47–7.37(m,6H),5.84(q,J＝2.0Hz,1H),5.11–5.00(m,1H),4.46–4.28(m,3H),3.51(s,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.26(s,3H),1.09(s,9H)。

(3aS,4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇

在25℃下，向(3aS,4R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,4-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(8.0g,18.24mmol)在无水丙酮(80ml)中的搅拌溶液，加入p-TsOH·H₂O(0.69g,3.65mmol)，并搅拌18小时。TLC显示50％的转化率。然后将反应混合物真空浓缩，用亚甲基氯(100ml)稀释，并用饱和NaHCO₃(50ml)洗涤。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到4.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(3.5g,43％)，为油。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.74–7.65(m,4H),7.48–7.35(m,6H),5.81(p,J＝1.6Hz,1H),4.62–4.55(m,1H),4.44–4.24(m,3H),1.39(s,3H),1.34(s,3H),1.29(s,3H),1.10(s,9H)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.74(s,1H),7.78–7.67(m,4H),7.52–7.39(m,6H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),5.94–5.86(m,1H),5.80(q,J＝2.4Hz,1H),4.62–4.48(m,2H),4.13(d,J＝1.2Hz,1H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.13(s,9H),LCMS m/z＝574.44(M+；100％)。

((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇

按照((3aR，6R，6aS)-6-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。

¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.73(s,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.87–5.78(m,2H),4.62–4.44(m,2H),4.25–4.20(m,1H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,3H)；LCMS m/z＝336.15(M+；100％)。

(3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.01(s,1H),8.73(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),6.69(d,J＝3.6Hz,1H),5.99(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),4.34(t,J＝0.8Hz,1H),1.78(s,3H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),LCMS m/z＝334.22(M+1；100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.74(s,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.94–5.87(m,1H),5.85–5.76(m,2H),5.47(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),4.15(d,J＝1.1Hz,1H),1.60(s,3H),1.44(s,6H),LCMS m/z＝332.22(M+1；100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照7-((3aS，4R，6aR)-6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR1(400MHz,氘代氯仿)δ8.86(s,1H),7.73(ddt,J＝15.2,6.7,1.5Hz,4H),7.52–7.39(m,6H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.55(dd,J＝3.7,2.3Hz,1H),5.90(dt,J＝2.9,1.5Hz,1H),5.82(q,J＝2.4Hz,1H),4.54(dq,J＝6.2,1.8Hz,2H),4.14(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),1.64(s,6H),1.39(s,3H),1.36(d,J＝2.1Hz,3H),1.12(s,9H)；LCMS m/z＝554.32(M+,100％)。

((3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.86(s,1H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),6.57(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),5.86–5.78(m,2H),4.59–4.47(m,2H),4.23(dt,J＝6.9,0.8Hz,1H),2.77(s,3H),1.56(s,3H),1.50(s,3H),1.42(s,3H)；LCMS m/z＝316.21(M+,100％)。

(3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.01(s,1H),8.87(s,1H),7.03(d,J＝3.7Hz,1H),6.79(td,J＝2.8,1.1Hz,1H),6.67(d,J＝3.7Hz,1H),6.02(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),4.33(d,J＝0.9Hz,1H),2.82(s,3H),1.78(s,3H),1.47(s,3H),1.44(s,3H)；LCMS m/z＝314.28(M+,100％)。

4-甲基-7-((3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.87(s,1H),7.09(d,J＝3.7Hz,1H),6.60–6.44(m,2H),5.94–5.75(m,3H),5.45(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),4.21–4.07(m,1H),2.78(s,3H),2.64(s,3H),1.44(s,6H)；LCMS m/z＝312.28(M+,100％)。

1-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a-三甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙醇

按照1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝31.8,3.6Hz,1H),6.62(t,J＝3.3Hz,1H),5.87–5.76(m,2H),4.78–4.68(m,2H),4.26–4.20(m,1H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.54(s,6H),1.43(d,J＝3.5Hz,3H)；LCMS m/z＝350.22(M+,100％)。

1-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a-三甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙酮

按照1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-酮的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.74(s,1H),7.10(d,J＝3.7Hz,1H),6.74–6.56(m,2H),5.95(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(t,J＝0.9Hz,1H),2.49(s,3H),1.76(s,3H),1.48(s,6H)；LCMS m/z＝348.16(M+,100％)。

2-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a-三甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)丙-2-醇

按照2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)丙-2-醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝364.22(M+,100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.74(s,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.7Hz,1H),5.84(d,J＝3.0Hz,1H),5.76(ddd,J＝12.2,2.4,1.0Hz,2H),5.31(t,J＝1.6Hz,1H),4.15–4.13(m,1H),2.05(t,J＝1.0Hz,3H),1.61(s,3H),1.43(s,6H)；LCMS m/z＝346.02(M+,100％)。

4-甲基-7-((3aS，4R，6aR)-2,2,6a-三甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.87(s,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.89–5.67(m,3H),5.29(t,J＝1.6Hz,1H),4.14(d,J＝1.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.05(t,J＝1.0Hz,3H),1.61(s,3H),1.43(s,6H)；LCMSm/z＝326.28(M+,100％)。

7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-4,6a二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝364.22(M+,100％)。

(3aS,4R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇

按照(3aS，4R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,4-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.76–7.74(m,2H),7.73–7.68(m,4H),7.44–7.39(m,8H),5.95(d,J＝1.9Hz,1H),5.01(ddt,J＝5.5,2.9,1.5Hz,1H),4.43–4.36(m,2H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.10(s,9H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)。

(3aS,4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6a-乙基-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇

按照(3aS，4S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.72–7.67(m,4H),7.41(dddt,J＝15.6,7.9,6.7,2.1Hz,6H),5.92(p,J＝1.7Hz,1H),4.52(s,1H),4.43–4.35(m,2H),4.22(ddd,J＝15.6,3.0,2.0Hz,1H),2.71(s,1H),1.79–1.64(m,2H),1.39(s,3H),1.32(s,3H),1.10(s,9H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)。

7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6a-乙基-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.76(s,1H),7.79–7.67(m,4H),7.55–7.37(m,6H),6.99(d,J＝3.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),6.03–5.96(m,1H),5.78(q,J＝2.5Hz,1H),4.61–4.43(m,2H),4.25(d,J＝0.9Hz,1H),1.75(q,J＝7.3Hz,1H),1.55(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.41(s,6H),1.13(s,9H),0.68(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS m/z＝588.21(M+,100％)。

((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)3a-乙基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇

按照((3aR，6R，6aS)-6-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.74(s,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),5.93(dq,J＝2.7,1.5Hz,1H),5.79(q,J＝2.2Hz,1H),4.60–4.43(m,2H),4.32(t,J＝0.8Hz,1H),1.94(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.74(dq,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.51(s,3H),1.41(s,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS m/z＝350.22(M+,100％)。

(3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)3a-乙基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.02(s,1H),8.75(s,1H),7.09(d,J＝3.7Hz,1H),6.88(dd,J＝2.8,1.1Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.98(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),4.43(d,J＝1.0Hz,1H),2.24(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.97(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.47(s,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS m/z＝348.22(M+,100％)。

4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-6a-乙基-2,2-二甲基-6-乙烯基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.75(s,1H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.7Hz,1H),6.56–6.36(m,1H),5.99–5.69(m,3H),5.44(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),4.25(d,J＝0.9Hz,1H),2.15–1.99(m,1H),1.76(dq,J＝14.8,7.5Hz,1H),1.46(s,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。LCLCMS m/z＝346.22(M+,100％)。

((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇

按照WO2006/091905 A1中描述的相似反应方案制备标题化合物。

((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲基-4-苯磺酸甲酯

在0℃下，向((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)甲醇(2g，5.96mmol)在CH₂Cl₂(40ml)中的搅拌溶液，加入TEA(2.494ml，17.87mmol)和DMAP(0.146g，1.191mmol)，然后缓慢加入p-TsCl(1.363g，7.15mmol)，并搅拌10分钟。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。用亚甲基氯(100ml)稀释反应混合物，并用水(100ml)洗涤。分离各层，用盐水(100ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到12g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至7％)，得到标题化合物(0.267g,9.15％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝490.17(M+,100％)。

(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-甲醛

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.34(s,1H),8.63(s,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.91(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.82(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),2.34(ddd,J＝9.4,6.1,1.6Hz,1H),1.89–1.77(m,2H),1.58(s,3H),1.30(s,3H)；LCMSm/z＝333.9(M+,100％)。

4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在25℃下，向甲基三苯基溴化膦(24.62g,68.9mmol)在THF(200mL)中的搅拌悬浮液，加入在THF中的1M KHMDS(68.9ml,68.9mmol)，并搅拌10分钟。将所得黄色悬浮液冷却至0℃，并缓慢加入(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-甲醛(9.2g，27.6mmol)的THF(80ml)溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。用饱和NH₄Cl水溶液(200ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200ml)萃取。分离各层，用盐水(250ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到11g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(7g，77％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.68(s,1H),7.23(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.86(dd,J＝17.3,10.6Hz,1H),5.39–5.32(m,2H),5.29(s,1H),5.18(dd,J＝10.6,0.9Hz,1H),4.59(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),1.77(ddd,J＝9.3,4.9,1.6Hz,1H),1.63(s,3H),1.49(t,J＝5.3Hz,1H),1.27(s,3H),1.18(ddd,J＝9.3,5.6,1.6Hz,1H)；LCMS m/z＝332.28(M+,50％)。

7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3g，9.04mmol)和氨水(19.57ml，904mmol)在二恶烷(6ml)中的混合物在钢弹中在130℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到4.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至3％)，得到标题化合物(2.45g,87％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.02(s,2H),6.96(d,J＝3.5Hz,1H),6.62(d,J＝3.5Hz,1H),5.86(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),5.33(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.23(dd,J＝17.4,1.3Hz,1H),5.10–5.01(m,2H),4.50(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),1.70(ddd,J＝9.3,4.8,1.6Hz,1H),1.46(s,3H),1.29–1.22(m,1H),1.19(s,3H),1.10(ddd,J＝9.1,5.1,1.5Hz,1H)；LCMS m/z＝313(M+1,100％)。

7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在25℃下，向微波瓶中的二恶烷(8ml)和水(1ml)的脱气混合物中，加入4-氯-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.00g，3.01mmol)、磷酸三钾(1.575g，9.04mmol)、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.196g，0.301mmol)和2,4,6-三甲基-1,3，5,2,4,6-三氧三硼烷(2.107ml，15.07mmol)。在100℃下搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水(20ml)洗涤。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(0.66g，70.3％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.81(s,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),5.87(dd,J＝17.3,10.6Hz,1H),5.37–5.31(m,3H),5.17(dd,J＝10.6,0.9Hz,1H),4.58(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),2.78(s,3H),1.78(ddt,J＝9.3,4.9,1.8Hz,1H),1.59(d,J＝1.8Hz,3H),1.50(td,J＝5.2,2.7Hz,1H),1.27(d,J＝2.2Hz,3H),1.19–1.14(m,1H)；LCMS m/z＝312.21(M+1,100％)。

还形成了去氯化合物，即7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，在最终步骤通过反相制备型HPLC分离该化合物。

(S)-1-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙烷-1-醇

在0℃下，向(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲醛(2.0g，5.99mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，加入在THF中的1M甲基溴化镁(3.00ml，8.99mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(1.85g，88％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝350.03(M+1；100％)。

1-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙烷-1-酮

按照(3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝348.03(M+；100％)。

在0℃下，向甲基三苯基溴化膦(3.85g,10.78mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液，加入在THF中的1M KHMDS(10.78ml,10.78mmol)，并搅拌10分钟。在0℃下，向该黄色悬浮液中缓慢加入1-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙烷-1-酮(1.5g,4.31mmol)在THF(20ml)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到2.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(0.7g，46.9％)，为白色固体。LCMS m/z＝346.03(M+1；100％)。

(R)-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)(环丙基)甲醇

按照(S)-1-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙烷-1-醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝375.91(M+；100％)。

((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)(环丙基)甲酮

按照1-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙烷-1-酮的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),5.84(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.79(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),2.09(s,1H),2.07–2.01(m,1H),1.79(ddd,J＝9.5,5.3,1.4Hz,1H),1.51(t,J＝5.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.21(s,3H),0.96–0.74(m,4H)；LCMSm/z＝373.97(M+；100％)。

4-氯-7-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-3b-(1-环丙基乙烯基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.67(s,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.37–5.35(m,2H),4.98(d,J＝0.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.59(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),2.04(ddd,J＝9.3,4.7,1.6Hz,1H),1.67(s,2H),1.42(t,J＝5.1Hz,1H),1.27(s,6H),0.75–0.69(m,2H),0.56–0.52(m,2H)；LCMS m/z＝372.2(M+；100％)。

4-氯-7-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-3b-((E)-2-碘丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在-25℃下，向(1-碘乙基)三苯基溴化膦(4.08g，7.49mmol，按照WO2004/9574A1中描述的相同反应方案合成)在THF(20ml)中的悬浮液，加入NaHMDS(7.49ml，7.49)。将所得红色溶液在-25℃下搅拌10分钟。在-30℃下，加入(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲醛(1.00g，3.00mmol)的THF(20ml)溶液，并搅拌30分钟。用饱和NH₄Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.04g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(0.79g,55.9％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝471.80(M+；100％)。

7-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-3b-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照1-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。LCMS m/z＝587.82(M+；100％)。

((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)甲醇

按照((3aR，6R，6aS)-6-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),6.48(d,J＝1.1Hz,1H),5.34–5.25(m,1H),4.98(s,1H),4.90(dt,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.66(t,J＝5.7Hz,1H),3.65(q,J＝5.8,5.3Hz,2H),2.57(s,3H),1.54–1.48(m,1H),1.46(s,3H),1.19(s,3H),0.92(ddd,J＝9.0,5.0,1.3Hz,1H),0.85(q,J＝4.7,4.3Hz,1H)；LCMS m/z＝350.03(M+；100％)。

(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-甲醛

4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

按照4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.57(s,1H),6.38(q,J＝1.1Hz,1H),5.88(dd,J＝17.3,10.6Hz,1H),5.64(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.34–5.23(m,1H),5.10(dd,J＝10.6,1.1Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.87(s,1H),2.55(s,3H),1.59(s,3H),1.56–1.51(m,1H),1.30(s,3H),1.29–1.26(m,1H),1.19–1.12(m,1H)；LCMS m/z＝346.03(M+；100％)。

7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

按照7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备中描述的相似反应方案合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),6.83(s,2H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.87–5.74(m,2H),5.44(d,J＝7.3Hz,1H),5.19(dd,J＝17.4,1.4Hz,1H),5.02(dd,J＝10.7,1.3Hz,1H),4.80(d,J＝7.3Hz,1H),2.36(s,3H),1.61(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.46(s,3H),1.21(s,3H),1.15–1.08(m,2H)；LCMS m/z＝327.1(M+1；100％)。

3-溴-7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在N₂气氛下，将9-BBN(0.5摩尔，6.29ml，3.15mmol)中的4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.25g，0.787mmol)在70℃下加热2小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入水(0.5ml)中的磷酸三钾(0.685g，3.93mmol)，并搅拌20分钟。加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(0.369g，0.787mmol)的THF(1ml)溶液，然后加入PdCl₂(dppf)(0.058g，0.079mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(10ml)稀释反应混合物，并用水(10ml)洗涤。分离各层，用盐水(10ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.35g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至15％)，得到标题化合物(0.25g,48.1％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.28–7.14(m,2H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),6.36(d,J＝3.6Hz,1H),5.66(s,1H),5.52(s,1H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),4.49(d,J＝5.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.07–2.97(m,2H),2.65–2.59(m,2H),1.39(s,3H),1.28(s,3H).LCMS m/z＝658.89,661.64(M-2,M+1,100％)。

使用合适的起始材料，按照3-溴-7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表5中的中间体。

表5：

3-氯-7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺

在N₂气氛下，将9-BBN(0.5摩尔，4.36ml,2.178mmol)中的4-氯-7-((3aS，4R，6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.242g,0.762mmol)在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入在水(0.5ml)中的磷酸三钾(0.578g,2.72mmol)，并搅拌20分钟。加入7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(0.150g，0.544mmol)的THF(0.5ml)溶液，然后加入二氯[1，1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(II)(0.035g，0.054mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌6小时。用水(10ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。分离各层，用盐水(10ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.345g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至35％)，得到标题化合物(0.16g,57.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.18(s,1H),7.25(s,1H),7.09–6.96(m,4H),6.44(d,J＝3.6Hz,1H),5.67(s,1H),5.56–5.51(m,1H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,1H),3.05–2.98(m,2H),2.74–2.56(m,2H),1.38(s,3H),1.28(s,3H)；LCMS m/z＝514.2(M+,100％)。

使用合适的起始材料，按照3-氯-7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表6中的中间体。

表6：

7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺

在N₂气氛下，将9-BBN(0.5摩尔，25.6ml,12.81mmol)中的7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1g,3.20mmol)在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入在水(2ml)中的磷酸三钾(3.40g,16.01mmol)，并搅拌30分钟。加入7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(0.882g，3.20mmol)的THF(12ml)溶液，然后加入PdCl₂(dppf)(0.234g,0.320mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌6小时。用水(10ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。分离各层，用盐水(10ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至5％)，得到标题化合物(1.3g,80％)，为淡黄色半固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.22(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.02(s,2H),6.94(s,2H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),5.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.52(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),2.85–2.80(m,2H),2.32–2.26(m,1H),1.72–1.56(m,1H),1.48(s,3H),1.46–1.41(m,1H),1.19(s,3H),0.94–0.92(m,1H),0.77–0.68(m,1H)；LCMS m/z＝509.06(M+,20％)。

在适当温度下，使用合适的起始材料，按照7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表7中的中间体。

表7：

7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-N-异丙基喹啉-2-胺

在N₂气氛下，将9-BBN(0.5摩尔，3.84ml,1.921mmol)中的7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,0.480mmol)在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入在水(0.5ml)中的磷酸三钾(510mg,2.401mmol)，并搅拌30分钟。加入7-溴-N-异丙基喹啉-2-胺(0.127g,0.480mmol)的THF(3ml)溶液，然后加入二氯[1，1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(II)(6.26mg,9.60μmol)。将所得混合物在50℃下搅拌6小时。用水(10ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。分离各层，用盐水(10ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到1.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的50％7N NH₃/MeOH进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(0.12g,50.1％)，为淡黄色半固体。LCMS m/z＝499.2(M+1,40％)。

在适当温度下，使用合适的起始材料，按照7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-N-异丙基喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表8中的中间体。

表8：

3-溴-7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

将9-BBN(0.5摩尔，87ml,43.7mmol)中的4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.9g,8.74mmol)在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入z水(45ml)中的磷酸三钾(5.57g,26.2mmol)，并搅拌30分钟。加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(4.72g,10.05mmol)的THF(60ml)溶液，然后加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.357g,0.437mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时。用水(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到3.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至30％)，得到标题化合物(3.1g,52.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),8.33(s,1H),7.73(d,J＝3.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.25–7.12(m,1H),7.15(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H),5.27(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.71–4.56(m,3H),3.70(s,3H),2.90–2.75(m,2H),2.38–2.26(m,1H),1.63–1.58(m,1H),1.55–1.51(m,1H),1.49(s,3H),1.20(s,3H),0.95(t,J＝4.7Hz,1H),0.79–0.72(m,1H)；LCMS m/z＝674.1(M-1,100％)。

使用合适的起始材料，按照3-溴-7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表9中的中间体。

表9：

7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-8-氟喹啉-2-胺

将9-BBN(0.5摩尔，9.16ml,4.58mmol)中的4-氯-7-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-2,2-二甲基-3b-乙烯基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.38g,1.145mmol)在70℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至25℃，然后加入在水(6ml)中的磷酸三钾(0.729g,3.44mmol)，并搅拌30分钟。加入7-溴-8-氟喹啉-2-胺(0.304g,1.26mmol)的THF(30ml)溶液，然后加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.022g,0.034mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌7小时。用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.5g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至50％)，得到标题化合物(0.12g,21.21％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),6.79–6.70(m,2H),6.64(s,2H),5.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.69(d,J＝7.2Hz,1H),2.96–2.77(m,2H),2.31–2.22(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.59–1.54(m,1H),1.50(s,3H),1.21(s,3H),0.99(t,J＝4.7Hz,1H),0.83–0.77(m,1H)；LCMSm/z＝494(M+,100％)

在适当温度下，使用合适的起始材料，按照7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-8-氟喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表10中的中间体。

表10：

7-(1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙氧基)-N-甲基喹啉-2-胺

在0℃下，向1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-醇(0.2g,0.596mmol)、2-(甲基氨基)喹啉-7-醇(0.145g，0.834mmol)和三苯基膦(0.469g，1.787mmol)的搅拌溶液中，缓慢加入DEAD(0.283ml,1.787mmol)，并搅拌30分钟。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(0.1g,34.1％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝492.2(M+,100％)。

7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲氧基)-N-甲基喹啉-2-胺

在0℃下，向((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(0.25g,0.777mmol)、2-(甲基氨基)喹啉-7-醇(0.338g,1.942mmol)和三苯基膦(0.611g,2.331mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液，逐滴加入DEAD(0.369ml,2.331mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌20小时。将溶剂减压蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至70％)，得到标题化合物(0.2g,53.9％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.69–6.51(m,2H),5.87(s,1H),5.78(s,1H),5.55–5.42(m,1H),5.04–4.85(m,2H),4.74–4.63(m,1H),2.89(d,J＝4.7Hz,3H),1.49(s,3H),1.24(s,3H)；LCMS m/z＝479.3(M+1,100％)。

3-溴-7-(((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)甲氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在0℃下，向((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)甲醇(0.09g,0.268mmol)、3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇(0.106g,0.295mmol)和三苯基膦(0.176g,0.670mmol)在THF(8ml)中的搅拌溶液，逐滴加入DEAD(0.106ml,0.670mmol)，并搅拌30分钟。将所得混合物在25℃下搅拌14小时。将溶剂减压蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至60％)，得到标题化合物(0.12g,66.1％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝677.97(M+1,100％)

3-溴-7-((E)-1-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)丙-1-烯-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

将4-氯-7-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-3b-((E)-2-碘丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.12g，0.254mmol)、三苯基膦(6.67mg，0.025mmol)、3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺(0.179g，0.382mmol)、碳酸钠(0.054g，0.509mmol)和Pd(OAc)₂(2.86mg，0.013mmol在DMF(4ml)和水(1ml)中的混合物在25℃下搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.3g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至15％)，得到标题化合物(0.13g,74.4％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝687.98(M+1,100％)。

N7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N2-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,7-胺

在25℃下，向(3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(0.18g,0.563mmol)和N2-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,7-二胺(0.157g，0.563mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液，加入乙酸(0.1ml)，并搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(0.106g，1.689mmol)，搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl(15mL)来淬灭反应。将反应混合物减压浓缩并将残余物用乙酸乙酯(40mL)稀释。依次用水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤有机相。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到0.2g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至15％)，得到标题化合物(0.15g,45.7％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(m,3H),7.10(t,J＝5.8Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.65(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),6.51(d,J＝3.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),5.72(s,1H),5.69(s,1H),5.38(d,J＝5.7Hz,1H),4.65–4.52(m,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.13–3.93(m,3H),3.72(s,3H),1.48(s,3H),1.30(s,3H)；LCMS m/z＝583.4(M+,100％)。

N7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N2-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基喹啉-2,7-二胺

在0℃下，向N2-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基喹啉-2,7-二胺在DMF(2ml)中的搅拌溶液中，缓慢加入K₂CO₃(0.058g，0.420mmol)，然后加入((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基-4-苯磺酸甲酯(0.1g，0.210mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.3g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至7％)，得到标题化合物(0.025g,19.93％)，为无色油。LCMSm/z＝597.29(M+,80％)。

7-((((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基)硫基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在0℃下，向2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-硫醇(125mg,0.422mmol)在DMSO(3ml)中的搅拌溶液中，加入Cs₂CO₃(302mg,0.928mmol)和((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基-4-苯磺酸甲酯(201mg,0.422mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌3小时。用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.3g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至20％)，得到标题化合物(0.112g,44.3％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.48(m,3H),7.33–7.26(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.85–6.79(m,3H),6.48(d,J＝3.7Hz,1H),6.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.65(s,1H),5.43(d,J＝5.7Hz,1H),4.54(d,J＝5.7Hz,2H),4.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.22(d,J＝15.3Hz,1H),3.77–3.70(m,1H),3.68(s,3H),1.43(s,3H),1.28(s,3H)；LCMS m/z＝600.21(M+,100％)。

3-氯-7-(1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙氧基)-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在0℃下，向1-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙烷-1-醇(0.7g,2.085mmol)、3-氯-5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇(0.416g,1.251mmol)和三苯基膦(1.640g,6.25mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入DEAD(0.990ml,6.25mmol)，并搅拌30分钟。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至15％)，得到标题化合物(0.5g,收率36.9％)，为灰白色固体。LCMS m/z＝650.3(M+,100％)。

3-氯-7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲氧基)-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在0℃下，将碳酸铯(558mg，1.713mmol)加入到((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲基4-苯磺酸甲酯(272mg,0.571mmol)和3-氯-5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇(190mg,0.571mmol)的DMF(4ml)溶液中，并在25℃下搅拌1小时。将冰水(20ml)加入到反应混合物中，搅拌10分钟，过滤沉淀出的固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(300mg，83％)，为棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.11(s,1H),7.65(t,J＝6.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.89–6.79(m,3H),6.60(d,J＝3.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.78(s,1H),5.48(d,J＝5.7Hz,1H),5.05–4.89(m,2H),4.70(d,J＝5.7Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H),1.45(s,3H),1.30(s,3H)；LCMS m/z＝636.34(M+,100％)。

在适当温度下，使用合适的起始材料，按照3-氯-7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲氧基)-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表11中的中间体。

表11：

3-氯-7-(((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲氧基)-5-氟-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

在25℃下，向((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,6a-三甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(250mg,0.745mmol)和3-氯-5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇(297mg,0.893mmol)在甲苯(2ml)中的搅拌溶液中，加入三苯基膦(234mg，0.893mmol)，并搅拌5分钟，然后逐滴加入DEAD(0.118ml,0.745mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌2小时。真空去除挥发物，通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将获得的残余物纯化至R_f柱上，用石油醚中的乙酸乙酯进行梯度洗脱(0至50％)，得到标题化合物(420mg,87％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.12(s,1H),7.69(t,J＝6.1Hz,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.36–7.30(m,2H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.88–6.86(m,2H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.86(d,J＝2.8Hz,1H),5.68(d,J＝2.5Hz,1H),5.08(d,J＝15.5Hz,1H),4.89(d,J＝15.5Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.25(s,1H),3.70(s,3H),1.55(s,3H),1.41(s,3H),1.34(s,3H)；LCMS m/z＝650.34(M+,100％)。

7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-N-甲基喹啉-2-胺

在25℃下，向7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-N-甲基喹啉-2-胺(0.100g,0.210mmol)在二恶烷(3ml)中的混合物中，加入氨水(0.227ml,10.50mmol))，在130℃下将反应混合物搅拌16小时。用盐水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.15g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将获得的残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至5％)，得到标题化合物(0.07g,73％)，为灰白色固体。LCMSm/z＝457.2(M+1；40％)。

使用合适的起始材料(也可以使用在MeOH中的7N NH₃来代替NH₃水溶液)，按照7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-N-甲基喹啉-2-胺的制备中所使用的相似反应方案，合成表12中的中间体。

表12

7-(1-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)丙-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺

将7-((E)-1-((3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3，4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)丙-1-烯-2-基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(0.05g,0.075mmol)、甲酸铵(0.331g，5.24mmol)和Pd/C(0.024g，0.225mmol)在EtOH(15ml)中的混合物在75℃下加热8小时。将反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到0.06g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将获得的残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至5％)，得到标题化合物(0.042g,95％)，为灰白色固体。LCMSm/z＝591.29(M+1,100％)。

实施例

实施例-1：(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-1)

将7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(0.220g,0.343mmol)在TFA(3.96ml,51.4mmol)中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。将得到的混合物真空浓缩，并将获得的残余物溶于MeOH(5ml)中。加入K₂CO₃(0.142g，1.029mmol)，并在50℃下搅拌1.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到0.27g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至7％)，得到标题化合物(0.03g,18％)，为灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.08(s,2H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.61(s,2H),6.45(d,J＝3.5Hz,1H),5.50(d,J＝4.4Hz,1H),5.44(t,J＝1.7Hz,1H),4.98(d,J＝6.4Hz,2H),4.45(t,J＝5.9Hz,1H),3.97(d,J＝5.0Hz,1H),3.04–2.87(m,2H),2.61–2.53(m,2H)；LCMS m/z＝483.01(M+2,90％)。

使用合适的起始材料(也可以使用3N HCl/MeOH来代替TFA)，按照(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇的制备中所使用的相似反应方案，合成表13中的实施例。

表-13

实施例-2：(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-23)

在N₂气氛下，将7-(2-((3aS，4R，6aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-3-氟喹啉-2-胺(0.060g,0.130mmol)在TFA(1.004ml,13.03mmol)中的混合物在25℃下搅拌6小时。用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)的冰溶液将反应混合物碱化，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离各层，用盐水(20ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到0.12g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(25mg,收率为45.6％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(d,J＝11.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,2H),6.74(s,2H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),6.40(d,J＝3.5Hz,1H),5.50(d,J＝9.5Hz,1H),5.42(d,J＝1.9Hz,1H),4.97(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),3.95(q,J＝5.5Hz,1H),3.04–2.85(m,2H),2.60–2.53(m,2H)；LCMS m/z＝420.92(M+,100％)。

使用合适的起始材料(也可以在合适温度下使用TFA或FeCl₃.DCM水溶液来代替TFA)，按照(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇的制备中所使用的相似反应方案，合成表14中的实施例。

表14

实施例-3：(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-46)

在氢气气氛(60psi)下，将(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(311mg，0.684mmol)和氢氧化钯(168mg，0.239mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在25℃下搅拌8小时。通过硅藻土过滤所得混合物，将滤液真空浓缩，得到0.32g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将获得的残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇氨进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(7mg,收率为2.4％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝9.3Hz,2H),6.91(s,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),6.43(d,J＝3.6Hz,1H),6.36(s,2H),5.51(s,1H),5.45(s,1H),4.97(d,J＝6.3Hz,2H),4.46(s,1H),3.97(d,J＝5.7Hz,1H),3.05–2.88(m,2H),2.48–2.26(m,2H)。

LCMS m/z＝420.98(M+,50％)。

实施例-4：(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-47)

将(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(30mg，0.066mmol)、Pd-C(1.755mg，1.649μmol)和甲酸铵(16.63mg，0.264mmol)在MeOH(2ml)中的混合物在78℃下搅拌8小时。通过硅藻土过滤所得混合物，将滤液真空浓缩，得到0.32g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将获得的残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇氨进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(9mg,32.5％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.94–6.87(m,3H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.64–6.59(m,3H),6.41(d,J＝3.5Hz,1H),5.49(d,J＝3.9Hz,1H),5.44(t,J＝1.7Hz,1H),4.97(d,J＝5.5Hz,2H),4.46(s,1H),3.96(q,J＝5.3Hz,1H),3.00–2.86(m,2H),2.54(d,J＝10.1Hz,2H)；LCMS m/z＝420.98(M+,90％)。

实施例-5：(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4- 氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-48)

在0℃下，将TFA(44.3ml,575mmol)加入到7-(2-((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(4.5g,8.84mmol)中。在N₂气氛下，将所得混合物在25℃下搅拌16小时。在30℃下，真空去除溶剂。将获得的残余物用乙酸乙酯(100ml)溶解，并用饱和NaHCO₃水溶液碱化。分离各层，用盐水(50ml)洗涤有机层，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤有机层，并真空浓缩，得到5.1g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至10％)，得到标题化合物(2.8g,67.5％)，为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.21(s,1H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),7.03–6.99(m,1H),6.99–6.90(m,4H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),5.12(d,J＝3.8Hz,1H),4.90(s,1H),4.52(d,J＝4.1Hz,2H),3.72(s,1H),2.96–2.80(m,2H),2.14(ddd,J＝16.1,11.3,5.3Hz,1H),1.84(ddd,J＝13.7,11.2,5.6Hz,1H),1.24(d,J＝5.3Hz,2H),0.57(q,J＝5.9Hz,1H)；LCMS m/z＝469.23(M+1,50％)。

使用合适的起始材料，按照(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇的制备中所使用的相似反应方案，合成表15中的实施例。

表15：

实施例-6：(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-73)

在N₂气氛下，将TFA(55.0ml,714mmol)中的7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氢环丙烯并[3,4]环戊烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(2.6g,3.97mmol)在50℃下搅拌1小时。将得到的混合物真空浓缩，并将获得的残余物溶于MeOH(50ml)中。加入K₂CO₃(0.982g,7.10mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到2.7g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至9％)，得到标题化合物(1.35g,77％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.15(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.09(d,J＝3.5Hz,1H),6.64(d,J＝3.5Hz,1H),6.60(s,2H),5.13(d,J＝4.6Hz,1H),4.97–4.83(m,1H),4.53(d,J＝3.9Hz,2H),3.74(s,1H),2.94–2.81(m,2H),2.11(dt,J＝11.2,6.5Hz,1H),1.87(ddd,J＝13.9,11.5,5.6Hz,1H),1.33–1.12(m,2H)；0.60–0.57(m,1H)。LCMS m/z＝494.99,496.99(M+,M+2；100％)。

使用合适的起始材料，按照制备(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇所使用的相似反应方案，合成表16中的实施例。

表16：

实施例-7：(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)喹啉-7-基)乙基)-4- (4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-82)

在密封管中，将(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(100mg，0.202mmol)、K₂CO₃(84mg，0.606mmol)和(4-氟苯基)硼酸(42.4mg，0.303mmol)在二恶烷(10ml)中的混合物在25℃下用氮气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(16.49mg，0.020mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤所得混合物，将滤液真空浓缩，得到0.15g粗化合物。通过combiflash(R_f200，Teledyne/Isco)仪器将该残余物纯化至R_f柱上，用二氯甲烷中的甲醇进行梯度洗脱(0至8％)，得到标题化合物(0.025g,93.81％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.68–7.50(m,3H),7.43–7.24(m,3H),7.13(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),5.96(s,2H),5.11(d,J＝4.5Hz,1H),4.97–4.81(m,1H),4.58–4.39(m,2H),3.74(t,J＝5.5Hz,1H),3.04–2.72(m,2H),2.18–2.09(m,1H),1.90(td,J＝12.5,5.6Hz,1H),1.34–1.16(m,2H),0.64–0.54(m,1H)；LCMS m/z＝511.09(M+1；90％)。

使用合适的起始材料，按照(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇的制备中所使用的相似反应方案，合成表17中的实施例。

表17

生物学实施例

生化试验方案1

在生化试验中，使用HTRF检测技术评估了化合物对PRMT5的抑制作用。使用生物素化的H4R3(残基1-21)作为底物。在含有20mM Bicine(pH为7.6)、25mM NaCl、2mM DTT、0.01％鸡白蛋白和0.01％Tween-20的试验缓冲液中，用每孔为15-25ng PRMT5：MEP50的384孔板，将化合物在室温下预孵育30分钟。通过加入1μM SAM和50nM生物素化的H4R3引发反应。总试验体积为15μL。在室温下继续反应120分钟。然后加入含有均在HTRF检测缓冲液中制备的链霉亲和素-Eu穴状化合物(Streptavidin-Eucryptate)、抗兔IgG-XL-665、组蛋白H4R3二甲基对称(H4R3me2s)多克隆抗体的检测溶液，在室温下再孵育30分钟。将HTRF信号记录在PHERAStar微板读取仪中。使用665nm和620nm获得的信号比按如下计算化合物的抑制百分比

抑制％＝100-((测试比-阴性对照比)/(阳性对照比-阴性对照比)*100)，其中

阳性对照＝PRMT5+SAM+H4R3

阴性对照＝PRMT5+H4R3

生化试验方案2

在生化试验中，使用HTRF检测技术评估了化合物对PRMT5的抑制作用。使用生物素化的H4R3(残基1-21)作为底物。在含有20mM Bicine(pH为7.6)、25mM NaCl、2mM DTT、0.01％鸡白蛋白和0.01％Tween-20的试验缓冲液中，用每孔为2.5ng PRMT5：MEP50的384孔板，将化合物在室温下预孵育30分钟。通过加入1μM SAM和50nM生物素化的H4R3引发反应。总试验体积为15μL。在室温下继续反应4小时。然后加入含有均在HTRF检测缓冲液中制备的链霉亲和素-Eu穴状化合物(Streptavidin-Eu cryptate)、抗兔IgG-XL-665、组蛋白H4R3二甲基对称(H4R3me2s多克隆抗体的检测溶液，在室温下再孵育30分钟。将HTRF信号记录在PHERAStar微板读取器中。使用在665nm和620nm处获得的信号比按以下计算化合物的抑制百分比

阳性对照＝PRMT5+SAM+H4R3

阴性对照＝PRMT5+H4R3

SDMA抑制试验

方案

将Z-138细胞(ATCC，CRL-3001^TM)以100万个细胞/孔的密度接种在透明、平底的组织培养级48孔板中。用各种浓度的测试化合物处理细胞48小时。使用1X CST裂解缓冲液(细胞信号技术，美国)制备细胞裂解液，并将pH 9.6碳酸盐缓冲液中的500ng/孔/50μL裂解液涂覆在96孔Maxisorb板上，并在4℃下孵育过夜。将板在含0.05％Tween 20的1×PBS中洗涤两次，并在环境温度下在1％BSA中封闭1小时。此外，首先将板与第一抗体(抗SDMA抗体；CST#13222s)在环境温度下孵育2小时，然后与HRP偶联的第二抗体在室温下孵育1小时，其间进行两个间歇洗涤步骤。

对于基于发光度的检测，加入HRP底物(1：1比例的底物A+底物B)，然后30分钟后在Synergy^TM 2读取器(Biotek，美国)中读取发光度。

对于基于吸光度的检测，加入TMB底物，然后在显色后添加STOP溶液(2N H₂SO₄)，并在Synergy^TM 2读取器(Biotek，美国)中测量吸光度(激发450nm，发射540nm)。

根据下式计算相对于含有仅有0.1％DMSO的培养基的溶媒对照样品的SDMA的抑制百分比。

(未经处理的对照的平均值-测试的平均值)×100

未经处理的对照的平均值

使用Graph Pad Prism(Graph Pad软件，公司，美国)通过非线性回归分析计算各个化合物的IC₅₀值。

抗癌活性试验

将Z-138细胞以每孔2000-3000个细胞的密度接种在培养基(IMDM+10％FBS)中。将PANC-1(ATCC，CRL-1469^TM)和MIA PaCa-2(ATCC，CRL-1420^TM)细胞以每孔200-300个细胞的密度接种在培养基(DMEM+10％FBS)中。将细胞接种在不透明的平底组织培养级96孔板中，并接种Z-138细胞(悬浮液)，在同一天用各种浓度的测试化合物进行处理。将粘附的PANC-1和MIA PaCa-2细胞在标准细胞培养条件(37℃，5％CO₂)下放置过夜。在第二天，用各种浓度的测试化合物处理细胞。对于Z-138细胞、PANC-1细胞和MIA PaCa-2细胞，分别用测试化合物处理细胞96小时、7天和10天。根据制造商的使用说明，使用CellTiterGlo^TM(Promega，美国)评估细胞活力。在Synergy^TM 2读取器(Biotek，美国)中读取相对光单位(RLU)。该试验测量细胞ATP作为细胞活力的指标。RLU与相应孔中活细胞的数量成正比。

根据下式计算相对于含有仅有0.1％DMSO的培养基的溶媒对照样品的细胞活力的抑制百分比。

(未经处理的对照的平均值-测试的平均值)×100

未经处理的对照的平均值

使用Graph Pad Prism(Graph Pad软件公司，美国)通过非线性回归分析来计算单个化合物的IC₅₀值。

抗癌试验(Z-138)

抗癌试验(Panc-1)

抗癌试验(MiaPaCa-2)

体内药效实验

通过将细胞注入到7-11周龄的雌性NOD.CB17-Prkdc<scid>/J小鼠(购自美国Jackson实验室)的右胁腹，建立针对套细胞淋巴瘤的肿瘤异种移植。在开始实验之前，所有动物研究建议书均经过机构动物伦理委员会(IAEC)的审查和批准。

Z-138异种移植

对于Z-138异种移植小鼠模型，使Z-138细胞在补充有10％FBS的IMDM培养基中生长。将细胞在标准条件下于370℃和5％CO₂下孵育。为了产生肿瘤，将IMDM培养基中的Z-138细胞与Matrigel(基底膜基质)以1：1的比例混合。在每只小鼠中皮下注射体积为200μL的10×10⁶个细胞，以建立肿瘤。一旦肿瘤达到100mm³至120mm³的平均体积，将小鼠随机分为8-10只小鼠的治疗组。在随机分组当天开始治疗，一直持续到研究结束。使用灌饲管对溶媒治疗组和测试化合物治疗组分别进行口服治疗，每只小鼠的施用量为10mL/kg，每天两次。

将小鼠饲养在独立通风笼(IVC)中，室温为22±30℃，湿度为50±20％，光照/黑暗周期为12/12小时。所有实验活动均在生物安全柜内进行，以确保无菌。

当肿瘤变得易觉察时，用数显游标卡尺(三丰，日本)测量肿瘤大小。使用以下公式计算肿瘤体积(T.V.)：

肿瘤体积(mm3)＝(L×W2)/2

其中，L：肿瘤长度，W：肿瘤宽度(毫米)

使用以下公式计算肿瘤生长抑制百分比(％TGI)：

％TGI＝[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]×100

其中，Tf和Ti分别是最终肿瘤体积和初始肿瘤体积(测试化合物)，Cf和Ci分别是最终平均肿瘤体积和初始平均肿瘤体积(溶媒组)。

肿瘤消退百分比计算为：

％TR:(Ti-Tf)/(Ti)×100

其中，Tf和Ti分别是最终肿瘤体积和初始肿瘤体积。

使用上文给出的试验程序，在Z-138异种移植模型中测试化合物24、33b和13对肿瘤生长的抑制；发现以1mg/kg剂量治疗38天后，肿瘤生长抑制的百分比为100％，肿瘤消退为67％-74％。以5mg/kg的剂量测试了化合物-48，显示出100％的肿瘤生长抑制和63％的肿瘤消退。

Claims

1.具有通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其特征在于，

环A选自:

R^c和R^d选自取代或未取代的烷基，或者与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基环，

R选自氢、-NH₂、Cl、-CH(CH₃)₂、甲基、乙基、环丙基和R^a和R^b独立地选自氢、甲基和环丙基；R^2’和R^2a独立地选自氢和甲基；R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成键，以形成–C＝C-；或者R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环；

R¹⁰选自氢、-F和甲基；Z选自CH和N；以及

“n”是从0至4的整数，包括0和4。

2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)硫基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3,5-二氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；以及

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇。

3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇；

(1R，2R，3S，4R，5S)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇。

4.药物组合物，其包括至少一种权利要求1至3中任一项的至少一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

5.权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的对象的与PRMT5的抑制相关的癌症的药剂中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述癌症选自由以下组成的组：多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、慢性髓细胞性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌和宫颈癌。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。

8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述表皮鳞状细胞癌是口咽鳞状细胞癌。