EA041973B1

EA041973B1 - Замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов prmt5

Info

Publication number: EA041973B1
Application number: EA202091424
Authority: EA
Inventors: Пратхап Среедхаран Найр; Ганеш Бхаусахеб Гудаде; Сачхин Сетхи; Дипак Райчханд Лагад; Четан Санджай Павар; Махадео Бхаскар Трямбаке; Чхайтаня Прабхакар Кулкарни; Анил Каширам Хаджаре; Баласахеб Арджун Горе; Санджеев Анант Кулкарни; Милинд Даттатрая Синдкхедкар; Венката П. Палле; Раджендер Кумар Камбодж
Original assignee: Люпин Лимитед
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2022-12-21

Description

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией фермента PRMT5. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией фермента PRMT5.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент Индии № IN 201721044886, поданной 13 декабря 2017 г., IN 201821040029, поданной 23 октября 2018 г., и IN 201821024634, поданной 02 июля 2018 г., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

Предпосылки к созданию изобретения

Метилирование белков является типичной посттрансляционной модификацией, которая влияет на активность белка и его взаимодействие с другими биологическими молекулами. N-метилирование, как правило, происходит по атомам азота остатков аргинина, лизина и гистидина, и существуют разные семейства ферментов, которые катализируют реакцию метилирования, каждый из которых является специфичным для аминокислотного остатка, который будет подвергаться метилированию.

Семейство из 9 ферментов, называемое белками аргинин-М-метил-трансферазами (PRMT), является ответственным за метилирование гуанидиниевой группы аргинина. Гуанидиниевая группа аргинина содержит 2 концевых атома азота, которые подвергаются монометилированию или диметилированию. В зависимости от типа диметилирования ферменты дополнительно классифицируются как I типа или II типа.

PRMT I типа катализируют монометилирование или асимметричное диметилирование, при этом ферменты II типа катализируют симметричное диметилирование. Некоторыми из субстратов, которые подвергаются метилированию, являются гистоны, Sm-рибонуклеопротеины, MRE11 и р53-связывающий белок 1.

Метилирование аргининовых боковых цепей играет важную роль в различных клеточных функциях, которые включают активацию транскрипции, а также подавление транскрипции, трансляцию мРНК, сплайсинг pre-mRNA, транспорт белка и передачу сигнала. Оно также происходит в многочисленных субстратах. Следовательно, ферментативная активность PRMT влияет на клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, репарация поврежденной ДНК, а также клеточный цикл и гибель клеток. Было показано, что опосредованное ферментом PRMT гиперметилирование приводит к некоторым болезненным состояниям, таким как рак (Nature Reviews Cancer 2013, 13, р37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).

В настоящее время наиболее изученным ферментом II типа является PRMT5, который является консервативным среди эукариотических организмов. Сверхэкспрессия PRMT5 связана с канцерогенезом и пониженной выживаемостью пациентов при нескольких видах злокачественных опухолей человека (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5 непосредственно взаимодействует с белками, зачастую разрегулированными или мутировавшими при видах рака, а следовательно, представляет собой предполагаемый онкоген (Mol Cell Biol, 2008, 28, р6262). Опосредованное PRMT5 подавление транскрипции генов-супрессоров опухоли, таких как р53, RB-1, ST7, или положительная регуляция циклина D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3 ассоциированы с онкогенезом как в солидных опухолях, так и при гемобластозах. PRMT5 расположен в ядре, а также в цитоплазме, и его сверхэкспрессия была связана с широким диапазоном видов рака, включая без ограничения мультиформную глиобластому (Oncogene, 2017, 36, р263), рак предстательной железы (Oncogene, 2017, 36, р1223) и рак поджелудочной железы (Science, 2016, 351, р1214), лимфому из клеток мантийной зоны (Nature Chemical Biology, 2015, 11, р432), неходжкинские лимфомы и диффузную В-крупноклеточную лимфому (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), острый миелоидный лейкоз (Leukemia, 2018, 32, р499), острый лимфобластный лейкоз (AACR; Cancer Research 2017; 77 (13 Suppl):Abstract nr 1128), множественную миелому (Leukemia, 2018, 32, р996), немелкоклеточный рак легкого (The Biochemical Journal, 2012, 446, р235), мелкоклеточный рак легкого (AACR; Cancer Research 2017; 77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04), рак молочной железы (Cell Reports, 2017, 21, p3498), трижды негативный рак молочной железы (AACR; Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract nr 4786), рак желудка (International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), колоректальный рак (Oncotarget, 2015, 6, p22799), рак яичника (J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), рак мочевого пузыря (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), гепатоцеллюлярный рак (Oncology Reports, 2018, 40, p536), меланому (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), саркому (Oncology Letters, 2018, 16, p2161), орофарингеальную плоскоклеточную карциному (Oncotarget, 2017, 8, p14847), хронический миелогенный лейкоз (J Clin Invest, 2016, 126, p3961), эпидермальную плоскоклеточную карциному (Carcinogenesis, 2017, 38, p827), назофарингеальную карциному (Oncology Reports, 2016, 35, p1703), нейробластому (Molecular Oncology, 2015, 9, p617), карциному эндометрия (Gynecol Oncol., 2016, 140, pl45), рак шейки матки (Pharmazie, 2018, 73, p269). Такие результаты обуславливали дополнительные исследования, которые показывали, что ингибирование PRMT5 снижает клеточную пролиферацию (Molecular

- 1 041973 and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).

Ингибиторы аргинин-метилтрансфераз впервые были раскрыты в 2004 г. у Cheng et al., в Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), p.23892. С тех пор были раскрыты различные другие соединения и вещества, характеризующиеся более высокой селективностью в отношении аргинин-метилтрансфераз либо I типа, либо II типа. Другими публикациями, в которых раскрыты малые молекулы в качестве ингибиторов в отношении PRMT5, являются: WO 2011077133, WO 2011079236, WO 2014100695, WO 2014100716, WO 2014100719, WO 2014100730, WO 2014100734, WO 2014128465, WO 2014145214, WO 2015200677, WO 2015200680, WO 2015198229, WO 2016022605, WO 2016034671, WO 2016034673, WO 2016034675, WO 2016038550, WO 2016135582, WO 2016145150, WO 2016178870, WO 2017032840 и ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408.

Краткое описание изобретения

В соответствии с одним аспектом в настоящем изобретении предусмотрено соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, . рЮ ob _Λ К

R» ? _R1 R² R² Д.

ХХдХх ν У /^R (R³)n—Н А Ч— l< Д' гХ

R^2ay у—R^2a

НО ОН (О , где Li выбран из -CR^aR^b-, -NR^a-, S и О;

Z=CH или N;

R^a и R^b независимо выбраны в каждом случае из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

кольцо А выбрано из:

СО ПЭ СО и О

R^c и Rd выбраны из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;

R выбран из -NR⁴R⁵, водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила, С1-С₆алкокси, замещенного или незамещенного С₅-С₆гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и С₃-С₆циклоалкила;

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь с образованием -С=С-; или R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо;

R² и R^2a, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С1-С₄алкила;

R³ независимо выбран в каждом случае из галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, -OR⁶, -NR⁷R⁸, С3-С₆циклоалкила, -С(О)ОН, -C(O)O-С₁-С₆алкила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R⁹, замещенного или незамещенного C₅-С₁₀арила, где в случае замещения заместитель представляет собой галоген, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

R⁶ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-СбЦиклоалкила;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С3-С6циклоалкила;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила; R¹⁰ выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1-С6алкила; n представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;

если алкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С₄алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и -C(=O)NR^8aR^8b;

если гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-С₆алкила, галогенС1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила,

- 2 041973

С₃-С₆циклоалкила, С5-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С5-С₁₀арила,

С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a,

-C(=O)R^9a, -C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-С₁-С₆алкила, -С(=О)ОН и -С(=O)O-С₁-С₆алкила;

если гетероциклическая группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, пергалогенС1-С₆алкила, -OR^7a, -C(=O)NR^8aR^8b, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-С4алкила, -N(Н)С(=O)(С1-С4алкил), -N(H)R^8a и -N(С1-С₄алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С5-С₁₀арила, С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -SO₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)R^9a и -С(=O)O(С₁-С₄алкил); если гетероциклическая группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);

R^7a выбран из водорода, С1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила; и

R^9a выбран из С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила.

Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения, изложенные ниже, представлены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут понятны из описания и формулы изобретения.

В соответствии с одним вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (II), их стереоизомеры или их фармацевтически при емлемые соли,

где кольцо A, L1, Z, R^a, R^b, R², R, R^2a, R³, R¹⁰ и n определены в данном документе выше.

В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (III), их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли,

В соответствии с одним вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (IV), их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли,

где X² представляет собой Br или Cl;

L1, R^a, R^b, R¹, R², R², R, R^2a и R¹⁰ определены в данном документе выше.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R^c и R^d независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкила, или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное кольцо.

- 3 041973

В определенном варианте осуществления R^c и R^d независимо выбраны из метила, или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное кольцо.

В любом из вариантов осуществления выше R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила.

В любом из вариантов осуществления выше R³ выбран из галогена, циано, -OR⁶, -NR⁷R⁸, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного арила.

В некоторых вариантах осуществления R³ независимо выбран из -F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH3)2, -CH3, циклопропила, -СН(СНз)2, -CF2CH3, -ОСН3,

В любом из вариантов осуществления выше R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила.

В любом из вариантов осуществления выше R выбран из водорода, галогена, -NR4R⁵ и замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероарила.

В некоторых вариантах осуществления R выбран из водорода, -NH2, метила, хлора, циклопропила и

В любом из вариантов осуществления выше R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода.

В любом из вариантов осуществления выше R6 выбран из замещенного и незамещенного алкила.

В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из метила.

В любом из вариантов осуществления выше R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, метила, -СН(СН₃)₂, -СН₂-циклопропила, циклопропила и циклобутила.

В любом из вариантов осуществления выше R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила. В любом из вариантов осуществления выше n выбран из 1-3.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где L1 выбран из -СН2-, -СН(СН₃)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где кольцо А представляет собой

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где кольцо А выбрано из:

L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -И(СНз)-, S и О; R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -ИН(СНз), NHCH(CH3)2, -СН3, циклопропила, -СН(СНзЪ, -CF2CH3, -OCH3, CF3,

R выбран из водорода, -NH2, Cl, -СН(СН₃)₂, метила, этила, циклопропила и

- 4 041973

;

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила; R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила; R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.

Примеры 1-84, приведенные в данном документе, представляют собой иллюстративные соединения, которые представлены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Следует понимать, что формула (I) структурно охватывает все таутомеры, стереоизомеры и изотопы при наличии соответствующей возможности, а также фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предполагаемыми исходя из химических структур, в целом описанных в данном документе.

В соответствии с одним вариантом осуществления, предусмотрены соединения формул (I)-(IV), где соединение представлено в форме свободного основания или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ферментом PRMT5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний путем ингибирования фермента PRMT5.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного препарата.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с PRMT5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов или состояний путем ингибирования PRMT5.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ ингибирования PRMT5, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемых солей.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, выбранных из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной Вкрупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение соединения, выбранного из формул (I)-(IV), или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, способная ингибировать фермент PRMT5, содержащая по меньшей мере одно соединение формул (I)-(IV) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I)-(IV) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенная для применения в лечении заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединений формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемых солей при заболеваниях, нарушениях, синдромах или состояниях, ассоциированных с ингибированием PRMT5, выбранных из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейко- 5 041973 за, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I) - (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, предназначенная для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли представляют собой:

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 1);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 2);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-5-фтор-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-1,2-диол (соединение 3);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)тио)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 4);

(1 S,2R, 5R)-3 -(((2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 5);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)(метил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 6);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединения 7а и 7Ь);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(l-((2(метиламино)хинолин-7-ил)окси)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 8а и 8Ь);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-2-мeτилциκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 9);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2(метиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 10);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(3-мeτилимидaзo[l,2а]пиридин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 11);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 12);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 13);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-lH-πиppoлo[3,2с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола гидрохлорид (соединение 14);

- 6 041973 (18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(1Н-пирроло[3,2с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 15);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 16);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7· ил)амино)метил)цикл one нт-3-ей-1,2-диол (соединение 17);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диол (соединение 18);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(((2(метиламино)хинолин-7-ил)окси)метил)циклопент-3 -ей-1,2-диол (соединение 19);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)- 5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 20а и 20b);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 21);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3 -ей-1,2-диол (соединение 22);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 23);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 25);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 26);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3,3 -диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 27);

- 7 041973 (lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2'аминоспиро[циклобутан-1,3 '-индол]-6'-ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2-диол (соединение

28);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 29);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(2-aминo-7H-πиppoлo[2,3(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 30);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-изoπpoπил-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 31);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 32);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 33а и 33b);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 34а и 34b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 35а и 35b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-2-мeτил-5-(4метил-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 36а и 36b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 37);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 3 8);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-2-мeτил-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 39);

- 8 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)-2-этил циклопе нт-3 -ен-1,2-диол (соединение 40);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-эτил-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 41);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 42);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 43);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 44);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединения 45а и 45b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 46);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 47);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 48);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(метиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 49);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(изопропиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 50);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3 -диол (соединение 51);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2((циклопропилметил)амино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 52);

- 9 041973 (lR,2R,ЗS,4R,5S)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-l-(2-(2-aминo-8фторхинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 53);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-мeτилxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 54);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -изопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 55);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(1,1 -дифторэтил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 56);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -циклопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 57);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -мeτoκcиxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1 ,0]гексан-2,3-диол (соединение 58);

2-aминo-7-(2-((lR,2R,ЗS,4R,5S)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-2,3дигидроксибицикло[3.1.0] гексан-1 -ил)этил)хинолин-3 -карбонитрил (соединение 5 9);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 60);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 61);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -xлop-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1 ,0]гексан-2,3-диол (соединение 62);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлop-8-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 63);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 64);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(3 метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 65);

- 10 041973 (1К,2К,38,4К,58)-1-(2-(2-амино-3,3-диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 66);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 67);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 68);

(1 R,2R, 3 S,4R, 58)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 69);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(7Н-пирроло[2,3 б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 70);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2'аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 71);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 72);

(I И,2И,38,4К,58)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 73);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 74);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохиназолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 75);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -((S)-1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединения 76а и 76b);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -((8)-2-(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)-1 -циклопропилэтил)-4· (4-амино-7Н-пирроло[2,ЗА]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 77а и 77b);

- 11 041973 (18,2К,38,4К,58)-1-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 78а и 78b);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохинолин-7-ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 79а и 79b);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(((2-амино-3-бромхинолин-7-ил)окси)метил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-Ь]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 80);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(((2-аминохинолин7-ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 81);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(4-фторфенил )хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диoл_(coeдинeниe 82);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(пиридин-3 -ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 83) и (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(3 -метилизоксазол-4-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 84).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли выбраны из:

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 1);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 2);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 7а и 7Ь);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 9);

- 12 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 13);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-lH-πиppoлo[3,2 с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола гидрохлорида (соединение 14);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 18);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 20а и 20b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 21);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 23);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 24);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 25);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-8-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 26);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3,5-диxлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 29);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-изoπpoπил-7Hпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 31);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-(l-метил- 1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 32);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 33а и 33b);

- 13 041973 (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 34а и 34b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 37);

(18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 3 8);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 40);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-эτил-7H-πиppoлo[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 41);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-циκлoπpoπил-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 42);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 43);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 44);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 45а и 45b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-6-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 46);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-5-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 47);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 48);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-мeτилxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 54);

- 14 041973 (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0] гексан-2,3 -диола (соединение 61);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 62);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 64);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 72) и (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 73).

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 13);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 33а и 33b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 37);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 62);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 73);

- 15 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3а]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 1);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 25);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 18);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 34а и 34b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 3 8);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0] гексан-2,3 -диола (соединение 61);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 43);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 45а);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 44);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 72) и (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 64).

Подробное описание изобретения

Определения и сокращения.

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют нижеприведенные значения.

В целях объяснения описания будут использоваться следующие определения, и, если это уместно, термины, используемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот.

Термины галоген и галогено означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин алкил означает углеводородный радикал, полученный из алкана, который содержит исключительно атомы углерода и водорода в главной цепи, не предусматривает какой-либо ненасыщенности, содержит от одного до шести атомов углерода и присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, (С1-С₆)алкил или (C₁-C₄)алкил, иллюстративные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Термин алкенил означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и предусматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают, например, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₄)алкенил, этенил, 1-пропенил, 2пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Термин алкинил означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и преду- 16 041973 сматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают, например, (С2-С6)алкинил, (С2-С₄)алкинил, этинил, пропинил, бутинил и

т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена, определенными выше. Например, означает (С^С^галогеналкил или (C1-C₄)галогеналкил. Соответствующим образом, галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более атомами одного галогена или комбинацией атомов различных галогенов. Соответствующим образом полигалогеналкил замещен не более чем 12 атомами галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил означает алкил, все атомы водорода которого замещены атомами галогена. Если не указано или не перечислено обратное, то все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную посредством кислородной связи к остальной части молекулы. Типичными примерами таких групп являются -OCH₃ и -ОС₂Н₅. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Термин алкоксиалкил означает алкоксигруппу, определенную выше, непосредственно связанную с алкильной группой, определенной выше, например, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-О-СН₂СН₃, -СН₂СН₂-О-СН₃ и т.п.

Термин циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую 3-12 атомов углерода, такую как (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, соединенные мостиковой связью циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил и т.п.

Термин арил означает ароматический радикал, содержащий 6-14 атомов углерода, в том числе моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п.

Термины гетероциклическое кольцо, или гетероциклильное кольцо, или гетероциклил, если не указано иное, означают замещенное или незамещенное неароматическое 3-15-членное кольцо, которое содержит атомы углерода и один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероциклическое кольцо может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил могут необязательно содержать одну или более олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут быть разделены посредством -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)₂ и т.д. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть конденсировано с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфониндолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому атому гетероциклического кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры.

Термин гетероарил, если не указано иное, означает замещенное или незамещенное 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Гетероарильное кольцо может быть присоединено по любому атому гетероарильного кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Абсо- 17 041973 лютная стереохимия в каждом хиральном центре может представлять собой R или S. Соединения по настоящему изобретению включают все диастереомеры и энантиомеры и их смеси. Если специально не указано иное, то упоминание одного стереоизомера используется в отношении любого из возможных стереоизомеров. Всякий раз, когда стереоизомерная композиция не определена, следует понимать, что включены все возможные стереоизомеры.

Термин стереоизомер означает соединение, состоящее из одинаковых атомов, связанных с помощью одинаковых связей, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. При использовании в данном документе термин энантиомер означает два стереоизомера, молекулы которых являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Термин хиральный центр означает атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы. При использовании в данном документе термин диастереомеры означает стереоизомеры, которые не являются энантиомерами. Термины рацемат или рацемическая смесь означают смесь равных частей энантиомеров.

Таутомер означает соединение, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать в виде таутомеров с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы (I).

Выражение осуществление лечения или лечение статуса, нарушения или состояния включает:

(а) предупреждение или замедление возникновения клинических симптомов статуса, нарушения или состояния, развивающихся у субъекта, который может страдать от статуса, нарушения или состояния или быть предрасположенным к ним, но еще не испытывать или не проявлять клинических или субклинических симптомов статуса, нарушения или состояния;

(b) подавление статуса, нарушения или состояния, т.е. остановку или замедление развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов;

с) облегчение тяжести заболевания, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; или (d) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.

Термин ингибитор означает молекулу, которая связывается с ферментом для ингибирования активности указанного фермента либо частично, либо полностью.

Термин субъект включает млекопитающих (предпочтительно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние комнатные животные, в том числе кошки и собаки) и не являющиеся домашними животные (такие как дикие).

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения или состояния является достаточным для обеспечения у субъекта эффекта, который является целью введения. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.

Фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотой или основанием. Соединения по настоящему изобретению могут быть достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, при этом может быть уместным введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения неорганических, органических кислот, образованные путем добавления кислот, в том числе гидрохлоридные соли. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения неорганических, органических оснований, образованные путем добавления оснований. Соединения по настоящему изобретению также могут образовывать соли с аминокислотами. Фармацевтически приемлемые соли можно получать с применением стандартных процедур, общеизвестных из уровня техники, например, путем осуществления реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой.

Скрининг соединений по настоящему изобретению по ингибирующей активности в отношении PRMT5 можно осуществлять с применением различных протоколов in vitro и in vivo, указанных в данном документе ниже, или способов, известных из уровня техники.

Фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в данном документе. В частности, к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (такого как носитель или разбавитель). Предпочтительно предполагаемые фармацевтические композиции включают соединение (соединения), описанное (описанные) в данном документе, в количестве, достаточном для ингибирования PRMT5 с целью лечения заболеваний, описанных в данном документе, при введении субъекту.

- 18 041973

Предполагаемые субъекты включают, например, живую клетку и млекопитающее, в том числе человека. Соединение по настоящему изобретению можно ассоциировать с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (таким как носитель или разбавитель), или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть представлен в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред индивидууму, получающему композицию, и которое можно вводить без чрезмерной токсичности.

Примеры подходящих носителей или вспомогательных веществ включают без ограничения воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, фарфоровую глину, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту или низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Фармацевтическая композиция также может содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств, красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования процедур, известных из уровня техники.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных из уровня техники. Например, активное соединение можно смешивать с носителем, или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть представлен в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель выполняет функцию разбавителя, то он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функции среды-носителя, вспомогательного вещества или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, в случае саше.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в традиционных формах, например, капсул, таблеток, каплет, таблеток, которые распадаются в полости рта, аэрозолей, растворов, суспензий или продуктов для местного применения.

Путь введения может представлять собой любой путь, по которому активное соединение по настоящему изобретению эффективно переносится к соответствующему или необходимому участку действия. Подходящие пути введения включают без ограничения пероральный, перорально-ингаляционный, назальный, легочный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекцию депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как например, с помощью офтальмического раствора) или местный (как например, с помощью мази местного применения).

Твердые пероральные составы включают без ограничения таблетки, каплеты, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), таблетки, которые распадаются в полости рта, драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пеллет), лепешки и пастилки. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или носитель или связующее на основе углевода или т.п., являются особенно подходящими для перорального применения. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мягкие желатиновые формы и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как находящиеся в ячейках таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, каплету, саше или пастилку саму по себе, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме.

Что касается введения пациентам-субъектам, общая суточная доза соединений по настоящему изобретению, очевидно, зависит от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата можно варьировать или регулировать от 0,1 мг до 1000 мг на пероральное введение и от 1 мкг до 5000 мкг на ингаляцию в соответствии с эффективностью активного компонента или способом введения.

Специалист в соответствующей области техники сможет определить подходящие дозы соединений

- 19 041973 для применения в лечении заболеваний и нарушений, описанных в данном документе. Терапевтические дозы обычно идентифицируют в результате исследования с целью определения оптимальной дозы у субъектов на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы обеспечивать в результате необходимую терапевтическую пользу, не вызывая нежелательных побочных эффектов у пациента. Например, суточная доза ингибитора PRMT5 может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30,0 мг/кг на пероральное введение. Специалисты в данной области техники также вполне могут подбирать и применять способ введения, лекарственные формы, подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, разбавители или носители. Все изменения и модификации входят в объем настоящего изобретения.

Способы лечения.

В настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) и фармацевтические композиции на его основе в качестве ингибиторов белка аргинин-метил-трансферазы-5 (PRMT5), предназначенных для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5 у субъекта, нуждающегося в этом, осуществляемый путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5. В данном способе субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в данном документе.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные со сверхэкспрессией PRMT5, представляют собой рак.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения видов рака, в частности, мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболевания или нарушения, указанного в данном документе.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, указанного в данном документе.

Общие способы получения.

Соединение формулы, описанной в данном документе, можно получать с помощью методик, известных из уровня техники. Кроме того, соединение формулы, описанной в данном документе, можно получать согласно последовательности реакций, изображенной на схеме-1 - схеме-27. Кроме того, следует понимать, что на следующих схемах синтеза, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., также можно применять другие основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., известные в данной области техники, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения также входят вариации в условиях реакций, например температуры и/или длительности реакции, которые можно использовать так, как известно из уровня техники. Объемом настоящего изобретения, если не определено иное, также охватываются все изомеры соединения формулы, описанной на этих схемах.

- 20 041973

Схема-1.

На схеме-1 проиллюстрирован синтез соединения формулы 10 (где Q¹ представляет собой N, CH или CX, где X может представлять собой Cl или Br). Соединение формулы 1 (где PG = защитная группа), получают согласно процедуре, описанной у Kenneth A. Jacobson et al.; Purinergic Signalling (2015) 11:371387. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 1 и соединения формулы 2 (X=-Cl,-Br) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DEAD или DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh3, получают соединение формулы 3. Соединение формулы 4 образуется в результате обработки соединения формулы 3 источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате окисления соединения формулы 4 с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, можно получать соединение формулы 5. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 5 получают соединение формулы 6. Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 6 получают соединение формулы 7. Соединение формулы 9 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 7 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K3PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I, которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 9 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 10.

Схема-2.

На схеме-2 проиллюстрирован синтез соединения формулы 16. Его можно осуществлять посредством реакции Мицунобу соединения формулы 1а, которое получают согласно процедуре, описанной у Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signalling (2015) 11:371-387, и соединения формулы 2 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, с образованием соединения формулы 11, которое можно дополнительно превращать в соединение формулы 12 в результате обработки источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 12 и соединения формулы 13 (коммерчески доступного или синтезированного в соответствии с известной литературой, где Q1=G или N, R³, R⁷ и R⁸ оп- 21 041973 ределены в данном документе выше) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, получают соединение формулы 14. Из соединения формулы 6а в результате обработки соединением формулы 14 получают соединение формулы 15. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 15 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 16.

Схема-3.

На схеме-3 проиллюстрирован синтез соединения формулы 21. Соединение формулы 17 образуется в результате обработки соединения формулы 12 окислителями, такими как без ограничения периодинан Десса-Мартина. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KO'Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 17 получают соединение формулы 18. Соединение формулы 19 можно синтезировать путем гидроборирования соединения формулы 18 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое синтезировали согласно процедуре, описанной в WO 2012002577 А1, с последующим образованием N-оксида, хлорированием с помощью оксихлорида фосфора и нуклеофильным замещением с помощью PMB-NH2 или J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 19 получают соединение формулы 20. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 20 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 21.

Схема-4.

На схеме-4 проиллюстрирован синтез соединения формулы 27. Соединение формулы 22 образуется в результате обработки соединения формулы 5 реактивом Гриньяра, таким как без ограничения бромид метилмагния, бромид этилмагния, бромид циклопропилмагния и т.д. Из соединения формулы 22 в результате окисления с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, получают соединение формулы 23. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KO'Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 23 получают соединение формулы 24. Соедине- 22 041973 ние формулы 25 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 24 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое синтезировали согласно процедуре, описанной в WO 2012002577 А1, с последующим образованием N-оксида, хлорированием с помощью оксихлорида фосфора и нуклеофильным замещением с помощью PMB-NH2 или J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 25 получают соединение формулы 26. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 26 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 27.

Схема-5.

На схеме-5 проиллюстрирован синтез соединения формулы 32. Соединение формулы 28 образуется в результате обработки соединения формулы 5 реагентами Виттига, такими как без ограничения бромид (1-йодэтил)трифенилфосфония. Соединение формулы 29 можно получать путем сочетания Сузуки соединения формулы 28 и подходящего неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8а (Y=-Br, -I). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 29 получают соединение формулы 30. В результате гидрогенизации соединения формулы 30 получают соединение формулы 31. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 31 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 32.

Схема-6.

Из соединения формулы 33 (может быть синтезировано согласно протоколу, указанному в Med. Chem. Comm.; vol. 4; nb. 5; (2013); p. 822-826) в результате обработки йодом в присутствии пиридина получают соединение формулы 34, которое можно восстанавливать с помощью хлорида церия и борогидрида натрия с получением соединения формулы 35. В результате реакции Мицунобу с применением соединения формулы 2 с соединением формулы 35 получают соединение формулы 36. В результате замещения галогена в соединении формулы 36 РМВ-амином с последующей реакцией Сузуки получают соединение формулы 38. В результате удаления защитной группы TBDMS из соединения формулы 38 с последующим тозилированием соединения формулы 39 получают соединение формулы 40. В результате замещения тозила в соединении формулы 40 соединением формулы 13 получают соединение формулы 41, с которого дополнительно удаляли защитную группу в кислотной среде с получением конечного соединения формулы 42.

- 23 041973

Схема-7.

В результате реакции соединения формулы 43 [может быть получено с помощью способа, описанного в J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] с бромидом метилмагния получают соединение формулы 44, при этом только один стереоизомер характеризовался надлежащим выходом. Из полученного в результате подвергания реакции ацетонидной перестановки получают соединение формулы 46. В результате реакции Мицунобу с применением соединения формулы 2 и соединения формулы 46 получают соединение формулы 47, которое можно превращать в соединение формулы 48 путем обработки с помощью TBAF. Соединение формулы 48 можно окислять с помощью DMP с получением соединения формулы 49, которое можно подвергать реакции Виттига с получением соединения формулы 50. Соединение формулы 51 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 50 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8. В результате обработки соединения формулы 51 водн. раствором аммиака с последующей обработкой трифторуксусной кислотой получают соединение формулы 53.

Схема-8.

Из соединения формулы 48 (соединение формулы 48а можно синтезировать из соединения 48 путем окисления и реакции Гриньяра) в результате конденсации с соединением формулы 13 с применением реакции Мицунобу получают соединение формулы 54, которое можно вводить в реакцию с аммиаком с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы 56.

Схема-9.

Из 6-галогеноксоиндола в результате обработки основанием и метилиодидом или дийодпропаном или соответствующим образом замещенным дигалогенидом получают соединение формулы 57. Из соединения формулы 57 в результате обработки реагентом Лавессона в углеводородном растворителе, таком как без ограничения толуол, при 100°С в течение 3 ч. получают соединение формулы 58, из которого

- 24 041973 в результате обработки гидридом натрия с последующей обработкой метилиодидом в THF получают соединение формулы 59. Из соединения формулы 59 в результате обработки с помощью 7 н. раствора аммиака в метаноле при 100°С в течение 16 ч. получают соединение формулы 60.

Схема-10.

В результате гидроборирования соединения формулы 18 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 59 в присутствии Pd-118 или PdCl2dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 61, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 63.

Схема-11.

^6а 65

ев

В результате гидроборирования соединения формулы 7 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 59 в присутствии Pd-118 или PdCl2dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 64, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 66.

Схема-12.

В результате гидроборирования соединения формулы 18 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 67 в присутствии Pd-118 в THF/H₂O при 50°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 68, из которого в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 70. В результате гидроборирования соединения формулы 7 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 67 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H₂O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 71, из которого в результате обработки с помощью TFA получают соединение формулы 72.

- 25 041973

Схема-13.

В результате гидроборирования соединения формулы 6 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки соединения формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 73, из которого в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 75.

Схема-14.

Из соединения формулы 17 в результате обработки бромидом метилмагния в THF получают соединение формулы 76, которое можно окислять с помощью DMP в метиленхлориде при 0°С с получением соединения формулы 77. В результате добавления бромида метилмагния к соединению формулы 77 получают соединение формулы 78. В результате дегидратации соединения формулы 78 с помощью сульфурана Мартина получают соединение формулы 79, которое затем обрабатывают с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. с получением соединения формулы 80. В результате обработки соединения формулы 80 с помощью соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 82.

Схема-15.

В результате обработки соединения формулы 11 триметилбороксином в присутствии фосфата три- 26 041973 калия и Pd-118 или PdCl₂dppf получают смесь соединения формулы 83 и соединения формулы 84. PG в соединении формулы 83 можно удалять с получением соединения формулы 85, из которого в результате окисления с помощью DMP получают соединение формулы 86. В результате реакции Виттига с соединением формулы 86 получают соединение формулы 87. В результате гидроборирования соединения формулы 87 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 88, из которого в результате обработки с помощью TFA получают соединение формулы 89.

Схема-16.

Защитную группу в соединении формулы 84 можно удалять с получением соединения формулы 90, из которого в результате окисления с помощью DMP получают соединение формулы 91. В результате реакции Виттига с соединением формулы 91 получают соединение формулы 92. В результате гидроборирования соединения формулы 92 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H₂O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 93, которое затем обрабатывают с помощью TFA с получением соединения формулы 94.

Схема-17.

В результате восстановительного аминирования соединения формулы 17 с помощью соединения формулы 95 получают соединение формулы 96, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 98.

Схема-18.

Соединение формулы 12 обрабатывают с помощью TsCl/MsCl в присутствии основания с получением соединения формулы 99, которое затем вводят в реакцию с соединением формулы 100 с получением соединения формулы 101. В результате реакции соединения формулы 101 с соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 103.

- 27 041973

Схема-19.

Соединение формулы 99 вводят в реакцию с соединением формулы 104 в присутствии основания, такого как без ограничения карбонат цезия, с получением соединения формулы 105. В результате реакции замещения соединения формулы 105 и соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 107.

Схема-20.

Соединение формулы 109 можно синтезировать посредством реакции Мицунобу соединения формулы 1а и соединения формулы 108 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃. Соединение формулы 109 можно дополнительно превращать в соединение формулы 110 путем обработки источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF В результате окисления с последующей реакцией Виттига с соединением формулы 110 получают соединение формулы 112. Ароматический галоген в соединении формулы 112 можно превращать в алкильные группы, такие как метильная группа, с применением Pd-118 или PdCl₂dppf и триметилбороксина с получением соединения формулы 113. В результате гидроборирования соединения формулы 113 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 114, из которого в результате обработки с помощью TFA или HCl/MeOH получают соединение формулы 115.

Схема-21.

В результате реакции Мицунобу соединения формулы 4 (можно получать из соединения формулы 1, как описано на схеме 1) и соединения формулы 13 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh3,

- 28 041973 получают соединение формулы 116. Из соединения формулы 116 в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой трифторуксусной кислотой получают соединение формулы 118.

Схема-22.

На схеме-22 проиллюстрирован синтез соединения формулы 126. Соединение формулы 119 (где PG=защитная группа) получают посредством реакции Симмонса-Смита. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 119 и соединения формулы 2 (X=-Cl, -Br) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DEAD или DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, получают соединение формулы 120. Соединение формулы 121 образуется в результате обработки соединения формулы 120 источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате окисления соединения формулы 121 с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, можно получать соединение формулы 122. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 122 получают соединение формулы 123. Из амина формулы 6а (где R4 и R5 определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 123 получают соединение формулы 124. Соединение формулы 125 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 124 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I, которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 125 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 126.

Схема-23.

В результате реакции сочетания соединения формулы 10 и арил- или гетероарилбороновой кислоты или сложного эфира на ее основе в присутствии Pd(PPh₃)₄ или Pd-118 или PdCl₂dppf в диоксане при 80100°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 127.

Схема-24.

Из соединения формулы 18 в результате обработки соединением формулы 128 с применением сочетания Сузуки получают соединение формулы 129. Соединение формулы 130 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 129 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ или

- 29 041973

Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или

Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 130 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 131.

Схема-25.

134

Из соединения формулы 76 в результате конденсации с соединением формулы 13 с применением реакции Мицунобу получают соединение формулы 132, которое можно вводить в реакцию с соединением формулы 6а с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы 134.

Схема-26.

Из соединения формулы 48а в результате обработки с помощью DMP в метиленхлориде при 0°С получали соединение формулы 135, из которого в результате реакции с бромидом метилмагния в THF получают соединение формулы 136. В результате дегидратации соединения формулы 136 с помощью сульфурана Мартина получают соединение формулы 137, которое затем обрабатывают с помощью 9BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. с получением соединения формулы 138. В результате обработки соединения формулы 138 с помощью соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 140.

Схема-27.

Соединение формулы 4 обрабатывают с помощью TsCl/MsCl в присутствии основания с получением соединения формулы 141. Соединение формулы 141 вводят в реакцию с соединением формулы 104 в присутствии основания, такого как без ограничения карбонат цезия, с получением соединения формулы 142. В результате реакции замещения соединения формулы 142 и соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 144.

- 30 041973

Аббревиатуры.

В данном документе могут применяться следующие аббревиатуры. АсОН=уксусная кислота, Водн.=водный, са=приблизительно или примерно, NH₄Cl=хлорид аммония, 9-BBN=9-борабициклононан,

BINAP=2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил, Boc=трет-бутоксикарбонил, t-Bu или tBu=трет-бутил, Cs₂CO₃=карбонат цезия,

СНС1₃=хлоРоФоРм,

CDCl₃=дейтерированный хлороформ, DAST=трифторид диэтиламиносеры, dba=дибензилиденацетон,

CH₂Cl₂ или DCM=дихлорметан, DMP=периодинан Десса-Мартина, DEAD=диэтилазодикарбоксилат, DIAD=диизопропилазодикарбоксилат, DIPEA=диизопропилэтиламин, DMAP=4-диметиламинопиридин, DMF=N,N-диметилформамид, DMSO=диметилсульфоксид,

DMSO-d₆=дейтерированный диметилсульфоксид, Et=этил,

EtOH=этанол, EtOAc=этилацетат, г=грамм,

Н₂О₂=пероксид водорода,

H₂SO₄=серная кислота,

K₂CO₃=карбонат калия, КОН=гидроксид калия, KOtBu=трет-бутоксид калия, K₃PO₄=фосфат калия, KHMDS=бис(триметилсилил)амид калия, LDA=диизопропиламид лития, LHMDS=бис(триметилсилил)амид лития, LCMS=жидкостнαя хроматография-масс-спектрометрия, м-СРВА=жедаа-хлорпероксибензойная кислота, мг=миллиграмм,

Me=метил,

МеОН=метанол,

MeOD=дейтерированный метанол, MS=молекулярные сита, MsCl=метансульфонилхлорид, MgSO₄=сульфат магния, NaH=гидрид натрия, NaOtBu=трет-бутоксид натрия, NaHCO₃=бикарбонат натрия, Na₂SO₄=сульфат натрия, Na₂S₂O₃=тиосульфат натрия, Na₂SO₃=сульфит натрия, NaHMDS=бис(триметилсилил)амид натрия, NMP=N-метил-2-пирролидон, NB S=N-бромсукцинимид, NCS=N-хлорсукцинимид, NIS=N-йодсукцинимид, NMO=N-метилморфолин-N-оксид, NMR=ядерный магнитный резонанс, Ph=фенил, PDC=дихлорхромат пиридиния, Pd(OAc)₂=ацетат палладия,

- 31 041973

Pd/C=палладий на угле,

Pd-118=[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),

Pd(PPh₃)₄=тетракис(трифенилфосфин)палладия(0),

РОС1₃=оксихлорид фосфора,

PdC12(dppf)=[1,1 ’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),

Pd(PPh₃)₂C1₂=дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П),

РСС=хлорхромат пиридиния,

РМВ=п-метоксибензил,

PTSA=п-толуолсульфоновая кислота,

Rt=время удерживания,

к.т.=комнатная температура,

Насыщ.=насыщенный,

SFC=сверхкритическая жидкостная хроматография,

TLC=тонкослойная хроматография,

TBAF=фторид тетрабутиламмония,

T sC1=п-толуолсульфонилхлорид,

TBDMS=трет-бутилдиметилсилил,

TBDPS=трет-бутилдифенилсилил,

Et₃N или NEt₃ или TEA=трuэтuламин,

TFA=трифторуксусная кислота,

THF=тетрагидрофуран,

T s=п-толуолсульфонил, p-T sOH=п-толуолсульфоновая кислота.

Промежуточные соединения

7-Бромхинолин-2 -амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному у Cinelli, Maris A et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3958-3978.

7-Бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-метилхинолин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано у Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-изопропилхинолин-2 -амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному у Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-циклобутилхинолин-2-амин

7-Бром-N-(циклопропилметил)хинолuн-2-амин

- 32 041973

7-Бром-2-хлор-8-фторхинолин

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано у Aciro, Caroline et al., WO 2013/185103 A1.

7-Бром-2-хлор-3-изопропилхинолин

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано в Vialard, Jorge Eduardo et al., WO 2008/107478 A1; LCMS масса/заряд=284,1, 286,1 (M⁺, M+2; 100%).

2-Амино-4-бром-6-фторбензальдегид

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-6-нитробензальдегида (полученного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Li, Liansheng et al., WO 2015/054572 A1; 4,15 г, 16,73 ммоль) в этаноле (20 мл) и уксусной кислоте (20 мл) добавляли порошкообразное железо (2,80 г, 50,2 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и нейтрализовали с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл). Полученную эмульсию фильтровали через целит. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением (3,36 г, 92%) в виде светло-зеленого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (s, 1H), 7,78-7,54 (m, 2H), 6,84 (t, J=1,5 Гц, 1H), 6,64 (dd,J=11,1, 1,8 Гц, 1H).

-Хлор-5 -йод-2-метил-3-нитробензол

Раствор йода (10,43 г, 41,1 ммоль), иодата калия (1,247 г, 5,83 ммоль) в конц. H₂SO₄ (51,4 г, 525 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-2-метил-3-нитробензола (5 г, 29,1 ммоль) в конц. H2SO4 (51,4 г, 525 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляли медленно в измельченный лед и продукт экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органический слой последовательно промывали с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃ (75 мл), насыщ. водн. раствора Na₂S₂O₃ (75 мл) и солевого раствора (75 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 9 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с элюированием петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, 98%) в виде бледножелтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=1,7 Гц, 1H), 2,50 (s, 3Н).

2-(Бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензол

К перемешиваемому раствору 1-хлор-5-йод-2-метил-3-нитробензола (27,5 г, 92 ммоль) в CCl₄ (280 мл) добавляли NBS (19,74 г, 111 ммоль) и бензоилпероксид (2,99 г, 9,24 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 1%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 34,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37-8,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).

- 33 041973

2-Хлор-4-йод-6-нитробензальдегид

К перемешиваемому раствору 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензола (12 г, 31,9 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 4-метилморфолин-N-оксид (9,19 г, 78 ммоль) и молекулярные сита размером 4А° (30 г) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Добавляли воду (75 мл), рН доводили до 6 посредством добавления 1 н. HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом (75 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 16,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 4%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 70,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,22 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).

2-Амино-6-хлор-4-йодбензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 7,807,55 (m, 2H), 7,23 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=1,5 Гц, 1Н).

1-Фтор-2-йод-5-метил-4-нитробензол

К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-метил-5-нитроанилина (2,0 г, 11,75 ммоль) в конц. HCl (6,15 мл, 73,8 ммоль) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,884 г, 12,81 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали через слой ваты и медленно выливали в перемешиваемый раствор иодида калия (6,83 г, 41,1 ммоль) в воде (25 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали с помощью 10% водн. раствора NaOH (50 мл), водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с петролейным эфиром в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 51,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,45 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,62 (d, J=0,7 Гц, 3Н); GCMS масса/заряд=281,03 (М⁺, 50%).

1-(Бромметил)-5-фтор-4-йод-2-нитробензол

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H).

5-Фтор-4-йод-2-нитробензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-хлор-4-йод-6-нитробензальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,42 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,62 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1H).

- 34 041973

2-Амино-5-фтор-4-йодбензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,78 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,98 (s, 2H).

7-Бром-3 -циклопропилхинолин

К перемешиваемой смеси 2-амино-4-бромбензальдегида (2 г, 10,00 ммоль) и 2циклопропилацетальдегида (0,841 г, 10,00 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл) добавляли по каплям раствор КОН (0,191 г, 3,40 ммоль) в этаноле (12 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 5 ч. Летучие вещества выпаривали in vacuo и остаток растворяли в дихлорметане (60 мл) и промывали водой (40 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 6%) этилацетатом в петролейном эфире с получением 7-бром-3-циклопропилхинолина (1 г, 40,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ΊΙ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 2,15 (tt, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 1,14-1,03 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 2H); LCMS масса/заряд=247,83, 249,83 (М⁺, М+2, 100%).

7-Бром-3-(1,1-дифторэтил)хинолин

Смесь 1-(7-бромхинолин-3-ил)этан-1-она (синтезированного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Alam, Muzaffar et al., US20120230951 A1; 2,4 г, 9,60 ммоль) в трифториде диэтиламиносеры (2,5 мл, 18,92 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Полученную смесь медленно выливали в водн. насыщ. раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 65,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,34 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (t, J=19,2 Гц, 3Н), LCMS масса/заряд=271,90, 273,90 (М+1; 100%).

7-Бром-3 -хлор-8-фторхинолин

К перемешиваемому раствору 7-бром-8-фторхинолина (синтезированного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Ghergurovich, Jonathan Michael et al., WO 2013028447 A1, 3,4 г, 15,04 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (4,02 г, 30,1 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в ледяную воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой. Осадок высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,90 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=261,71 (М⁺; 100%).

7-Бром-3 -хлор-5 -фторхинолин

- 35 041973

К перемешиваемому раствору 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида (3,36 г, 15,41 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли 2-хлор-1,1-диметоксиэтан (2,304 г, 18,49 ммоль) с последующим добавлением моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,93 г, 15,41 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 110°С с применением аппарата Дина-Старка в течение 4 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и повышали ее основность с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (75 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 2%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 40,9%) в виде светло-зеленого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (ddd, J=9,0, 3,5, 1,8 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=261,76 (М+1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 1 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолина, с применением подходящих исходных материалов.

Таблица 1

Структура промежуточного соединения	Применяемые исходные материалы	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
	2-Амино-4-бром-5-	¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)
к л д N Вг	фторбензальдегид, который	δ 8,81 (s, 1Н), 8,43-8,38 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,47 (d, J =
7-Бром-3-хлор-6-	синтезировали	8,4 Гц, 1H); LCMS масса/заряд=
фторхинолин	согласно US2014/200216 А1	261,83 (M+1; 100%)
CI	2-Амино-6-хлор-4-	¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)
к XI 3,5-Дихлор-7-йодхинолин	йодбензальдегид	δ 8,85 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,50 (dd, J = 2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 7,96 (d, J =1,6 Гц, 1H)
F	2-Амино-4-бром-6-	Неочищенное соединение
X ДА	фторбензальдегид	применяли как таковое на следующей стадии
3,7-Дибром-5-фторхинолин
kl· Il	2-Амино-5 -фтор-4-	¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)
к ΙΑ 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин	йодбензальдегид	δ 8,88 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,61 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,27 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Гц, 1H); LCMS масса/заряд= 351,03, 353,03 (M-l, M+1, 60%)

7-Бром-3-хлор-5-фторхинолин-1-оксид

Смесь 7-бром-3-хлор-5-фторхинолина (1,64 г, 6,30 ммоль) и м-СРВА (2,90 г, 12,59 ммоль) в CHCl₃(30 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл) и промывали с помощью водн. насыщ. раствора Na2SO3 (50 мл) с последующим добавлением водн. насыщ.

- 36 041973 раствора NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4 Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,35 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (542 мг, 31,1%) в виде светлокоричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,178,10 (m, 1H), 8,03 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=275,83, 277,83 (М⁺, М+2; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 2 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-1-оксида, с применением подходящих исходных материалов.

Таблица 2

Структура промежуточного соединения	Применяемые исходные материалы	Данные Ή ЯМР и LCMS
XXI N ^^ Br ώ_θ 7-Бром-3-метилхинолин-1оксид	7-Бром-3 -метилхинолин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,60 (dd, J = 12,2, 1,7 Гц, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (q, J = 1,1Гц, 1H), 2,40 (d, J = 1,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 237,9, 239,9 (М+, М+2, 100%)
Ххк Br I °Θ 7-Бром-З- циклопропилхинолин-1оксид	7-Бром-З- циклопропилхинолин	‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,58 (dd, J = 13,9, 1,7 Гц, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,1Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,08 (tt, J = 8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,12-1,04 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 263,83, 265,83 (М+, M+2, 100%)
сХХ N ^^ Br ΟΘ 7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин-1оксид	7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин	LCMS масса/заряд= 289,96 (M+l; 100%)

- 37 041973

L®1 J N^^Br % 7-Бром-З-метоксихинолин1-оксид	7-Бром-З- метоксихинолин, который синтезировали согласно Adams, Nicholas	Неочищенное вещество применяли как таковое на следующей стадии
David et WO 2014/008223 Al.	al,
Il ίΓ	7-Бром-3 -хлор-6-		’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-
L® 1 X N^^Br ώ_Θ 7-Бром-3-хлор-6фторхинолин-1-оксид	фторхинолин		d6) δ 8,87 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 8,75 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 8,148,03 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 275,77 (M+l; 60%)
	7-Бром-3-хлор-8-		'H ЯМР (400 МГц, DMSO-
L©X J. N Y^Br X 7-Бром-3-хлор-8- фторхинолин-1-оксид	фторхинолин		d6) δ 8,78 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 5,7 Гц, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H); LCMS масса/заряд= 277,83 (M+l; 100%)
Cl u®jC Jl % 3,5-Дихлор-7-йодхинолин1-ОКСИД	3,5 -Дихлор-7-йодхинолин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,95 (d, J= 1,7 Гц, 1H), 8,80 (t, J = 1,3 Гц, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,08 (t, J = 1,3 Гц, 1H)
F	3,7-Дибром-5-		LCMS масса/заряд= 322,0
^BY/\/L N Br 1 ®° 3,7-Дибром-5- фторхинолин-1-оксид	фторхинолин		(M+l; 100%)
if gf	3-Бром-6-фтор-7-		Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-
JL N Ί 0© 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин-1-оксид	йодхинолин		d6) δ 8,91 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,87 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 8,22 (t, J = 1,1 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Гц, 1H)

7-Бром-2,3-дихлор-5 -фторхинолин

- 38 041973

К перемешиваемому раствору 7-бром-З-хлор-5-фторхинолин-1 -оксида (542 мг, 1,960 ммоль) в СНС1₃ (10 мл) добавляли РОС1₃ (1,867 мл, 20,03 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл), осторожно повышали основность с помощью твердого NaHCO₃ и экстрагировали продукт с помощью дихлорметана (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 70,9%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,49-8,43 (m, 1Н), 8,04 (dt, J=l,9, 1,0 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,9, 1,7 Гц, 1H); LCMS масса/заряд=296,19 (M+l; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 3 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхинолина с применением подходящих исходных материалов.

Таблица 3

Структура промежуточного соединения	Применяемые исходные материалы	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
XXX CK N ^ Br 7-Бром-2-хлор-3метилхинолин	7-Бром-3 -метилхинолин1-оксид	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,40 (t, J = 1,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 2,48 (d, J = 1,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 256, 258 (М+, М+2, 100%)
4x1 CK N Az^Br 7-Бром-2-хлор-3циклопропилхинолин	7-Бром-Зциклопропилхинолин-1 - оксид	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,16 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 2,21 (tt, J = 8,4, 5,3 Гц, 1H), 1,10 (dt, J = 8,5, 3,2 Гц, 2H), 0,920,81 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 281,90, 283,90 (М+, M+2, 100%)
4 ХОХ CL N ^^ Br 7-Бром-2-хлор-3-(1,1дифторэтил)хинолин	7-Бром-3-(1,1дифторэтил)хинолин-1 - оксид	LCMS масса/заряд= 306, 308 (М+, M+2; 100%)
χ XX СГ N — Вг 7-Бром-2-хлор-3метоксихинолин	7-Бром-З- метоксихинолин-1 -оксид	LCMS масса/заряд= 271,69, 273,69

-39041973

XXX CK N ^ Br 7-Бром-2,3-дихлор-6фторхинолин	7-Бром-3 -хлор-6фторхинолин-1 -оксид	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,31 (d, J = 6,3 Гц, 1Н), 8,23-8,18 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Гц, 1H)
Хад СГ М у^ Вг F 7-Бром-2,3-дихлор-8фторхинолин	7-Бром-3-хлор-8- фторхинолин-1 -оксид	А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,94 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 6,3 Гц, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 1,3 Гц, 1H), LCMS масса/заряд= 295,65 (M+l; 100%)
CI ХХд 2,3,5-Трихлор-7йодхинолин	3,5-Дихл ор-7йодхинолин-1 -оксид	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,59 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 1,6, 0,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Гц, 1H)
F ХХд CI N ^ Br 3,7-Дибром-2-хлор-5фторхинолин	3,7-Дибром-5фторхинолин-1 -оксид	Неочищенное вещество применяли как таковое на следующей стадии
ХХд 3-Бром-2-хлор-6-фтор-7йодхинолин	3-Бром-6-фтор-7- йодхинолин-1 -оксид	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,54 (dd, J = 5,9, 0,7 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Гц, 1H)

7-Бром-3 -хлор-5-фторхинолин-2-амин

F

Смесь 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхинолина (410 мг, 1,390 ммоль), водного раствора аммиака (9,74 мл, 250 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 120°С в стальном автоклаве в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,15 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1H), 7,25 (s, 2H); LCMS масса/заряд=276,83 (М+1; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 4 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина с применением подходящих исходных материалов.

- 40 041973

Таблица 4

Структура промежуточного соединения	Применяемые исходные материалы	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
Όζΐ η₂ν ν вг F 7-Бром-8-фторхинолин2-амин	7-Бром-2-хлор-8фторхинолин	А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, J = 8,9, 1,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,4 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,88-6,79 (m, 1H); LCMS масса/заряд= 240,8 (M+; 100%)
XQ H₂N N Br 7-Бром-З-метилхинолин- 2-амин	7 -Бром-2-хлор-3 - метилхинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (t, J = 1,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,51 (s, 2H), 2,19 (d, J = 1,1 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 237, 239 (М+, М+2, 100%)
0OQ H₂N N Br 7-Бром-З- изопропилхинолин-2амин	7 -Бром-2-хлор-3 - изопропилхинолин	LCMS масса/заряд= 265,1, 267,1 (М+, М+2; 100%)
Rxi H₂N N Br 7-Бром-З- циклопропилхинолин-2амин	7 -Бром-2-хлор-3 - циклопропилхинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1Н), 7,59 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 2H), 1,80 (tdd, J = 8,2, 4,6, 2,9 Гц, 1H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,69-0,62 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 262,83, 264,83 (М+, M+2, 100%)
4 ОО H₂N N Br 7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин-2амин	7 -Бром-2-хлор-3 -(1,1дифторэтил)хинолин	LCMS масса/заряд= 287,96 (M+l, 100%)
XIA H₂N N ^^ Br	7 -Бром-2-хлор-3 - метоксихинолин	LCMS масса/заряд= 253, 255 (M+, M+2; 100%)

- 41 041973

7-Бром-З- метоксихинолин-2-амин
Хдд H₂N N Br 7-Бром-3-хлор-6- фторхинолин-2-амин	7-Бром-2,3-дихлор-6фторхинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (s, IH), 7,79 (d, J = 6,7 Гц, IH), 7,67 (dd, J = 9,3, 2,0 Гц, IH), 6,97 (s, 2H); LCMS масса/заряд= 276,83 (M+l; 100%)
Хдд η₂ν ν γ Br F 7-Бром-3-хлор-8фторхинолин-2-амин	7-Бром-2,3-дихлор-8фторхинолин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 1,7 Гц, IH), 7,30 (s, 2H), 7,35-7,16 (m, 2H), LCMS масса/заряд= 276,86 (M+l; 100%)
Cl Хдд H₂N N Η 3,5-Дихлор-7йодхинолин-2-амин	2,3,5-Трихлор-7йодхинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (s, IH), 7,94-7,81 (m, IH), 7,67 (d, J = 1,6 Гц, IH), 7,24 (s, 2H)
F X Дд H₂N N Br 3,7-Дибром-5фторхинолин-2-амин	3,7-Дибром-2-хлор-5фторхинолин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 0,7 Гц, IH), 7,50 (d, J = 1,7 Гц, IH), 7,31 (dd, J = 9,5, 1,8 Гц, IH), 7,14 (s, 2H); LCMS масса/заряд= 318,96, 320,34, 322,34 (М-1, М+, M+2; 100%)
X АД H₂N Ν 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин-2-амин	3 -Бром-2-хлор-6фтор-7-йодхинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, IH), 7,97 (d, J = 5,9 Гц, IH), 7,55 (d, J = 8,5 Гц, IH), 6,82 (s, 2H)

-Бром-3-хлор-5 -фтор-N-(4-метоксибеюил)хинолин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1, с применением подходящих исходных материалов. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,39-7,28 (m, 3Н), 6,91-6,82 (m, 2Н), 4,62 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=397 (М+1; 100%).

- 42 041973

Смесь 3,7-дибром-5-фторхинолин-2-амина (2,05 г, 6,41 ммоль), Et₃N (2,68 мл, 19,22 ммоль), DMAP (0,078 г, 0,641 ммоль) и Вос-ангидрида (3,12 мл, 13,45 ммоль) в THF (25 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,9 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) этилацетатом в петролейном эфире с получением ди-Ьос-соединения (2,5 г, 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 8,65 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,08 (q, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,9, 1,7 Гц, 1H), 1,42 (s, 18H).

2-Амино-7-бромхинолин-3 -карбонитрил τ τ χ

Η₂Ν'^ΖΉ^''·^/Έγ

Смесь 2-амино-4-бромбензальдегида (0,448 г, 2,240 ммоль), малононитрила (0,222 г, 3,36 ммоль) и пиперидина (0,111 мл, 1,120 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,343 г, 61,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,42 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (s, 2Н); LCMS масса/заряд=248, 250 (М⁺, М+2, 100%).

7-Бром-N-(4-метоксибензил)хиназолин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Li, Liansheng et al., WO 2017/087528 A1; LCMS масса/заряд=344,1 (M⁺, 100%).

7-Бром-3-фторхинолин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1.

7-Бром-3-хлорхинолин-2-амин

7-Бром-3-хлор-N-(4-метоксибеюил)хинолин-2-амин

7-Бром-3-хлор-N,N-бис(4-метоксибешил)хинолин-2-амин

RMB

К перемешиваемой суспензии 7-бром-3-хлорхинолин-2-амина (2,0 г, 7,77 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (0,932 г, 23,30 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,65 г, 23,30 ммоль) в атмосфере N2. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и

- 43 041973 концентрировали in vacuo с получением 3,87 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 56,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,45 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 6,93-6,82 (m, 4H), 4,54 (s, 4H), 3,70 (s, 6H); LCMS масса/заряд=498,97 (М+1; 100%).

3-Бром-7-йод-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин

6-Бром-3,3 -диметилиндолин-2-тион

Суспензию 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (3,5 г, 14,58 ммоль), который синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в WO 2015/177110 А1, и реагента Лавессона (7,66 г, 18,95 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. в атмосфере N2. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=1,7 Гц, 1H), 1,30 (s, 6H); LCMS масса/заряд=256,89 (М+1; 30%).

6-Бром-3,3-диметил-2-(метилтио)-3Н-индол

К перемешиваемой суспензии 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-тиона (3 г, 11,71 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaH (0,703 г, 17,57 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли метилиодид (1,098 мл, 17,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 2,60 (s, 3Н), 1,29 (s, 6H); LCMS масса/заряд=269,90 (М⁺; 40%).

6'-Бромспиро[циклобутан-1,3'-индолин] -2'-тион

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-тиона. LCMS масса/заряд=267,65 (М⁺; 20%).

6'-Бром-2'-(метилтио)спиро[циклобутан-1,3'-индол]

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 6-бром-3,3-диметил-2-(метилтио)-3Н-индола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,63 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 2,73 (s, 3Н), 2,61-2,46 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H); LCMS масса/заряд=281,78, 283,78 (М⁺, М+2; 100%).

- 44 041973

6'-Бромспиро[циклобутан-1,3'-индол]-2'-амин

Перемешиваемый раствор 6'-бром-2'-(метилтио)спиро[циклобутан-1,3'-индола] (1,2 г, 4,25 ммоль) в 7 н. аммиаке в метаноле (15 мл, 371 ммоль) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 60,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69 (s, 2Н), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (h, J=1,8 Гц, 2Н), 2,63-2,53 (m, 2Н), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 3Н); LCMS масса/заряд=250,87 (М⁺; 100%).

7-Бром-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Dubois., Laurent et al., WO 2009/112679 A1.

2-(Метиламино)хинолин-7-ол

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Doherty, Elizabeth M. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 15, p. 3515-3527.

3-Бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амин

Смесь 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (1,5 г, 3,20 ммоль), биспинаколодибора (0,974 г, 3,84 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекса с дихлорметаном (0,261 г, 0,320 ммоль) и ацетата калия (0,533 г, 5,44 ммоль) в DMSO (50 мл) нагревали при 80°С в течение 15 мин. на предварительно нагретой масляной бане. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до 25°С, разбавляли этилацетатом (50 мл) и выливали в ледяную воду (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 3Н), 6,99-6,74 (m, 2Н), 4,62 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H), 1,32 (s, 12H); LCMS масса/заряд=468,89 (М⁺; 100%).

-Бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ол

К перемешиваемому раствору 3-бром-№(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амина (0,35 г, 0,746 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли АсОН (0,064 мл, 1,119 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1ч. Медленно добавляли водн. раствор Н₂О₂(0,5 мл, 1,492 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали с помощью водн. насыщ. раствора Na₂SO₃ (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,41 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-25%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 48,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.

- 45 041973

LCMS масса/заряд=359,22 (М⁺; 100%).

3-Хлор-5-фтор-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2амин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 3-бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)хинолин-2-амина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,17 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J=10,0, 0,8 Гц, 1H), 6,94-6,89 (m, 2Н), 5,69 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 1,29 (s, 12H); LCMS масса/заряд=443,05 (М+; 100%).

3-Хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 3-бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,19 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (t, J=6,2 Гц, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 4,60 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H); LCMS масса/заряд=333,15, 335,15 (М⁺, М+2; 30%).

N2-(4-метоксибензил)хинолин-2,7-диамин

Смесь 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,6 г, 1,748 ммоль), иодида меди(I) (0,033 г, 0,175 ммоль) и N1,N1-диметилэтан-1,2-диамина (0,171 мл, 1,748 ммоль) в аммиаке (0,757 мл, 35,0 ммоль) и DMSO (1 мл) при 130°С в течение 15 ч. Полученную суспензию охлаждали до 25°С и добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 36,9%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 2Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,49 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=280,2 (М+1, 100%).

N2-(4-метоксибешил)-N7-метилхинолин-2,7-диамин

Смесь 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,5 г, 1,457 ммоль), метанамина (7,54 мл, 7,28 ммоль) и меди (0,046 г, 0,728 ммоль) перемешивали при 110°С в закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 94%) в виде коричневой жидкости. LCMS масса/заряд=294,09 (М+1; 100%).

S-(2-((4-метоксибешил)амино)хинолин-7-ил)этантиоат

К перемешиваемому раствору 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (2 г, 5,83 ммоль), тиоацетата калия (1,331 г, 11,65 ммоль), DIEA (2,035 мл, 11,65 ммоль) и Xantphos (0,337 г, 0,583 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (0,534 г, 0,583 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Полученную

- 46 041973 смесь перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 34%) в виде грязнобелого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,87-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,67 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=339,22 (М+1; 100%).

2-((4-Метоксибензил)амино)хинолин-7-тиол

К перемешиваемому раствору S-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ил)этантиоата (0,67 г, 1,98 ммоль) в 20 мл этанола добавляли КОН (0,33 г, 5,94 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водного раствора NH4C1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 95%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,77 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,64 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=297,09 (М+; 100%).

S-(2-(Бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-ил)этантиоат

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении S-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ил)этантиоата. LCMS масса/заряд=493,30 (М⁺; 100%).

2-(Бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-тиол

К раствору S-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-ил)этантиоата (300 мг, 0,608 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляли КОН (51,2 мг, 0,913 ммоль) при 25°С. Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционного раствора до 25°С, доводя рН до 4 с помощью HCl (1 н.) и концентрировали in vacuo с получением 0,4 г неочищенного соединения, которое растирали в порошок с диэтиловым эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 72,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=450,42 (М⁺; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signalling (2015) 11:371-387.

((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (0,5 г, 1,554 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TEA (0,651 мл, 4,66 ммоль), DMAP (0,038 г, 0,311 ммоль) с последующим медленным

- 47 041973 добавлением p-TsCl (0,355 г, 1,865 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,71 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,282 г, 38,1%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,64 (d, J=3,8 Гц, 1H), 5,86 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 5,36 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,904,77 (m, 2H), 4,63 (t, J=4,5 Гц, 1H), 2,52-2,45 (m, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=476,17 (М⁺; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (2,50 г, 7,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С, порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (3,95 г, 9,32 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,71 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 93%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,6, 0,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,97 (dt, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 5,76 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,88 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 1,54 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=320,2 (М+1, 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин

К охлажденной суспензии бромида метил(трифенил)фосфония (5,03 г, 14,07 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С, медленно добавляли 1 М KHMDS в THF (14,07 мл, 14,07 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°С и перемешивали в течение 10 мин. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и медленно добавляли раствор (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (1,8 г, 5,63 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водного раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 45,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 5,94 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,81-5,75 (m, 2H), 5,57 (dd, J=6,0, 1,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J=10,9 Гц, 1H), 4,66 (dt, J=6,0, 1,0 Гц, 1H), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд =318,09 (М+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-этил7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

К перемешиваемому раствору 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 мг, 1,573 ммоль) в THF (1 мл) и NMP (0,2 мл) добавляли ацетилацетонат железа (55,6 мг, 0,157 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли 2 М хлорид этилмагния в THF (1,573 мл, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакцион

- 48 041973 ную смесь гасили с помощью нас. водного раствора NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,6 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-90%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 57,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,35 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,73 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=17,7, 10,8 Гц, 1H), 5,88 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,83-5,74 (m, 1H), 5,66-5,56 (m, 2H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,67 (dd, J=6,0, 1,1 Гц, 1H), 2,99 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,40 (s, 3Н), 1,30 (s, 6H); LCMS масса/заряд=312,21 (М+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-4,6α-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Раствор 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6a-дигидро-4H-циклопентα[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1 г, 3,15 ммоль), 2М бромида изопропилмагния в THF (5,51мл, 11,01 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,230 г, 0,315 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 100°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-2%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 14,65%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (s, 1H), 7,48 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,11 (t, J=1,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,98 (dt, J=2,5, 1,2 Гц, 2Н), 3,50-3,43 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,20 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,00 (dd, J=7,2, 1,0 Гц, 2Н), 1,44 (dd, J=6,9, 3,1 Гц, 6Н), 1,28 (s, 6H).

4-Циклопропил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6α-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-4-этил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. LCMS масса/заряд=323,90 (М⁺; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ол

К перемешиваемому раствору (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6α-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (2,30 г, 7,19 ммоль) в THF (120 мл) при -78°С добавляли бромид метилмагния (4,80 мл, 14,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г, 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,59-5,45 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 2Н), 1,59-1,49 (m, 6H), 1,38 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,32-1,23 (m, 1H); LCMS масса/заряд=336,2 (М⁺; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этан-1-он

- 49 041973

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пuрроло[2,3-d]пирuмuдuн-7-ил)-2,2диметил-3a,6a-дигидро-4H-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (4,75 г, 14,15 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°С, добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (7,20 г, 16,97 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном (25 млх2). Разделенные слои и органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением 4,8 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 80%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,10 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (dt, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 5,96 (dt, J=2,8, 1,5 Гц, 1H), 5,75 (dd, J=5,9, 1,6 Гц, 1H), 4,82 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=334,09 (М⁺; 100%).

2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пирuмидuн-7-ил)-2,2-дuметuл-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)пропан-2-ол

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримuдин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-она (1,0 г, 3,00 ммоль) в THF (10 мл) при -20°С по каплям добавляли бромид метилмагния (1,498 мл, 4,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при той же температуре. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 81%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,71-6,60 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,69 (dt, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 1,59-1,53 (m, 9Н), 1,38 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=350,2 (М⁺; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметuл-6-(проп-1-ен-2-ил)-3a,6а-дuгuдро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

К перемешиваемому раствору 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримuдин-7-ил)-2,2диметил-3a,6a-дuгидро-4H-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-uл)пропан-2-ола (8,2 г, 23,44 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С добавляли сульфуран Мартина (17,34 г, 25,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин. при 25°С. Реакционную смесь гасили нас. водн. раствором бикарбоната натрия (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 54,0%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,62-5,52 (m, 2H), 5,33 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,67 (dt, J=6,0, 1,0 Гц, 1H), 2,03 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS масса/заряд=332,28 (М⁺; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дuгидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

- 50 041973

К дегазированному раствору 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-3a,6a-дигидро4H-циклоnента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7H-nирроло[2,3-d]nиримидина (1,000 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,196 г, 0,301 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (4,21 мл, 30,1 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 50 мин в условиях микроволнового облучения. Растворитель удаляли и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=312,28 (М+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин (А),

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (В)

К дегазированному раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (5 г, 8,93 ммоль) в диоксане (80 мл) и воде (10 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (4,66 г, 26,8 ммоль), дихлор[1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,582 г, 0,893 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (12,48 мл, 89 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения А (3,2 г, 66%) и В (0,75 г, 15,98%) в виде грязно-белых твердых веществ. 1H ЯМР соединения А (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,71 (tt, J=6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,48-7,37 (m, 6H), 6,91 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,25 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 2,77 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,11 (s, 9H); LCMS масса/заряд=540,4 (М+1; 100%); 1H ЯМР соединения В (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71 (tt, J=6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,35 (m, 6H), 6,98 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,90 (d, J=14,5 Гц, 2Н), 5,26 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,61 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,51 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 1,46 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,28 (s, 2H), 1,11 (s, 9H); LCMS масса/заряд=526,44 (М+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол

К перемешиваемому раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (3,20 г, 5,93 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли TBAF (8,89 мл, 8,89 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 100%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 84%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,55 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,41 (ddd, J=5,8, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 4,65 (dt, J=5,8, 0,9 Гц, 1H), 4,56-4,42 (m, 2H), 3,35 (d, J=8,2 Гц, 1H), 2,74 (s, 3Н), 1,53 (s, 3Н), 1,37 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=302,21 (М+1; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид

- 51 041973

К перемешиваемому раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента^][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (1,50 г, 4,98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (2,53 г, 5,97 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибо ра Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 63,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,02 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,00 (dt, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,76 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,87 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 2,77 (s, 3Н), 1,53 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=300,15 (М+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,01 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,68-6,53 (m, 2H), 5,95 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,80-5,71 (m, 2h), 5,56 (dd, J=6,0, 1,4 Гц, 1H), 5,47 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,75 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=298,5 (М+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. LCMS масса/заряд=287,90 (М⁺; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,03 (dt, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 5,77 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,89 (dt, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 1,54 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=286,09 (М⁺; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин

- 52 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,97 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,68-6,56 (m, 2Н), 5,98 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,82-5,72 (m, 2H), 5,60

5,54 (m, 1H), 5,52-5,44 (m, 1H), 4,66 (dt, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=284,04 (М+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

В перемешиваемый раствор (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (3,5 г, 8,24 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 4-хлор-5фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,54 г, 20,61 ммоль, который синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в WO 2005/16878 А2), трифенилфосфин (5,40 г, 20,61 ммоль), DIAD (4,01 мл, 20,61 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 56,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=577,94 (М⁺; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[й][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина. LCMS масса/заряд=340,03 (М⁺; 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[й][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,01 (dq, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,57 (dd, J=6,0, 1,5 Гц, 1H), 4,80 (dt, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 1,39 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=338,03 (М⁺; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-5фтор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин

- 53 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3αS,4R,6αR)-2,2-диметил-6-винил-3α,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66-6,52 (m, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,67-5,55 (m, 2H), 5,47-5,36 (m, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Гц, 1H), 1,38 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=336,03 (М⁺; 100%).

7-((3αS,4R,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3αHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-uл)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

TBDPSO ~ ί N^/N °\/° I z\ ^Cl

В перемешиваемый раствор (3αS,4S,6αR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (1,2 г, 2,83 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2-хлор7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,738 г, 4,80 ммоль), трифенилфосфин (2,59 г, 9,89 ммоль) и DIAD (1,923 мл, 9,89 ммоль) медленно при 0°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 69,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,84 (s, 1H), 7,70 (ddt, J=6,6, 5,0, 1,5 Гц, 4Н), 7,50-7,34 (m, 6H), 6,94 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=19,8, 2,2 Гц, 2Н), 5,30 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,57-4,42 (m, 2н), 1,43 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,10 (s, 9Н); LCMS масса/заряд=560,3 (М⁺; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(2-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[й] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол

В перемешиваемый раствор 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 мг, 0,893 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С медленно добавляли TBAF (1,250 мл, 1,250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 94%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,92-5,62 (m, 2H), 5,47 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,69 (dt, J=5,6, 0,9 Гц, 1H), 4,59-4,37 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд=321,09 (М⁺; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(2-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[б] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,04 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=2,6, 0,9 Гц, 1H), 6,65 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,00 (dt, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,77 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,88 (dd, J=5,9, 1,2 Гц, 1H), 1,53 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=319,90 (М⁺; 100).

- 54 041973

2-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,82 (s, 1H), 7,03 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,64-6,53 (m, 2H), 5,93 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,81-5,69 (m, 2H), 5,60 (dd, J=5,8, 1,4 Гц, 1H), 5,53-5,44 (m, 1H), 4,68 (dd, J=5,8, 1,1 Гц, 1H), 1,45 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=318,15 (М⁺; 100).

1-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциkлопента[d][1,3]диоkсол-4-ил)-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

TBDPSO \ / у fl *—' θχθ

В перемешиваемый раствор (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (0,5 г, 1,178 ммоль) в THF (7 мл) при 0°С медленно добавляли 4-хлор-Ш-пирроло[3,2-с]пиридин (0,305 г, 2,002 ммоль), трифенилфосфин (1,081 г, 4,12 ммоль) и DIAD (0,801 мл, 4,12 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 45,6%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=559,23 (М⁺; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол

В перемешиваемый раствор 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)оkси)метил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридин (1,3 г, 2,325 ммоль) в THF (13 мл) добавляли TBAF (3,25 мл, 3,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 45%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=319,71 (М-1; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,05 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 6,99 (d,J=3,3 Гц, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,73-5,58 (m, 2H), 4,67 (dt, J=5,9, 1,2 Гц, 1H), 1,55 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=319,05 (М⁺; 100).

4-Хлор-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)1 Н-пирроло [3,2-с]пиридин

- 55 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента^][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ч]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,14 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 7,06 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,70-6,59 (m, 2H), 5,91-5,72 (m, 2H), 5,55-5,48 (m, 3Н), 4,59-4,47 (m, 1H), 1,53 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=317,15 (М⁺; 100).

1-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [1,3] диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидина.

LCMS масса/заряд=297,21 (М⁺; 100). Также образовалось соединение дес-хлора, т.е. 1-((3aS,4R,6aR)2,2-диметил-6-винил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридин, которое отделяли после стадии сочетания Сузуки (табл. 6) с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.

(3aR,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилuл)оксu)метuл)-5-йод-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-он

В перемешиваемый раствор (3aR,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклоnента[d][1,3]диоксол-4-она (20 г, 47,3 ммоль) и йода (14,41 г, 56,8 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли пиридин (3,45 мл, 42,6 ммоль) в атмосфере азота при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 18 г неочищенного соединения. Данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 57,8%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (ddt, J=17,2, 6,5, 1,6 Гц, 4Н), 7,58-7,36 (m, 6H), 5,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,79 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

(3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол

В перемешиваемый раствор (3aR,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-она (13,7 г, 24,98 ммоль) в метаноле (130 мл) добавляли гептагидрат хлорида церия(Ш) (10,24 г, 27,5 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли порциями борогидрид натрия (0,992 г, 26,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную массу гасили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получени- 56 041973 ем указанного в заголовке соединения (6 г, 43,6%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84-7,62 (m, 4H), 7,48-7,39 (m, 6H), 5,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,86-4,71 (m, 1H), 4,46-4,31 (m, 3Н),

2,84 (d, J=10,3 Гц, 1H), 1,45 (s, 3Н), 1,38-1,33 (s, 3Н), 1,08 (s, 9H).

7-((3αS,4S,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3α,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,64 (s, 1H), 7,75 (ddt, J=20,3, 6,8, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,31 (m, 6Н), 6,96 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,74-5,62 (m, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2Н), 1,48 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н), 1,13 (s, 9Н). LCMS масса/заряд=686,33 (М⁺; 100).

7-((3αS,4S,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3α,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3a,6a-дигидро4H-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,7 г, 2,478 ммоль) и (4метоксифенил)метанамина (3,40 г, 24,78 ммоль) в этаноле (1,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,76 (ddt, J=19,4, 6,8, 1,4 Гц, 4Н), 7,52-7,32 (m, 8H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,42 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,61 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,80 (dd, J=12,7, 5,8 Гц, 3Н), 4,60-4,37 (m, 2H), 3,84 (s, 3Н), 3,77 (s, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 1,13 (s, 9H); LCMS масса/заряд=786,41 (M⁺; 100).

7-((3αS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,5-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3а,6а-дигидро4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (3,2 г, 4,07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (1,021 г, 8,13 ммоль) и карбоната калия (2,53 г, 18,30 ммоль) в DMF (10 мл) продували азотом в течение 10 мин. в закрытой пробирке. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,470 г, 0,407 ммоль) в реакционную смесь и перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали in vacuo с получением 3,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 98%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=675,60 (М⁺; 100).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Метоксибензил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5-триметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопентα[d][1,3]диоксол-6-ил)метанол

- 57 041973

В перемешиваемый раствор 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,5триметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина (2,7 г, 4,00 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С медленно добавляли TBAF (4,80 мл, 4,80 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл^х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 100%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 97%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (ddd, J=12,0, 8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,62-7,41 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,99-6,80 (m, 2H), 6,70 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,51 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,79 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,60 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 1,61 (t, J=1,1 Гц, 3Н), 1,51 (s, 3Н), 1,37 (s, 3H). LCMS масса/заряд=437,17 (М⁺, 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Метоксибензил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5-триметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метuл-4-метилбензолсульфонат

В смесь ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-метоксибензил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5триметил-3а,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (100 мг, 0,229 ммоль), DMAP (5,60 мг, 0,046 ммоль) и TEA (0,096 мл, 0,687 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли раствор птолуолсульфонилхлорида (65,5 мг, 0,344 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 59,1%) в виде бесцветного масла. Полученный продукт применяли как таковой на следующей стадии без определения характеристик.

(3aS,4R,6aS)-5-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол

В перемешиваемый раствор (3aS,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-она (10,0 г, 23,66 ммоль) [синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] в THF (100 мл) добавляли 3 М бромид метилмагния в THF (11,85 мл, 35,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 9,8 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (8,50 г, 82%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,67 (m, 4Н), 7,47-7,37 (m, 6H), 5,84 (q, J=2,0 Гц, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,46-4,28 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

(3aS,4S,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол

- 58 041973

В перемешиваемый раствор (3aS,4R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4триметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (8,0 г, 18,24 ммоль) в безводном ацетоне (80 мл) добавляли p-TsOH Н₂О (0,69 г, 3,65 ммоль) при 25°С и перемешивали в течение 18 ч. TLC продемонстрировала 50% превращения. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo, разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 43%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,747,65 (m, 4Н), 7,48-7,35 (m, 6H), 5,81 (р, J=1,6 Гц, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,52-7,39 (m, 6H), 6,94 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 5,80 (q, J=2,4 Гц, 1H), 4,62-4,48 (m, 2H), 4,13 (d, J=1,2 Гц, 1H), 1,39 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 1,13 (s, 9H), LCMS масса/заряд=574,44 (М⁺; 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-7 -ил)-2,2,6а-триметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанола.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,875,78 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 1,56 (s, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=336,15 (М⁺; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклоπента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,69 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,99 (dd, J=2,8, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (t, J=0,8 Гц, 1H), 1,78 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н), LCMS масса/заряд=334,22 (М+1; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

- 59 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,94-5,87 (m, 1H), 5,855,76 (m, 2H), 5,47 (dd, J=11,2, 1,2 Гц, 1H), 4,15 (d, J=1,1 Гц, 1H), 1,60 (s, 3Н), 1,44 (s, 6H), LCMS масса/заряд=332,22 (М+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопентα[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,73 (ddt, J=15,2, 6,7, 1,5 Гц, 4Н), 7,52-7,39 (m, 6Н), 6,90 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=3,7, 2,3 Гц, 1H), 5,90 (dt, J=2,9, 1,5 Гц, 1H), 5,82 (q, J=2,4 Гц, 1H), 4,54 (dq, J=6,2, 1,8 Гц, 2н), 4,14 (dd, J=6,7, 2,1 Гц, 1H), 1,64 (s, 6Н), 1,39 (s, 3Н), 1,36 (d, J=2,1 Гц, 3Н), 1,12 (s, 9Н); LCMS масса/заряд=554,32 (М⁺, 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-Триметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3 aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанола.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,08 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=3,6, 1,1 Гц, 1H), 5,86-5,78 (m, 2H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,23 (dt, J=6,9, 0,8 Гц, 1H), 2,77 (s, 3Н), 1,56 (s, 3Н), 1,50 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=316,21 (М⁺, 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2,6а-Триметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,79 (td, J=2,8, 1,1 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,02 (dd, J=2,9, 0,7 Гц, 1H), 4,33 (d, J=0,9 Гц, 1H), 2,82 (s, 3Н), 1,78 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=314,28 (М⁺, 100%).

(4-Метил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин

- 60 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60-6,44 (m, 2H), 5,94-5,75 (m, 3Н), 5,45 (dd, J=11,3, 1,5 Гц, 1H), 4,21-4,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,44 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=312,28 (М⁺, 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)этанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ол. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=31,8, 3,6 Гц, 1H), 6,62 (t, J=3,3 Гц, 1H), 5,87-5,76 (m, 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,54 (s, 6H), 1,43 (d, J=3,5 Гц, 3Н); LCMS масса/заряд=350,22 (М⁺, 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3 а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-она. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,10 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,74-6,56 (m, 2H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,27 (t, J=0,9 Гц, 1H), 2,49 (s, 3Н), 1,76 (s, 3Н), 1,48 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=348,16 (М⁺, 100%).

2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)пропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)пропан-2-ола. LCMS масса/заряд=364,22 (М⁺, 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,15 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,84 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,76 (ddd, J=12,2, 2,4, 1,0 Гц, 2Н), 5,31 (t, J=1,6 Гц, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 2,05 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,61 (s, 3Н), 1,43 (s, 6H); LCMS масса/заряд=346,02 (М⁺, 100%).

4-Метил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [1,3] диоксол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин

- 61 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6α-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 8,87 (s, 1H), 7,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,89-5,67 (m, 3Н), 5,29 (t, J=1,6 Гц, 1H), 4,14 (d, J=1,3 Гц, 1H), 2,76 (s, 3Н), 2,05 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,61 (s, 3Н), 1,43 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=326,28 (М⁺, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6α-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинα. LCMS масса/заряд=364,22 (М⁺, 100%).

(3aS,4R,6aS)-5-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол

TBDPSO \__/ V'Ό X / ОН

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4-триметил-3a,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76-7,74 (m, 2H), 7,737,68 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 8H), 5,95 (d, J=1,9 Гц, 1H), 5,01 (ddt, J=5,5, 2,9, 1,5 Гц, щ), 4,43-4,36 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

(3aS,4S,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6а-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6α-триметил-3а,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,67 (m, 4H), 7,41 (dddt, J=15,6, 7,9, 6,7, 2,1 Гц, 6Н), 5,92 (р, J=1,7 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,43-4,35 (m, 2Н), 4,22 (ddd, J=15,6, 3,0, 2,0 Гц, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J=7,6 Гц, 3Н).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6а-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6αдигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,76 (s, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,99 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,78 (q, J=2,5 Гц, 1H), 4,61-4,43 (m, 2H), 4,25 (d, J=0,9 Гц, 1H), 1,75 (q, J=7,3 Гц, 1H), 1,55 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,41 (s, 6Н), 1,13 (s, 9Н), 0,68 (t, J=7,4 Гц, 3Н); LCMS мас- 62 041973 са/заряд=588,21 (М⁺, 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-За-этил-2,2-диметил-6,6а-дигидро3 aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6aдигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,17 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,93 (dq, J=2,7, 1,5 Гц, 1H), 5,79 (q, J=2,2 Гц, 1h), 4,60-4,43 (m, 2Н), 4,32 (t, J=0,8 Гц, 1H), 1,94 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,74 (dq, J=14,7, 7,5 Гц, 1H), 1,51 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 3Н); LCMS масса/заряд=350,22 (М⁺, 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-За-этил-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=2,8, 1,1 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (dd, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 4,43 (d, J=1,0 Гц, 1H), 2,24 (dq, J=14,9, 7,5 Гц, 1H), 1,97 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,47 (s, 6H), 0,89 (t, J=7,5 Гц, 3H); LCMS масса/заряд=348,22 (M⁺, 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-6а-этил-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидина. ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,56-6,36 (m, 1H), 5,99-5,69 (m, 3Н), 5,44 (dd, J=11,3, 1,5 Гц, 1H), 4,25 (d, J=0,9 Гц, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,76 (dq, J=14,8, 7,5 Гц, 1H), 1,46 (s, 6H), 0,81 (t, J=7,5 Гц, 3Н). LCMS масса/заряд=346,22 (М⁺, 100%).

((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3Ь-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со следующим аналогичным протоколом реакции, описанным в WO 2006/091905 А1.

((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3Ь-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

В перемешиваемый раствор ((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3Ь(3aH)-ил)метанола (2 г, 5,96 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С добавляли TEA (2,494 мл, 17,87 ммоль), DMAP (0,146 г, 1,191 ммоль) и

- 63 041973 с последующим медленным добавлением p-TsCl (1,363 г, 7,15 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 12 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,267 г, 9,15%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=490,17 (М⁺, 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,18 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,91 (dd, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,82 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 2,34 (ddd, J=9,4, 6,1, 1,6 Гц, 1H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (s, 3Н); LCMS масса/заряд =333,9 (М⁺, 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

В перемешиваемую суспензию бромида метилтрифенилфосфония (24,62 г, 68,9 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 1 М KHMDS в THF (68,9 мл, 68,9 ммоль) при 25°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную желтую суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилгидроциклопропа[3,4]циклопена[1,2d][1,3]диоксол-3b-карбальдегида (9,2 г, 27,6 ммоль) в THF (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 11 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,23 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,86 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,39-5,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,18 (dd, J=10,6, 0,9 Гц, 1H), 4,59 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=9,3, 4,9, 1,6 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,49 (t, J=5,3 Гц, 1H), 1,27 (s, 3Н), 1,18 (ddd, J=9,3, 5,6, 1,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд =332,28 (М⁺, 50%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгеkсагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгеkсагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидина (3 г, 9,04 ммоль) и водн. раствора аммиака (19,57 мл, 904 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 130°С в стальном автоклаве в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 3%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ¹H

- 64 041973

ЯМР (400 МГц, DMSC-d₆) δ 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,96 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,86 (dd,

J=17,4, 10,7 Гц, 1H), 5,33 (dd, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,23 (dd, J=17,4, 1,3 Гц, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,50 (dd,

J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 1,70 (ddd, J=9,3, 4,8, 1,6 Гц, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,29-1,22 (m, 1H), 1,19 (s, 3Н), 1,10 (ddd,

J=9,1, 5,1, 1,5 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=313 (М+1, 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

В дегазированную смесь диоксана (8 мл) и воды (1 мл) в сосуде для микроволновой обработки добавляли 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,00 г, 3,01 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,196 г, 0,301 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2,107 мл, 15,07 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 70,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,87 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,37-5,31 (m, 3H), 5,17 (dd, J=10,6, 0,9 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 2,78 (s, 3Н), 1,78 (ddt, J=9,3, 4,9, 1,8 Гц, 1H), 1,59 (d, J=1,8 Гц, 3Н), 1,50 (td, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 1,27 (d, J=2,2 Гц, 3Н), 1,19-1,14 (m, 1Н); LCMS масса/заряд =312,21 (М+1, 100%).

Также образовалось соединение дес-хлора, т.е. 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, которое отделяли на заключительной стадии с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.

(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этан-1 -ол

В раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегида (2,0 г, 5,99 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 1 М бромид метилмагния в THF (3,00 мл, 8,99 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=350,03 (М+1; 100%).

1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этан-1 -он

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. LCMS масса/заряд=348,03 (М⁺; 100%).

- 65 041973

В перемешиваемую суспензию бромида метилтрифенилфосфония (3,85 г, 10,78 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 1 М KHMDS в THF (10,78 мл, 10,78 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. В данную желтую суспензию медленно добавляли раствор 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2Щ][1,3]диоксол3b(3aH)-ил)этан-1-она (1,5 г, 4,31 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 46,9%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=346,03 (М+1; 100%).

(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)(циклопропил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)этан-1 -ола. LCMS масса/заряд=375,91 (М⁺; 100%).

((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)(циклопропил)метанон

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)этан-1 -она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,72 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,84 (dd, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,79 (dd, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79 (ddd, J=9,5, 5,3, 1,4 Гц, 1H), 1,51 (t, J=5,5 Гц, 1H), 1,48 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,96-0,74 (m, 4H); LCMS масса/заряд=373,97 (М⁺; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-циклопропилвинил)-2,2диметилгексагидроциkлопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2-d][1,3]диоkсол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (s, 1H), 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,37-5,35 (m, 2H), 4,98 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 2,04 (ddd, J=9,3, 4,7, 1,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,42 (t, J=5,1 Гц, 1H), 1,27 (s, 6Н), 0,75-0,69 (m, 2Н), 0,56-0,52 (m, 2Н); LCMS масса/заряд=372,2 (М⁺; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((Е)-2-йодпроп-1-ен-1-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

- 66 041973

В суспензию бромида (1-йодэтил)трифенилфосфония (4,08 г, 7,49 ммоль, синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в WO 2004/9574 А1) в THF (20 мл) добавляли NaHMDS (7,49 мл, 7,49 ммоль) при -25°С. Полученный раствор красного цвета перемешивали при -25°С в течение 10 мин. Добавляли раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегида (1,00 г, 3,00 ммоль) в THF (20 мл) при -30°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. NH4C1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,04 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 55,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=471,80 (М⁺; 100%).

7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-4-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. LCMS масса/заряд=587,82 (М⁺; 100%).

((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,57 (s, 1H), 6,48 (d, J=1,1 Гц, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (dt, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,65 (q, J=5,8, 5,3 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,19 (s, 3Н), 0,92 (ddd, J=9,0, 5,0, 1,3 Гц, 1H), 0,85 (q, J=4,7, 4,3 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=350,03 (M⁺; 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. LCMS масса/заряд=348,03 (М⁺; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

- 67 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,57 (s, 1H), 6,38 (q, J=1,1 Гц, 1H), 5,88 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,64 (dd, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J=10,6, 1,1 Гц, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,55 (s, 3Н), 1,59 (s, 3Н), 1,56-1,51 (m, 1H), 1,30 (s, 3Н), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 1Н); LCMS масса/заряд=346,03 (М⁺; 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин г Б Ν^/Ν °х°

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4] циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,99 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,29 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,87-5,74 (m, 2H), 5,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,19 (dd, J=17,4, 1,4 Гц, 1H), 5.02 (dd, J=10,7, 1,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,36 (s, 3Н), 1,61 (dd, J=9,0, 5.3 Гц, 1H), 1,46 (s, 3h), 1,21 (s, 3Н), 1,15-1,08 (m, 2H); LCMS масса/заряд=327,1 (М+1; 100%).

3-Бром-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,25 г, 0,787 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 6,29 мл, 3,15 ммоль) нагревали при 70°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,685 г, 3,93 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,369 г, 0,787 ммоль) в THF (1 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf) (0,058 г, 0,079 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,35 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 48,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,287,14 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,35 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,49 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 1,39 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=658,89, 661,64 (М-2, М+1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 5 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 3-бром-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов.

- 68 041973

Таблица 5

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные ^ХН ЯМР и LCMS
/АХ Ζ-Α-νΑ/Ι к\__Г γ fl -ν^^ν М Α^ν ^н °х° 7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4-xлop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)- 2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-М-метилхинолин-2-амин	7-бром-М-метилхинолин-2амин и 4-хлор-7- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин	LCMS масса/заряд = 476,05 (М+, 100%)
F к г fl pmeu_n^n ·. _n^n ^н °х° 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2-димeτил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6- ил)этил)-Т4-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-5-фтор-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин и 3-бром-7-йод-КГ-(4метоксибензил)хинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 679,85 (М+1, 100%)
^fyA~1 k \_J Г н Η₂Ν ^Ν с' χ Ν^Ν X Химическая формула: C25H23CIFN5O2 7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4-xлop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6-	7-бром-З -фторхинолин-2амин и 4-хлор-7- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[й] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 8,65 (s, 1Н), 7,81 (d, J= 11,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J =8,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J= 1,6 Гц, 1H), 7,19 (dd, 7=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,95 (d,7 = 3,7 Гц, 1H), 6,84-

- 69 041973

ил)этил)-3 -фторхинолин-2-амин		6,67 (m, 2Н), 6,41 (d,7 = 3,7 Гц, 1Н), 5,66 (s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 5,34 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 4,51 (dd, J= 15,1, 5,6 Гц, 1Н), 3,18-2,98 (m, 2Н), 2,80-2,56 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН). LCMS масса/заряд = 480,2 (М+, 100%)
L ΥΎ η ό ό Λ 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 0]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилЗа,6а-дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-Н-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	4-хлор-7-((За8,4К, 6aR)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Н- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и З-бром-7йод-Т4-(4- метоксибензил)хинолин-2- амин	LCMS масса/заряд = 676,47 (М+1, 100%)
/УЧ ^н °х° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-xaop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-Х-циклобутилхинолин2-амин	4-хлор-7-((За8,4К,6аК)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[й] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин и 7-6poM-Nциклобутилхинолин-2-амин	^ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,65 (s, 1Н), 7,89 (d, J= 8,9 Гц, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,16 (dd, J= 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,65 (d, J= 8,9 Гц, 1H), 6,46 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 6,25 (d,7= 3,7 Гц, 1H), 5,77 (s,

-70041973

		1Н), 5,44 (t,J = 1,7 Гц, 1Н), 5,32-5,28 (m, 2Н), 4,48-4,41 (m, 2Н), 3,22-3,02 (m, 2Н), 2,83-2,77 (m, 2Н), 2,58-2,46 (m, 2Н), 2,07-1,96 (ш, 2Н), 1,85 (ddd, J = 10,6, 9,0, 6,4 Гц, 2Н), 1,51 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН); LCMS масса/заряд =515,19 (М-1, 100%)
и ЧЧ N^N H₂N _о о л 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[б] [1,3 ] д иоксол4-ил)-4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин и 7-бром-З -хлорхинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 476,36 (М+, 60%)
и г - H₂N 0^,0 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4- хлор-7Н-пирроло[2,3- б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6-	4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и 7-бром-З хлорхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 510,2 (М+, 100%)

- 71 041973

ил)пропил)хинолин-2-амин
F Βοο^_ν^Ν Вос	+ кЛ °х°	ΒθγΛ^Ύ Вос И 4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,768,62 (m, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,25 (dd, J = 10,4, 1,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,37-5,29 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 760,41 (M+l, 40%).
F ^ΒΓ·Υ^\Χ \ Угг*;/' Boc-n/'N Вос	/К/ / \ / т Λ Η X	F Вос^ N N ^^ Br 1 Вос и 7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопентаИ [1,3 ] д иоксол4-ил)-4-метил-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ 8,88 (s, 1Η), 8,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (dd, J= 11,0, 1,5 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,78-2,66

- 72 041973

		(m, 2Н), 2,61 (s, ЗН), 1,38 (s, 9Н), 1,35 (s, ЗН), 1,33 (s, 9Н), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 738,61 (М+, 90%), 740,61 (М+2, 100%).
F N^N Вос X	4-хлор-7-((За8,4К,6аЯ)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[б] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин и F вос^ JL Ν N Вос	LCMS масса/заряд = 796,20 (М+23, 60%).
°x° 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2- диметил-6-(2-(3- метилимидазо[1,2-а]пиридин-7ил)этил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин	4-хлор-1-((За8,4К,6аК)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-1Н-пирроло[3,2- с]пиридин и 7-бром-Зметил-имидазо[1,2- а] пиридин	LCMS масса/заряд = 450,04 (М+, 100%)

3-Хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6аgигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амин

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (0,242 г, 0,762 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 4,36 мл, 2,178 ммоль) нагревали при 50°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,578 г, 2,72 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (0,150 г, 0,544 ммоль) в THF (0,5 мл) с последующим добавлением дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (0,035 г, 0,054 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,345 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 35%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 57,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 8,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,44 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 5,35 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,52 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,74-2,56 (m, 2H), 1,38 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=514,2 (М⁺, 100%).

- 73 041973

Промежуточные соединения в табл. 6 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 3-хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов.

Таблица 6

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные 'Н ЯМР и LCMS
OOrW А η Λ 3-x4op-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- За,6а-дигидро-4Нцпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-6-фторхинолин-2-амин	4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- цпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-6-фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,14 (d, 7= 3,7 Гц, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,50 (d, 7 = 3,7 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60-5,52 (m, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 4,53 (dd, 7=5,7, 2,8 Гц, 1H), 3,083,01 (m, 2H), 2,662,62 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 515 (M+l, 100%)
L ХА⁷ XJ χ fl H₂N ^N = i N^N X 3 -3 -хлор-7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- За,6а-дигидро-4Нциклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- цпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлорхинолин-2-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,41 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H),

- 74 041973

		5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,49 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,102,96 (m, 2Н), 2,792,60 (m, 2Н), 1,38 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 496,05 (М+, 100%)
F Н₂Л _Ь N Jn Л 3-xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2-димeτил- За,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2амин	4-хлор-7-((За8,4Л,6аЛ)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,64 (d, 7 = 6,1 Гц, 1Н), 8,228,16 (m, 1Н), 7,297,14 (m, 2Н), 7,006,95 (т, ЗН), 6,56 (d, 7= 3,6 Гц, 1Н), 5,67 (d, 7= 14,7 Гц, 1Н), 5,57 (s, 1Н), 5,405,34 (т, 1Н), 4,54 (dd,7= 15,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,04 (q,7=9,6, 7,8 Гц, 1Н), 2,87 (s, 2Н), 1,30 (d, 7 = 9,7 Гц, ЗН), 1,19 (d, 6Н); LCMS масса/заряд = 528,32 (М+, 100%)
F χ » H₂N ^N i i N^/N X 3-хлор-7-(2-((За8,4Л,6аЛ)-2,2диметил-4-(4-метил-7Н-	7-((За8,4К,6аЛ)-2,2-диметил- 6-винил-З а,6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и 7-бром-З-	³Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,83 (s, 1Н), 8,22 (d,7= 0,8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (dd,7= 10,6, 1,5 Гц, 1H),

- 75 041973

πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	хлор-5-фторхинолин-2-амин	6,68 (d, J =3,6 Гц, 1Н), 6,38 (d, J= 3,6 Гц, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 5,52-5,47 (ш, 2Н), 4,55 (d, J= Гц, 1Н), 3,123,06 (m, 2Н), 2,772,74 (m, 2Н), 2,74 (s, ЗН), 1,51 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 494,3 (М+, 80%)
h₂n ⁿ Ji ^Νψ^Ν X ^Cl 3-хлор-7-(2-((За8,4К,6аК)-4-(2хлор-7Н-пирроло[2,3- б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	2-хлор-7-((За8,4К,6аЯ)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлорхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,76 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,22 (dd,7= 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,52 (d, 7=3,6 Гц, 1H), 6,28 (d, 7= 3,7 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,42 (d, 7=2,4 Гц, 1H), 5,34 (d, 7 = 10,9 Гц, ЗН), 4,52 (d, 7= 5,6 Гц, 1H), 3,183,07 (m, 2H), 2,812,76 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 496,24 (M+, 60%)

- 76 041973

Η₂Ν ν ν^ν Λ 3-xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Н- пирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2амин	7-((3aS,4R,6aR)-2,2-aHMeTiin- 6-(проп-1 -ен-2-ил)-4,6а- дигидро-ЗаН- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 508,31 (М+, 100%)
F ^{с 1} ν H₂N ^N J N^N X 3-xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-3 a, 6a- дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5-фторхинолин-2-амин	7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	Х ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,93 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 8,24 (s, 1Н), 7,37 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 10,8, 1,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 480,2 (M+, 70%)

- 77 041973

F V v_J г » η₂ν ν .. ν^ν λ 3- хлор-5-фтор-7-(2-((За8,4К,6аК)4-(4-изопропил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-4-изопропил-7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%)
F Η,Ν « nJn λ з- xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- этил-7Н-пирроло [2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-этил-7Н-пирроло[2,3 d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,85 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,052,93 (m, 4H), 2,662,59 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,24 (m, 6H); LCMS масса/заряд =508,31 (M+, 100%)
т о Ζ / ¢5 С/ аЛД	7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил- 6-винил-З а,6а-дигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1Η), 8,60 (s, 1H),

- 78 041973

3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	ил)-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	8,23 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,10-6,95 (m, 4Н), 6,79 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,36 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,102,94 (m, 2Н), 2,712,60 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,29 (s, ЗН); LCMS масса/заряд =560,33 (М+, 100%)
ηΖΠ д X 3- xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-8-фторхинолин-2-амин	4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-8-фторхинолин-2-амин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 8,65 (s, 1Н), 8,26 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,277,15 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,12-3,0 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 515,57

- 79 041973

		(М+1, 40%)
/ ^Ί .· -- X 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(3,3диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2-диметилЗа,6а-дигидро-4Н- циклопента[0][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин	4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 6-бром-3,3диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,67 (s, 1Н), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,17-6,99 (m, 2H), 6,51 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,072,85 (m, 2H), 2,712,56 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (d, J = 3,4 Гц, 9H); LCMS масса/заряд = 510,31 (M+l, 60%)
nA X 6'-(2-((ЗаЗ,4К,6аК)-4-(4-хлор- 7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол6-ил)этил)-2'- (метилтио)спиро [циклобутан1,3'-индол]	4-xлop-l-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопентаИ [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2- с]пиридин и 6'-бром-2'(метилтио)спиро[циклобутан1,3'-индол]	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,66 (s, 1Η), 7,61 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,31 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,02-

- 80 041973

		2,86 (m, 2Н), 2,69- 2,56 (m, 5Н), 2,48- 2,39 (m, 4Н), 2,392,18 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,29 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 521,19 (М+, 30%)
F ^{c 1 N} ΥαΛ ы мAn A ( n^n h₂n _o о Λ 3 -хлор-5 -фтор-7 -(2- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2,6a-τpимeτил-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 d]πиpимидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)хинолин-2-амин	4-мeτил-7-((ЗaS,4R,6aR)2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен2-ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%)
F _uW. Aⁿ H₂N 0^.0 A 3-xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4циклопропил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2-д иметил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	4-циклопропил-7((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил-6винил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 520,14 (М+, 100%)

- 81 041973

F η₂ιγ ^N j i Yn X° 3- xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,72 (s, 1Н), 8,22 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,966,89 (m, 1H), 6,55 (d, J = 3,1 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,58-5,46 (m, 3H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 528,19 (M+, 100%)
F U Ν Ч ί Ν^ζ^Ν Η₂Ν 0^0 Λ 3 -хлор-5 -φτορ-7 -(2- ((За8,4К,6аК)-2,2,6а-триметил-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	4-MeTna-7-((3aS,4R,6aR)- 2,2,6а-триметил-6-винил- 3 а,6а-дигидро-4НциклопентаЩ [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,127,03 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,66-6,51 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,74-2,59 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (d, J = 3,5 Гц, 6H); LCMS масса/заряд =508,31

- 82 041973

		(М+, 100%)
Cl ^c U \__/ γ fl H₂I\I ^N ; г N^^N X 3,5-дихлор-7-(2-((За8,4К,6аК)-4(4-хлор-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2-д иметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-амин	4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d]пиримидин и 3,5-дихлор-7йодхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 532,19 (М+1, 90%)
F 14 / ^Ν ' ^Ν<=^^Ν η₂ν °^° Λ 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2,6aтриметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2амин	4^op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	'Н ЯМР (400 МГц, DMSOV,) δ 8,66 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 11,L 1,3 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,60 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,102,93 (m, 2H), 2,922,80 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,11 (s, ЗН). LCMS масса/заряд =

- 83 041973

		542,20 (М+, 100%)
F h₂n X X^N л 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-1H- пирроло[3,2-с]пиридин-1 -ил)- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-диметил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин, 1-((3 aS,4R,6aR)- 2,2-диметил-6-винил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2с]пиридин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 493,36 (М+, 100%)
F „ Л« Я Я H₂N _о о Λ	1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-диметил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин, 1-((3 aS,4R,6aR)- 2,2-диметил-6-винил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2с]пиридин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 479,30 (М+, 100%)
ζ / Уд ζ 7 Х° О'%/ X о	4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-6aэтил-2,2-диметил-6-винил4,6а-дигидро-ЗаН- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4-	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,34 (d, J = 3,7 Гц,

- 84 041973

3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-6а-этил-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин	ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин	1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,07 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1Н), 6,96 (s, 2Н), 6,60 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,79 (s, 1Н), 5,58 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,18-2,98 (т, 2Н), 2,67-2,53 (т, 2Н), 1,68-1,52 (т, 2Н), 1,31 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН), 0,700,61 (т, ЗН); LCMS масса/заряд = 542,3 (М+, 100%)
F ы ix N^/^N ^H2N °У\ Химическая формула: ('H.(HNl) 3 -хлор-5 -фтор-7 -(2- ((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-TpHMernn-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)хинолин-2-амин	4-мeτил-7-((ЗaS,4R,6aR)2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен2-ил)-3 а, 6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%).

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (1 г, 3,20 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 25,6 мл, 12,81 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (3,40 г, 16,01 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (0,882 г, 3,20 ммоль) в THF (12 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf) (0,234 г, 0,320 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением

- 85 041973 указанного в заголовке соединения (1,3 г, 80%) в виде бледно-желтого полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=1,4 Гц, 1H),

7,02 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,61 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J=7,3, 1,5 Гц,

1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3Н), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,19 (s, 3Н),

0,94-0,92 (m, 1H), 0,77-0,68 (m, 1H); LCMS масса/заряд =509,06 (M⁺, 20%).

Промежуточные соединения в табл. 7 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[l,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов и при подходящей температуре.

Таблица 7

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
^N eV ^N^^N Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-6-фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-З-хлор-6фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,16 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,5 Гц, IH), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,67 (s, IH), 6,62 (dd, J = 6,0, 3,6 Гц, IH), 5,20 (d, J = 7,2 Гц, IH), 5,01 (s, IH), 4,54 (d, J = 7,2 Гц, IH), 2,97-2,76 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, IH), 1,681,60 (m, IH), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,20-1,14 (m, IH), 0,97-0,94 (m, IH), 0,76-0,70 (m, IH); LCMS масса/заряд = 509,06 (M+, 30%)
η₂ν у, _να А 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2-	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -хлорхинолин-2-	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,15 (s, IH), 8,08 (s, IH), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, IH), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, IH), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,736,57 (m, 3H), 5,21 (dd, J= 7,1, 1,3 Гц, IH), 5,01 (s,

- 86 041973

4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)- 3 -хлорхинолин-2-амин	амин	1Н), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,86-2,81 (ш, 2Н), 2,32-2,21 (m, 1Н), 1,69-1,65 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,47-1,42 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,97-0,91 (ш, 1Н), 0,80-0,72 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 491,06 (М+, 100%)
h₂n ^N X i Μ X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)3 -метоксихинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- 4]пиримидин-4-амин и7бром-3 -метокс ихинолин2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DM SOU,) δ 8,08 (s, 1Н), 7,50 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,187,05 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,61 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,21 (dd, 7= 7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,302,18 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,98-0,91 (m, 1H), 0,79-0,73 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 487,2 (M+l, 50%)
о / -Ζ. хи / Z < 04 --\ ^Х	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)- 2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,08 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d,7 =

- 87 041973

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -изопропилхинолин-2-амин	опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH и7бром-3- изопропилхинолин-2- амин	8,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,14 (dd, J= 7,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,02 (s, 2Н), 6,69-6,59 (ш, ЗН), 5,27-5,16 (m, 1Н), 5,01 (s, 1Н), 4,53 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 3,10-3,0 (ш, 1Н), 2,91-2,76 (m, 2Н), 2,32-2,19 (m, 1Н), 1,721,60 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,45-1,41 (m, 1Н), 1,251,23 (m, 6Н), 1,20 (s, ЗН), 0,96-0,91 (m, 1Н), 0,770,73 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 499,3 (М+1, 75%)
н/q W Un X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]nnpHMHaHH-7-Ha)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3-хлор-8-фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH и7бром-З-хлор-8фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 509,12 (М+, 60%)
h₂n^An Μ X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Н-	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d,7 = 8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, 7 = 1,6 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m,

- 88 041973

Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -метилхинолин-2-амин	пирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -метилхинолин-2- амин	2Н), 7,01 (s, 2Н), 6,61 (d, J= 3,5 Гц, 1Н), 6,40 (s, 2Н), 5,21 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 5,01 (s, 1Н), 4,53 (dd, 7=7,2, 1,4 Гц, 1Н), 2,90-2,76 (m, 2Н), 2,312,20 (m, 1Н), 2,21 (s, ЗН), 1,72-1,61 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,47-1,41 (m, 1Н), 1,23 (s, ЗН), 0,97-0,91 (т, 1Н), 0,80-0,73 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 471,3 (М+1, 90%)
KKv^NHz h₂n X A 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 Ь]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -циклопропилхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3- циклопропилхинолин-2амин	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d,7= 8,1 Гц, 1H), 7,32 (d, 7 = 1,6 Гц, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,61 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 6,46 (s, 2H), 5,21 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,302,18 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 4H), 1,26-1,22 (m, 4H), 1,000,90 (m, 3H), 0,79-0,71 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 497,11 (M+l, 15%)

-89041973

^NCUTll hZⁿ Z ⁿ^ A 2-Амино-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,20][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)этил)хинолин-3 -карбонитрил	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и 2амино-7-бромхинолин-З карбонитрил	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 8,7, 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,0, 1,6 Гц, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,970,90 (m, 1H), 0,80-0,60 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 482,36 (M+l, 15%)
h₂n Z ^N Jn A 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -фторхинолин-2амин	¹НЯМР(400МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J= 11,8 Гц, 1H), 7,57 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, 7= 1,6 Гц, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,60 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 5,21 (dd, 7=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,4, 1,5 Гц, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,43 (m, 1H),

- 90 041973

		1,20 (s, ЗН), 0,96-0,92 (ш, 1Н), 0,82-0,69 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 475,3 (М+1, 100%)
F . Т γΎ η₂ν ^ν ν^ν Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-6-метил-7Н-пирроло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-5 -фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-6метил-7Н-пирроло [2,3d] пиримидин-4-амин и7бром-З-хлор-5фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 522,94 (М+, 15%)
__\ h₂V ^N / χ nXn ² о о Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-6-метил-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-6-фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-6метил-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин-4-амин и7бром-З-хлор-6фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 522,94 (М+, 10%)
°х° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2- Диметил-ЗЬ-(2-(3-	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d][l,3]диoκcoл-5-ил)-7Hпирроло[2,3-	LCMS масса/заряд = 445,3 (М+1, 70%)

- 91 041973

метилимидазо[1,2-а]пиридин-7ил)этил)гексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-4- амин	d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3- метилимидазо[ 1,2- а]пиридин
h₂n о о X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -бром-6-фторхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-4-амин и 3-бром-6-фтор-7- йодхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 553,20 (М+, 100%)
F ^Вг aXy ^{n Hz} Xd ' -N (Boc)₂N ^N 0 0 X	F ХХл (Boc)₂N^>^N'^^/^^Br 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-4-амин	LCMS масса/заряд = 755,59 (М+2, 100%).

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-Nизопропилхинолин-2-амин

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,480 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 3,84 мл, 1,921 ммоль) нагревали при 50°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (510 мг, 2,401 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-N-изопропилхинолин-2-амина (0,127 г, 0,480 ммоль) в THF (3 мл) с последующим добавлением дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (6,26 мг, 9,60 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) 50% 7 н. NH₃/МеОН в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 50,1%) в виде бледно-желтого полутвердого вещества. LCMS масса/заряд=499,2 (М+1, 40%).

Промежуточные соединения в табл. 8 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-nирроло[2,3-d]пиримидин-7- 92 041973 ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-Nизопропилхинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.

Таблица 8

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные 'Н ЯМР и LCMS
L ХА⁷ γ Ύ ^H X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Т4- циклобутилхинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 7-6poM-Nциклобутилхинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 511,3 (М+1, 40%)
R Г /=\ Η₂Ν Ν Ν^Ν Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 б]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 7-бром-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2- амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,15 (s, 1Н), 8,08 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 3,6, 1,4 Гц, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,22 (d, J = 7,1Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,1Гц, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,08 (t, J = 19,1 Гц, ЗН), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,24

- 93 041973

		(s, ЗН), 0,97-0,92 (т, 1Н), 0,79-0,71 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 520,94 (М+, 50%)
A A^N°x° 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-И(циклопропилметил)хинолин-2амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин4-амин и 7-6poM-N(циклопропилметил)хинол ин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,78 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,197,05 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,21 (dd, J = 7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1H), 3,26 (t, J = 6,1Гц, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48-1,44 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (t, J = 4,6 Гц, 1H), 0,77-0,70 (m, 1H), 0,51-0,43 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 511,12 (M+1, 100%)

- 94 041973

S-A у/ / γ ц / ^N '—ί X 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2(3,3 - Диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2- диметилгексагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол5 -ил)-7Н-пирроло [2,3 - d]nnpHMHaHH-4-aMHH	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 6-бром-3,3-диметил-2 (метилтио)-ЗН-индол	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,08-6,94 (m, 3H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (t, J = 4,7 Гц, 1H), 0,800,71 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 504,31 (M+l, 100%)
7~С\ X 6'-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)- ил)этил)спиро[циклобутан-1,3'индол]-2'-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 6'- бромспиро[циклобутан1,3'-индол]-2'-амин	LCMS масса/заряд = 485,3 (M+l, 70%)

3-Бром-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,9 г, 8,74 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 87 мл, 43,7 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (5,57 г, 26,2 ммоль) в воде (45 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (4,72 г, 10,05 ммоль) в THF (60 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,357 г, 0,437 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке

- 95 041973

Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 52,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 1H), 7,15 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,70 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,27 (dd, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,71-4,56 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 2,90-2,75 (m, 2Н), 2,38-2,26 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,49 (s, 3Н), 1,20 (s, 3Н), 0,95 (t, J=4,7 Гц, 1H), 0,79-0,72 (m, 1H); LCMS масса/заряд=674,1 (М-1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 9 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 3-бром-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амuна, с применением соответствующих исходных материалов.

Таблица 9

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные 'Н ЯМР и LCMS
F А АА⁷ у fl pmb^_n^n !—! Ln ^н X 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-xnop7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)пропил)-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ-(проп-1 -ен-2ил)гексагидроциклопропа[ 3,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5-фтор- N-(4- метоксибензил)хинолин2-амин	LCMS масса/заряд = 662,10 (М+, 100%)
pmb^_n+'N Xί Ν^/Ν ^Η °χ° 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Knop7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)-2циклопропилэтил)-5-фтор-М-(4-	4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b(1 -циклопропилвинил)2,2- диметилгексагидроциклоп ропа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5-фтор- N-(4- метоксибензил)хинолин-	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,62 (s, 1Н), 8,16 (d, J= 3,6 Гц, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 10,1, 5,1Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 3,2 Гц, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 5,53 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 5,34 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 5,16 (s,

- 96 041973

метоксибензил )хинолин-2-амин	2-амин	1Н), 4,63 (d, J = 6,5 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 2,982,88 (m, 2Н), 1,73-1,68 (т, 1Н), 1,53 (d, J = 7,4 Гц, 4Н), 1,26-1,22 (m, 4Н), 0,91-0,86 (т, 1Н), 0,63-0,55 (m, 1Н), 0,43-0,33 (m, 2Н), 0,22ОД 2 (m, 2Н)
PMB^Yn }-! ^{H δ}χ° 3-Бром-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4^op7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- <1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)пропил)-М-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ-(проп-1 -ен-2ил)гексагидроциклопропа[ 3,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин и 3-бром-7-йод-Х-(4метоксибензил)хинолин2-амин	LCMS масса/заряд = 687,98 (М-1, 80%); 689,98 (М+1, 100%)

7-(2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7 -ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-8-фторхинолин-2амин

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,38 г, 1,145 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 9,16 мл, 4,58 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,729 г, 3,44 ммоль) в воде (6 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-8-фторхинолин-2-амина (0,304 г, 1,26 ммоль) в THF (30 мл) с последующим добавлением [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,022 г, 0,034 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 21,21%) в виде грязнобелого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,96-2,77 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,99 (t, J=4,7 Гц, 1H), 0,83-0,77 (m, 1H); LCMS масса/заряд=494 (M⁺, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 10 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-8-фторхинолин2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.

- 97 041973

Таблица 10

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные ’Н ЯМР и LCMS
ΡΜΒ._ν^Ν Μ ν ν Η °Υ° Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Хлор-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	4-Хлор-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,ЗЧ]пиримидин и 7-6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,68 (s, 1Н), 7,82 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,417,33 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,97-6,84 (m, 2H), 6,65-6,57 (m, 2H), 5,23 (dd, J = 7,3, 1,4 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11-2,86 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (dd, J = 4,8, 1,5 Гц, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,16 (t, J = 5,0 Гц, 1H), 0,86-0,78 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 596,20 (M+, 100%)
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3-	4-Хлор-7- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,69 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,51 (d,

- 98 041973

d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Хметилхинолин-2-амин	d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин и 7-6poM-N- метилхинолин-2-амин	J = 8,1 Гц, 1Н), 7,41 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 5,27 (dd, J = 7,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,67 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,88 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,852,74 (m, 2Н), 2,36-2,30 (ш, 1Н), 1,71-1,65 (ш, 1Н), 1,57-1,52 (m, 1Н), 1,50 (s, ЗН), 1,21 (s, ЗН), 0,96 (t, J= 4,7 Гц, 1Н), 0,82-0,76 (ш, 1Н); LCMS масса/заряд = 490,24 (М+, 60%)
РМВ.А W₆ Un 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4- метоксибензил)хиназолин-2-амин	4-Хлор-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,ЗД]пиримидин и 7-6poM-N-(4- метоксибензил)хиназолин -2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 9,04 (s, 1Н), 8,68 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,1 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,27 (d, J = 7,1Гц,

- 99 041973

		1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,714,64 (m, 1Н), 4,52 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 2,90-2,80 (m, 2Н), 2,37-2,27 (m, 1Н), 1,67-1,62 (m, 1Н), 1,56-1,52 (m, 1Н), 1,49 (s, ЗН), 1,20 (s, ЗН), 0,95 (t, J= 4,6 Гц, 1Н), 0,79-0,74 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 597,3 (М+, 100%)
F нА nA 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-5-(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)тетрагидроциклопропа[3,4]цик лопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] д иоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-5-фторхинолин2-амин	7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-4метил-7Н-пирроло[2,3d]nnpHMHaHH и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 508,19 (М+, 80%)

7-(1-((За8,4К,6аК)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро-4Нциклопента[б][1,3]диоксол-6-ил)этокси)-Х-метилхинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору 1-((За8,4А,6аА)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-За,6а-дигидро-4Н-циклопента[с1][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (0,2 г, 0,596 ммоль), 2(метиламино)хинолин-7-oла (0,145 г, 0,834 ммоль) и трифенилфосфина (0,469 г, 1,787 ммоль) при 0°С медленно добавляли DEAD (0,283 мл, 1,787 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 34,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=492,2 (М⁺, 100%).

7-(((За8,4А,6аА)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро-4Нциклопента[б][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-М-метилхинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору ((ЗаА,6А,6а8)-6-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-6,6а-дигидро-ЗаН-циклопента[б][1,3]диоксол-4-ил)метанола (0,25 г, 0,777 ммоль), 2(метиламино)хинолин-7-oла (0,338 г, 1,942 ммоль) и трифенилфосфина (0,611 г, 2,331 ммоль) в THF (20

- 100041973 мл) добавляли по каплям DEAD (0,369 мл, 2,331 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 70%) этилацетатом в петролейном эфире с получением (0,2 г, 53,9%) грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,95 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,69-6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,55-5,42 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,74-4,63 (m, 1H), 2,89 (d, J=4,7 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=479,3 (М+1, 100%).

3-Бром-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-nирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклоπроπа[3,4]циклоπента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метокси)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метанола (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (0,106 г, 0,295 ммоль) и трифенилфосфина (0,176 г, 0,670 ммоль) в THF (8 мл) добавляли по каплям DEAD (0,106 мл, 0,670 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 60%) этилацетатом в петролейном эфире с получением (0,12 г, 66,1%) грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=677,97 (М+1, 100%).

3-Бром-7-((Е)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-nирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)проп-1 -ен-2-ил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин

Смесь 4-хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-йодпроп-1-ен-1-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (0,12 г, 0,254 ммоль), трифенилфосфина (6,67 мг, 0,025 ммоль), 3-бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амина (0,179 г, 0,382 ммоль), карбоната натрия (0,054 г, 0,509 ммоль) и Pd(OAc)₂ (2,86 мг, 0,013 ммоль) в DMF (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 74,4%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=687,98 (М+1, 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)-N2-(4-метоксибензил)хинолин-2,7-диамин

К перемешиваемому раствору (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (0,18 г, 0,563 ммоль) и N2-(4метоксибензил)хинолин-2,7-диамина (0,157 г, 0,563 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 мл) при 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (0,106 г, 1,689 ммоль), перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с помощью добавления нас. раствора NH4Cl (15 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (40 мл). Органическую фазу последовательно промывали водой (30 мл), насыщенным

- 101 041973 водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 45,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,30 (m, 3Н), 7,10 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,65 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,38 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,55 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,13-3,93 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS масса/заряд=583,4 (M⁺, 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)-N2-(4-метоксибеюил)-N7-метилхинолин-2,7-диамин

К перемешиваемому раствору N2-(4-метоксибензил)-N7-метилхинолин-2,7-диамина в DMF (2 мл) медленно добавляли K₂CO₃ (0,058 г, 0,420 ммоль) при 0°С с последующим добавлением ((3aS,4R,6aR)-4(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6ил)метил-4-метилбензолсульфоната (0,1 г, 0,210 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 19,93%) в виде бесцветного масла. LCMS масса/заряд=597,29 (М⁺, 80%).

7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)тио)-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору 2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-тиола (125 мг, 0,422 ммоль) в DMSO (3 мл) при 0°С добавляли Cs₂cO₃ (302 мг, 0,928 ммоль) и ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат (201 мг, 0,422 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄ Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,112 г, 44,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. % ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,60-7,48 (m, 3Н), 7,33-7,26 (m, 2Н), 7,19 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 3Н), 6,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,54 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,48 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,22 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 1,43 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=600,21 (М⁺, 100%).

3-Хлор-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этокси)-5-фтор-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2

- 102 041973 диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (0,7 г, 2,085 ммоль), 3-хлор-5фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (0,416 г, 1,251 ммоль) и трифенилфосфина (1,640 г, 6,25 ммоль) в THF (10 мл), добавляли по каплям DEAD (0,990 мл, 6,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с помощью градиентного элюирования (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 36,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=650,3 (М⁺, 100%).

3-Хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин

Карбонат цезия (558 мг, 1,713 ммоль) добавляли к раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил-4метилбензолсульфоната (272 мг, 0,571 ммоль) и 3-хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7ола (190 мг, 0,571 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ледяную воду (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 83%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,89-6,79 (m, 3Н), 6,60 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,48 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,05-4,89 (m, 2Н), 4,70 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,64 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,30 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=636,34 (М⁺, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 11 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 3-хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.

- 103 041973

Таблица 11

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные 'Н ЯМР и LCMS
pmb._nXn s - n^n ^н X 3 -Хлор-5 -φτορ-Ν-(4метоксибензил)-7-(((За8,4К,6аК)4-(4-((4-метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2,5 -триметил-3 а, ба-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)хинолин-2-амин	((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4Метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2,5триметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [1,3 ] диоксо л-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат и 3 -хлор-5 -фтор-2-((4метоксибензил)амино)хин олин-7-ол	LCMS масса/заряд = 751,61 (М+, 100%)
pmb._nXn Н РМВ °^° 3-Хлор-7-((((За8,4Я,6аЯ)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-М,М-бис(4метоксибензил)хинолин-2-амин	((3aS,4R,6aR)-4-(4-Xnop7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, ба-дигидро4Н- циклопента[<1] [1,3 ] диоксо л-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат и 2-(бис(4- метоксибензил)амино)-3 хл орхинол ин-7-тиол	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,26-7,20 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 4H), 6,38 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,98 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,44 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,57-4,42 (m, 5H), 4,28 (d, J = 15,4 Гц, 1H),

- 104041973

		3,82-3,76 (m, 1Н), 3,64 (s, 6Н), 1,42 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 754,49 (М+, 100%)
PMBHN ^N Q 7-((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метил)тио)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклоп ропа[3,4]циклопента[ 1,2d][l,3]диoκcoл-Зb(ЗaH)ил)метил-4- метилбензол сульфонат и 2-((4метоксибензил)амино)хин олин-7-тиол	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1Н), 7,76 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,39 (dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,3 Гц, 2H), 4,64-4,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3,43 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,12-1,06 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 614,21 (M+, 100%)

3-Хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6а-триметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (250 мг, 0,745 ммоль) и 3-хлор-5фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (297 мг, 0,893 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли трифенилфосфин (234 мг, 0,893 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли по каплям DEAD (0,118 мл, 0,745 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H),

- 105 041973

5,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,68 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,08 (d, J=15,5 Гц, 1H), 4,89 (d, J=15,5 Гц, 1H), 4,65 (d, J=6,0

Гц, 2Н), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=650,34 (М⁺,

100%).

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амин

В смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6aдигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амина (0,100 г, 0,210 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водн. аммиак (0,227 мл, 10,50 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,15 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=457,2 (М+1; 40%).

Промежуточные соединения в табл. 12 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов (вместо водн. NH3 также может применяться 7 н. NH3 в МеОН).

Таблица 12

Структура и название по IUPAC	Применяемое промежуточное соединение	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
ГАД %Ν^Λν ; i ^N^^N ^H X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-М-циклобутилхинолин2-амин	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Мциклобутилхинолин-2амин	¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (s, 1Н), 7,86 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,31 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,09 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,51-5,45 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,45-4,37 (m,

- 106 041973

		1Н), 3,19-3,01 (m, 2Н), 2,87-2,68 (m, 2Н), 2,572,46 (т, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н), 1,50 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 497,3 (М+1; 70%)
H₂N ^N N^N A 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -фторхинолин-2-амин	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-3 фторхинолин-2-амин	А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,05 (s, 1Н), 7,79 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 6,35-6,31 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 4,35 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 461,3 (M+l; 60%)
H₂N ^N c· i N^N X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлорхинолин-2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|А [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2амин	А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,41 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J =

- 107 041973

		5,7 Гц, 1Н), 3,09-2,94 (ш, 2Н), 2,72-2,56 (m, 2Н), 1,37 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 477,05 (М+; 20%)
pmb~_nAi .- _N J й о о Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,35 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, IH), 7,45 (s, IH), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, IH), 6,40 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,56 (s, IH), 5,52 (s, IH), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, IH), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,6 Гц, IH), 3,69 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 641,97 (M+; 60%)
F н₂Л _{d b} nJ Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5 -фторхинолин-	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (d, J = 0,7 Гц, IH), 8,05 (s, IH), 7,26 (s, IH), 7,05 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, IH), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,41 (d, J = 3,5 Гц, IH), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,54 (s, IH), 5,51 (s, IH), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, IH), 4,37 (d, J = 5,7 Гц,

- 108 041973

2-амин		1Н), 3,07-2,95 (m, 2Н), 2,71-2,56 (т, 2Н), 1,37 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 495,05 (М+; 40%)
F ы Уг Α^Ν h₂n о 0 л 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-5-фторхинолин2-амин	Вос-А^{Ы N}^^N Вос X	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,43 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 541,20 (M+2; 100%)
^ax0^d^Nw^H2нА ^N у, ^N-^N 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-6-фторхинолин2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-6фторхинолин-2-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,12-2,99 (m, 2H), 2,70-2,56 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 494,99 (M+;

- 109 041973

		20%)
H₂N^^N Ф _b N^N X 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4-Амино- 7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-8-фторхинолин- 2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаИ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 495,30 (М+; 70%)
CI н Λ^Ν ·- ^νΙ^Ν О О X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3,5 -дихлорхинолин-2- амин	3,5-Дихлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 511,2 (М+; 100%)
°Х 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-Димeτил-6(2-(3-метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)-За,6адигидро-4Н- циклопента[(1][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3 -	4-Хлор-7((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-(2-(3метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)3 а,6а-дигидро-4НциклопентаИ] [ 1,3 ] диок сол-4-ил)-7Нпирроло[2,3d] пиримидин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,19 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1ДГц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,7 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02-2,91 (m,

- НО041973

d]πиpимидин-4-aмин		2Н), 2,71-2,57 (m, 2Н), 2,45 (d, J = 1,0 Гц, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 430,98 (М+; 30%)
h₂n γ=Ν /γΛ ΑΑ/^νη2 \ / V^х V Η Ν^Ν °χ° 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-AMHHO- 3,3 -диметил-3 Н-индол-6ил)этил)-2,2-диметил-3 а,6адигидро-4Н- циклопента[0][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-амин	4-Хлор-7- ((3aS,4R,6aR)-6-(2-(3,3диметил-2-(метилтио)ЗН-индол-6-ил)этил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диок сол-4-ил)-7Нпирроло[2,3d] пиримидин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,42 (s, 2Н), 8,06 (s, 1Н), 7,32 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02-2,84 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 459,36 (M+l; 20%)
Ч~С\ А ί И YJ, °х° 6'-(2-((3 aS,4R, 6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)спиро[циклобутан-1,3'индол]-2'-амин	6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-2'(метилтио)спиро[цикло бутан-1,3'-индол]	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,09-6,97 (m, 4H), 6,47-6,40 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,362,29 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 472,3 (M+2; 100%)

- 111 041973

Η Ο ^Ν^^Ν Λ 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-М-метилхинолин-2амин	7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаЩ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метокси)-Нметилхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,80 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 2,93 (d, J = 4,8 Гц, ЗН), 1,46 (s, ЗН), 1,30 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 459,40 (М+1; 30%)
F L zkTo YJ Y S PMB^_n^N !—. N N ^H № 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-3-хлор-5-фтор-Н-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	З-Хлор-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метокси)-5 φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,11 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,67 (t, J = 6,2 Гц, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,94 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,90-6,81 (m, 4H), 6,51 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,94 (q, J = 15,3 Гц, 2H), 4,65 (d, J = 6,1Гц, 2H), 4,55 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 617,34 (M+; 100%)

- 112 041973

pmb._nLn h H L N ^H v^& A N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3]диоксол-6ил)метил)А2-(4метоксибензил)хинолин-2,7 диамин	N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)хиноли н-2,7-диамин	LCMS масса/заряд = 564,40 (М+1; 100%)
pmb^An \ ЬЬ ^н X N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)А2-(4метоксибензил)А7метилхинолин-2,7-диамин	N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)-Х7метилхинолин-2,7 диамин	LCMS масса/заряд = 576,95 (М-1; 100%)
PMB-kAn - г n^n ^н °х° 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO- 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)тио)-Х(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,03 (s, 1Н), 7,84 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 (s,

- 113 041973

		1Н), 4,34 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 4,19 (d, J = 15,2 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 580,83 (М+; 100%)
(ΡΜΒ)₂Ν ^Ν J _b Ν^Ν X 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро- 4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-3-хлор-Н,Н-бис(4метоксибензил)хинолин-2-амин	З-Хлор-7((((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)тио)N,N-6nc(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	LCMS масса/заряд = 735,61 (М+; 80%)
_H2N ⁿ /г n^n X ΝΗ₂ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлорхинолин-2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(2хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2- амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,43 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Гц, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,23 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,33 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 476,98 (M+;

- 114 041973

		100%)
Υ/Ο-υ/Χύ”* pmb._n^n H nXn ^H °x° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-5фтор-7Н-пирроло[2,3 - й]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-5-фтор-7Нпирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,86-6,82 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,1Гц, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,27 (d, J = 4,1Гц, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 660,97 (M+l; 25%)
•сЖу h₂n ^N _б- ό Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHo7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3 -хлорхинолин-2- амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6ил)пропил)хинолин-2амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 10,00, объем вводимой пробы: 5,00 мкл, длина волны: 225 нм. НЕХ_0,1% DEA_IPA_DCM_60_40_A _С_1,2МЛ_10МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IA CRL-027

- 115 041973

		OLD, температура колонки: 25,0°С.
		Подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPA:DCM, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA.
		Диастереомер 1:
		1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,32 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,29 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,41 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,882,81 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 491,36 (M+; 80%).
		Диастереомер 2:
		1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H),

- 116 041973

		8,06 (s, 1Н), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,97 (s, 2Н), 6,67 (s, 2Н), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,44 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,60-5,56 (m, 1Н), 5,52 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,40 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,13-3,04 (ш, 1Н), 2,93 (q, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 1,40 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН), 1,14 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 491,36 (М+; 80%)
ΡΜΒ-μ^Ν .· г Νίς/Ν ^н °х° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3-бром-М-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-М-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 10,00 Объем вводимой пробы: 5,00 мкл, длина волны: 251 нм, НЕХ_0,1% DEA IPA- DCM_50_50_A_C_l,0 МЛ _10 МИН._251 нм. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IG CRL-071, температура колонки:

- 117 041973

25,0°С. Подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM1-1, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Диастереомер 1: ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,197,13 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,862,76 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 657,47 (М+2; 45%). Диастереомер 2: 'н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Гц,

- 118 041973

		2Н), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,38 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 5,42 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,63 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,69 (s, ЗН), 3,10-3,05 (m, 1Н), 2,96-2,90 (т, 2Н), 1,32 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН), 1,16 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 655,47 (М+; 35%)
F αγ+Α1)γχζΑγΝΗ₂u νΓ N ; i N^^N h₂n 0^0 A 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4-Амино7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента\|Д] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин	LCMS масса/заряд = 509,3 (М+; 60%)
/ДДИ H₂N ₀ 0 А 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4-Амино- 7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3 -бром-5 -	Вое X	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 15,00, объем вводимой пробы: 10,00 мкл, длина волны: 254 нм, скорость потока: 1,50 мл/мин.,

- 119 041973

фторхинолин-2-амин		температура колонки: 30,0°С, инструментальный метод анализа: ACN_DEA_100_B_l,5 МЛ 15 МИН. 254 НМ, колонка: CHIRALPAK ОХ-Н CRL-061, подвижная фаза A: NA, подвижная фаза В: ACN_0,l% DEA. Диастереомер 1: LCMS масса/заряд = 553,20, 555,20 (М+; М+2; 100%). Диастереомер 2: ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00-6,96 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,85-2,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 555,20 (М+2; 100%)
Un M n^n A	7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6а-	LCMS масса/заряд = 473,11 (М+1; 20%)

- 120 041973

7-( 1 -((3 aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этокси)-М-метилхинолин-2амин	дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этокси)-Х метилхинолин-2-амин
F ы кГ ^{N N}^/^N H₂N °^° Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2,6а-триметил-3а,6а- дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5-фторхинолин2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4НциклопентаЩ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 5,49-5,44 (m, 1H), 4,00 (d, J = 0,9 Гц, 1H), 3,06 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 509,2 (M+; 90%)
F /7— N^/^N h₂n / о О Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-6а-этил-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5-фторхинолин2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)-6аэтил-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,68 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,73 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,84 (dq, J = 14,9, 7,4 Гц, 1H), 1,59 (dq, J =

- 121 041973

		14,7, 7,4 Гц, 1Н), 1,31 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН), 0,68 (t, J = 7,4 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 523,44 (М+; 95%)
F V^^NH ₂ H₂N ^N J i N Jn Λ 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4-Амино- 7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2,6а-триметил-3а,6а- дигидро-4Н- циклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6- ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин	Диастереомер 1: 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 4H), 6,21 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,69 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 5,45 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (d, J = 3,0 Гц, ЗН), 1,19 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 523,32 (M+; 50%). Примечание: выделяли только необходимый изомер
^н °х° 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6а-дигидро-	З-Хлор-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок	LCMS масса/заряд = 631,30 (М+; 60%)

- 122 041973

4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	сол-6-ил)метокси)-5 φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин
ΡΜΒ-Η^Ν - i ^H °x° 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этокси)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Хлор-7-(1- ((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этокси)-5φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	Диастереомер 1 LCMS масса/заряд = 631,34 (М+; 100%) Диастереомер 2 LCMS масса/заряд = 631,34 (М+; 100%)
\дг γγ PMBHN ^N - i N^N °χ° 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ-ил)этил)-3 - 6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,33 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,19 (t, J = 6,1Гц, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,1Гц, 2H), 4,51 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,362,24 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41

- 123 041973

		(m, 1Н), 1,19 (s, ЗН), 0,92 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,740,68 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 656,2 (М+1; 40%)
и,'-н/¹ ' Η ν^ν X 7-((E)-l-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)проп1-ен-2-ил)-3-бром-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-((Е)-1((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол3 b (3 аН)-ил)проп-1 -ен2-ил)-М-(4- метоксибензил)хиноли н-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,38 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,16 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,26 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,70 (dd, J = 14,7, 6,0 Гц, 1H), 4,59 (dd, J = 14,7, 6,0 Гц, 1H), 4,48 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,90 (t, J = 5,1 Гц, 1H), 0,26-0,18 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 668,97 (M+l; 30%)
ΡΜΒ^Χ^Ν '—ί \|(\| Ν π ό_χό 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3-	3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 2,2-	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм,

- 124 041973

й]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 0][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)пропил)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-й][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)пропил)-5φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	инструментальный метод анализа: НЕХ-0,1 % DEA_IPA-DCM_50_50_ А_С_1,2 МЛ_8 МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IG CRL-071, температура колонки: 25°С, подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Первый диастереомер: LCMS масса/заряд = 643,09 (М+; 30%) Второй диастереомер: LCMS масса/заряд = 643,09 (М+; 30%)
ρμβΎν Η. Υν А 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 й]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)-2циклопропилэтил)-3 -хлор-5 -	3-Хлор-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)-2циклопропилэтил)-5φτορ-Ν-(4-	LCMS масса/заряд = 669,10 (М+; 20%)

- 125 041973

φτορ-Ν-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин	метоксибензил )хиноли н-2-амин
\ ^Г Г η PMBHhT ^Ν i i Ν^^Ν X 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,24][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)пропил)-3-бром-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	3-Бром-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)пропил)-Х(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	LCMS масса/заряд = 670,97 (М+1; 20%)
L v fl PMBHN ^N J N^N X 7- (2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)Т4-(4-метоксибензил)хиназолин2-амин	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиназо лин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,04 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,79 (t, J = 6,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,1Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,57-4,48 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,691,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H),

- 126 041973

		1,47-1,42 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,93 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,75-0,69 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 578,3 (М+1; 90%)
η₂ν ^Ν '_{f 4} - Ν^Ν Α-° A 7- (2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)- 8-фторхинолин-2-амин	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2ч!][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,09 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,55 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,292,20 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,96 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 0,75 (dd, J = 9,0, 5,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 475,2 (M+l; 30%)
nA A nU и о о А 7- (2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]nHpHMHaHH-7-nn)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 2,2-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,08 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,9 Гц,

- 127 041973

,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ-ил)этил)-М- метилхинолин-2-амин	диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Мметилхинолин-2-амин	1Н), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,22 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,02 (s, 1Н), 4,52 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,91 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,88-2,77 (ш, 2Н), 2,32-2,24 (m, 1Н), 1,70-1,61 (m, 1Н), 1,49 (s, ЗН), 1,48-1,44 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,94 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,74 (dd, J = 9,2, 5,0 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+1; 15%)
ΡΜΒΗΝ ^ΙΝ q ζ; 7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- Ь][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)метокси)-3-бром-Н-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	З-Бром-7(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метокси)N-(4- метоксибензил)хиноли н-2-амин	А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,30 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,377,31 (m, 2H), 7,16 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,9Ιό,84 (m, 2H), 6,65 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,30 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 4,50 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J =10,5 Гц, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,11-1,06 (m, 1H), 0,88-0,83 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 659,3 (M+2;

- 128 041973

		100%)
ССкдгХГ PMBHN б 0 X 7-((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,20][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)метил)тио)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин	7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS) -5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метил)тио)N-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,09 (s, 1Н), 7,80 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,23 (dd, J = 7,3, 1,4 Гц, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,7 Гц, 2H), 4,51 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 3,32 (d, J = 12,7 Гц, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 1,01-0,95 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 595,21 (M+; 70%)
Η,Ν °x° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2-(2Амино-3,3 -диметил-ЗН-индол-6ил)этил)-2,2-	7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)ЗЬ-(2-(3,3-Диметил-2(метилтио)-ЗН-индол6-ил)этил)-2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол-5-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,07 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,18 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,00 (s, 1H),

- 129041973

диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-4- амин	ил)-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-4-амин	4,52 (d, 1 = 7,1Гц, 1Н), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,222,12 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 9,2, 4,3 Гц, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (t, J = 4,7 Гц, 1H), 0,75 (dd, J = 9,1, 5,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 473,4 (M+1; 80%)
PMBHN ОО X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - Ь]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диoκcoл-Зb-ил)эτил)-N-(4мeτoκcибeнзил)xинoлин-2-aмин	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин	¹НЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,22 (d, J = 8,1Гц, 1H), 6,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,39 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,19 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 8,7, 4,2 Гц, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 0,78 (dd, J = 5,5, 3,2 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 577,5 (M+1; 60%)

7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)пропан-2-ил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин

Смесь 7-((Е)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)проп-1-ен-2-ил)-3-бром-N(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,05 г, 0,075 ммоль), формиата аммония (0,331 г, 5,24 ммоль) и Pd/C (0,024 г, 0,225 ммоль) в EtOH (15 мл) нагревали при 75°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали через целит и концентрировали in vacuo с получением 0,06 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 95%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=591,29 (М+1, 100%).

- 130 041973

Примеры

Пример 1. (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение-1)

Смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,220 г, 0,343 ммоль) в TFA (3,96 мл, 51,4 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,142 г, 1,029 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,27 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 18%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,67 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,45 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,50 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,44 (t, J=1,7 Гц, 1H), 4,98 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 4,45 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,612,53 (m, 2H); LCMS масса/заряд=483,01 (М+2, 90%).

Примеры в табл. 13 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола, с применением соответствующих исходных материалов (вместо TFA также может применяться 3 н. HCl/МеОН).

Таблица 13

Структура и название по IUPAC	Применяемое промежуточное соединение	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
Соединение 2 Η,ΙΤ ^N i V ² НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 - d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-3 -хлор-N(4- метоксибензил)хинолин -2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,61 (d, J= 8,2 Гц, IH), 7,37 (s, IH), 7,29 (s, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,7 Гц, IH), 6,75-6,66 (m, 3H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,50 (d, J = 4,4 Гц, IH), 5,43 (d, J = 1,9 Гц, IH), 5,01 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 5,9 Гц, IH), 3,96 (d, J = 5,0 Гц, IH), 2,94 (ddt, J = 21,4, 14,1, 7,2 Гц, 2H), 2,582,55 (m, 2H); LCMS

- 131 041973

		масса/заряд = 436,92 (М+, 20%)
Соединение 3 F ^{Ν Η}2 Η₂Ν ^Ν но'' Ън (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бромхинолин-7-ил)этил)-5 -(4амино-5 -фтор-7Н-пирроло [2,3 - й]пиримидин-7-ил)циклопент3-ен-1,2-диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-5 -фтор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-3 -бром-N(4- метоксибензил)хинолин -2-амин	А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,39 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,72 (d, J = 27,4 Гц, 2H), 6,55 (d, J = 2,1Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,40 (q, J = 1,7 Гц, 1H), 5,10-4,91 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,92 (q, J = 5,2 Гц, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H) 2,65-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 501 (M+l, 30%)
Соединение 4 ΑνγτΆ²и ιΛ^Νh₂n но- oh (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)тио)метил)циклопент-3 -επί,2-диол	7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)тио)-Х(4- метоксибензил)хинолин -2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,26 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,21 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,04 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (d, J = 14,7 Гц, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H); LCMS масса/заряд

- 132 041973

		= 420,85 (М+, 100%)
Соединение 5 HnlM Ν χ' \ Η₂Ν _Ηθχ _Ън (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3- хлорхинолин-7-ил)тио)метил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диол	7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)тио)-3 хлор-НЦ-бис(4метоксибензил)хинолин -2-амин	‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,19 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,28 (q, J = 3,5 Гц, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 24,6, 6,5 Гц, 2H), 4,57 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,04 (d, J = 14,9 Гц, 1H), 3,87 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,74 (d, J = 15,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 455,50 (M+, 50%)
Соединение 6 ' но'·' Ън ^Ν^^Ν (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)(метил)амино)метил)циклоп ент-3 -ен-1,2-диол	N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)-М7метилхинолин-2,7 диамин	‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,02 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,49 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,41 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,06 (dd, J = 6,5, 2,5 Гц, 2H), 4,44 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,17 (d, J = 4,9 Гц, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 417,10 (M+,

- 133 041973

		100%)
Соединения 7а и 7b h₂n^ⁿ }i n3 HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3бромхинолин-7-ил)пропан-2ил)-5-(4-амино-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)пропил)-3 6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин -2-амин	Первый диастереомер (соединение 7а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,78 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,53 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,01-4,88 (m, 2H), 4,46 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,99 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3,03 (dd, J = 11,9, 4,4 Гц, 1H), 2,73 (q, J = 10,6, 8,9 Гц, 2H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 497,30 (M+2, 100%). Второй диастереомер (соединение 7b): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21-7,02 (m, 3H), 6,61 (s, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,52 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,90 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H) 1,09 (d, J = 5,8 Гц,

- 134 041973

		ЗН); LCMS масса/заряд = 495,24 (М+, 40%)
(Соединения 8а и 8Ь) Ν ^N ; i Н НО ОН (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3-4]пиримидин-7- ил)-3-(1-((2- (метил амино)хинол ин-7 ил)окси)этил)циклопент-3 -ен1,2-диол	7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этокси)-Мметилхинолин-2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментальный метод анализа: IP АО, 1 % DEA_MeOH_ 0,1% DEA_50_50_0,7 МЛ_12 М ИН., скорость потока: 0,70 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK Ш CRL-043 OLD, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: 1РА_0,1% DEA, подвижная фаза В: МеОН_0,1% DEA Первый диастереомер (соединение 8а): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 4,2 Гц, 2H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,70 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 5,605,56 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,14-5,08 (m,

- 135 041973

		1Н), 5,04-4,99 (m, 1Н), 4,62-4,58 (m, 1Н), 4,15-4,11 (ш, 1Н), 3,19-3,16 (m, 1Н), 2,90 (d, 3 = 4,7Гц, ЗН), 1,54 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 433,04 (М+1, 30%) Второй диастереомер (соединение 8Ь): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ 8,02 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,49 (d, 7=8,7 Гц, 1H), 7,04 (d, 7= 2,5 Гц, 1H), 6,94 (d, 7= 3,5 Гц, ЗН), 6,81 (dd, 7= 8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,57 (d, 7 = 8,8 Гц, 1H), 6,54 (d, 7 = 3,6 Гц, 1H), 5,72 (t, 7 = 1,5 Гц, 1H), 5,57 (d, 7 = 5,0 Гц, 1H), 5,26 (d, 7 = 6,7 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 (d, 7 =4,2 Гц, 1H), 3,94 (d, 7= 5,8 Гц, 1H), 2,91 (d, 7 = 4,7 Гц, ЗН), 1,57 (d, 7 = 6,5 Гц, ЗН); LCMS (масса/заряд) = 433,04 (М+, 30%)
Соединение 9 H₂N ^N X Ъ tX.N ² НО ОН	7-(((3 aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Н-	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,37 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J =

- 136 041973

(1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор -5 -фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)-2-метилциклопент-3 -ен1,2-диол	циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метокси)-3 χπορ-5-φτορ-Ν-(4метоксибензил)хинолин -2-амин	2,2 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J = 11,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,61 (s, 2Н), 4,89-4,77 (m, 2Н), 4,76-4,63 (ш, ЗН), 1,82 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,07 (М+, 100%)
Соединение 10 -/-ν < \ Н но он (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3-с!]пиримидин-7- ил)-3-(2-(2- (метил амино)хинол ин-7 - ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2- диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирр оло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-Нметилхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,03 (s, 1Н), 7,79 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,72-6,64 (m, 2H), 6,41 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,43 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 4,95 (dd, J = 10,7, 6,5 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,90 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,60-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 416,48 (M+, 60%)
Соединение 11 но Ьн (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7ил)-3 -(2-(3 -метилимид азо[ 1,2а]пиридин-7- ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2-	7-((3aS,4R,6aR)-2,2Диметил-6-(2-(3 метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-4-ил)-7Нпирроло[2,3<1]пиримидин-4-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,20 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H), 6,66 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,53-5,41 (m, 2H), 4,98 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,40 (d, J =

- 137 041973

диол		7,0 Гц, 2Н), 2,99-2,82 (ш, 2Н), 2,45 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 390,91 (М+, 90%)
Соединение 12 ^αχέΜτ%^ΝΗι+^Ν но он (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7ил)-4-метилциклопент-3 -ен1,2-диол	3-Хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,5-триметил-За,6адигидро-4Нциклопента\|Я] [ 1,3 ] диокс ол-6ил)метокси)хинолин-2амин	LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 60%)
Соединение 13 F и ЧЧ V^N H₂N НО он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента\|Я] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,62 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13-6,90 (m, 4H), 6,55 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,61 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 5,46 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 5,02 (dd, J = 6,5, 4,3 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,083,98 (m, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 454,17 (M+, 100%)
Соединение 14	3-Хлор-7-(2- ((3aS,4R,6aR)-2,2- диметил-4-(4-метил-1Н-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 14,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,9 Гц, 1H),

- 138 041973

F h_{2N ho}<- -_Ън υΐι (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-1Нпирроло[3,2-c] пиридин-1 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола гидрохлорид	пирроло[3,2-с]пиридин1 -ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин	7,94 (d, J = 6,9 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 7,43-7,29 (m, 2Н), 7,29-7,03 (т, ЗН), 5,64 (s, 1Н), 5,58 (d, J = 5,3 Гц, 1Н), 4,41 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,88 (t, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,10-2,99 (т, 2Н), 2,93 (s, ЗН), 2,62-2,50 (т, 2Н); LCMS масса/заряд = 453,11 (М+1, 100%)
Соединение 15 F h₂n^ⁿ е г (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5 -(1 Н-пирроло[3,2с]пирид ин-1 -ил)циклопент-3 ен-1,2-диол	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(1Нпирроло[3,2-с]пиридин- 1 -ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопеита[0] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 6,1Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 5,58 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 17,2, 6,7 Гц, 2H), 4,41 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 3,84 (q, J = 5,9 Гц, 1H), 3,11-2,91 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H); LCMS (масса/заряд) = 439,23 (M+, 100%)
Соединение 16 F H₂N ^N нб Ьн (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диокс	¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 11,L 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H),

- 139 041973

ил)этил)-5 -(7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диол	ол-6-ил)этил)-5- фторхинолин-2-амин	5,47 (d, J= 1,9 Гц, 1Н), 5,03 (d, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,48 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (ш, 1Н), 3,02-2,93 (m, 2Н), 2,60-2,55 (m, 2Н); LCMS масса/заряд = 440,17 (М+, 60%)
Соединение 17 H₂N но' 'он (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7- ил)амино)метил)циклопент-3ен-1,2-диол	N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)хинолин -2,7-диамин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,60 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,96-6,91 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,51 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,20 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,61 (q, J= 1,8 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Гц, 1H), 3,90 (s, 2H); LCMS масса/заряд = 404,16 (M+, 100%)
Соединение 18 А» „М„ (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-	7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро- 4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метокси)-3 хлор-5 -φτορ-Ν-(4метоксибензил)хинолин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,58 (bs, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,99 (bs, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,82 (q, J = 1,8 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 5,27 (bs, 2H), 4,93-4,80 (m, 2H), 4,56 (d, J

- 140 041973

ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	-2-амин	= 5,7 Гц, 1Н), 4,21 (t, J = 5,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 457,17 (М+, 70%)
Соединение 19 rCWrA _нМн ^N^^N \|_\| ни ин (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7- ил)-3-(((2- (метил амино)хинол ин-7 ил)окси)метил)циклопент-3 -ен1,2-диол	7-(((3 aR,6R,6aS)-6-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-6,6а-дигидро- ЗаН- циклопентаИ [ 1,3 ] диокс ол-4-ил)метокси)-Хметилхинолин-2-амин	'Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,12 (s, 1Н), 8,00 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 13,8 Гц, ЗН), 7,12 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,82 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,30-5,08 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,28-4,04 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 419,16 (М+, 100%)
Соединения 20а и 20b Avx H₂N ho oh (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,ЗД]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро4Н- циклопентаИ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этокси)-3 -хлор5-φτορ-Ν-(4- метоксибензил)хинолин -2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 20а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1Н), 7,92 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,65-6,35 (m, 3H), 5,96 (t, J

- 141 041973

		= 9,7 Гц, 1Н), 5,82-5,54 (т, 2Н), 5,07-4,91 (m, 2Н), 4,61-4,36 (m, 2Н), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,65 (ddd, J = 26,6, 6,9, 2,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 90%). Второй диастереомер (соединение 20b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 5H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,62 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 5,26 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 4,55 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 80%)
Соединение 21 ^αΧθ'^'θ'9ν ™ НС? Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5 -(4метил-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диол	3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента\|Д] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)хинолин2-амин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO7₆) δ 8,62 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,61 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,14-3,91 (m, 1H), 3,06-2,87 (m, 2H) 2,58 (d, J = 32,3 Гц, 5H); LCMS масса/заряд = 436,23 (M+,

- 142 041973

		90%)
Соединение 22 '^N но' Ън ^N^’^N Химическая формула: C₂₆H₂₈N₆O2 (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-3-(2-(2- (циклобутиламино)хинолин-7ил)этил)циклопент-3 -ей-1,2- диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-Мциклобутилхинолин-2амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, IH), 8,05 (d, J = 9,1 Гц, IH), 7,77-7,51 (m, 4H), 7,24 (d, J =8,1 Гц, IH), 6,82 (dd, J = 17,2, 6,4 Гц, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,53 (s, IH), 5,45 (s, IH), 5,03 (s, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,01 (t, J = 5,2 Гц, IH), 3,06-2,87 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,41 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 2,01 (q, J = 9,8 Гц, 2H), 1,76 (q, J = 9,4 Гц, 2H); LCMS масса/заряд = 457,3 (M+, 90%)

Пример 2. (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 23)

Смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-фторхинолин-2-амина (0,060 г, 0,130 ммоль) в TFA (1,004 мл, 13,03 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 6 ч. в атмосфере N₂. Повышали основность реакционной смеси с помощью ледяного раствора водн. насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,12 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 45,6%) в виде грязнобелого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,05 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,79 (d, J=11,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (s, 2Н), 6,74 (s, 2H), 6,58 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,50 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=6,6, 3,1 Гц, 2Н), 4,45 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,95 (q, J=5,5 Гц, 1H), 3,04-2,85 (m, 2Н), 2,60-2,53 (m, 2Н); LCMS масса/заряд=420,92 (М⁺, 100%).

Примеры в табл. 14 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола, с применением соответствующих исходных материалов (при подходящей температуре вместо TFA также может применяться водн. TFA или FeCl₃-DCM).

- 143 041973

Таблица 14

Структура и название по IUPAC	Применяемое промежуточное соединение	Данные Y ЯМР и LCMS
Соединение 24 F и U U^N h₂n но ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ей-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,50 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 5,45 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,3, 3,0 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 5,5 Гц, 1H),

- 144 041973

		3,03-2,87 (m, 2Н), 2,56 (t, J = 7,0 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 454,98 (М+, 40%)
Соединение 25 ___/F „ h AN HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-6фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,17 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,537,30 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,75-6,55 (m, 3H), 6,44 (d, J= 3,6 Гц, 1H), 5,57-5,31 (m, 2H), 4,98 (dd, 7=6,4, 1,8 Гц, 2H), 4,45 (t, 7 = 6,0 Гц, 1H), 3,98 (q, 7 = 5,6 Гц, 1H), 2,98 (q, 7= 6,7 Гц, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 455,10 (M+, 90%)
Соединение 26 1 ^^νη2 H,rj ^Ν Υ г Ϊ Ν^^Ν ² F НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3-хлор-8фторхинолин-2-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 6,5 Гц, 1H), 7,00 (bs, 4H), 6,66 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,42 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,6, 4,8 Гц, 2H), 4,44 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,6 Гц, 1H), 2,98 (d, J =

- 145 041973

		8,3 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (m, 2Н); LCMS масса/заряд = 455,05 (М+, 100%)
Соединение 27 η₂νΑλΑ/Ύγ γγ ^Ν λΧ ν^ν но он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3,3- диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-5(4-амино-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диол	7-((3 aS, 4R,6aR)-6-(2-(2Амино-3,3 -диметил-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[с1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,02 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 6,81 (d, J= 1,4 Гц, 1H), 6,67 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 5,42 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 3,93 (q, J = 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,62 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 6H); LCMS масса/заряд = 418,41 (M+, 100%)
Соединение 28 но' Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)- 3-(2-(2'- аминоспиро[циклобутан-1,3'индол]-6'-ил)этил)циклопент-3 ен-1,2-диол	6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол- 6- ил)этил)спиро [циклобутан1,3'-индол]-2'-амин	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,77 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 6,71 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 5,41 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 4,93

- 146 041973

		(d, J = 5,9 Гц, 2Н), 4,45 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 3,93 (q, J = 5,3 Гц, 1Н), 2,87-2,64 (m, 2Н), 2,622,49 (m, 4Н), 2,40-2,30 (ш, 1Н), 2,24-2,13 (т, ЗН); LCMS масса/заряд = 431,23 (М+, 50%)
Соединение 29 Cl A, nJ h₂n HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3,5д ихл орхинол ин-7 - ил)этил )-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диол	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3,5дихлорхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,14-6,88 (m, 4H), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,98 (dd, J = 11,2, 6,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,96 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 471,30 (M+, 50%)
Соединение 30 А-й но' он А nh₂ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5 -(2-	7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлорхинолин-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 8,69 (s, 1Η), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 6,46 (d, J =

- 147 041973

амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диол	2-амин	3,8 Гц, 1Н), 5,42 (dd, J = 10,5, 3,3 Гц, 2Н), 5,30-4,81 (m, 2Н), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 4,22-3,88 (m, 1Н), 3,092,87 (m, 2Н) 2,57 (d, J= 7,7 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 437,21 (М+1, 70%)
Соединение 31 н <·'—- ν.,ν ^H2^N но он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5-(4-изопропил-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диол	3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4изопропил-7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин7-ил)-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)хинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,46 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,1Гц, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 13,9, 6,9 Гц, 1H), 3,042,89 (m, 2H), 2,57 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,32 (d, J = 2,1 Гц, ЗН), 1,30 (d, J = 2,1Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 483,92 (М+, 30%)
Соединение 32	3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)2,2-диметил-4-(4-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,21

- 148 041973

F / h₂n I но'' Ън ⁿAⁿ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5-(4-(1 -метил- 1H-пиразол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ей-1,2-диол	пирроло[2,3-с1]пиримидин- 7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Нци клопента/] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин	(d, J = 19,9 Гц, 2Н), 7,26-7,17 (m, 2Н), 7,03 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 2Н), 6,98 (s, 1Н), 6,87 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,66 (d, J = 4,6 Гц, 1Н), 5,50 (t, J = 1,7 Гц, 1Н), 5,04 (d, J = 6,1 Гц, 2Н), 4,48 (s, 1Н), 4,08 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,06-2,88 (т, 2Н), 2,60-2,55 (т, 2Н); LCMS масса/заряд = 520,32 (М+, 100%)
Соединения 33а и 33b F ΟΙ^ΑλΧ^-νΠ^ΝΗ₂ U УЧ h₂n но он (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 33 а) : А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14-6,83 (m, 5H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 5,36 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,00 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,89 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,56 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,91 (d, J = 5,5 Гц,

- 149 041973

		1Н), 3,08-2,94 (m, 1Н), 2,79 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 1,09 (d, J = 6,7 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,36 (М+, 30%). Второй диастереомер (соединение 33b) : А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,18 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08-6,86 (m, 5H), 6,78 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,56-5,47 (m, 1H), 5,43 (t, J = 1,4 Гц, 1H), 4,97 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 4,51-4,42 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,1,5,3 Гц, 1H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,08 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,36 (М+, 30%)
Соединения 34а и 34b H₂I< ^N г г nAn HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -	7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3 хлорхинолин-2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 34а) : А ЯМР (400 МГц,

- 150 041973

ен-1,2-диол

DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,56-5,46 (m, 1H), 5,35 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 4,98 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 4,88 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 4,57 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,90 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,842,73 (m, 2H), 1,13-1,09 (m, 3H); LCMS масса/заряд = 451,2 (M+, 100%). Второй диастереомер (соединение 34b) : Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Η), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,77 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,59-5,49 (m, 1H), 5,47-5,38 (m, 1H), 4,95

- 151 041973

		(t, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,98 (q, J = 5,5 Гц, 1Н), 3,04 (dd, J = 12,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,82-2,64 (m, 2Н), 1,07 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 452,98 (М+1, 80%)
Соединения 35а и 35b F ui η₂ν но ОН (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)2,2-диметил-4-(4-метил7Н-пирроло[2,3- й]пиримидин-7-ил)-За,6адигидро-4Н- циклопента[й] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 35а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,277,12 (m, 2H), 6,96 (s, 3H), 6,64 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,64 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 5,46 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5,01 (dd, J = 6,5, 3,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4,03 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02 (q, J = 9,1Гц, 1H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 80%). Второй диастереомер (соединение 35b): ’Н

- 152 041973

		ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04-6,89 (m, 4H), 6,52 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 5,39 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,08-5,00 (m, 1H), 4,95 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,58 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,98 (dt, J = 6,8, 5,4 Гц, 1H), 3,03 (q, J = 10,1Гц, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,11 (d, J = 5,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 80%).
Соединения 36а и 36b^H2N но он □ (18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-2-метил-5 -(4метил-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диол	3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)хинолин-2- амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 36а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,227,12 (m, 2H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,66 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,64-5,54 (m, 2H), 5,05 (d, J = 7,1Гц, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,5 Гц,

- 153 041973

		1Н), 2,96 (dd, J = 13,2, 7,1Гц, 1H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,2 (М+, 40%). Второй диастереомер (соединение 36b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,1, 1,3 Гц, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 5,46 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 5,18 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,9 Гц, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,2 (М+, 40%)
Соединение 37 F H₂N ^N 4 i nCn HO OH	7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-3а,6а-дигидро- 4H-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 4H), 6,65-

- 154 041973

(1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2метилциклопент-3 -ен-1,2-диол	циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин	6,57 (m, 1Н), 5,56-5,41 (m, 2Н), 5,15-4,99 (т, 1Н), 4,62 (s, 1Н), 3,83 (d, J = 6,0 Гц, 1Н), 2,99-2,86 (т, 2Н), 2,462,31 (т, 2Н), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,30 (М+, 40%)
Соединение 38 F ci-xyXX/vxAn² н r+ ^N Ή ^Η2^Ν но ОН (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)2-метилциклопент-З -ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2,6aтриметил-3а,6а-дигидро- 4Н- циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин	Первый диастереомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 6,70 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (d, J= 1,7 Гц, 1H), 5,47 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 5,06 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,63 (dd, J = 7,0, 5,8 Гц, 1H), 2,97 (dd, J = 12,9, 6,7 Гц, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 482,67 (M+, 80%)
Соединение 39 F ^{с 1 N} Αχ н ν^^ν Ά НО он	3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-4-(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Н-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Η), 8,17 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (dd, J =

- 155 041973

(1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)2-метил-5 -(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)хинолин-2-амин	11,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,96 (s, 2Н), 6,67 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,64-5,57 (m, 1Н), 5,50-5,45 (ш, 1Н), 5,07 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 4,65 (s, 1Н), 3,89 (dd, J = 7,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,94 (t, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,64 (s, ЗН), 2,57-2,53 (m, 2Н), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 60%)
Соединение 40 F /ii nRn ² НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2этилциклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-6аэтил-2,2-диметил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07-6,89 (m, 6H), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,57-5,43 (m, 2H), 5,04 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,95 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 2,94 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,69 (dq, J = 14,4, 7,2 Гц, 1H), 1,56 (dq, J = 14,4, 7,2 Гц, 1H), 0,85 (t, J = 7,2 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,67 (М+, 80%)
Соединение 41	3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)- 4-(4-этил-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2-	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22

- 156 041973

H₂N H0 Ьн (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)- 5-(4-этил-7Н-пирроло[2,3- d] п ир им ид и н-7-ил) ци клопент-3 ен-1,2-диол	диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин	(s, 1Н), 7,11-6,91 (ш, 4Н), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 5,46 (d, J= 1,9 Гц, 1Н), 5,02 (dd, J = 6,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (m, 1Н), 2,96 (q, J = 7,7 Гц, 4Н), 2,57 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,31 (d, J = 7,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,08 (М+, 100%)
Соединение 42 ^H*^{N N} но· Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)- 5 -(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	3-Xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)4-(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3 -d] пиримид ин7-ил)-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаИ [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 7,30 (d, J = 36,5 Гц, ЗН), 7,18 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,62 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,47 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,06 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 3H), 1,271,14 (m, 4H); LCMS масса/заряд = 479,86 (M+, 100%)

- 157 041973

Соединение 43 Яняя (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3 -с!]пиримидин-7 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -бром-5 фторхинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06-6,94 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 5,45 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,5, 2,1 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,86 (m, J = 7,4 Гц, 2H), 2,55 (d, J = 6,4 Гц, 2H); LCMS масса/заряд = 499,30, 501,24 (М+, M+2, 100%)
Соединение 44 F вг ^ΝΥΎ η₂ν ^ν но' 'он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	Е Вос X	¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,61 (t, J = 3,3 Гц, 1H), 5,46 (q, J= 1,6 Гц, 1H), 5,01 (dd, J = 6,5, 5,2 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H),

- 158 041973

		3,07-2,86 (m, 2Н), 2,62 (s, ЗН), 2,57 (t, J = 8,3 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 498,24, 500,24 (М+, М+2, 100%)
Соединения 45а и 45b d-w (18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3бром-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол	7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 й]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[й] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-бром-5фторхинолин-2-амин	Первый диастереомер (соединение 45а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11-6,68 (m, 5H), 6,52 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,41 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,00 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,89 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,91 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 3,01 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 1,10 (d, J = 7,1 Гц, ЗН). LCMS масса/заряд = 514,19 (М+1, 100%) Второй диастереомер (соединение 45b): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02-6,92 (m,

- 159 041973

3H), 6,86 (s, 2H), 6,78 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,52 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,97 (dd, J = 6,5, 3,6 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,6 Гц, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 2,842,65 (m, 2H), 1,07 (d, J = 5,9 Гц, ЗН). LCMS масса/заряд = 514,19 (М+1, 100%)

Пример 3. (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-Aминo-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диoл (соединение 46)

F

Смесь (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-6-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн- 1,2-диола (311 мг, 0,684 ммоль) и гидроксида палладия (168 мг, 0,239 ммоль) в этаноле (40 мл) перемешивали при 25°С в течение 8 ч. в атмосфере водорода (60 фунтов/кв. дюйм). Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,32 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанольным аммиаком в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, выход 2,4%) в виде грязнобелого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,03 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (t, J=9,3 Гц, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,97 (d, J=6,3 Гц, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,97 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,48-2,26 (m, 2H). LCMS масса/заряд=420,98 (M⁺, 50%).

Пример 4. (1 S,2R,5R)-3 -(2-(2-Амино-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен- 1,2-диол (соединение 47)

F

Смесь (1 S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен- 1,2-диола (30 мг, 0,066 ммоль), Pd-C (1,755 мг, 1,649 мкмоль) и формиата аммония (16,63 мг, 0,264 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при 78°С в течение 8 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,32 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанольным аммиаком в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 32,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 8,03 (s, 1Н), 7,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,64-6,59 (m, 3H), 6,41 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,44 (t, J=l,7 Гц, 1H), 4,97 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,96 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,54 (d, J=10,l Гц, 2H); LCMS масса/заряд=420,98 (M⁺, 90%).

- 160041973

Пример 5. (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-Амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-uл)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 48)

TFA (44,3 мл, 575 ммоль) добавляли к 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амину (4,5 г, 8,84 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. в атмосфере N2. Растворитель удаляли in vacuo при ЗО°С. Полученный остаток растворяли с помощью этилацетата (100 мл) и повышали основность с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 5,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 67,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 4H), 6,58 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 3,72 (s, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J=16,1, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,84 (ddd, J=13,7, 11,2, 5,6 Гц, 1H), 1,24 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 0,57 (q, J=5,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=469,23 (M+1, 50%)

Примеры в табл. 15 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-uл)-1-(2-(2аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.

Таблица 15

Структура и название по IUPAC	Применяемое пр омежуточное соединение	Данные 'Н ЯМР и LCMS
Соединение 49 V Γ \ « г г Ν^Ν η но он (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(метиламино)хинолин-7-	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтексатидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ-	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1Н), 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,52(s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,127,03 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,61 (d, J

- 161 041973

ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол.	ил)этил)-М- метилхинолин-2-амин	= 3,5 Гц, 1Н), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 4,91 (s, 1Н), 4,53 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,74 (t, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,95 (d, J = 4,8 Гц, ЗН), 2,87-2,84 (m, 2Н), 2,21-2,05 (m, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,5 Гц, 1Н), 1,32-1,19 (m, 2Н), 0,61-0,58 (т, IH); LCMS масса/заряд = 431,06 (М+1; 60%)
Соединение 50 AJA Α_ν^ν ДД ν^ν ⁷ Н но он (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(изопропиламино)хинолин7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-<1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Мизопропилхинолин-2амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,707,53 (m, 2H), 7,27 (d, J = 38,6 Гц, ЗН), 7,10 (d, J = 3,6 Гц, IH), 6,83 (d, J = 9,0 Гц, IH), 6,66 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,14 (d, J = 4,4 Гц, IH), 4,91 (d, J = 1,3 Гц, IH), 4,54 (d, J = 3,2 Гц, 2H), 4,314,18 (m, IH) 3,75 (s, IH), 3,03-2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J= 17,0, 11,9, 6,1 Гц, IH), 1,94-1,79 (m, IH), 1,27-1,23 (m, 8H), 0,64-0,54 (m, IH); LCMS масса/заряд = 459,3 (M+l; 100%)

- 162 041973

Соединение 51 -· i N^N н НО OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(циклобутиламино)хинолин7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2Л][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Кциклобутилхинолин-2амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1Н), 7,96 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,13 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,13 (ddd, J = 13,4, 11,3, 5,2 Гц, 1H), 2,061,81 (m, 2H), 1,74 (ddd, J = 15,3, 10,1, 7,1Гц, 2H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,64-0,55 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 471,3 (M+l; 100%)
Соединение 52 АлО ^/^РРиНг V Щ⁷ \^,г / \ г i N^N н ^{но он} (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)-1 (2-(2- ((циклопропилметил)амино)хинол ин-7-	7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-К(циклопропилметил)хин	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,187,04 (m, 4H), 6,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,53 (d, J

- 163 041973

ил)этил)бицикло[3.1,О]гексан-2,3диол	олин-2-амин	= 5,6 Гц, 2Н), 3,74 (t, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,31-3,28 (m, 1Н), 2,94-2,83 (ш, 2Н), 2,12 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,2 Гц, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,4 Гц, 1Н), 1,28-1,23 (ш, ЗН), 1,19-1,08 (ш, 1Н), 0,59 (q, J = 5,9 Гц, 1Н), 0,53-0,45 (m, 2Н), 0,33-0,22 (т,2Н); LCMS масса/заряд = 471,05 (М+1; 90%)
Соединение 53 и кж « Н₂г/ ^N p - N^^N ^{2 F} HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-амино-8-фторхинолин-7ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1Н), 7,90 (dd, J = 9,0, 1,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,00 (m, 4H), 6,77 (d, J = 9,1 Гц, ЗН), 6,62 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,15 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,97 (td, J = 12,6, 5,1Гц, 1H), 2,84 (td, J = 12,6, 5,3 Гц, 1H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,82 (td, J = 12,7, 5,2 Гц, 1H), 1,28 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 0,630,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 435,04

- 164 041973

		(М+1; 40%)
Соединение 54 \ XZ^ ν « h r+ ^{N 2} · N^^N ^m2ⁿ ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4- амино-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3метилхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,59-4,46 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,1 Гц, ЗН), 2,10 (ddd, J = 12,7, 11,0, 5,2 Гц, 1H), 1,88 (ddd, J = 13,8, 11,5, 5,5 Гц, 1H), 1,23 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 0,58 (q, J = 5,5 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 431,08 (M+l; 100%).
Соединение 55 ΥΧΖγγΤγ ^Η2^Ν но' 'он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3изопропилхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-7-	7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2ч1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Гц, ЗН), 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1, 3,6 Гц, ЗН), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90

- 165 041973

ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3 -диол	изопропилхинолин-2- амин	(d, J = 1,2 Гц, 1Н), 4,53 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Гц, 1H), 3,10 (p, J = 6,7 Гц, 1H), 3,012,83 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 15,8, 12,1, 6,4 Гц, 1H), 1,85 (ddd, J = 13,6, 11,1, 5,9 Гц, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Гц, 8H), 0,56 (q, J = 6,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 459,3 (M+; 40%).
Соединение 56 H₂N ^N с i N^N ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3(1,1 - д ифторэтил)хинол ин-7 ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,30]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2амин	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,61 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,74 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,83-2,91 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 4H), 1,88 (td, J = 12,4, 5,5 Гц, 1H), 1,28-1,25 (m, 2H), 0,58 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 481,2 (M+l; 90%)
Соединение 57	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-	'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (s,

- 166 041973

UrY HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3циклопропилхинолин-7-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2Л][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3циклопропилхинолин-2амин	1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,80 (s, 2Н), 7,67 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,11 (s, 2Н), 7,06 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,17 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 4,53 (d, J = 4,3 Гц, 2Н), 3,73 (s, 1Н), 2,952,87 (m, 2Н), 2,12 (ddd, J = 13,8, 11,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,90-1,74 (m, 2Н), 1,23 (d, J = 3,4 Гц, 2Н), 1,08-0,96 (m, 2Н), 0,780,68 (m, 2Н), 0,55 (q, J = 5,8 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 457,13 (М+; 50%).
Соединение 58 ² но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3метоксихинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 - (1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3метоксихинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,04 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,67 (d, J = 18,5 Гц, 2H), 6,60 (d, J =3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,66 (m, 1H), 2,90-2,80 (m,

- 167 041973

		2Н), 2,09 (ddd, J = 13,7, 11,2, 5,4 Гц, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,8, 11,5, 5,7 Гц, 1Н), 1,24 (d, J = 5,2 Гц, 2Н), 0,58 (q, J = 5,8 Гц, 1Н) LCMS масса/заряд = 447,01 (М+1; 90%).
Соединение 59 η ν^^ν ; \ Ν^'^Ν _{Η0 0Η} 2-aMHHO-7-(2-((lR,2R,3S,4R,5S)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,3 - дигидроксибицикло[3.1.0]гексан1 -ил)этил)хинолин-3 карбонитрил.	2-Амино-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-амино-7Нпирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)ил)этил)хинолин-3 карбонитрил.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1Н), 8,06 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,58 (d, J =3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,574,48 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,3 Гц, 1H), 3,0-2,81 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,261,23 (m, 2H), 0,57 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 442,23 (M+l; 80%)
Соединение 60 Η ΝΙ ^{Ν 2 ν}^^ν ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3-	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- (4-Амино-7Н- пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,49 (s,

- 168 041973

фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3фторхинолин-2-амин	2Н), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,77 (s, 2Н), 6,67 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,14 (d, J = 4,3 Гц, 1Н), 4,90 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 4,54 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 3,74 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 2,92-2,82 (m, 2Н), 2,10 (ddd, J= 13,8, 11,2, 5,4 Гц, 1Н), 1,87 (ddd, J = 13,8, 11,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,27-1,23 (m, 2Н), 0,63-0,55 (m, 1Н). LCMS масса/заряд = 435,3 (М+; 80%).
Соединение 61 η₂ν ^ν η n^n но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3хлорхинолин-2-амин	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,08-6,89 (m, 3H), 6,66 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,3 Гц, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,11 (ddd, J = 13,7, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,87 (ddd, J = 13,9, 11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,26-1,23

- 169 041973

		(m, 2Н), 0,58 (q, J = 5,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 451,3 (М+1; 80%).
Соединение 62 но он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор6-фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 7,56-7,35 (m, 4Н), 7,13 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 3,1Гц, ЗН), 5,16 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,98 (t, J = 12,0 Гц, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,13 (q, J = 8,2, 4,7 Гц, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,25 (d, J = 11,4 Гц, 2H), 0,59 (q, J = 6,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 451,3 (M+l; 80%)
Соединение 63 H,N^{Z N} с с i N<^z^N ^{2 F} НО ОН ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор-	’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,016,92 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 4,90 (s,

- 170 041973

	8-фторхинолин-2-амин	1Н), 4,59-4,44 (m, 2Н), 3,73 (t, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,09-2,92 (т, 1Н), 2,922,77 (т, 1Н), 2,13 (t, J = 7,2 Гц, 1Н), 1,87-1,74 (т, 1Н), 1,27 (t, J = 6,5 Гц, 2Н), 0,58 (d, J = 5,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 468,68 (М+; 80%)
Соединение 64 ΤΑΑύ но он ⁴⁷ ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)- 4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 - d]πиpимидин-7 - ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2ч1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-бром6-фторхинолин-2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 30,9 Гц, 2H), 7,45 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,40 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 3,78 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 3,042,80 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,3 ΟΙ,27 (m, 2H), 0,60-0,55 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 514,19 (M+l; 80%)
Соединение 65	7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ-(2-(3метилимидазо[1,2- а] пиридин-7-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28

- 171 041973

· i N^N НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3 -4]пиримидин-7-ил)-1 - (2-(3 -метилимидазо[ 1,2- а]пиридин-7- ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол	ил)этил)гексагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-4-aмин	(s, 1Н), 7,08-6,85 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,212,03 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 1H), 0,61-0,47 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 405,16 (M+1; 100%)
Соединение 66 ; i n^n но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO- 3,3-диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)ЗЬ-(2-(2-Амино-3,3 диметил-ЗН-индол-6ил)этил)-2,2диметилгексагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-4-aмин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,87 (d, J= 1,4 Гц, 1H), 6,796,74 (m, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,82-2,59 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,81 (td, J = 12,7, 5,3 Гц, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,26-1,19 (m, 2H), 0,63-0,51 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 433,40 (M+1; 80%)
Соединение 67	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s,

- 172 041973

F X \'^r / r « H₂l+ ^N г i A ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-6-метил-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	(4-Амино-6-метил-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор5 -фторхинолин-2-амин	1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,06-6,87 (т, 5Н), 6,36-6,29 (т, 1Н), 4,93 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 4,74 (t, J = 6,7 Гц, 1Н), 4,51 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 4,41 (d, J = 3,4 Гц, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 2,95 (td, J = 12,6, 11,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,82 (td, J = 12,8, 12,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,38 (s,3H), 2,14-1,98 (т, 1Н), 1,79 (ddd, J = 13,6, 11,3, 5,8 Гц, 1Н), 0,99-0,79 (т, 2Н), 0,58 (dd, J = 8,4,4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 485,05 (М+2; 40%)
Соединение 68 __/ \ X ХА \'^ГГ \ ί н κι ^N - 9 НО он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-6-метил-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-6-метил-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор6-фторхинолин-2-амин	А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,467,39 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,984,91 (m, 1H), 4,76 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,53 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,42 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,84 (td, J = 13,3, 12,7, 5,3 Гц, 1H), 2,43-2,37 (m, 3H), 2,04 (dq, J = 19,8, 7,7, 6,3 Гц, 1H),

- 173 041973

		1,86-1,72 (m, 1Н), 1,321,26 (m, 2Н), 0,59 (dd, J = 8,3, 4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 482,30 (М; 80%)
Соединение 69 F ci-^Α^γΧ /•^Z/v‘^NxRz' \ \^г/ \ \\ Η Ν ^Ν ' ^Ν^^Ν ^Η2Ν _ηο ОН ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-метил-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	3-Хлор-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-диметил-5-(4-метил7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)тетрагидроциклопроп а[3,4]циклопента[ 1,2<1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)этил)-5-фторхинолин2-амин	Смесь двух соединений разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой с получением соединения X и соединения Y, как показано ниже. А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,66 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,99 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 4,56 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 2,972,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,22-2,09 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,311,25 (m, 2H), 0,60 (q, J = 5,8 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 468,2 (M+l; 80%).
Соединение 70	3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-	А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (s,

- 174041973

F L KA⁷ \ДГ v « h₂n ^N г г n^n ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол	2,2-диметил-5-(7Нпирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)тетрагидроциклопроп а[3,4]циклопента[ 1,2<1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)этил)-5-фторхинолин2-амин	1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,51 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03-6,98 (m, 1Н), 6,92 (bs, 2Н), 6,67 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,02 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,56 (d, J = 6,7 Гц, 1Н), 3,81 (d, J = 6,4 Гц, 1Н), 2,87 (ddd, J = 19,0, 14,0, 8,5 Гц, 2Н), 2,20-2,10 (m, 1Н), 1,88 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 1,32-1,26 (m, 2Н), 0,64-0,58 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 454,11 (М+1; 40%)
Соединение 71 НгмААА⁷ Х/ X «. ^N —- N^ + НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 - (2-(2'-аминоспиро[циклобутан- 1,3'-индол]-6'- ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол	6'-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)- ил)этил)спиро [циклобута н-1,3'-индол]-2'-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,68 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,22-7,07 (m, 4H), 7,07-6,96 (m, 3H) 6,59 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,14 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,51 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 3,74 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 2,79 (dd, J = 24,0, 14,1Гц, ЗН), 2,35 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 2,20 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 2,04 (d, J = 17,8 Гц, 1H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 5H), 0,60-0,50 (m, 1H);

- 175 041973

		LCMS масса/заряд = 445,03 (М+1; 90%)
Соединение 72 F ΒΓ^Χ'-γ ^{Ν Н2} н ^Μ2^Ν НО он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол	Вос X	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,33 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,17-6,96 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 2,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,00-2,74 (m, 2H), 2,14 (s, 1H), 1,901,76 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 1H), 0,91-0,75 (m, 1H), 0,57 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 514,19, 516,19 (M+, M+2, 100%)

Пример 6. (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-Амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение-73)

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b-ил)этил)-3-бром-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин (2,6 г, 3,97 ммоль) в TFA (55,0 мл, 714 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1ч в атмосфере N2. Полученную смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток растворяли в МеОН (50 мл).

Добавляли K₂CO₃ (0,982 г, 7,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 9%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,64 (d, J=3.5 Гц, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,13 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,97-4,83 (m, 1H), 4,53 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 3,74 (s, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,11 (dt, J=11,2, 6,5 Гц, 1H), 1,87 (ddd, J=13,9, 11,5, 5,6 Гц, 1H), 1,33-1,12 (m, 2H); 0,60-0,57 (m, 1H). LCMS масса/заряд=494,99, 496,99 (M⁺, М+2; 100%).

Примеры в табл. 16 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.

- 176 041973

Таблица 16

Структура и название по IUPAC	Применяемые промежуточные соединения	Данные 'Н ЯМР и LCMS
Соединение 74 VXLΧ^ζ^ΎΥ ХХт' ^{ν Нг}Η₂Ν^^Ν c i ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохинолин-7ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -<1][1,3]диоксол-ЗЬил)этил)хинолин-2-амин	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,34 (s, 2H),
		5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,55-4,49 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,912,78 (m, 2H), 2,10 (ddd, J = 13,6, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,281,24 (m, 2H), 0,59 (td, J = 6,6, 3,2 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 418,17 (M+2; 40%)
Соединение 75 САагЧа H₂N ^N ; - N./N НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохиназолин-7ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	N-(7-(2((lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4- Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,3 дигидроксибицикло [3.1.0 ]гексан-1ил)этил)хиназолин-2-ил)2,2,2-трифторацетамид	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (dd, J= 11,L 5,8 Гц, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,99-2,79 (m, 2H), 2,11 (d, J = 15,9 Гц, 1H), 1,87 (q, J = 10,9, 8,1Гц, 1H), 1,291,23 (m, 2H), 0,61-0,56 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 418,10 (M+l; 80%)

- 177 041973

Соединения 76а и 76b H₂N ^N i Νχ,Ν но он ⁴⁷ (1 S,2R,3 S,4R,5 S)-1 -((S)-1 -(2- амино-3 -бромхинолин-7- ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол

7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)пропил)-3-бром-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин

Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментал ъный метод анализа: НЕХ0, 1%DEA_IPA- DCM_A_C_40_60_l,2 МЛ10МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IA CRL-025, температура колонки: 25°С, подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM1-1, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Первый диастереомер (соединение 76а): ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,33 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,01-6,87 (m, 3H), 6,646,47 (m, 3H), 5,13 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 4,61 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,47 (d, J =

- 178 041973

7,2 Гц, 1Н), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 13,2, 3,9 Гц, 1H), 2,942,88 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,67-0,59 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 510,94 (M+2; 40%). Второй диастереомер (соединение 76b): ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO76) δ 8,32 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,15 (d, 7= 5,1 Гц, 1H), 4,80 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H), 4,64 (t, 7 = 7,0 Гц, 1H), 4,43 (d, 7 = 7,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,972,88 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H), 0,98 (d, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 0,61-0,52 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 510,94 (M+2; 40%)

- 179 041973

Соединения 77а и 77b Я N^N (lS,2R,3S,4R,5S)-l-((S)-2-(2амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7ил)-1 -циклопропилэтил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 (1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол

7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d][ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)-2-циклопропилэтил)3-хлор-5-фтор-И-(4метоксибензил)хинолин2-амин

Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментал ъный метод анализа: МеОН_0,1% DEA_100_l,0 МЛ12 М ИН. Скорость потока: 1,00 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IE CRL-042, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: МЕОН_0,1% DEA, подвижная фаза В: NA. Первый диастереомер (соединение 77а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,39 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 1,3 Гц, 1H), 6,93 (dd, J= 11,6, 8,0 Гц, 4H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,28-5,08 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,61 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,90 (dd, J = 13,3, 8,5 Гц, 1H), 2,77 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,68 (q, J

- 180 041973

		= 1,8 Гц, 1Н), 1,37 (dd, J = 8,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,271,01 (ш, ЗН), 0,66 (dd, J = 8,6, 4,9 Гц, 1Н), 0,46 (s, 1Н), 0,26-0,17 (ш, 1Н), 0,16-0,01 (ш, 1Н), LCMS масса/заряд = 509,4 (М+1; 50%). Второй диастереомер (соединение 77b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, IH), 8,05 (s, IH), 7,31-7,17 (m, 2H), 7,08-6,81 (m, 5H), 6,59 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,18 (s, IH), 4,82 (dd, J = 9,3, 4,6 Гц, 2H), 4,54 (s, IH), 3,92 (d, J = 6,7 Гц, IH), 3,16 (q, J = 6,5 Гц, IH), 2,99-2,89 (m, IH), 1,22-1,06 (m, 4H), 0,57 (q, J = 8,5, 7,9 Гц, IH), 0,50-0,34 (m, IH), 0,26 (ddd, J = 13,1, 8,4, 4,7 Гц, 2H), 0,06 (dd, J = 9,4, 4,7 Гц, IH); LCMS масса/заряд = 509,4 (M+l; 50%)
Соединения 78а и 78b	N-(7-(2- ((lS,2R,3S,4R,5S)-4-(4Амино-7Н-пирр оло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,3 -	Первый диастереомер (соединение 78a): ’Η ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, 2H), 8,06

- 181 041973

Ε ^2^ ho' Ън ⁿ^^N (1 S,2R,3 S,4R,5 S)-1-(1 -(2-амино3 -хлор-5 -фторхинолин-7 - ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3 - диол

дигидроксибицикло [3.1.0 ] гексан-1 -ил)пропил)-3 хлор-5-фторхинолин-2ил)-2,2,2трифторацетамид

(s, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,07 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,046,90 (т, 4Н), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,16 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 4,79 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 4,63 (t, J = 7,1 Гц, 1Н), 4,45 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 3,93 (d, J = 6,9 Гц, 1Н), 2,99 (dd, J = 13,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,61 (d, J = 11,2 Гц, 1Н), 1,63 (s, 1Н), 1,17 (d, J = 5,8 Гц, 2Н), 0,99 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 0,57 (d, J = 4,3 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 485,03 (М+2; 40%). Второй диастереомер (соединение 78b): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,16 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 10,0, 2,2 Гц, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,13 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 4,61 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,48 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,21 (dd, J = 13,3, 4,1Гц, 1H), 2,68 (p, J = 1,9 Гц, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,17 (t, J = 4,3 Гц, 2H), 0,79

- 182 041973

		(d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,63 (dd, J = 8,6, 4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 483,02 (М+; 90%)
Соединения 79а и 79b ν н ₂ „J _&н ΝА (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aM„HO-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохинолин-7- ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	7-(1((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)пропан-2-ил)-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин	Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментальный метод анализа: МеОН_0,1% DEA_A_l,0 МЛ10 МИ Н. Скорость потока: 1,00 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IB CRL043, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: МеОН_0,1% DEA, подвижная фаза В: NA. Первый диастереомер (соединение 79а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,13-8,03 (m, 2Н), 7,66 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, ЗН), 7,31 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,93 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6,56 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,15 (d, J =

- 183 041973

4,7 Гц, 1Н), 4,76 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 4,49-4,32 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 14,1, 4,8 Гц, 1H), 1,82 (dd, J= 14,2, 9,1 Гц, 1H), 1,31-1,22 (m, 4H), 1,020,91 (m, 1H), 0,64 (dd, J = 8,5, 4,7 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 430,92 (M+l; 90%). Второй диастереомер (соединение 79a): Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,02 (d, J= 13,7 Гц, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,98 (s, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4,83 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 4,47 (d, J = 2,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 5H), 1,04 (dd, J = 8,6, 3,8 Гц, 1H), 0,69-0,60 (m, 1H); LCMS масса/заряд =

- 184 041973

		430,98 (М+1; 90%)
Соединение 80 ΧΧΙατΡα ^h2ⁿ с - НО ОН — (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(((2-амино-З бромхинолин-7-ил)окси)метил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол	N-(7-(((lR,2R,3S,4R,5S)4-(4-Амино-7Нпирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,3 дигидроксибицикло [3.1.0 ] гексан-1 -ил)метокси)-3 бромхинолин-2-ил)-2,2,2трифторацетамид	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (bs, 2Н), 8,45-8,36 (ш, ЗН), 7,83-7,62 (m, 2Н), 7,037,14 (ш, ЗН), 6,99 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 3,93 (d, J= 10,4 Гц, 1H), 3,72 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 1,62 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 1,53 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 0,900,82 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 499,2 (M+2; 40%)
Соединение 81 н -· - h₂n но он (1 S,2R,3 S,4R,5 8)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)1 -(((2-аминохинолин-7- ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гекс ан-2,3-диол	7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)метил)тио)-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,38(d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,21-5,11 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,5 Гц, 1H), 1,43-1,38
		(m, 2H), 0,84-0,77 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 435,10 (M+2; 90%)

- 185 041973

Пример 7. (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Амино-3-(4-фторфенил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 82)

Смесь (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (100 мг, 0,202 ммоль), K₂CO₃ (84 мг, 0,606 ммоль), (4фторфенил)бороновой кислоты (42,4 мг, 0,303 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали в закрытой пробирке с помощью азота при 25°С в течение 10 мин. Аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (16,49 мг, 0,020 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,15 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 8%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 93,81%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5 8,07 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 3Н), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,13 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,11 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,58-4,39 (m, 2H), 3,74 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,04-2,72 (m, 2Н), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,90 (td, J=12,5, 5,6 Гц, 1H), 1,34-1,16 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд=511,09 (M+1; 90%).

Примеры в табл. 17 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.

Таблица 17

Структура и название по IUPAC	Применяемое промежуточное соединение	Данные ¹Н ЯМР и LCMS
Соединение 83 θχΥγΐτΆ² ^Η*^{Ν Ν} но' Ън ^Ν^^Ν (1R,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино3 -(пиридин-3 -ил)хинолин-7 ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол	(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Амино-3 -бромхинолин7-ил)этил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол	¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,07 (s, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 3H), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,584,39 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,72 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,90 (td, J = 12,5, 5,6 Гц, 1H), 1,34-1,16 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 494,2 (M+l;30%)

- 186 041973

Соединение 84 n=/ ^nh2 ^η2^ν ηο·\η ⁿ^'ⁿ (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO3 -(3 -метил-изоксазол-4ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол

(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Амино-3 -бромхинолин7-ил)этил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,12 (d, J = 4,1Гц, 1H), 4,59.4,47 (_m, 2H), 3,74 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 3,00-2,77 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (ddd, J= 13,9, 11,4, 5,7 Гц, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,59 (q, J = 5,8 Гц, 1H); 498,07 (M+l;100%)

Биологические примеры.

Протокол проведения биохимического анализа 1.

Ингибирующий эффект соединений в отношении PRMT5 оценивали с применением технологии HTRF-обнаружения в биохимическом анализе. В качестве субстрата применяли биотинилированный H4R3 (остатки 1-21). Соединения предварительно инкубировали с 15-25 нг PRMT5:MEP50 на лунку 384луночного планшета в течение 30 мин. при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 20 мМ бицина, рН 7,6, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,01% альбумин цыплят и 0,01% Tween-20. Реакцию инициировали путем добавления 1 мкМ SAM и 50 нМ биотинилированного H4R3. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 120 мин при комнатной температуре. Затем раствор для обнаружения, содержащий стрептавидин, меченный криптатом Eu, антитело к IgG-XL-665 кролика, поликлональное антитело к симметрично диметилированному гистону H4R3 (H4R3me2s), все из которых получены в буфере для HTRF-обнаружения, добавляли и дополнительно инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре. HTRF-сигнал записывали на считывающем устройстве для микропланшетов PHERAStar. Соотношение сигнала, полученного при 665 нм и 620 нм, применяли для вычисления процента ингибирования соединения следующим образом:

% ингибирования=100-((соотношение для тестируемого соединения - соотношение для отрицательного контроля)/(соотношение для положительного контроля-соотношение для отрицательного контроля)х100), где положительный контроль=PRMT5+SAM+H4R3, отрицательный контроль=PRMT5+H4R3.

Протокол проведения биохимического анализа 2.

Ингибирующий эффект соединений в отношении PRMT5 оценивали с применением технологии HTRF-обнаружения в биохимическом анализе. В качестве субстрата применяли биотинилированный H4R3 (остатки 1-21). Соединения предварительно инкубировали с 2,5 нг PRMT5:MEP50 на лунку 384луночного планшета в течение 30 мин. при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 20 мМ бицина, рН 7,6, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,01% альбумин цыплят и 0,01% Tween-20. Реакцию инициировали путем добавления 1 мкМ SAM и 50 нМ биотинилированного H4R3. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем раствор для обнаружения, содержащий стрептавидин, меченный криптатом Eu, антитело к IgG-XL-665 кролика, поликлональное антитело к симметрично диметилированному гистону H4R3 (H4R3me2s), все из которых получены в буфере для HTRF-обнаружения, добавляли и дополнительно инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре. HTRF-сигнал записывали на считывающем устройстве для микропланшетов PHERAStar. Соотношение сигнала, полученного при 665 нм и 620 нм, применяли для вычисления процента ингибирования соединения следующим образом:

- 187 041973

Диапазон активности	Номера соединений
IC50 от 300 пМ до 950 пМ	43, 26, 35b, 47, 21, 38, 34b, 34а, 7а, 13, 37, 18, 33b, 33а, 76а, 23, 25, 24, 48, 1, 61, 73, 44, 2, 15, 36а, 45а, 45b, 35а

Анализ ингибирования SDMA.

Протокол.

Клетки Z-138 (АТСС, CRL-3001™) высеивали при плотности 1 миллион клеток/лунку в прозрачные плоскодонные 48-луночные планшеты для культивирования тканей. Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в различных концентрациях в течение 48 ч. Клеточный лизат получали с применением лизисного буфера IX CST (Cell Signaling Technology, США) и с помощью 500 нг/лука/50 мкл лизата в карбонатном буфере с pH 9,6 покрывали 96-луночный планшет Maxisorb и инкубировали в течение ночи при 4°С. Планшет промывали дважды в IxPBS, содержащем 0,05% Tween 20, и блокировали в 1% BSA в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Кроме того, планшет инкубировали сначала с первичным антителом (антителом к SDMA; CST № 13222s) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем с вторичным антителом, конъюгированным с HRP, при температуре окружающей среды в течение 1 ч с 2 перерывами между стадиями промывки.

Для обнаружения на основе люминесценции добавляли субстраты HRP (субстрат А+субстрат В в соотношении 1:1) с последующим считыванием люминесценции через 30 мин. в устройстве для считывания Synergy 2 (Biotek, США).

Для обнаружения на основе поглощения добавляли субстрат ТМВ с последующим добавлением раствора STOP (2 н. H₂SO₄) после проявления цвета и измеряли поглощение (возбуждение при 450 нм и излучение при 540 нм) в устройстве для считывания Synergy™ 2 (Biotek, США).

% ингибирования SDMA рассчитывали относительно образцов контроля со средой-носителем, содержащих среду только с 0,1% DMSO, в соответствии с формулой, представленной ниже.

(Сред, знач. для необработанного контроля-сред, знач. для тестируемого соединения)х 100.

Сред. знач. для необработанного контроля.

Значения 1С₅₀ отдельных соединений рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с применением Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, США)._________________________

Диапазон активности	Номера соединений
IC50 от 1 пМ до 1 нМ	7Ь, 13, 37, 33b, 46, 76b, 23, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 47, 38, 34b, 30, 41, 31, 72, 29, 34а, 21, 35а, 26, 43
IC50 от 1,1 нМ до 50 нМ	32, 64, 33а, 76а, 25, 62, 35b

Анализ противораковой активности.

Клетки Z-138 высеивали при плотности 2000-3000 клеток на лунку в питательной среде (IMDM+10% FBS). Клетки PANC-1 (АТСС, CRL-1469™) и MIA РаСа-2 (АТСС, CRL-1420™) высеивали при плотности 200-300 клеток на лунку в питательной среде (DMEM+10% FBS). Клетки высеивали в непрозрачные 96-луночные планшеты с плоским дном для культивирования тканей и клетки Z-138 (суспензия) высеивали и обрабатывали в тот же день тестируемыми соединениями в различных концентрациях. Клетки PANC-1 и MIA РаСа-2 являются адгезивными, их хранили в течение ночи при стандартных условиях культивирования клеток (37°С, 5% СО₂). На следующий день клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в различных концентрациях. Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в течение периода 96 ч, 7 дней и 10 дней для клеток Z-138, клеток PANC-1 и клеток MIA РаСа-2 соответственно. Жизнеспособность клеток оценивали с применением CellTiterGlo™ (Promega, США) в соответствии с инструкциями производителя. Относительные световые единицы (RLU) считывали в устройстве для считывания Synergy 2 (Biotek, США). В анализе измеряется клеточная АТР как показатель жизнеспособности клеток. RLU является пропорциональным количеству жизнеспособных клеток в соответствующей лунке.

% ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали относительно образцов контроля со средой-носителем, содержащих среду только с 0,1% DMSO, в соответствии с формулой, представленной ниже.

Сред. знач. для необработанного контроля.

Значения 1С₅₀ отдельных соединений рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с применением Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, США).

- 188 041973

Анализ в отношении противоракового действия (Z-138)

Диапазон активности	Номера соединений
IC50 от 0,1 пМ до 100 пМ	43, 35а, 47, 21, 40, 38, 34а , 13, 37, 18, 33b, 46, 76b, 24, 2, 48, 1, 54, 61, 73, 34b, 7а, 25, 33а, 44, 72
1С₅₀ от 101 пМ до 1 нМ	26,64, 39, 7b, 76а, 62, 20b

Анализ в отношении противоракового действия (Panc-1)

Диапазон активности	Номера соединений
IC50OT 300 пМ до 20 нМ	41, 47, 64, 40, 21, 38, 34b, 34а, 7Ь, 13, 37, 33b , 46,25,24, 48 , 61,73, 18,30, 7а, 2, 1,54,35а, 43
IC50 от 20 нМ до 100 нМ	39, 29, 33а, 76b, 62

Анализ в отношении противоракового действия (MiaPaCa-2)

Диапазон активности	Номера соединений
IC50 от 1 пМ до 40 нМ	21, 38, 34b, 34а, 13, 37, 33b, 25, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 18, 30, 40, 64 , 62, 33а, 35а, 43,26

Эксперименты в отношении эффективности in vivo.

Опухолевый ксенотрансплантат лимфомы из клеток мантийной зоны вводили путем инъекции клеток в правый бок самок мышей NOD.CB17-Prkdc<scid>/J возрастом 7-11 недель, полученных от The Jackson Laboratory, США. Все предложения по исследованию на животных были рассмотрены и одобрены Институциональным комитетом по этике отношений к животным (IAEC) до начала экспериментов.

Ксенотрансплантат Z-138.

Для мышиной модели с ксенотрансплантатом Z-138 клетки Z-138 (ATCC® CRL-3001™) выращивали в среде IMDM с добавлением 10% FBS. Клетки инкубировали при стандартных условиях при 37°С и 5% СО2. Для создания опухолей клетки Z-138 в среде IMDM смешивали с Matrigel (матрикс базальной мембраны Corning® Matrigel®) в соотношении 1:1. 10x106 клеток в объеме 200 мкл инъецировали подкожно каждой мыши для введения опухолей. Мышей рандомизировали в группы обработки из 8-10 мышей, как только опухоли достигали среднего объема от 100 до 120 мм³. Обработку начинали в день рандомизации и продолжали до конца исследования. Группам обработки средой-носителем и тестируемым соединением дважды в день перорально вводили соответствующие средства обработки с применением зонда для зондирования при объеме введения, составляющем 10 мл/кг на мышь.

Мышей содержали в клетках с индивидуальной вентиляцией (IVC) при комнатной температуре, составляющей 22+3°С, влажности 50+20% и цикле свет/темнота 12/12 ч. Все экспериментальные действия проводились внутри боксов микробиологической безопасности для обеспечения стерильности.

Размер опухоли измеряли с помощью электронно-цифрового штангенциркуля (Mitutoyo, Япония), когда опухоли становились пальпируемыми. Объем опухоли (Т. V.) рассчитывали с применением формулы объем опухоли (mm³)=(LxW2)/2, где L: длина опухоли,

W: ширина опухоли в миллиметрах.

Процент ингибирования роста опухоли (% TGI) рассчитывали с применением формулы % TGI=[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]x100, где Tf и Ti представляют собой конечный и начальный объемы опухоли (тестируемое соединение), и Cf и Ci представляют собой конечный и начальный средние объемы опухоли (группа со средойносителем) соответственно.

Процент регрессии опухоли рассчитывали следующим образом % TR: (Ti-Tf)/(Ti)x100, где Tf и Ti представляют собой конечный и начальный объемы опухоли соответственно.

- 189 041973

Соединения 24, 33b и 13 тестировали в отношении ингибирования роста опухоли на модели с ксенотрансплантатом Z-138 с применением аналитической процедуры, приведенной выше; при этом обнаружили, что % ингибирования роста опухоли через 38 дней при дозе 1 мг/кг составлял 100% и регрессия опухоли составляла 67-74%.

Соединение 48 тестировали при дозе 5 мг/кг, оно демонстрировало 100% ингибирование роста опухоли и 63% регрессию опухоли.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, характеризующееся общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически

Z выбран из СН и N;

R^a и R^b независимо выбраны в каждом случае из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

кольцо А выбрано из

R^c и R^d выбраны из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;

R выбран из -NR⁴R⁵, водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила, С1-С₆алкокси, замещенного или незамещенного С₅-С₆гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и С₃-С₆циклоалкила;

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь с образованием -С=С-; или R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо;

R² и R^2a, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С1-С₄алкила;

R³ независимо выбран в каждом случае из галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, -OR⁶, -NR7R⁸, С3-С₆циклоалкила, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С₆алкила, -C(O)R⁹, -C(O)NR7R⁸, -NR7C(O)R⁹, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀арила, где в случае замещения заместитель представляет собой галоген, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

R⁶ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;

R¹⁰ выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1-С₆алкила;

n представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;

если алкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С₄алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и -C(=O)NR^8aR^8b;

если гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-С₆алкила, галогенС1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a, -C(=O)R^9a, -C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-С₁-С₆алкила, -С(=О)ОН и -С(=О)О-С1-С₆алкила;

- 190 041973 если гетероциклическая группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₁-С6алкила, С₃-С6циклоалкила, пергалогенС1-С6алкила, -OR^7a, -C(=O)NR^8aR^8b, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-С4алкила, -N(Н)С(=O)(С1-С4алкил), -N(H)R^8a и -N(С1-С₄алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, С₃-С6циклоалкила, С5-С₁₀арила, С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -SO₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)R^9a и -С(=O)O(С₁-С₄алкил); если гетероциклическая группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);

R^7a выбран из водорода, С1-С6алкила, пергалогенС1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила; и

R^9a выбран из С1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила.
2. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (II), его стереоизомер или его фар мацевтически приемлемая соль,

где кольцо A, Z, L1, R^a, R^b, R², R, R^2a, R³, R¹⁰ и n определены в п.1.
3. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (III), его стереоизомер или его фар мацевтически приемлемая соль,

где кольцо A, Z, L1, R^a, R^b, R², R, R^2a, R³, R¹⁰ и n определены в п.1.
4. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (IV), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

L1, R^a, R^b, R¹, R², R², R, R^2a и R¹⁰ определены в п.1.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О.
6. Соединение по любому из пп.1-3, где R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH₃)2, -CH₃, циклопропила, -СН(СН₃)₂, -CF2CH3, -OCH₃, CF₃,
7. Соединение по любому из пп.1-4, где R выбран из водорода, -NH₂, Cl, -СН(СН₃)₂, метила, этила, циклопропила и

- 191 041973
8. Соединение по любому из пп.1-4, где R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и цикло пропила.
9. Соединение по любому из пп.1-4, где R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила.
10. Соединение по любому из пп.1-4, где R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.
11. Соединение по п.1, где кольцо А выбрано из

L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О; R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH₃)₂, -СН₃, циклопропила, -СН(СН₃)₂, -CF2CH3, -OCH₃, CF₃,

R выбран из водорода, -NH₂, Cl, -CH(CH₃)₂, метила, этила, циклопропила и

;

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила;

R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила;

R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.
12. Соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из (1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 9);

(1S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-метил-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(1 -((2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-изопропил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

- 192 041973 (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMUHO-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1 S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-этил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин1 -ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3 -метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-7-ил)бицикло [3.1.0]гексан-2,3 - диола и (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола.
13. Соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(l-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;

- 193 041973 (1 S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(I S,2R,5 ί%3-( I-(2-амиио-3-хлорхииолии-7-ил)пропа11-2-ил)-5-(4-амиио-711-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 S,2R,5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 S,2R,5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;

(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3 - диола и (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoм-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола.
14. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать белок аргинин-Ы-метил-трансферазу-5 (фермент PRMT5), содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-13, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ингибированием фермента PRMT5, у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения по и. 12 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ по п.15, где указанные заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием фермента PRMT5, представляют собой мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную В-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, карциному эндометрия и рак шейки матки.
17. Способ по п.15, где указанные заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием фермента PRMT5, представляют собой рак.
18. Применение соединения по п.12 для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ингибированием PRMT5, у субъекта, нуждающегося в этом.
19. Применение по п.18, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием PRMT5, выбраны из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимф областного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.
20. Применение по п.18, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием PRMT5, представляют собой рак.