JP6847954B2

JP6847954B2 - キナーゼ阻害剤としての三環式化合物および組成物

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Publication number: JP6847954B2
Application number: JP2018531578A
Authority: JP
Inventors: ジョンアヴェルサ，ロバート; ティー．バーガー，マシュー; パトリックディロン，マイケル; ジュニア．，トーマスエー．ディネーン; カーキ，ラジェシュ; ラマーシー，サヴィスリ; ラウニヤール，ヴィヴェク; ロビンソン，リチャード; ジェームスサルバー，パトリック
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2021-03-24
Anticipated expiration: 2036-12-15
Also published as: KR20180095595A; JP2018537508A; US10377770B2; WO2017103824A1; CA3008098A1; BR112018012292A2; US20180362542A1; ES2892624T3; CN108699065B; MX2018007517A; EA201891439A1; AU2016371387A1; EP3390404A1; EP3390404B1; AU2016371387B2; CN108699065A

Description

関連する出願
本出願は、２０１５年１２月１８日出願の米国特許仮出願第６２／２６９，２５２号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物を提供し、したがって、がんなどの細胞増殖障害を含む、過剰なＲａｆキナーゼ活性に関連する特定の障害の治療に有用である。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して、がんを含む状態を治療する方法をさらに提供する。

プロテインキナーゼは、細胞の生存および増殖を含む、大部分の細胞機能を調節する極めて複雑なシグナル伝達カスケードに関与している。これらのシグナル伝達経路は、特にがんなどの細胞機能調節不全により引き起こされる障害の文脈において盛んに研究されている。例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、広範囲に研究されており、この経路におけるキナーゼ（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ）は、薬物開発の標的部位として利用されている。突然変異したＢ−Ｒａｆは、かなりの割合の悪性腫瘍（全腫瘍の３０％超および黒色腫の４０％）において見出されており、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４０３２、およびＰＬＸ４７２０を含む、一般的なＢ−Ｒａｆ突然変異体（多くのがんにおいて、特に皮膚悪性黒色腫、甲状腺がん、結腸直腸がん、および卵巣がんにおいて見出される活性化突原変異である、Ｖ６００Ｅ）を阻害するいくつかの薬物候補が報告されており、一方、Ｃ−ＲａｆもしくはＢ−Ｒａｆ（または、その両方）を標的にする他の阻害剤には、ソラフェニブ、ＸＬ２８１ＲＡＦ２６５、およびＢＡＹ４３−９００６が含まれる。これらの例は、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆを阻害する化合物が、様々ながんの治療に有用であることを実証している。

ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードは、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫキナーゼを含み、そのそれぞれは実際には関連タンパク質の一群である。これらのタンパク質は、単一シグナル伝達カスケードとして集合的に機能し、特有のキナーゼの数およびこれらの異なる基質特異性は、複雑で高度に枝分かれした経路を作り出す。例えば、Ｒａｆは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と称されるモノマーからなり、そのそれぞれは主に二量体として機能する。ＲＡＦ複合体には、これらの３つの種のヘテロ二量体のみならず、ホモ二量体も含まれ、Ｒａｆ群の二量体種の総数を６つにしており、これらのそれぞれは、セリン、トレオニン、またはチロシンが活性化または阻害のいずれかを引き起こしうるリン酸化部位をいくつか有する。経路の複雑さ、およびその調節に起因して、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤は、経路の逆説的活性化（paradoxical activation）を引き起こす可能性があり、これは、二量体化、膜局在化、およびＲＡＳ−ＧＴＰとの相互作用に影響を与えるＲａｆのキナーゼドメインに対する立体配座効果に明らかに起因すると報告されている。特に、ＡＴＰ競合的阻害剤は、細胞状況に応じて阻害剤または活性化剤のいずれかとして、シグナル伝達経路に対して逆の効果を示す可能性がある。その結果、活性化Ｂ−Ｒａｆ突然変異Ｖ６００Ｅを有する腫瘍に対して有効であるＢ−Ｒａｆ阻害剤は、野生型Ｂ−ＲａｆまたはＫＲａｆ突然変異を有する腫瘍において予測されるのと同程度には有効でないことがある。

本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および／またはＣ−Ｒａｆを含むＲａｆキナーゼの新規の阻害剤、ならびに特定のがんなどの、過剰な、または望ましくないレベルのＲａｆ活性に関連する障害を治療するための、これらの化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、望ましくない経路活性化効果を最小限にし、したがって、類似したインビトロ効力を有する場合であっても、逆説的経路活性化を引き起こすＢ−Ｒａｆ阻害剤よりインビボにおいて有効性があり、かつ予測可能でありうる。本発明の化合物はＤＦＧ−ｏｕｔ様式で結合し、このことは、これらをタイプ２阻害剤にし、これらは逆説的活性化を誘発しにくいことが報告されている。これらの化合物は、ＢＲａｆ野生型およびＫＲａｓ突然変異腫瘍、ならびにＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ突然変異腫瘍の治療に適している。

１つの態様において、本発明は、式（Ａ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ_１は、ＣＮまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ_２は、

から選択され、
ここで、Ｚ_１は、ＣＲ_３Ｒ_４、−Ｏ−、結合、またはＣＲ_７であり、ただし、Ｚ_１がＣＲ_７である場合、Ｚ_１は、Ｒ_９に近接する炭素原子に二重結合により結合しており、かつＲ_９が不在であることが条件であり、
Ｚ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−［Ｙ_６］、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］、または−（ＣＲ_７）_０〜１−Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］であり、ここで、［Ｙ_６］は、Ｚ_２のどの原子が、Ｙ_６を含有する環に結合しているかを示し、ただし、Ｚ_１およびＺ_２が同時にＯではないことが条件であり、
Ｚ_３は、芳香族結合によりＹ_６に結合している炭素原子であり、またはＺ_３は、単結合によりＹ_６に結合している窒素原子であり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ_１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキル、ならびにＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、出現するごとに、水素、フッ素、およびメチルから独立して選択され、
各Ｒ_１０は、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される任意選択の置換基を表し、または非隣接環原子上の２つのＲ_１０は、一緒になって、２個の非隣接環原子を連結する結合もしくは（ＣＨ_２）_１〜２架橋を形成して、縮合もしくは架橋環を形成することができ、
Ｙ_０は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＦから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＮＨ_２、およびＣ−Ｃ（Ｒ_９）_２ＮＨ_２から選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、Ｚ_３が炭素である場合、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、Ｚ_３が窒素である場合、Ｃ（＝Ｏ）である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

第２の態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ａ）の亜属を含む、式（Ａ）の化合物もしくはＮオキシド誘導体、個別の異性体、およびこれらの異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の適切な賦形剤と混合して含有する医薬組成物を提供する。

別の態様において、式（Ａ）の化合物は、本明細書のデータが示しているように、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、および過剰なＲａｆ経路活性に関連する他の悪性腫瘍、特に、Ｒａｓ突然変異により導かれるがんなどの状態の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、低いレベルのＲａｆ経路の逆説的活性化を示す。

別の態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、任意選択で２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、式（Ａ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

加えて、本発明は、式（Ａ）の化合物と、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む共治療剤（co-therapeutic agent）との組み合わせ、および式（Ａ）もしくは式（Ｉ）、または本明細書で記載するその下位式（sub-formula）のいずれかの化合物と共治療剤との組み合わせを使用する治療の方法を含む。本発明に使用される適切な共治療剤には、例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、プラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどが含まれるが、これらに限定されないがん化学療法薬が含まれる。

別の態様において、本発明は、過剰な、または望ましくないレベルのＲａｆ、とりわけ、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの活性により特徴付けられる状態を治療する方法であって、そのような治療が必要な対象に、本明細書に記載されている式（Ａ）の化合物もしくは任意のその亜属、またはそのような化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。対象は、哺乳動物であってもよく、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている化合物および方法により治療可能な状態には、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんなどの様々な形態のがんが含まれる。したがって、本発明は、療法に使用される、特に、黒色腫、乳がん、肺がん、肝がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんなどのがんの治療に使用される、本明細書に開示されているそれぞれの種を含む、本明細書に開示されている式（Ａ）または（Ｉ）の化合物、およびその亜属を含む。本発明は、これらの状態を治療するための医薬の製造における、そのような化合物の使用も含む。

本発明は、本明細書に記載されている式（Ａ）の化合物および式（Ａ）の亜属、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体およびその同位体濃縮型（重水素置換を含む）のみならず、これらの化合物の薬学的に許容される塩も含む。特に、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が、ヒドロキシルにより任意選択で置換されている場合、例えば、２−ヒドロキシピリジン環である場合は、ヒドロキシルがカルボニルとして描かれている互変異性体（例えば、２−ピリドン）が含まれる。本発明の化合物は、式（Ａ）（または、その下位式）の化合物およびその塩の多形体も含む。

特に明確に提示されない限り、以下の定義が適用される。

本明細書において使用されるとき、用語「ハロゲン」（または、ハロ）は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−、またはペルハロゲン化されうる。

本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、特に提示されない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。

本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和された分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。典型的には、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

置換アルキルは、非置換アルキル基に存在する水素の数まで、１、２、もしくは３つの置換基、または１〜４つの置換基など、水素の代わりに１つまたは複数の置換基を含有するアルキル基である。アルキル基に適した置換基は、別段の指定がない限り、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ_１〜４アルコキシ、置換または非置換Ｃ_３〜６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換フェニル、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキル基から選択されてもよく、ここで置換Ｃ_１〜４アルコキシ、置換Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、および置換フェニルの置換基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣＮから選択される３つまでの基である。アルキル基の好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキル基が含まれる。

本明細書において使用されるとき、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を有し、他の特徴部に結合するために２つの空原子価（open valence）を有する、二価アルキル基を指す。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれるが、これらに限定されない。置換アルキレンは、１、２、または３つなどの１つまたは複数の置換基を含有するアルキレン基であり、別段の指定がない限り、適切で好ましい置換基は、アルキル基に適切で好ましいものとして記載された置換基から選択される。

本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書に定義されているアルキルを指し、これは本明細書に定義されている１つまたは複数のハロ基で置換されている。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルでありうる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有することができる。クロロおよびフルオロが、アルキルまたはシクロアルキル基に好ましく、フルオロ、クロロ、およびブロモが、多くの場合にアリールまたはヘテロアリール基に好ましい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。典型的には、ポリハロアルキルは、１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２つまでのハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロ−アルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられているアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。

本明細書において使用されるとき、用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を指し、ここでアルキルは、上記に定義されているとおりである。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、１〜１０個または１〜６個の炭素原子、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。

「置換アルコキシ」は、１、２、または３つなどの１つまたは複数の置換基をアルコキシのアルキル部分に含有するアルコキシ基である。別段の指定がない限り、適切で好ましい置換基は、アルキル基のために上記に提示された置換基から選択されるが、ヒドロキシルおよびアミノは、置換「アルキル−Ｏ−」基の酸素に直接結合している炭素に通常存在しないので除かれる。

同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基のそれぞれのアルキル部分は、上述された「アルキル」の定義に記載されたものと同じ意味を有する。このように使用される場合、特に指示のない限り、アルキル基は、多くの場合、炭素が１〜４個のアルキルであり、挙げられた構成成分以外の基でさらに置換されていない。そのようなアルキル基が置換される場合、適切な置換基は、別段の指定がない限り、アルキル基のために上記に挙げられた適切なまたは好ましい置換基から選択される。

本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルコキシ」はハロアルキル−Ｏ−を指し、ここでハロアルキルは、上記に定義されているとおりである。ハロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、ハロアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。

実施形態の説明
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＲａｆキナーゼ関連疾患、例えば、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんなどの様々な形態のがんの治療のための化合物、組成物、および方法を提供する。本発明の多様な実施形態が本明細書に記載される。それぞれの実施形態において特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることが認識される。以下の実施形態は本発明の代表的なものである。
１．式（Ａ）：

から選択され、
ここで、Ｚ_１は、ＣＲ_３Ｒ_４、−Ｏ−、結合、またはＣＲ_７であり、ただし、Ｚ_１がＣＲ_７である場合、Ｚ_１は、Ｒ_９に結合した炭素原子に二重結合により結合しており、かつＲ_９が不在であることが条件であり、
Ｚ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−［Ｙ_６］、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］、または−（ＣＲ_７）_０〜１−Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］であり、ここで、［Ｙ_６］は、Ｚ_２のどの原子が、Ｙ_６を含有する環に結合しているかを示し、ただし、Ｚ_１およびＺ_２が同時にＯではないことが条件であり、
Ｚ_３は、芳香族結合によりＹ_６に結合している炭素原子であり、またはＺ_３は、単結合によりＹ_６に結合している窒素原子であり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ_１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキル、ならびにＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、出現するごとに、水素、フッ素、およびメチルから独立して選択され、
各Ｒ_１０は、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される任意選択の置換基を表し、または非隣接環原子上の２つのＲ_１０は、一緒になって、２個の非隣接環原子を連結する結合もしくは（ＣＨ_２）_１〜２架橋を形成して、縮合もしくは架橋環を形成することができ、
Ｙ_０は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＦから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＮＨ_２、およびＣ−Ｃ（Ｒ_９）_２ＮＨ_２から選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、Ｚ_３が炭素である場合、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、Ｚ_３が窒素である場合、Ｃ（＝Ｏ）である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ’がメチルである、実施形態１の化合物。
３．Ｙ_４がＣＨである、実施形態１または２の化合物。
４．Ｙ_４がＮである、実施形態１または２の化合物。
５．Ｙ_０がＣＨである、実施形態１〜４のいずれかの化合物。
６．Ｙ_１がＮである、実施形態１〜５のいずれかの化合物。
７．Ｙ_２がＣＨである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
８．Ｙ_３がＣＨである、実施形態１〜７のいずれかの化合物。
９．Ｙ_５がＣＨである、実施形態１〜８のいずれかの化合物。
１０．Ｙ_６がＣＨである、実施形態１〜９のいずれかの化合物。
１１．Ｒ_９がＨである、実施形態１〜１０のいずれかの化合物。
１２．Ｚ_１が、ＣＨ_２または結合である、実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
１３．Ｒ_２が、

［式中、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｚ_１は、ＣＲ_３Ｒ_４または結合であり、
Ｚ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−［Ｙ_６］、または−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］であり、ここで［Ｙ_６］は、Ｚ_２のどの原子が、Ｙ_６を含有する環に結合しているかを示す］
から選択される、実施形態１〜１２のいずれかの化合物。
１４．式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_２は、

から選択され、また任意選択で

からも選択され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
各Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ_１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ならびにＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
のものである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

１５番目の実施形態において、式Ｉの化合物に参照されるものは、式（Ｉａ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２はＣＨであり、Ｙ_３はＣＨであり、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

１６番目の実施形態では、Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_８が、水素およびエチルから選択され、Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。この実施形態の特定の化合物は、以下の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。

１７番目の実施形態において、式Ｉの化合物に参照されるものは、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

１８番目の実施形態では、Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_３が、水素、ならびにメチル、フルオロ、メチル−アミノ−カルボニル、エチル−アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−メチル、カルボキシル、およびヒドロキシ−エチルから選択され、Ｒ_４が、水素、メチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ−エチル、およびフルオロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルを形成し、Ｒ_５が、水素、フルオロ、アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ、およびメトキシから選択され、Ｒ_６が、水素、メチル、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、メチルにより任意選択で置換されているピラゾリルを形成し、Ｒ_９が、水素およびメチルから選択され、Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２がＣＨであり、Ｙ_３がＣＨであり、Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。

この実施形態の特定の例は、下記から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。

１９番目の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に参照されるものは、式（Ｉｃ）：

［式中、Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

この実施形態のサブセットでは、Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_８が、水素およびエチルから選択され、Ｒ_９が、水素およびメチルから選択され、Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２がＣＨであり、Ｙ_３がＣＨであり、Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。

２１番目の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に参照されるものは、式（Ｉｄ）：

［式中、Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、各Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜２アルコキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２はＣＨであり、Ｙ_３はＣＨであり、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

２２番目の実施形態では、Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、各Ｒ_７が、水素、エトキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２がＣＨであり、Ｙ_３がＣＨであり、Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。

２３番目の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に参照されるものは、式（Ｉｅ）：

［式中、Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

この実施形態のサブセットでは、Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_３が、水素、メチル、およびエチルから選択され、Ｒ_４が、水素、メチル、およびエチルから選択され、Ｙ_１がＮであり、Ｙ_２がＣＨであり、Ｙ_３がＣＨであり、Ｙ_４がＣＨであり、Ｙ_５がＮであり、Ｙ_６がＮである、またはその薬学的に許容される塩である。

２５番目の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に参照されるものは、式（Ｉｆ）：

［式中、Ｒ_１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、およびハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

この実施形態に含まれるものは、下記から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。

２６番目の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に参照されるものは、式（Ｉｇ）：

［式中、Ｒ_１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

この実施形態のある特定の例では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。

２７．実施例１〜５３４のいずれかの化合物から選択される、実施形態１または実施形態１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２８．実施形態１または実施形態１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
２９．治療有効量の実施形態１または実施形態１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療活性共剤（co-agent）とを含む、組み合わせ。
３０．がんを治療する方法であって、治療有効量の実施形態１または実施形態１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
３１．がんが、黒色腫、乳がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肉腫、消化管間質腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんから選択される、実施形態３０の方法。

実施例の化合物は、それぞれ、下記の生物活性表に示されている測定されたＩＣ−５０（ｃ−Ｒａｆ）を有する。したがって、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんから選択される状態の治療におけるこれらの化合物のいずれか１つの使用は、本発明の実施形態である。

本明細書において使用されるとき、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物に存在しうる様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体が含まれる。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合しうることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグ「Ｒ−Ｓ」系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回または左旋回）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されうる他の立体異性体形態を生じることができる。

出発材料および合成手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含むそのような全ての可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されうる、または従来技術を使用して分割されうる。化合物が二重結合を含有する場合、別段の指定がない限り、置換基は、ＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、別段の指定がない限り、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。

多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基または同様の基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成することができる。本明細書において使用されるとき、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは別の理由で望ましくないものではない塩を指す。

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロネート（chlorotheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩である。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)およびStahl and Wermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。

塩が誘導されうる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。

塩が誘導されうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機塩基により形成することができ、無機または有機対イオンを有することができる。

そのような塩基塩の無機対イオンには、例えば、アンモニウム塩、および周期表の縦列Ｉ〜ＸＩＩの金属が含まれる。ある特定の実施形態において、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１〜４つのＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から選択され、特に適した塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が含まれる。

塩が誘導されうる有機塩基には、例えば、第一級、二級および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、理論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。

本明細書に提示されているいずれの式も、化合物の非標識形態（すなわち、全ての原子が天然の同位体存在度で存在し、同位体濃縮されていない状態で存在する化合物）、ならびに同位体濃縮または標識形態を表すことが意図されている。同位体濃縮または標識化合物は、化合物の少なくとも１個の原子が、天然に生じる原子質量または原子質量分布と異なる原子質量または原子質量分布を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により描写されている構造を有する。本発明の濃縮または標識化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体、または^２Ｈおよび^１３Ｃなどの非放射性同位体が、これらの同位体の天然存在度を有意に超えるレベルで存在するものを含む。これらの同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃ）、反応動力学研究（例えば、^２Ｈもしくは^３Ｈ）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射性治療（radioactive treatment）において有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ａ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。

さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または投与必要量の低減、または治療指数の改善をもたらす特定の治療上の利点をもたらしうる。この文脈における重水素は、式（Ａ）の化合物の置換基として考慮されることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子により５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）を有する。

本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体により置換されうるもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ^６−アセトン、ｄ^６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒による溶媒和物が含まれる。

本発明の化合物、すなわち、水素結合の供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ａ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力がありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により式（Ａ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融、または式（Ａ）の化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ａ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。

本明細書において使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、ならびにこれらの組み合わせが含まれ、当業者に公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が考慮される。

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐もしくは遅延する、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−ＲａｆなどのＲａｆキナーゼにより媒介される、またはＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性に関連する状態、または障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善すること、あるいは（２）Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性をインビボで低減または阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。

別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性の生物学的材料、または培地に投与されたとき、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害すること、または過剰なＲａｆキナーゼ活性に関連する症状もしくは状態を少なくとも部分的に低減もしくは緩和することに有効である、本発明の化合物の量を指す。

本明細書において使用されるとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性または女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

本明細書において使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所定の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性における有意な減少を指す。

本明細書において使用されるとき、任意の疾患または障害における用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、１つの実施形態において、疾患または障害を寛解させること（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐、または阻止、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方を調整することを指す。なお別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発生または進行を予防または遅延することを指す。

本明細書において使用されるとき、対象は、そのような対象がそのような治療によって生物学的、医学的、または生活の質に利益を得る場合、治療を「必要とする」。

本明細書において使用されるとき、本明細書の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の用語は、本明細書において特に指示のない限り、または文脈により明確に否定されない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。

本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において特に指示のない限り、または文脈により明確に否定されない限り、任意の適切な順番で実施することができる。本明細書において提供される任意および全ての例または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に、本発明をより良く説明することが意図され、特に主張のない限り、本発明の範囲に制限を課すことはない。

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に、または鏡像的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかを、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率で有し、すなわち、光学的に活性な化合物では、一方の鏡像異性体を使用し、他方の鏡像異性体を実質的に除外することが多くの場合に好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができる。

したがって、本明細書において使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シスもしくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物、またはこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のうちの１つの形態でありうる。「実質的に純粋」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書において使用されるとき、生成物が、好ましい異性体の量に対して、他の異性体を、重量に基づいて５％未満、好ましくは２％未満含有することを意味する。

異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。

最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ化合物を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶法により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。

さらに、塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得ること、またはこれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に、または設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬技術において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に、または設計により多形体を形成することができる。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などの特定の投与経路のために処方されうる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、もしくは坐剤が限定されることなく含まれる）、または液体形態（液剤、懸濁剤、もしくは乳剤が限定されることなく含まれる）から構成されうる。医薬組成物を、滅菌などの従来の薬学的操作に付すことができる、ならびに／あるいは従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤のみならず、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などのアジュバントも含有することができる。

典型的には、式（Ａ）の化合物の医薬組成物は、式（Ａ）の活性成分を、以下の薬学的に許容される賦形剤：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルビロリドン、望ましい場合は、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色料、風味料、および甘味料
のうちの少なくとも１つと一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当該技術に既知の方法によってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングされうる。

経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術に既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤はコーティングされていない、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在しうる。

特定の注射用組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されうる、ならびに／あるいは防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝液などのアジュバントを含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。前記組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティング方法によりそれぞれ調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有する、または約１〜５０％含有する。

経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚を通過するのを助けるための、薬学的に許容される吸収性溶媒が含まれる。例えば、経皮装置は、裏部材と、任意選択で担体を有する化合物を含有するリザーバーと、任意選択で、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアと、装置を皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態である。

例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアゾール剤による送達用の噴霧製剤などが含まれる。そのような局所送達系は、例えば皮膚がんの治療のため、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどによる予防的使用のための皮膚用途に特に適している。したがって、これらは、化粧品を含む当該技術に周知の局所用製剤における使用に特に適している。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液、および防腐剤を含有することができる。

本明細書において使用されるとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関することもある。これらは、適切な噴射剤の使用を伴う、または伴わない、乾燥粉末剤吸入器からの乾燥粉末剤（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、もしくは例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアゾール噴霧の提示形態によって、都合よく送達されうる。

本発明は、水が特定の化合物の分解を促進しうるので、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製されうる。無水医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製および保存されうる。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに含まれうるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つまたは複数の薬剤を含む、医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」と称されるそのような薬剤には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などが含まれるが、これらに限定されない。

遊離形態または塩形態の式（Ａ）の化合物は、貴重な薬理学的活性を示し、これらは、例えば、次のセクションに提供されている試験データが示しているように、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および／またはＣ−Ｒａｆの活性を調整または阻害し、したがって、療法のため、または研究用化学薬品、例えばツール化合物としての使用に適応する。これらの化合物は、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんが含まれるが、これらに限定されない、ＲａｆＶ６００Ｅなどの活性化Ｒａｆ突然変異により特徴付けられるがんを含む、Ｒａｆ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における突然変異によって導かれるがんの治療にとって、とりわけ有用である。

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における、本明細書に記載されている式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の範囲内の実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、またはＣ−Ｒａｆの阻害により治療されうる疾患のためのものである。別の実施形態において、本発明の化合物は、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんが含まれるが、これらに限定されないがんの治療に有用である。

別の実施形態において、本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、もしくはＣ−Ｒａｆ、またはこれらの組み合わせの阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ａ）の化合物、または本明細書に記載されている式（Ａ）の範囲内のいずれかの実施形態を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、前述のリストから、適切には、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんから選択される。方法は、典型的には、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。化合物を、本明細書に記載されているものなどの任意の適切な方法により投与することができ、投与は、治療医師により選択された間隔で繰り返すことができる。

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造における、式（Ａ）の化合物、または本明細書に記載されているそのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、またはＣ−Ｒａｆの阻害により治療されうる疾患を治療するためのものである。別の実施形態において、疾患は、がん、例えば、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんを含む、前述のリストから選択されるがんである。

本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でありうる。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個別の状態、治療される障害もしくは疾患、またはそれらの重篤度に応じて決まる。通常の技能を有する医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患を予防する、治療する、またはその進行を阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。

上記に引用された投与量特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離された臓器、組織、および調製物を有利に使用して、インビトロおよびインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物を、インビトロにおいて液剤、例えば水性液剤の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として、または水性液剤により適用することができる。インビトロにおける投与量は、約１０^−３モル〜１０^−９モル濃度の範囲でありうる。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。

本発明の化合物は、１つまたは複数の治療共剤（共治療剤）と同時に、またはその前に、またはその後に投与されうる。本発明に使用される適切な共治療剤には、例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、プラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどが含まれるが、これらに限定されないがん化学療法薬が含まれる。本発明の化合物は、同じ、もしくは異なる投与経路により別々に、または共剤として同じ医薬組成物により一緒に投与することができる。

１つの実施形態において、本発明は、療法における同時、別々、または順次使用のための組み合わせ調合剤として、式（Ａ）の化合物および少なくとも１つの他の治療共剤を含む製品を提供する。１つの実施形態において、療法は、がんなどのＢ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態の治療である。組み合わせ調合剤として提供される製品には、式（Ａ）の化合物および他の治療共剤を一緒に同じ医薬組成物に含む組成物、または式（Ａ）の化合物および他の治療共剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。

１つの実施形態において、本発明は、式（Ａ）の化合物および別の治療共剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記に記載された薬学的に許容される担体を含むことができる。

１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１つが式（Ａ）の化合物を含有する、２つ以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなど、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。

本発明のキットを、例えば経口および非経口用の異なる剤形を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために使用してもよい。服薬遵守を助けるために、本発明のキットは、典型的には投与指示書を含む。

本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療共剤は、同じ、または異なる製造会社により製造および／または処方されうる。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を、（ｉ）組み合わせ製品を医師に渡す前に（例えば、キットが本発明の化合物と他の治療剤とを含む場合）、（ｉｉ）投与の少し前に医師自身により（または医師に指導により）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物と他の治療剤の順次投与の際に、患者自身により、併用療法において一緒にすることができる。

したがって、本発明は、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療するための式（Ａ）の化合物の使用を提供し、ここで医薬は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明は、疾患または状態を治療するための別の治療共剤の使用も提供し、ここで医薬は、式（Ａ）の化合物と共に投与される。

本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のために式（Ａ）の化合物を提供し、ここで式（Ａ）の化合物は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のために、別の治療共剤を提供し、他の治療共剤は、式（Ａ）の化合物を伴う投与のために調製される。本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のために式（Ａ）の化合物を提供し、ここで式（Ａ）の化合物は、別の治療共剤と共に投与される。本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のために、別の治療共剤を提供し、他の治療共剤は、式（Ａ）の化合物と共に投与される。

本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療するための式（Ａ）の化合物の使用を提供し、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤により治療されている。本発明は、また、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療するために別の治療剤の使用を提供し、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ａ）の化合物により治療されている。

本発明の化合物を調製する方法
本発明は、本発明の化合物の調製のための方法も含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、最終生成物においてこれらが望まれる場合、反応におけるこれらの不必要な関与を回避するために保護する必要がありうる。従来の保護基を標準的な実施に従って使用することができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。

式（Ａ）の化合物は、以下の反応スキームＩのように進行させて調製されうる。
反応スキームＩ

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４は、発明の概要において記載されているとおりである。式（Ａ）の化合物は、式２の化合物を、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物など）、適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよびＤＭＦなど）、ならびに適切な緩衝液（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３など）の存在下で式３の化合物と反応させることによって、調製されうる。反応は、約９０℃〜約１４０℃の温度で進行し、完了するまで約１時間かかる可能性がある。

式（Ａ）の化合物は、また、以下の反応スキームＩＩのように進行させることによって調製されうる。
反応スキームＩＩ

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４は、発明の概要において記載されているとおりである。式（Ａ）の化合物は、式４の化合物を、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物など）、適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよびＤＭＦなど）、ならびに適切な緩衝液（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３など）の存在下で式３の化合物と反応させることによって、調製されうる。反応は、約９０℃〜約１４０℃の温度で進行し、完了するまで約１時間かかる可能性がある。特定の例の合成についての記載が、下記に記載されている。

本発明の化合物を調製する追加の方法
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製されうる。あるいは、本発明の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製されうる。

あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製されうる。

本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製されうる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）による処理によって、対応する遊離塩基に変換されうる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）による処理によって対応する遊離酸に変換されうる。

非酸化形態の本発明の化合物は、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）により、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）において０〜８０℃で処理することによって、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製されうる。

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製されうる（例えば、詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって調製されうる。

本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の方法によって調製されうる。保護基の作出およびそれらの除去に適用される技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見出すことができる。

本発明の化合物は、本発明の方法によって溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く調製または形成されうる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化によって都合良く調製されうる。

本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、個別の立体異性体として調製されうる。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、分離可能な複合体（例えば、結晶質ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは、特有の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点の利用により容易に分離されうる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技術により分離されうる。次に光学的に純粋な鏡像異性体は、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分割剤と共に回収される。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用される技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見出すことができる。

要約すると、式（Ａ）の化合物は、下記：
（ａ）反応スキームＩおよびＩＩのもの、
（ｂ）任意選択で、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意選択で、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
（ｄ）任意選択で、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）任意選択で、本発明の化合物のＮ−オキシド形態を非酸化形態に変換すること、
（ｆ）任意選択で、本発明の化合物の個別の異性体、例えば立体異性体を、異性体の混合物から分割すること、
（ｇ）任意選択で、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形態に変換すること
を伴う方法によって調製されうる。

ここまで出発材料の製造が特に記載されていないのは、これらの化合物が既知であるから、または当該技術に既知の方法に類似して、もしくは本明細書以降の実施例において開示されているように調製できるからである。

当業者は、上記の変換が本発明の化合物の調製のための方法の代表的なものに過ぎないこと、および他の周知の方法が同様に使用できることを理解する。

本発明は、本発明の式（Ａ）の化合物の調製を説明する、以下の中間体および実施例によってさらに例示されるが、これらに限定されるものではない。

以下の略語が本明細書において使用されうる。

以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、制限的であると解釈されるべきではない。温度は摂氏で提示される。特に記述のない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析およびスペクトル特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当該技術において慣用的なものである。

質量分析は、ＬＣＭＳ機器によって実施した。水系（ＡｃｕｉｔｙＵＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計；カラム：ＡｃｕｉｔｙＨＳＳＣ１８１．８ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配：１．８分間かけて、０．０５％のＴＦＡを伴って水中アセトニトリルを５〜９５％；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）。全ての質量は、プロトン化親イオンとして報告された。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚＮＭＲ（ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ）を用いて、いくつかの化合物において実施した。基準スペクトルは、ＴＭＳ、または溶媒の既知の化学シフトのいずれかであった。

本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して、当業者に既知の有機合成方法により生成することができる。

中間体
ｃｉｓ−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールの合成

ステップ１：
ＴＨＦ中の亜鉛（５当量）の懸濁液（１Ｍ）をトリメチルシリルクロリド（０．２５当量）で処理した。混合物を５０℃加熱浴（還流冷却器）中で１０分間加熱し、次いでブロモ酢酸エチル（２．５当量）を滴下添加した。２５分後、混合物を室温に冷却し、固体を沈降させた。上澄み液を、シリンジを介して上澄み液を含有するフラスコにできるだけ移し、シリンジを介して５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（１当量）を含有する丸底フラスコに移し、得られた混合物を９時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２体積）およびＥｔＯＡｃ（１体積）で希釈し、終夜撹拌した。朝に、混合物をＥｔＯＡｃおよび水を用いてセライトに通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物は湿っており、したがってこれを水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、エチル３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（収率３５．７％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.56 (dd, J=1.71, 0.98 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=9.66, 1.83 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 1.19 - 1.30 (m, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．９、Ｒｔ＝１．３２分。

ステップ２：
丸底フラスコに、モルホリン−３−オン（１当量）およびＤＣＭ（０．６５Ｍ）を入れた。混合物に、室温で窒素下で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．１当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空（３５℃、２５０ｍｍＨｇ）中で濃縮して、粗製の５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（収率６５．３％）をＤＣＭ中の５０％溶液として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.34 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.42 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.18 - 4.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H).

ステップ３：
バイアルに、エチル３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（１当量）および５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（１．１当量）を入れ、密封し、１１５℃に加熱した。３時間後、５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（１．１当量）を追加で添加し、混合物を終夜加熱した。朝に、混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨから濃縮し、次いでＥｔＯＨに溶かし、１分間加熱沸騰した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。集めた固体をＥｔＯＨ（２×）で洗浄し、次いでＮ_２（ｇ）流下で乾燥して、エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（収率５９％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 8.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 4.26 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.07 - 4.21 (m, 4 H) 1.27 (t, J=7.15 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５２．９、Ｒｔ＝０．８６分。

ステップ４：
バイアルに、エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１当量）および１．４：１水／ＡｃＯＨ混合物（０．２Ｍ）を入れた。硫酸（６．５当量）を添加して、溶液を得た。バイアルを１１０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、集めた固体を水（２×）で洗浄し、次いでＮ_２（ｇ）流下で終夜乾燥して、９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２４．９、Ｒｔ＝０．７６分。

ステップ５：
９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．０７Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を慎重に３回に分けて添加した。５分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を添加した。混合物を６５℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し、アセトンで希釈し、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８４．９、Ｒｔ＝０．９０分。

ステップ６：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）を３：２ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中に懸濁した（０．１Ｍ）。懸濁液を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を一度に添加した。１０分後、冷却浴を取り外した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。揮発物を真空中で除去した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミｃｉｓ−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（収率７１％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．９、Ｒｔ＝０．６５分。

ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレートの合成

ステップ１：
触媒ＤＭＦ（５滴）を含有するＤＣＭ（０．３Ｍ）中の３，５−ジクロロピコリン酸（１当量）の懸濁液を塩化オキサリル（１．３当量）で滴下処理した。３時間後、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１×）から濃縮し、次いでＤＣＭ（０．３５Ｍ）に溶かした。得られた溶液を氷水浴中で５分間冷却し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２当量）を添加した。トリエチルアミン（２．５当量）を滴下添加し、厚い混合物が形成された。冷却浴を取り外し、ＤＣＭ（０．３５Ｍ）を追加で添加した。終夜撹拌した後、混合物を水で洗浄し、１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留固体をヘプタンに溶かし（若干の残留物がフラスコに残った）、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄し、Ｎ_２（ｇ）流下で乾燥し、次いで真空下で乾燥して、３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（収率８８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５３．２、Ｒｔ＝１．０３分。

ステップ２：
バイアルに、３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１当量）およびモルホリン（６当量）を入れた。バイアルを密封し、１４０℃に８時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、これをエーテルで希釈し、エーテルを用いて濾過した。濾液を１ＮＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリノピコリンアミド（収率７４．４％）を油状白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 3.59 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.08 (br s, 4 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．０、Ｒｔ＝０．９２。

ステップ３：
５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリノピコリンアミド（１当量）を丸底フラスコに入れ、次いでトルエン（１×）から濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、得られた溶液を氷水浴中で１０分間冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２当量）の溶液を５分かけて滴下添加した。１０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０当量）の添加によりクエンチした。次いで混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で希釈して、若干のバブルが生じた。混合物を５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。水層を飽和重炭酸塩溶液で中和し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。エマルジョンが形成したので、ＤＣＭをさらに添加し、全混合物を飽和ロッシェル塩水溶液と終夜激しく撹拌した。翌朝、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（５−クロロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）メタノール（収率９０％）を薄赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．１、Ｒｔ＝０．７１分。

ステップ４：
氷水浴中で冷却したＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（５−クロロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）メタノール（１当量）の溶液をデス−マーチンペルヨージナン（１．１当量）で処理した。３０分間撹拌した後、デス−マーチンペルヨージナン（０．３当量）を追加で添加し、冷却浴を取り外した。室温で３時間撹拌した後、混合物を氷水浴中で５分間再冷却し、次いでデス−マーチン（０．１５当量）を追加で添加した。さらに１０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でさらに希釈し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−クロロ−３−モルホリノピコリンアルデヒド（収率８４％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.09 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 4 H) 3.14 - 3.22 (m, 4 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２７．０、Ｒｔ＝１．０３分。

ステップ５：
フラスコに、５−クロロ−３−モルホリノピコリンアルデヒド（１当量）、トルエン（０．２Ｍ）、マロン酸ジエチル（１．１当量）、および無水酢酸（１．２当量）を入れて、溶液を得た。塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．０６５当量）を添加し、フラスコを８０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ジエチル２−（（５−クロロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）メチレン）マロネート（収率９０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.36 (dq, J=14.21, 7.16 Hz, 4 H) 3.86 - 3.99 (m, 4 H) 2.96 - 3.10 (m, 4 H) 2.07 (s, 1 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.36 (d, J=7.83 Hz, 4 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．０、Ｒｔ＝１．４９分。

ステップ６：
アセトニトリル（０．１Ｍ）中のジエチル２−（（５−クロロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）メチレン）マロネート（１当量）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（０．１当量）で処理した。混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン（０．１Ｍ）に溶解した。塩化亜鉛（２当量）を添加し、得られた混合物を終夜加熱還流した。次いで混合物を冷却し、飽和重炭酸塩水溶液、ＥｔＯＡｃ、および水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（収率８９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．１、Ｒｔ＝１．３２分。

ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−エチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレートの合成

丸底フラスコに、ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）、ＬｉＣｌ（２当量）、ＤＭＳＯ（０．５Ｍ）、および水（２当量）を入れた。フラスコを還流冷却器に取り付け、１８０℃に６時間加熱し、混合物を室温に終夜冷却した。朝に、混合物を水および少量のブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。第１の溶出スポットを集めて、ｔｒａｎｓ−エチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（収率６９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）２９７．０；Ｒｔ．＝１．０８分。第２の溶出スポットを集めて、ｃｉｓ−エチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（収率１５．９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）２９７．０；Ｒｔ．＝０．９３分。

ｔｒａｎｓ−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノールの合成

フラスコに、ｔｒａｎｓ−エチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１当量）およびＴＨＦ（０．２Ｍ）を入れて、透明、黄色溶液を得た。フラスコを氷水浴中で５分間冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１当量）を滴下添加した。１５分後、硫酸ナトリウム十水和物（２当量）を一度に添加し、次いで冷却浴を取り外した。室温で２０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。フィルタパッドをＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（１×）で洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｒａｎｓ−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノール（収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．０、Ｒｔ．＝０．６４分。

１：１ｔｒａｎｓ−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノールおよびｃｉｓ−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノールの合成

ステップ１：
バイアルに、ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）および１．４：１水−ＡｃＯＨを入れた。硫酸（６．５当量）を添加して、溶液を得た。バイアルを１１０℃に３時間加熱し、次いで硫酸（６．５当量）を追加で添加した。バイアルを１３０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（１体積）で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。次いで水層を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、混合物を濾過した。集めた固体をＭｅＯＨ（４×）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を少量のＭｅＯＨで処理し、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を濾過し、濾液を再び濃縮して、９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（収率９６％、純度８０％）をシスおよびトランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。物質を次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：
９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１：１シス／トランス、１当量）をＴＨＦ中に懸濁し（４．５ｍＬ）、次いで水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。朝に、混合物を硫酸ナトリウム十水和物（３当量）のゆっくりとした添加によりクエンチした。４０分間撹拌した後、混合物をＴＨＦを用いてセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノール（収率４４％）をシスおよびトランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）２５５．０；Ｒｔ．＝０．５８、０．６４分。

９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
カルボニルジイミダゾール（１．５当量）を３：１ＤＣＭ／ＤＭＦ（０．８Ｍ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（１当量）の溶液に添加して、バブルが生じた。得られた混合物を終夜撹拌した。朝に、ＤＭＦ（約１体積）、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１当量）を添加した。還流冷却器を装着し、フラスコを９０℃に１時間加熱した。次いで混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（収率７９％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．９、Ｒｔ＝１．３３分。

ステップ２：
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（１当量）、２：１ＤＣＭ／ＴＦＡ（０．１２Ｍ）（２ｐｍ）を入れた。混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をエーテルから濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６５．８、Ｒｔ＝０．６７分。

ステップ３：
バイアルに、キサントホス（０．３当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、１、４−ジオキサン（出発物質に対して０．０７Ｍ）、および水（０．４当量）を入れた。バイアルを密封し、１１０℃に５分間加熱して、暗栗色の溶液を得た。次いで冷却した溶液をＮ−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（１当量）、リン酸カリウム（３当量、粉砕したばかり）、４−Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ／ｍＬ）を含有するバイアルに添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で１４０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＴＨＦを用いてセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かして、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、集めた固体をＤＣＭ（２×）で洗浄し、次いでＮ_２（ｇ）流下で乾燥して、ＬＣＭＳにより評価して純度９０％であるオフホワイトの固体の９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オン（１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．９、Ｒｔ＝１．０３分。

９−ブロモ−６−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オンの合成

フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ）を入れた。９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オン（１当量）を添加した。２５分後、ヨードエタン（３当量）を添加した。さらに１０分間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９−ブロモ−６−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オン（収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３１３．９、Ｒｔ＝１．４２分。

２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オンの合成

バイアルに、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１当量）、モルホリン−３−カルボン酸（１．３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、および炭酸セシウム（２当量）を入れた。バイアルをＮ_２（ｇ）でフラッシュし、次いでＤＭＳＯ（０．６５Ｍ）を添加した。バイアルを密封し、１３０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭから濃縮し、次いでＤＣＭに溶かし、濾過した。集めた固体をＤＣＭ（３×）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オン（収率２３．２２％）を、ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより評価して純度９２％であるオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.69 (s, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=11.62, 3.55 Hz, 1 H) 3.75 (dd, J=12.96, 1.96 Hz, 1 H) 3.36 - 3.58 (m, 2 H) 2.93 - 3.02 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１４．０、Ｒｔ＝０．６６分（塩基性極性方法）。

２−クロロ−５−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オンおよび２−クロロ−５，６ａ−ジエチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オンの合成

２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オン（１当量）およびＤＭＦ（０．２Ｍ）の不透明混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２当量）を一度に添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いでヨードエタン（３当量）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−５，６ａ−ジエチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オン（第１の溶出ピーク、収率２８．２％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．０、Ｒｔ＝１．１５分、および２−クロロ−５−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−オン（第２の溶出ピーク、収率３１．７％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．０、Ｒｔ＝０．９７分を得た。

５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジンの合成

丸底フラスコに、３，５−ジクロロピリジン−２−アミン（１当量）、硫酸（０．５Ｍ）を入れて、溶液を得た。過硫酸カリウム（５当量）を１０分かけて２回に分けて添加した。２０分間撹拌した後、かなりの発熱およびガス発生が観測された。得られた混合物を終夜撹拌した。翌朝、水を用いて混合物を砕氷中に注ぎ入れ、次いで水性混合物を、これがｐＨ８〜１０に達するまで固体の炭酸ナトリウムで処理した。水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（収率３１．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７６．９、Ｒｔ＝１．０３分。

１０−クロロ１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンの合成

バイアルに、５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１当量）、メチル２−（モルホリン−３−イル）塩酸アセタート（１．１当量）、ＤＭＦ（０．４Ｍ）、およびトリエチルアミン（３当量）を入れた。バイアルを密封し、８０℃に７時間加熱した。混合物を冷却し、次いで１ＮＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸（０．２Ｍ）に溶解した。鉄（１０当量）を添加し、得られた混合物を１１０℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。フィルタパッドをＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、および２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで順に洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間に懸濁した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（収率５４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.12 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 2.96 (br d, J=11.13 Hz, 1 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 2.02 (d, J=13.69 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５４．０、Ｒｔ＝０．８９分。

１０−クロロ−７−エチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンの合成

丸底フラスコに、１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）およびＤＭＦ（０．１５Ｍ）を入れて、透明、無色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３当量）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いでヨードエタン（１．２当量）を添加した。混合物を追加で２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（定量的収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８２．１、Ｒｔ＝１．１９分。

（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールの合成

バイアルに、２、３、５−トリクロロピリジン（１当量）、モルホリン−３−イルメタノール（１当量）、ＤＭＦ（１Ｍ）、およびトリエチルアミン（３当量）を入れた。得られた溶液を９０℃に８時間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、終夜撹拌した。朝に、混合物を濾過し、集めた固体をエーテル（２×）で洗浄し、次いでＮ_２（ｇ）流下で乾燥して、（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（収率５１．９％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.32 (s, 1 H) 4.53 - 4.91 (m, 1 H) 4.04 - 4.24 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 4 H) 3.16 (br d, J=11.49 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６４．２、Ｒｔ＝０．７９分。

２−クロロ６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンの合成

水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．５当量）をＤＭＦ（０．１２５Ｍ）中の（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（定量的収率）を、約４５重量％のＤＭＦを含有する油状物として得た。物質を直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２８．１、Ｒｔ＝０．６６分。

２−クロロ−６，６−ジメチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンの合成

ステップ１：
水：アセトニトリル：酢酸エチルの３：２：２混合物中の（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（１当量）の懸濁液を過ヨウ素酸ナトリウム（４当量）で順々に処理し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１当量）を順々に添加し、得られた混合物を２時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨの添加によりクエンチし、５分間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１：１ＭｅＯＨ／トルエン（３ｍＬ）に溶かした。得られた溶液をＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、２当量）で滴下処理した。２時間後、反応物を酢酸でクエンチし、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキシレート（８２．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９２．０、Ｒｔ＝１．０５分。

ステップ２：
バイアルに、メチル４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキシレート（１当量）およびＴＨＦ（０．１Ｍ）を入れて、溶液を得た。メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１０当量）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の慎重な添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の２−（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）プロパン−２−オールを褐色油状物として得た。この物質をＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．５当量）で一度に処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−６，６−ジメチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５６．０、Ｒｔ＝０．８５分。

９−クロロ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールの合成

ステップ１：
９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、部分的溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１．１当量）を滴下添加した。フラスコを４０分間氷水浴に移し、次いでドライアイス−アセトン浴中で再冷却した。ＴＨＦ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．３当量）の溶液を滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでフラスコを−４０℃に３０分間で上げ、次いで室温に上げた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９−クロロ−５−フルオロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（収率１４．７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳはジアステレオマーの８：１混合物を示した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５７．３、Ｒｔ＝０．８８分。

ステップ２：
９−クロロ−５−フルオロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解した。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、ＮａＢＨ_４（６．４９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５分間撹拌し、次いで反応物をアセトンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、９−クロロ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５９．２、Ｒｔ＝０．８５分。

９−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンの合成

丸底フラスコに、９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）、ＤＣＭ（０．１Ｍ）、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（３当量）、およびエタノール（０．１当量）を入れた。得られた混合物を３日間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（収率２７．５％）をオフホワイトの固体（最上スポット）として得、出発物質（３５〜４０％）を回収した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．９、Ｒｔ＝１．２４分。

（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５−ジイル）ジメタノールの合成

ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）をＤＣＭに溶解し（０．２Ｍ）、反応物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０当量）をゆっくり添加し、反応物を−７８℃で５分間撹拌した。反応物をアセトン／ドライアイス浴中から取り出し、次いで室温で４５分間撹拌した後、飽和ロッシェル塩溶液の添加でクエンチした。ガス発生が停止した後、ＤＣＭを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、得られた物質を高真空下で４５分間乾燥して、（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５−ジイル）ジメタノール（収率４０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 3.25 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.61 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８５．２、Ｒｔ＝０．５５分。

９−クロロ−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，３’オキセタン］の合成

（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，５−ジイル）ジメタノール（１当量）をＴＨＦに溶解し（０．１５Ｍ）、溶液を０℃に冷却した。次いで、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１当量）を滴下添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１当量）の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、得られた物質を高真空下で終夜乾燥して、９−クロロ−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５，３’−オキセタン］（収率４３．２％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (td, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６７．３、Ｒｔ＝０．７７分。

９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
エチル９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１当量）を水および酢酸（０．２Ｍ、比１：１．４）中に懸濁した。硫酸（６．５当量）を添加して、溶液を得、これを１１０℃で３．５時間加熱した。反応が進むにつれて、溶液から固体が析出した。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で１０分間さらに冷却した。沈殿物を濾別し、固体を水で洗浄し、Ｎ_２流下で週末にかけて乾燥して、９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（収率８０％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H).カルボン酸プロトンのシグナルは観測されない。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８１．２、Ｒｔ＝０．７２分。

ステップ２：
９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．１Ｍ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３．５当量）を少しずつ添加した。添加を完了した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応物をアセトンの添加によりクエンチし、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、水を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で３０分間乾燥して、９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（収率８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．２、Ｒｔ＝０．８５分。

ｃｉｓ−９−クロロ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールの合成

ステップ１：
９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（２．５当量）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をアセトンおよび飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、９−クロロ−５，５−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オンを緑色膜として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６７．２、Ｒｔ＝１．０３分。

ステップ２：
９−クロロ−５，５−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＭｅＯＨに溶解し（０．２Ｍ）、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、反応物を氷浴中から取り出し、室温で４５分間撹拌した。反応物をアセトンおよび飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、得られた物質を高真空下で１時間乾燥して、ｃｉｓ−９−クロロ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（収率６１．４％）を淡黄色膜として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．２、Ｒｔ＝０．８１分。

ｃｉｓ−９−クロロ−５，５−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールの合成

ステップ１：
９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＴＨＦに溶解し（０．１５Ｍ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３当量）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、予め風袋計量したバイアルにＤＣＭ／ＭｅＯＨで移し、溶媒を濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、９−クロロ−５，５−ジフルオロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オンを褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７５．２、Ｒｔ＝１．０７分。

ステップ２：
９−クロロ−５，５−ジフルオロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＭｅＯＨに溶解し（０．２Ｍ）、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を氷浴中から取り出し、室温で１．５時間撹拌した。反応物をアセトンおよび飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、得られた物質を高真空下で３０分間乾燥して、ｃｉｓ−９−クロロ−５，５−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（収率５７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.89 (dd, J = 19.6, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７７．０、Ｒｔ＝０．９６分。

ｃｉｓ−９−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールの合成

９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）をＴＨＦ中に懸濁した（０．２Ｍ）。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２当量）、続いてフッ化セシウム（０．１当量）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、得られた物質を高真空下で４５分間乾燥して、ｃｉｓ−９−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール酸（収率６１％）を淡ピンク色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.81 (td, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 12.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．０、Ｒｔ＝１．３３分。

９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンの合成

ステップ１：
ｃｉｓ−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールをトルエンに溶解し（０．２Ｍ）、０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（１．５当量）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．２当量）を添加し、反応物を氷浴中から取り出し室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた物質を高真空下で３０分間乾燥して、６−アジド−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンを褐色油状物として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．２、Ｒｔ＝１．３３分。

ステップ２：
６−アジド−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（１当量）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（０．２Ｍ、比１０：１）に溶解した。トリフェニルホスフィンを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンを添加し、次いで減圧下で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏを添加し、沈殿物を濾過により除去した。得られた物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、得られた物質を高真空下で３０分間乾燥して、９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン（収率３２％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８４．１、Ｒｔ＝０．６９分。

９−クロロ−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキサミドの合成

ステップ１：
ジエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）を水および酢酸（０．２Ｍ、比１：１．４）中に懸濁し、硫酸（１０当量）を添加して、溶液を得た。反応物を密閉したバイアル中で６時間加熱し、室温に終夜冷却した。反応物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭと水の間で分配し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた物質を高真空下で１時間乾燥して、メチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレートを褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．３、Ｒｔ＝０．８０および０．９４分。ＬＣＭＳはジアステレオマーのおよそ１：１混合物を示した。

ステップ２：
メチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２Ｍ、比１：１）に溶解した。水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、２．５当量）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相を１ＭＨＣｌを使用してｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を濃縮し、得られた物質を高真空下で終夜乾燥して、９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸をクリーム色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 12.77 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 11.0, 9.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 2.63 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．１、Ｒｔ＝０．７６分。

ステップ３：
９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１当量）をＤＭＦ中に懸濁した（０．２Ｍ）。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）およびＨＯＡｔ（１．２当量）、続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３当量）を添加して、溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌し、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３当量）を追加で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を水で３回洗浄した。次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。固体を高真空下で週末にかけて乾燥して、ｔｒａｎｓ−９−クロロ−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキサミド（収率７５％）をクリーム色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 8.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８２．２、Ｒｔ＝０．５２および０．６５分。ＬＣＭＳは２つのジアステレオマーの存在、０．６５分で主８５％および０．５２分で副１５％を示した。

９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン

ステップ１：
３，５−ジクロロピコリン酸（１．０当量）を５：１トルエン：メタノールに溶解し（０．５Ｍ）、次いでＴＭＳ−ジアゾメタン（１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、発泡が静まるまで氷酢酸の滴下添加によりクエンチし、真空中で濃縮し、残留物をヘプタンで摩砕し、暗褐色沈殿物メチル３，５−ジクロロピコリネートを濾過により集めた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０５．９、Ｒｔ＝１．１８分。

ステップ２：
フラスコに、メチル３，５−ジクロロピコリネート（１．０当量）およびＥｔＯＡｃ（０．５Ｍ）を入れ、混合物を氷浴中で冷却した。混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．２当量）を１０分かけて添加し、その間、混合物は濁橙色になり、混合物を冷却浴から取り上げた。１０分後、ＬＣＭＳはＳＭ（少数種）が加水分解したこととともに所望の生成物が主要種として形成したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物エチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを橙色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.46 - 8.68 (m, 1 H) 7.72 - 8.06 (m, 1 H) 4.19 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 1.25 (t, J=7.09 Hz,3 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６３．８、Ｒｔ＝１．０８分。

ステップ３：
エチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（１．０当量）および５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（２．０当量）を４０ｍＬバイアル中で合わせ、１２０℃で９６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３００グラムシリカカートリッジ上に直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−３−イリデン）−３−オキソプロパノエートを単離収率７１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４５．０、Ｒｔ＝１．２８分。

ステップ４：
ＭＷバイアルに、生成物（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−３−イリデン）−３−オキソプロパノエート（１．０当量）およびＡＣＮ（０．５Ｍ）を入れた。混合物に、ＤＢＵ（２．０当量）を添加し、反応物をマイクロ波中で１２０℃で２５分間撹拌した。粗製の混合物のＬＣＭＳは所望の生成物が主要種として形成したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により直接精製して、所望の生成物エチル９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレートを単離収率４９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．０、Ｒｔ＝０．８５分。

ステップ５：
エチル９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１．０当量）を水および酢酸（４：１、０．２Ｍ）中に懸濁し、濃硫酸（６．５当量）を添加して、溶液を得た。反応物を１１０℃で３．５時間加熱した。反応が進むにつれて、固体が反応物の中から沈殿した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過により集め、真空下で終夜空気乾燥して、所望の生成物９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸を単離収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８０．９、Ｒｔ＝０．７４分。

ステップ６：
９−クロロ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１．０当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．０８Ｍ）、次いでＮａＢＨ_４（３．４６当量）を慎重に少しずつ添加した。ＮａＢＨ_４添加を完了した後、発泡が静まったとき、ｐＴＳＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１当量）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応物をアセトンの添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理して、有機物を溶解した。次いで水を添加して、無機固体を溶解した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。固体を高真空下で３０分間乾燥して、所望の生成物９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オンを単離収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．３、Ｒｔ＝０．８５分。

２−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−オール

ステップ１：
５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（１．０当量）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）、トリエチルアミン（０．２当量）を４０ｍＬバイアル中にベンゼン（１．０Ｍ）で合わせた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いでＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。Ｍ−Ｈ＋＝２２６．３、０．７１分（塩基性方法）。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させて、２，２−ジメチル−５−（モルホリン−３−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの定量的収率を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−Ｈ）＝２２６．３、Ｒｔ＝０．７１分。

ステップ２：
２，２−ジメチル−５−（モルホリン−３−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）およびＮａＯＭｅ（１．２当量）をバイアル中のＭｅＯＨ中に懸濁し（０．３Ｍ）、混合物を加熱還流した。２時間後、微量未反応出発物質とともに大部分の所望の生成物が観測された。ＭＨ＋＝１５９．０、０．２９（ＥＬＳＤにより可視）が未反応ＳＭとともに観測された。混合物を還流状態で終夜撹拌した。翌朝、混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｚ）−メチル２−（モルホリン−３−イリデン）アセテートを粗収率９５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５９．０、Ｒｔ＝０．２９分。

ステップ３：
（Ｚ）−メチル２−（モルホリン−３−イリデン）アセテート（１．０当量）を４：１ジオキサン／ＡｃＯＨ（０．５Ｍ）に溶解した。混合物にＮａＢＨ_４を少しずつ添加し、混合物を室温で２０分間撹拌すると、所望の生成物への完全な変換がＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１６０．１、０．１０分により観測された。混合物を真空中で恒量まで濃縮し、次いでＴＨＦに溶解し（０．５Ｍ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加した。次いでＣＢＺＣｌ（１．０当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物ベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレートを単離収率５１％で無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９４．３、Ｒｔ＝１．１６分。

ステップ４：
ベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１）に溶解し（０．２Ｍ）、次いでＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１８２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を６ＮＨＣｌを使用してｐＨ＝１に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗酸２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−３−イル）酢酸を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−Ｈ）＝２７７．９、Ｒｔ＝１．０７分。

ステップ５：
２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−３−イル）酢酸（１．０当量）をフラスコに入れ、次いでＢｏｃ無水物（２．０当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．０Ｍ）を添加した。次いでＤＭＡＰ（０．２当量）を添加し、それにより即時発熱が生じた。混合物を油浴中で５０℃に１時間維持し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレートを粘性無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝２８０．２、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ６：
ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０当量）をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）、０．５Ｍに溶解し、次いでＰｄ−Ｃ（０．１４当量）を添加した。混合物を脱気し、水素で（３回）パージし、最後に、混合物を水素１気圧下で終夜撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で恒量に濃縮して、したがってｔｅｒｔ−ブチル２−（モルホリン−３−イル）アセテートを単離収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０２．１、Ｒｔ＝０．６５分。

ステップ７：
３ドラムバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（モルホリン−３−イル）アセテート（１．２当量）、メチル４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（１．０当量）およびＤＭＦ（０．３Ｍ）を入れた。混合物に、ＤＩＥＡ（３．０当量）を室温で添加した。混合物を加熱ブロック中で７０℃で撹拌した。５時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物メチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）モルホリノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキシレートを単離収率７７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７２．１、Ｒｔ＝１．２５分。

ステップ８：
メチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）モルホリノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（１．０当量）をトルエンに溶解し（０．１Ｍ）、次いで１．０ＭＫＯｔＢｕ（１．１当量）で室温で滴下処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレートを収率９０％で得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．０、Ｒｔ＝１．２５分。

ステップ９：
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（１．０当量）をＴＦＡに溶解し（０．１４）、混合物を還流（浴温度＝９０℃）下に置いた。還流状態で９０分後、反応混合物全体を固体のＮａ_２ＣＯ_３上に注ぎ、発泡が静まった後、水（３ｍｌ）を添加し、生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オンを単離収率３０．９％で淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．３、Ｒｔ＝０．６１分。

ステップ１０：
２−クロロ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５（６Ｈ）−オン（１．０当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．０４Ｍ）、次いでＮａＢＨ_４（２．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトンを添加して、反応混合物をクエンチした。揮発物を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、（ｔｒａｎｓ）−２−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−オールを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．３、Ｒｔ＝０．４５分。

ジエチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレート

ステップ１：
ＤＭＦ（１．０Ｍ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１５当量）の溶液に、モルホリン（１．１５当量）を添加した。得られた反応混合物を還流下で２時間加熱すると、所望の生成物への完全な変換が観測された。反応混合物を室温に冷却し、終夜放置した。翌朝、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、激しく撹拌した。有機層を分離し、水次いでブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物４−ブロモ−２−モルホリノベンズアルデヒドを単離収率９０％で薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．８、Ｒｔ＝１．３３分。

ステップ２：
トルエン（１．０Ｍ）中の４−ブロモ−２−モルホリノベンズアルデヒド（１．０当量）、マロン酸ジエチル（１．０５当量）、ピペリジン（０．１７当量）および安息香酸（０．１１当量）の混合物をディーンスタークトラップを使用して終夜還流した。翌朝、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物ジエチル２−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジリデン）マロネートを単離収率８７％で黄色シロップとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．３、Ｒｔ＝１．６５分。

ステップ３：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジエチル２−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジリデン）マロネート（１．０当量）次いでアセトニトリル（０．１Ｍ）を添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（０．１当量）を一度に添加した。混合物全体を７０℃で終夜撹拌した。粗製の反応物を室温に冷却し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物ジエチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレートを高真空下に恒量まで置いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．９、Ｒｔ＝２．８０分（ＳＱ４中の生成物分析方法）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 6.83 - 6.92 (m, 3 H) 4.10 - 4.29 (m, 4 H) 3.84 - 4.04 (m, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 3 H) 3.06 - 3.28 (m, 3H) 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.09 Hz, 3 H).

（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５−ジイル）ジメタノール

ステップ１：
ジエチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．３Ｍ）、−７８℃に冷却した。次いでＤＩＢＡＨ（１０．０当量）（ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴下添加し、混合物を室温に上げ、終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を氷冷１ＮＨＣｌ上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５−ジイル）ジメタノールを無色固体として単離収率７７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．０、Ｒｔ＝１．１３分。

（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール

ステップ１：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、粗製のジエチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５、５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０当量）を入れ、ゴム状残留物をＤＭＳＯ（０．５Ｍ）に溶解した。次いで水（２．０当量）続いてＬｉＣｌ（２．０当量）を添加した。混合物全体を１８０℃に予熱した油浴中に置いた。１時間後、完全な脱炭酸が観測され、生成物混合物（３．５：１）が観測された。ＲＭを室温に冷却し、水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物エチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを３．５：１ジアステレオマー混合物として単離収率８９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４１．９、Ｒｔ＝１．２３（副）およびＲｔ＝１．３０（主）分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.81 - 7.00 (m, 3 H) 4.16 - 4.26 (m, 2 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 3.48 - 3.75 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 2.78 -3.09 (m, 3 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 1.26 - 1.36 (m, 3 H).

ステップ２：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）およびＴＨＦ（０．３）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでスーパーヒドリド（３．０当量）を添加した。混合物を室温に２時間かけて上げると、エステル物質の完全な還元が観測された。反応混合物を水の滴下添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで共沸して、所望の生成物（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノールを白色固体として定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．９、Ｒｔ＝１．２６分。

９−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

ステップ１：
エチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１）に溶解し（０．２５Ｍ）、次いでＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、その間、エステルの完全な加水分解が観測された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を４ＮＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝１に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物の定量的収率を得た。残留物９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．９、Ｒｔ＝１．２４分（副）およびＲｔ＝１．２９分（主）。

ステップ２：
バイアルに、９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）、およびＤＭＦ（０．３Ｍ）を入れた。混合物に、ＤＩＥＡ（２．５当量）続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．２当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物９−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを定量的収率で得、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．９、Ｒｔ＝１．１８分。

（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール

ステップ１：
エチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、−７８℃に冷却した。次いでＬＤＡ（１．３当量）を添加した。次いで混合物を３０分間撹拌し、次いでＮＦＳＩを無溶媒添加し、混合物を室温に上げ、７２時間かけて撹拌した。反応混合物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物エチル９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを単離収率８４％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２、Ｒｔ＝１．５１分。

ステップ２：
エチル９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦに溶解し（０．１Ｍ）、氷浴中で冷却した。混合物に、スーパーヒドリド（５．０当量）を添加し、混合物を室温に終夜上げた。翌朝、反応混合物を水の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで２回共沸し、高真空下で乾燥して、所望の生成物（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノールを５：１ジアステレオマー比で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１８．２、Ｒｔ＝１．８３（副）およびＲｔ＝１．８５分（主）。

９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボニトリル

ステップ１：
エチル９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦに溶解し（０．１５Ｍ）、−７８℃に冷却した。次いでＬＤＡ（１．３０当量）を添加した。次いで混合物を６０分間撹拌し、次いでヨードメタン（２．０当量）の２．０ＭＭＢＴＥ溶液を添加した。混合物を室温に上げ、１時間撹拌し、次いで水次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物エチル９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを２．６：１ジアステレオマー比で得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２、Ｒｔ＝１．３０（主）およびＲｔ＝１．３４（副）分。

ステップ２：
９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（比３：２：１）に溶解し（０．１Ｍ）、次いでＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５．０当量）を添加した。混合物を加熱ブロック中で７０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物を６ＮＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸を得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．１、Ｒｔ＝１．０１（主）および１．０４（副）分（ＳＱ４）。

ステップ３：
９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．０当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中で合わせた。次いで混合物にＤＩＥＡ（５０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌すると、所望のジアステレオマー生成物への完全な変換が観測された。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和）で、次いで水で、次いでブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．２、Ｒｔ＝０．８９（主）およびＲｔ＝０．９０（副）分（ＳＱ４）。

ステップ４：
９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．２Ｍ）、次いでトリエチルアミン（６．０当量）を添加した。次いでＴＦＡＡ（４．５当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌで、次いでＮａ_２ＣＯ_３で、次いでブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た。ジアステレオマー１（Ｓｙｎ）９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］、オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボニトリル。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．３、Ｒｔ＝０．５６分。ジアステレオマー２（無極性）。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．３、０．７１分。

ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）カルバメート

ステップ１：
丸底フラスコに、９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５０当量）、ＤＩＥＡ（２．５当量）次いでＤＰＰＡ（１．２５当量）を入れた。混合物を１１０℃で終夜還流した。翌朝、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）カルバメートを単離収率１３．９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．３、Ｒｔ＝１．１８分。

１０−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン

ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（モルホリン−３−イル）アセテート（１．０当量）、４−ブロモ−２、６−ジフルオロピリジン（１．０当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）をＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中で合わせ、ねじキャップ付きバイアル中に入れ、混合物を１００℃で４８時間加熱し、室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）アセテートを無色油状物として単離収率３３％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−５６）＝３２０．９、Ｒｔ＝１．６９分。

ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）アセテート（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．２Ｍ）、ＴＦＡ（５８．４当量）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）酢酸をそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−５６）＝３１９．１、Ｒｔ＝１．２３分。

ステップ３：
２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）酢酸（１．０当量）をテトラヒドロフラン：ジオキサン（１：１、０．３Ｍ）に溶解し、次いで−１５℃に冷却した。次いで４−メチルモルホリン（１．０当量）続いてクロロギ酸イソブチル（１．０当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、水（１ｍＬ／ＮａＢＨ_４の２０ｍｇ）に溶解したＮａＢＨ_４（２．０当量）を添加した。混合物を室温に１０分かけて上げ、混合物をアセトンでクエンチし、揮発物を真空中で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、（未反応酸性出発物質を除去するために）１．０ＮＮａＯＨで２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。収率６５．６％で得られた残留物２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）エタノールをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０６．９、Ｒｔ＝１．２４分。

ステップ４：
２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）エタノール（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．１Ｍ）、Ｅｔ_３Ｎ（５．０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（１．１当量）を滴下添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）エチルメタンスルホネートを定量的粗収率で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．９、Ｒｔ＝１．３８分。

ステップ５：
２−（４−（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル）エチルメタンスルホネート（１．０当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し（０．０５Ｍ）、２時間加熱還流した。この段階で、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物１０−ブロモ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（２Ｈ）−オンを単離収率４２％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８２８６．９、Ｒｔ＝０．９５分。

１０−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール

ステップ１：
５−エトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（０．７５当量）およびエチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（１当量）の混合物を密封管中で７０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温にし、最小量のＤＣＭで希釈した。これをシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと１０％ＭｅＯＨ）により精製して、エチル１０−ブロモ−７−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−６−カルボキシレートを収率６４．５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６７．９、Ｒｔ＝１．１２分。

ステップ２：
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（比３：２）中のエチル１０−ブロモ−７−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（１当量）の溶液に、水（比２、反応混合物の最終濃度、０．１９Ｍ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５当量）の溶液を添加した。反応混合物を６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中の４ＮＨＣｌを使用することによってｐＨ約１に酸性化した。得られた固体を濾過し、沈殿物を真空下で空気乾燥して、１０−ブロモ−７−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−６−カルボン酸を収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．８、Ｒｔ＝１．１３分。

ステップ３：
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の０℃の１０−ブロモ−７−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−６−カルボン酸（１当量）の冷却した混合物に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１０当量）を滴下添加し、反応混合物を周囲温度にした。これを周囲温度でさらに２時間さらに撹拌した。反応混合物を発泡が静まるまでＭｅＯＨの滴下添加でクエンチした。次いで追加のＭｅＯＨ、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を添加し、７０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと６０％酢酸エチル）により精製して、１０−ブロモ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オンを収率３９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．９、Ｒｔ＝１．２６分。

ステップ４：
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の−２０℃の１０−ブロモ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オン（１当量）の冷却した混合物に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（４当量）を添加し、反応混合物を１時間かけて周囲温度にした。反応混合物をＨ_２Ｏの滴下添加でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと１００％酢酸エチル）により精製して、１０−ブロモ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オールを収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ−Ｈ_２Ｏ）^＋＝２８１．９、Ｒｔ＝１．２０分。

ステップ５：
ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（０．０８Ｍ、比６：１）中の１０−ブロモ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール（１当量）６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２当量）、ＸｐｈｏｓＧ２−Ｐｄ−Ｃｙ（０．１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２当量）の混合物をマイクロ波バイアル中で１３０℃で３０分間照射した。冷却した粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと１５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物１０−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール（５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ−Ｈ_２Ｏ）^＋＝３２６．１、Ｒｔ＝０．７２分。

（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
−７８℃のトルエン（０．５Ｍ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１当量）をゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでクロロギ酸エチル（１．１５当量）を添加し、反応物を１５分かけて室温に上げた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をセライト上に吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜４０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを無色油状物として収率１８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．０、Ｒｔ＝１．１３分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.71 (s, 1H), 4.11 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２：
２５℃のＴＨＦ（０．４Ｍ）中のエチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（１．３当量）をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いでＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１．１当量）を添加し、反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを薄黄色油状物として収率１２２％で得た。過剰収率はフェニルトリフルアミド副生成物からの汚染に起因する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.45 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (tt, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ３：
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１．０５当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．５当量）の撹拌溶液をＮ_２で５分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０５当量）を添加し、混合物を５分間再びパージし、次いで６５℃で４時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をセライト上に吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを無色油状物として収率６６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０／３３２．０、Ｒｔ＝１．０４分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.20 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.46 (tt, J = 5.5, 2.8 Hz, 2H), 1.04 (t, J =7.1 Hz, 3H).

ステップ４：
Ａｒ下の−７８℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、０．０５Ｍ）中のエチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ＳｍＩ２（ＴＨＦ中０．１Ｍ、５当量）を滴下添加した。添加後、溶液をＡｒ下で−７８℃で２時間撹拌した。反応物を半飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、室温に上げ、濃縮して、過剰ＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去した。残った混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をセライト上に吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、４エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートをジアステレオマー混合物として無色油状物として収率５８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３２．１／３３４．１、Ｒｔ＝０．９９および１．０３分。

ステップ５：
ＤＭＳＯ（０．２Ｍ）中の４エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（５当量）およびＥｔＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、３当量）を添加し、混合物を１２０℃で７２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をセライト上に吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを早期の溶出異性体として白色固体として収率３９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝１．０３分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.32 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 14.7, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 11.2, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.74 (qd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H).後の溶出異性体を単離して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として収率４２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝０．９７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.5, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (dt, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).

（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５−オンの合成

−７８℃のＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物、１当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく９−ブロモ−６−エチル−４ａ−メチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．１／３２７．１、Ｒｔ＝１．０５分。

２−クロロ−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンの合成

ステップ１：
バイアルに、２，３，５−トリクロロピリダジン（１当量）、モルホリン−３−イルメタノール（１当量）、ＤＭＦ（１Ｍ）、およびトリエチルアミン（３当量）を入れた。得られた溶液を９０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、終夜撹拌した。朝に、混合物を濾過し、集めた固体をエーテル（２×）で洗浄し、次いでＮ_２（ｇ）流下で乾燥して、（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（収率５２％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.32 (s, 1 H) 4.53 - 4.91 (m, 1 H) 4.04 - 4.24 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 4 H) 3.16 (br d, J=11.49 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６４．２、Ｒｔ＝０．７９分。

ステップ２：
丸底フラスコに、（４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（１当量）およびＤＣＭ（０．２Ｍ）を入れて、懸濁液を得た。フラスコを氷水浴中で５分間冷却し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を一度に添加した。１．５時間後、冷却浴を取り外した。混合物を２時間撹拌し、次いでデス−マーチン（１．２当量）を追加で添加した。さらに２０分間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いでＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、これをＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトン（２×）から濃縮した。得られた固体をアセトンに溶かし、次いで濾過し、脱水して、黄褐色固体を得た。濾液で濾過を繰り返し、２つの固体を合わせた。固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２４ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−カルバルデヒド（収率５０％）を薄黄色固体として得た。ＮＭＲは約８０％所望のアルデヒドに一致した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）＝２８０．２、Ｒｔ＝０．７５分。

ステップ３：
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン−３−カルバルデヒド（１当量）の氷冷溶液をエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２当量）の溶液で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色泡状物を得た。残留物をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１．５当量）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（収率６３％）を立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５６．１、Ｒｔ＝０．８９分。

中間体１．
２−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）プロパン−２−オールの合成

ステップ１：
ＴＨＦ（０．０７Ｍ）中のエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１．０当量）の氷冷溶液に、ＭｅＭｇＩ（７当量）を添加し、周囲温度にした。これを２時間撹拌し、次いで氷浴中に戻した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと１００％酢酸エチル）により精製して、２−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）プロパン−２−オールをキラル分離後の２つのピークの収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．１、Ｒｔ＝０．８０分。

中間体２．
２−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）プロパン−２−オールの合成

ステップ１：
ＴＨＦ（０．０７Ｍ）中のエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１．０当量）の氷冷溶液に、ＭｅＭｇＩ（７当量）を添加し、周囲温度にした。これを２時間撹拌し、次いで氷浴中に戻した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと１００％酢酸エチル）により精製して、２−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）プロパン−２−オールをキラル分離後の２つのピークの収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．２、Ｒｔ＝０．７５分。

１０−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オールの合成

ステップ３：
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の０℃の１０−ブロモ−７−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−６−カルボン酸（１当量）の冷却した混合物に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１０当量）を滴下添加し、反応混合物を周囲温度にした。これを周囲温度でさらに２時間さらに撹拌した。反応混合物を発泡が静まるまでＭｅＯＨの滴下添加でクエンチした。次いで追加のＭｅＯＨ続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を添加し、７０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと６０％酢酸エチル）により精製して、１０−ブロモ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オンを収率３９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．９、Ｒｔ＝１．２６分。

２−（（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−イル）オキシ）エタン−１−オール

ステップ１：
ＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１．０当量）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．５当量）を添加し、１０分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（２．５当量）を次いで添加し、反応混合物を周囲温度にした。これを３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、９−ブロモ−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンを収率５４．５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．０、Ｒｔ＝１．６１分。

ステップ２：
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の９−ブロモ−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（１当量）の溶液に、ジオキサン（２０当量）中の４ＭＨＣｌを添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−イル）オキシ）エタン−１−オールを収率４３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．０、Ｒｔ＝０．７６分。

ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２．０９６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで水（１０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．６０９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を４ＮＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ＝５に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）酢酸をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−１００）＝１６０．１、Ｒｔ＝０．９８分。

ステップ２：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）酢酸（１．９８９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（３８．４ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（１．２７６ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温の混合物に、ＤＰＰＡ（１．８１８ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．１９６ｍｌ、１１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に終夜加熱した。翌朝、混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８０グラムカラム、３０分）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートを単離収率５５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝３８７．１、Ｒｔ＝１．３８分。

ステップ３：
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートカルボキシレート（１．０当量）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５当量）を添加した。反応混合物を水素でパージし、バルーン水素で終夜水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートを収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．１、Ｒｔ＝０．６５分。

ステップ４：
以前使用した標準的ペプチドカップリング方法を使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．１（ｄｅｂｏｃフラグメント）、Ｒｔ＝１．２６分。

ステップ５：
ＤＭＦ（０．１９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−ブロモ−３−フルオロピコリンアミド）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１．０当量）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．５当量）を添加し、１時間撹拌した。次いでブロモエタン（２．５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にした。これを１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロピコリンアミド）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートを収率７４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．１、Ｒｔ＝１．３６分。

ステップ６：
ＤＣＭ（０．２１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロピコリンアミド）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン（５当量）中の４ＭＨＣｌを添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、所望の生成物、Ｎ−（（１，４−オキサゼパン−５−イル）メチル）−５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロピコリンアミドを収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６．０、Ｒｔ＝０．７５分。

ステップ７：
ＮＭＰ（０．２１Ｍ）中のＮ−（（１，４−オキサゼパン−５−イル）メチル）−５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロピコリンアミド（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８フラッシュＩＳＣＯ逆相カラム（モディファイアなし）により精製して、１１−ブロモ−７−エチル−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：６，７］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８（４Ｈ）−オンを収率３８．４％で得た。２つのピークをキラル分離の後に単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．０、Ｒｔ＝０．９３分。

９−ブロモ−６−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
２５℃のＤＭＳＯ（０．９Ｍ）中の２−クロロ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（１．０当量）の撹拌溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．８当量）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水上に注ぎ、１０分間撹拌し、次いで濾過した。そのように得られた黄色固体を脱水して、５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを収率９６％で得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４６．０／２４８．０、Ｒｔ＝１．１３分。

ステップ２：
２５℃の２．５：１ＥｔＯＨ／水（０．３６Ｍ）中の５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（５当量）を添加し、続いてＦｅ（５当量）を滴下添加し、反応物を１０５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、５−ブロモ−Ｎ２−エチルピリジン−２，３−ジアミンを紫色固体として収率５７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１６．０／２１８．０、Ｒｔ＝０．４２分。

ステップ３：
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の５−ブロモ−Ｎ２−エチルピリジン−２，３−ジアミン（１．０当量）およびＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のマロニルクロリド（１．２当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（出発物質に対して０．１Ｍ）を入れたフラスコに（シリンジポンプを介して）１時間かけて同時に滴下添加した。添加を完了した後、反応物を２５℃に上げ、４．５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、８−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを白色固体として収率４２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．９／２８５．９、Ｒｔ＝０．７１分。

ステップ４：
０℃のＴＨＦ（０．１４Ｍ）中の８−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．０当量）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０当量）、続いてＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、１．６当量）を添加し、混合物を室温に上げ、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、８−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−５−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オンを淡黄色油状物として収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝１．００分。

ステップ５：
１０：１ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ／酢酸（０．２Ｍ）中の８−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−５−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１．０当量）およびギ酸ヒドラジド（２．０当量）の混合物を１５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、９−ブロモ−６−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを白色固体として収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．０／３１０．０、Ｒｔ＝０．６７分。

９−ブロモ−６−エチル−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン、メチル２−（４−（５−ブロモ−２−（エチル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルプロパネートの合成

９−ブロモ−６−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．０当量）をゆっくり添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（２．５当量）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく９−ブロモ−６−エチル−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３６．０／３３８．０、Ｒｔ＝０．８５分。

９−ブロモ−５−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
０℃のＭｅＣＮ（２．０Ｍ）中のエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．０当量）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．０当量）を添加し、混合物を室温に上げ、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと１ＭＮａＯＨの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物をさらに精製することなくエチル２−（エチルアミノ）アセテート（収率５９％）として使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２：
水（０．２Ｍ）中の５−ブロモ−３−ニトロピコリン（１．０当量）およびＫＭｎＯ_４（２．０当量）の撹拌混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＫＭｎＯ_４（４当量）をさらに添加し、反応物を１００℃にさらに加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却し、まだわずかに温かい間にセライトに通して濾過し、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、それらの有機抽出物を廃棄した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回さらに抽出した。これらの合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−３−ニトロピコリン酸を黄色固体として収率２．４％で得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳＲｔ＝０．３９分。

ステップ３：
５−ブロモ−３−ニトロピコリン酸（１．０当量）およびエチル２−（エチルアミノ）アセテート（１．１当量）を２５℃のＤＭＡ（０．１５Ｍ）に溶かした。ＨＯＡＴ（１．３当量）、ｉＰｒ_２ＥｔＮ（３当量）、およびＥＤＣ（１．３当量）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル２−（５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロピコリンアミド）アセテートを無色油状物として収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．１／３６２．１、Ｒｔ＝０．９２分。

ステップ４：
酢酸（０．１Ｍ）中のエチル２−（５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロピコリンアミド）アセテート（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（１０当量）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトの短いプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、次いで濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁し、濾過し、ＤＣＭとメタノールの両方で洗浄した。再び濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶かし、１：１飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／ブライン上に注いだ。混合物をＤＣＭで２回、次いで３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で１回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜１５％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、８−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを白色固体として収率８５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８４．０／２８６．０、Ｒｔ＝０．４７分。

ステップ５：
室温のジオキサン（０．０８Ｍ）中の８−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（１．０当量）の撹拌溶液に、ローソン試薬（０．５当量）を添加し、混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、８−ブロモ−４−エチル−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として収率８６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．９／３０１．９、Ｒｔ＝０．８４分。

ステップ６：
室温のｎ−ブタノール（０．１Ｍ）中の８−ブロモ−４−エチル−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（１．５当量）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濃縮し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜３５％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、９−ブロモ−５−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンを黄色油状物として収率７２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．１／３１０．１、Ｒｔ＝０．４４分。

１０−ブロモ−７−エチル−１１ｂ−メチル−１，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，４−ｃ］キナゾリン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」および１０−ブロモ−７−エチル−１１ｂ−メチル−１，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，４−ｃ］キナゾリン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」の合成

ステップ１：
ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０当量）の撹拌溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５当量）を添加し、混合物を１１５℃で終夜加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１−（５−ブロモ−２−（エチルアミノ）フェニル）エタノンを黄色固体として収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．０／２４４．０、Ｒｔ＝１．２１。

ステップ２：
２５℃の酢酸（０．１８Ｍ）中の１−（５−ブロモ−２−（エチルアミノ）フェニル）エタノン（１．０当量）の撹拌溶液に、シアン酸ナトリウム（１．５当量）を添加し、反応物を４８時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、６−ブロモ−１−エチル−４−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として収率１７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６６．９／２６８．９、Ｒｔ＝０．７６分。

ステップ３：
０℃のＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の６−ブロモ−１−エチル−４−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、アリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、１．７当量）をゆっくり添加し、反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。混合物を１Ｍクエン酸上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、４−アリル−６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンを明黄色固体として収率５３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．０／３１１．０、Ｒｔ＝１．１０分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (ddt, J = 17.4, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 3.92 (qd, J = 7.2, 3.9 Hz, 2H), 2.42 (qd, J = 13.7, 7.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ４：
持続的青灰色が観測される（約３分）まで、Ｏ_３を、−７８℃の４：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中の４−アリル−６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に吹き込んだ。次いで反応混合物をＮ_２でパージし、ＮａＢＨ_４（１０当量）を添加し、混合物を室温に上げ、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸の間で分配した。水層を酢酸エチルで２回さらに抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた淡黄色泡状物を、さらに精製することなく６−ブロモ−１−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．０／３１５．０、Ｒｔ＝０．８３分。

ステップ５：
ギ酸（７０当量）中の６−ブロモ−１−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびホルムアルデヒド（水中３７％、３５当量）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、濃縮して、過剰ギ酸およびホルムアルデヒドを除去した。残った水溶性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜７５％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ラセミ生成物を得た。これをキラルＳＦＣ（ＩＡ４．６×１００ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中５−５５％ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。第１の溶出ピークで、１０−ブロモ−７−エチル−１１ｂ−メチル−１，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，４−ｃ］キナゾリン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」を無色油状物として収率４１％で得た。第２のピークで、１０−ブロモ−７−エチル−１１ｂ−メチル−１，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，４−ｃ］キナゾリン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」を無色油状物として収率３７％で得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．０５分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.36 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 4.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.00 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 13.2, 1.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンおよび（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
−３０℃のＥｔ_２Ｏ（０．２５Ｍ）中の４−オキソテトラヒドロピラン（１．０当量）の溶液に、それぞれＥｔ_２Ｏ（４Ｍ）中のジアゾ酢酸エチル（１．３当量）の溶液およびＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１．０当量）の溶液を別々にしかし同時に２５分かけて滴下添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次いで室温に上げた。反応物を３０％Ｋ_２ＣＯ_３でゆっくりクエンチし、相を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル５−オキソオキセパン−４−カルボキシレートを無色油状物として収率９０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）Ｒｔ＝０．８７分。

ステップ２：
２５℃のＴＨＦ（０．４Ｍ）中のエチル５−オキソオキセパン−４−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（１．３当量）をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いでＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１．１当量）を添加し、反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレートを無色油状物として収率７３％で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 4H), 2.86 - 2.74 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ３：
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のエチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレート（１．０当量）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１．０５当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．５当量）の撹拌混合物をＮ_２で５分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０５当量）を添加し、混合物を５分間再びパージし、次いで６５℃で２．５時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレートを淡黄色油状物として収率７４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．０／３４６．０、Ｒｔ＝１．０４分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.17 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ４：
Ｎ_２を、室温のｉＰｒＯＨ（０．０５Ｍ）中のエチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレート（１．０当量）、フェニルシラン（４当量）、およびＴＢＨＰ（デカン中５．５Ｍ、４当量）の撹拌溶液に２０分間吹き込んだ。次いでＭｎ（ｄｐｍ）_３（０．１当量）を添加し、混合物を３０秒間さらに脱気し、次いで室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）オキセパン−４−カルボキシレートをジアステレオマー混合物として収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４６．１／３４８．１、Ｒｔ＝１．０２および１．０５分。

ステップ５：
ＤＭＳＯ（０．２Ｍ）中のエチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）オキセパン−４−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（４当量）およびＥｔＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５当量）を添加し、混合物を１３０℃で７２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンを早期の溶出異性体として無色油状物として収率１６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．０５分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.29 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 4.5, 3.4 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 4.4, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 13.9, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J = 14.5, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (dtd, J = 14.2, 10.7, 3.1 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).後の溶出異性体を単離して、（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンを白色固体として収率２２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．０２分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.16 (ddd, J = 10.4, 4.6, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 2.45 (dtd, J = 14.9, 4.7, 3.4 Hz, 1H), 2.05 (dtd, J = 15.9, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (dq, J = 15.1, 3.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」および（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」の合成

（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＢ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中１０％ｉ−ＰｒＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」を白色固体として収率３８％で得た。第２のピークで、（５ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」を白色固体として収率４０％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．０３分。

（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」および（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」の合成

（ｒａｃ）−（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＣ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中３０％ｉ−ＰｒＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」を白色固体として収率３２％で得た。第２のピークで、（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−１０−ブロモ−７−エチル−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」を白色固体として収率３４％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．０５分。

（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンおよび（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
−７８℃のトルエン（０．５Ｍ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１当量）をゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでクロロギ酸エチル（１．１５当量）を添加し、反応物を１５分かけて室温に上げた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜４０％酢酸エチル勾配）により精製して、エチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを無色油状物として収率１８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．０、Ｒｔ＝１．１３分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.71 (s, 1H), 4.11 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ４：
Ｎ_２を、室温のｉ−ＰｒＯＨ（０．０７Ｍ）中のエチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）、フェニルシラン（４当量）、およびＴＢＨＰ（デカン中５．５Ｍ、４当量）の撹拌溶液に１０分間吹き込んだ。次いでＭｎ（ｄｐｍ）_３（０．１５当量）を添加し、混合物を３０秒間さらに脱気し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートをジアステレオマー混合物として収率５２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３２．１／３３４．１、Ｒｔ＝１．０１および１．０３分。

ステップ５：
ＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）中の４エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（４当量）およびＥｔＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５当量）を添加し、混合物を１２０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを早期の溶出異性体として白色固体として収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝１．０４分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.32 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 14.7, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 11.2, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.74 (qd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H).後の溶出異性体を単離して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として収率４４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝０．９８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.5, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (dt, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).

ステップ６：
すべての固体が溶液中に溶けるまで、ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌混合物をヒートガンを用いて穏やかに加熱した。これに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．０当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと半飽和ＮＨ_４Ｃｌの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを、収率５８％で回収された出発物質とともに、収率３８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．９／３１２．９、Ｒｔ＝１．０４分。

ステップ７：
（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＤ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中１５％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として収率４５％で得た。第２のピークで、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として収率４６％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝１．０４分。

（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンおよび（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）をＤＭＳＯ（０．２ｍ）に溶解した。ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（５当量）および４−メトキシベンジルアミン（４．５当量）を添加し、混合物を１３０℃で４８時間加熱した。反応物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。より極性の低い生成物ピークで、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを淡黄色固体として収率３８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．１／４０５．１、Ｒｔ＝１．２０分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.33 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 14.7, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.74 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H).
より極性の高い生成物ピークで、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを淡黄色泡状物として収率４１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．１／４０５．１、Ｒｔ＝１．１６分。

ステップ２：
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．０当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと半飽和ＮＨ_４Ｃｌの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを６６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．１／４０５．１、Ｒｔ＝１．２０分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＤ２１×２５０ｍｍカラム、１０ｍＭＮＨ_４ＯＨ溶離液を含有するＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色泡状物として収率４０％で得た。第２のピークで、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色泡状物として収率４２％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．１／４０５．１、Ｒｔ＝１．２０分。

ステップ４：
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、トリフル酸（６．５当量）をゆっくり添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＤＣＭの大部分を除去し、水で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を添加して、混合物を塩基性化した。不均一混合物を５分間撹拌し、次いで濾過し、水、Ｅｔ_２Ｏ、およびヘプタンで洗浄した。そのように得られた固体を真空下で終夜乾燥して、オフホワイトの固体を得た。濾液を分液漏斗中に注ぎ入れ、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。単離した生成物を前に単離した固体と合わせて、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として定量的収率で得た。同様に、（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンから、（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを定量的収率で得た。２つのエナンチオマーのＬＣＭＳおよびＮＭＲスペクトルは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．０／２８５．０、Ｒｔ＝０．７０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.81 (s, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.6, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H).

（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６当量）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３当量）を添加し、反応物を４．５時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを白色結晶性固体として収率６３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．３／４４３．３、Ｒｔ＝１．５７分。

ステップ２：
２５℃のＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを無色油状物として収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．１／３２９．１、Ｒｔ＝０．７９分。

（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−イソプロピル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３当量）および２−ヨードプロパン（２．０当量）を添加し、反応物を４．５時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−イソプロピル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝１．１７分。

（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３当量）および２−ヨードプロパン（２．０当量）を添加し、反応物を４時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．０／３４９．０、Ｒｔ＝１．０４分。

（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

２５℃のＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０当量）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（７当量）およびＮａＩ（０．１当量）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、７２時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを淡黄色固体として収率２２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５５．１／３５７．１、Ｒｔ＝０．８６分。

（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成

２５℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３当量）および２−ヨードプロパン（２．０当量）を添加し、反応物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、５分間撹拌し、次いで濃縮した。そのように得られた残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンを白色固体として収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．０／２９９．０、Ｒｔ＝０．７１分。

（Ｒ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成

２５℃のＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の（Ｒ）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンの撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５当量）およびイソブチレンオキシド（３．５当量）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（Ｒ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを黄色油状物として収率７０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．８、Ｒｔ＝０．７５分。

１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク１」および１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク２」の合成

ステップ１：
１，４−オキサゼパン−５−オン（１当量）を撹拌しながら無水ＤＣＭ（０．９８Ｍ）に溶解した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１当量）を少しずつ添加し、反応物を２３℃で撹拌した。１６時間後、反応物を、発泡が静まるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で激しく振盪した。有機層をブラインで洗浄し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、蒸発させて、黄褐色油状５−エトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンを収率８９％で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２：
５−エトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（１当量）を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１当量）およびトリエチルアミン（０．２当量）とともに丸底フラスコ中の無水ベンゼンに溶解し（１Ｍ）、次いで窒素の雰囲気下で還流冷却器で加熱還流した。１６時間後、出発物質を消費し、揮発物を除去し、収率８５％で形成された粗製の油状２，２−ジメチル−５−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを次のステップにおいてそのまま使用した。

ステップ３：
２，２−ジメチル−５−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１当量）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中の無水ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）に溶解し、一度に添加したナトリウムメトキシド（３当量）で処理した。次いで混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流した。３時間後、揮発物を除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液に溶かした。ｐＨを６ＮＨＣｌを添加しながら約７にさらに調整した。黄色溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、蒸発させて、粗製の黄色油状メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）アセテートを得、これをさらなる化学反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７２．０、Ｒｔ＝０．７４分。

ステップ４：
メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）アセテート（１当量）をジオキサン（０．３Ｍ）中の酢酸の２５％混合物に溶解した。この溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１当量）で滴下処理した。添加するとおよび反応が進むにつれて、最初の黄色はわずかに薄れた。３０分後、反応物を濾過し、蒸発させて、油状物を得、これをＴＨＦおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（０．３Ｍ）の５０：５０混合物に溶かし、次いでベンジルカルボノクロリデート（１当量）で処理し、終夜激しく撹拌した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去して、無色粗製の油状物を得、これをシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３５％酢酸エチル勾配）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、無色油状ベンジル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートを収率３９．４％で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.45 - 7.31 (m, 5H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.54 (ddq, J = 19.7, 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 3H), 3.64 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 3.57 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 14.7, 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 15.6, 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．３、Ｒｔ＝０．９８分。

ステップ５：
ベンジル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１当量）を丸底フラスコ中の酢酸エチルおよびメタノール（０．１０２Ｍ）の１：１混合物に撹拌子で溶解した。反応物を、排気することによって酸素からパージし、窒素でパージした。１０％パラジウム炭素（０．１当量）を一度に添加し、フラスコを排気した。雰囲気をバルーンソース（１ａｔｍ）から水素で置き換え、激しく撹拌した。２時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、セライトを添加して、パラジウム炭素を凝集させた。濾過ケークが決して乾燥しないように、反応物を慎重にセライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて、透明油状メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテートを収率９３％で得、これはさらなる化学反応においてそのまま使用するのに十分に純粋であった。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (dtt, J = 7.7, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.4, 4.3, 3.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 14.4, 8.7, 3.5 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.72 (dddd, J = 14.5, 9.5, 8.3, 4.4 Hz, 1H).

ステップ６：
５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１当量）を、メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテート（１．１当量）およびトリエチルアミン（３当量）とともに無水ＤＭＦ（０．１８２Ｍ）に溶解した。混合物を窒素の雰囲気下で還流冷却器を用い８０℃に加熱し、終夜撹拌した。１６時間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタンおよび０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配での溶出により精製し、黄色油状物メチル２−（４−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテートを収率５４．４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１、Ｒｔ＝０．９１分。

ステップ７：
メチル２−（４−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテート（１当量）を、磁気撹拌子および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中の鉄粉（１０当量）とともに１１ｍｌの氷酢酸に溶解した。反応物を８０℃に加熱し、その後、これが黒ずみ、最終的にオフホワイトの懸濁液が形成された。反応物を１１０℃に加熱し、１６時間放置し、次いでＥｔＯＡｃ中に希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配して、残った酢酸を除去した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで蒸発させて、黄褐色固体を得、これをシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、４０〜８０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オンをオフホワイトの結晶として収率６３．３％で得た。（ｒａｃ）−１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ＲＲ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中３０％ＩＰＡ）にかけた。第１の溶出ピークで、１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク１」を白色固体として収率１９．５％で得た。第２の溶出ピークで、１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク２」を白色固体として収率１９．５％で得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

１１−クロロ−８−エチル−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オンの合成

バイアルに、無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解した１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク１」（１当量）を入れ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）およびヨウ化エチル（１．２５当量）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去して、透明薄黄褐色油状１１−クロロ−８−エチル−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（単一エナンチオマー、ピーク１から）を収率８７％で得、これはそのまま用いるのに十分な純度であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９６．１、Ｒｔ＝０．８８分。

同様にして、１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク２」を変形して、１１−クロロ−８−エチル−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（単一エナンチオマー、ピーク２から）を得た。両方のエナンチオマーの分析は同一であった。

１１−クロロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「単一エナンチオマー、ピーク１」（１当量）を無水ＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．２５当量）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、ヨウ化ナトリウム（０．２５当量）を添加し、反応物を油浴を使用して５５℃に終夜上げた。１６時間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブライン続いてＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去して、透明薄黄褐色油状８−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１−クロロ１，２，４，５，５ａ，６ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（単一エナンチオマー、ピーク１から）を収率８３％で得、これはさらなる化学反応に用いるのに充分な純度であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．３、Ｒｔ＝１．４８分。

ステップ２：
８−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（１当量）を無水ＴＨＦに溶解し（０．１１１Ｍ）、ＴＨＦ（１Ｍ、３当量）中のＴＢＡＦで処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタンおよび０〜８５％ＥｔＯＡｃ勾配での溶出により精製して、１１−クロロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（単一エナンチオマー、ピーク１から）を収率７４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．１、Ｒｔ＝０．６７分。

同様にして、１１−クロロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン「ピーク２」を変形して、１１−クロロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：２，３］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７（８Ｈ）−オン（単一エナンチオマー、ピーク２から）を得た。両方のエナンチオマーについての分析は同一であった。

（Ｒ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
（Ｒ）−メチル２−（モルホリン−３−イル）アセテート（１．１当量）を、５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１当量）およびＴＥＡ（３当量）とともに無水ＤＭＦ（０．２０６Ｍ）に溶解した。この混合物を８０℃に７２時間加熱し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、揮発物を除去して、深赤色油状物を得、これをＡｃＯＨ：ジオキサン（０．１３９Ｍ）の１：１の混合物に溶かし、鉄粉（１０当量）で処理した。次いで反応物を還流冷却器および撹拌で１１０℃に加熱した。１６時間後、反応物を濾過して、過剰鉄を除去し、揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濾過した。揮発物を除去して、（Ｒ）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率３１．９％で得、これをさらなる化学反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５４．０、Ｒｔ＝０．６１分。

ステップ２：
（Ｒ）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）を無水ＤＭＦに溶解し（０．１９７Ｍ）、炭酸セシウム（２当量）およびヨードエタン（１．５当量）で処理した。この混合物を室温で７２時間撹拌した。この時間期間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させて、粗製の油状（Ｒ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率７６％で得、これをさらなる化学反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８２．１、Ｒｔ＝０．８７分。

（Ｒ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
（Ｒ）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）を無水ＤＭＦに溶解し（０．１９７Ｍ）、炭酸セシウム（１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（１．１当量）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、揮発物を除去して、粗製の油状物を得、これをシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜６５％酢酸エチル勾配）により精製して、（Ｒ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率８１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．３、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ２：
（Ｒ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）をＭｅＯＨに溶解し（０．１１２Ｍ）、メタノール（５当量）中の１．２５ＭＨＣｌで処理した。４５分後、揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去し、そのように得られた残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜７５％酢酸エチル勾配）により精製して、所望の（Ｒ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率７３．３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０、Ｒｔ＝０．６４分。

（Ｓ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成

（Ｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）を無水ＤＭＦに溶解し（０．０６６Ｍ）、炭酸セシウム（２当量）およびヨードエタン（１．５当量）で処理した。この混合物を室温で７２時間撹拌した。この時間期間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させて、油状（Ｓ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率７２．９％で得、これをさらなる化学反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８２．１、Ｒｔ＝０．８７分。

（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」および「ピーク２」の合成

ステップ１：
窒素の雰囲気下で、３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（１．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２当量）、およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）の混合物に、脱気した１，４−ジオキサン／水（４：１、０．２Ｍ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ_４を添加し、懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜７０％酢酸エチル勾配）により精製して、５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体として収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１１．０、Ｒｔ＝０．５３分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.96 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 5.98 (tt, J=2.91, 1.52 Hz, 1 H), 4.45 - 4.77 (m, 2 H), 4.31 (q, J=2.78 Hz, 2 H), 3.95 (t, J=5.43 Hz, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H).

ステップ２：
ｔ−ブタノール／水（２：１、０．２１Ｍ）中の５−クロロ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．８当量）を１０分かけて４回に分けて添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＮＢＳ（０．１当量）を１度に添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。この混合物に、２ＭＮａＯＨ水溶液（３．１８当量）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）を含有する分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜７０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−３−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−５−クロロピリジン−２−アミンを収率６６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２７．１、Ｒｔ＝０．５９分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.99 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 5.13 (br s, 2 H), 4.23 (dd, J=13.69, 3.30 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.82 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.37 (d, J=3.18 Hz, 1 H), 2.23 (dd, J=6.54, 4.83 Hz, 2 H).

ステップ３：
窒素の雰囲気下で、３−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−５−クロロピリジン−２−アミン（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）の混合物に、メタノール（０．１８Ｍ）およびトリエチルアミン（２．５当量）を添加した。水素をバルーンを介して導入し、反応物を水素の雰囲気下で室温で３．５時間撹拌した。反応物を窒素の雰囲気下に置き、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで広範囲に洗浄した。粗生成物をシリカを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、０〜１０％メタノール勾配）により精製して、（ｒａｃ）−４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを薄黄褐色固体として収率４１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．０、Ｒｔ＝０．３７分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.94 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 4.39 - 5.30 (m, 2 H), 4.17 (dd, J=11.54, 4.52 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J=12.05, 2.01 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.71 (dd, J=12.05, 1.00 Hz, 1 H), 3.61 (td, J=11.86, 2.13 Hz, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.42 (qd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 1.58 (br dd, J=13.55, 1.76 Hz, 1 H).

ステップ４：
窒素の雰囲気下で、冷却器を備えた丸底フラスコ中の（ｒａｃ）−４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１当量）およびＣＤＩ（１．７当量）の混合物に、アセトニトリル（０．０５Ｍ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。追加のＣＤＩ（０．１当量）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３（１０ｍｏｌ％）を一度に添加した。反応混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。反応混合物を最初の体積のおよそ１／６に濃縮し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた白色固体を回収し、真空乾燥して、（ｒａｃ）−（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率８８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．０、Ｒｔ＝０．６３分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.92 (s, 1 H), 8.23 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 1.92 (qd, J=12.55, 4.27 Hz, 1 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H).

ステップ５：
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の（ｒａｃ）−（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）続いてヨウ化エチル（１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に懸濁し（１０ｍＬ）、０．１ＭＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）続いてブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、（ｒａｃ）−（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−エチル−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンを白色固体として収率９２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．０、Ｒｔ＝０．９２分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.36 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 4.82 (ddd, J=8.28, 5.90, 4.14 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3 H).

ステップ６：
（ｒａｃ）−（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＤ２１×２５０ｍｍ５ｕｍ、ＣＯ_２溶離液中２０％イソプロパノール）により精製した。第１の溶出ピークで、（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」の単一エナンチオマーを白色固体として収率４５％で得た。第２の溶出ピークで、（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」の逆のエナンチオマーを白色固体として収率４６％で得た。２つのエナンチオマーについてのＬＣＭＳおよび^１ＨＮＭＲデータは一致し、ラセミ体について報告した特性決定データは一致した。

（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」および「ピーク２」の合成

ステップ１：
室温のＤＭＦ（０．３Ｍ）中の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１１ｂＲ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）およびＫＩ（５ｍｏｌ％）の撹拌懸濁液に、４−メトキシベンジルクロリド（１．０５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。追加の４−メトキシベンジルクロリド（０．２当量）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＭＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ_２溶離液中２０％ＭｅＯＨ）により精製した。第１の溶出ピークで、（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」のエナンチオマーを収率４１％で得た。第２の溶出ピークで、（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」の逆のエナンチオマーを収率４２％で得た。２つのエナンチオマーについてのＬＣＭＳおよび^１ＨＮＭＲデータは一致した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７５．０、Ｒｔ＝１．１１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.74 - 6.90 (m, 2 H), 4.94 - 5.10 (m, 2 H), 4.71 - 4.87 (m, 1 H), 3.79 (ddd, J=11.37, 7.07, 3.79 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.51 - 3.67 (m, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 1.98 (dtd, J=14.49, 7.47, 7.47, 3.66 Hz, 1 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H).

（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「Ｐｅａｋ１から」の合成

ステップ１：
（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」（１当量）をＤＣＭに溶解し（０．０３Ｍ）、圧力軽減ねじキャップバイアル中で２３℃でトリフルオロメタンスルホン酸（５当量）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重にクエンチした。反応物をＤＣＭ中の２５％イソプロパノールで分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、続いて無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を除去して、オフホワイトの（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率１３０％で得た（ｐ−メトキシベンジルアルコールは不純物である可能性がある）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．１、Ｒｔ＝０．６４分。

ステップ２：
（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）を、炭酸セシウム（５当量）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．５当量）およびヨウ化ナトリウム（１当量）とともに無水ＤＭＦ（０．０９８Ｍ）に溶解した。反応物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いでこれをＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。傾瀉後、揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜４０％酢酸エチル勾配）により精製して、（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンを収率８１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．２、Ｒｔ＝１．８１分。

ステップ３：
（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン（１当量）を、メタノール（５当量）中の１．２５ＭＨＣｌとともに無水ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解した。反応物を２時間撹拌し、次いで揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄した後、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、揮発物を除去して、全く純粋な（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１から」を収率７１．８％で得、これをさらなる化学反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．１、Ｒｔ＝０．６８分。

（４ａＲ，１１ｂＲ）−１０−ブロモ−７−エチル−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（４当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．５当量）、およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａＲ，１０ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−５−オキソ−４，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートを収率８７％で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.33 (dd, J=2.15, 0.88 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=2.15, 1.39 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=12.00, 4.42 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=11.75, 3.66 Hz, 1 H), 3.45 - 3.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.05 (m, 1 H), 2.50 (ddd, J=14.34, 10.29, 4.42 Hz, 1 H), 2.41 - 2.59 (m, 1 H), 2.16 - 2.28 (m, 1 H), 1.77 (qd, J=12.29, 4.55 Hz, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 9 H).

ステップ２：
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−５−オキソ−４，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。揮発物を圧力下で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｘブリッジ５０×５０ｕｍカラム、５ｍＭＮＨ_４ＯＨ水溶液勾配中５〜２０％ＭｅＣＮ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を収率９７％で２：１ジアステレオマー混合物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４００．９／４０２．９、Ｒｔ＝０．８３および０．８７分。

ステップ３：
２５℃のＤＭＦ（０．１２Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．５当量）およびヨードエタン（１５当量）を添加し、反応物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを白色固体として収率７３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５７．０／４５９．０、Ｒｔ＝１．３０分。

ステップ４：
ＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５当量）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた白色泡状物を、収率８０％で得られた、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸としてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２９．０／４３１．０、Ｒｔ＝０．９６分。

ステップ５：
「乾燥ｍＣＰＢＡ」のおよそ０．０３Ｍ原液を調製した。７０％ｍＣＰＢＡをＤＣＭに溶解し（０．０３Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。そのように得られた溶液を後の反応において使用した。
０℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（１．３当量）および「乾燥ｍＣＰＢＡ」（ＤＣＭ中０．０３Ｍ、１．３当量）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。そのように得られた残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸３−クロロ安息香酸ペルオキシ無水物を無色油状物として収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝５２７．１／５２９．１、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ６：
ベンゼン（０．０３Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸３−クロロ安息香酸ペルオキシ無水物（１．０当量）の溶液を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶かした。Ｋ_２ＣＯ_３（４当量）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメートを無色油状物として収率４９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝３４５．１／３４７．１、Ｒｔ＝１．００分。

ステップ７：
２５℃のジオキサン（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液、１５当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の混合物に溶かし、１０分間激しく撹拌した。得られた混合物を分配した後、水層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを白色固体として収率９３％で得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．１／３０３．１、Ｒｔ＝０．５１分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.71 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 10.9, 10.1 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 13.4, 10.1, 3.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (ddd, J = 11.8, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 12.1, 10.1, 3.9 Hz, 1H), 1.79 (ddt, J = 13.5, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ８：
Ｎ_２下で（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．０当量）およびＣＤＩ（１．８当量）の混合物を、アセトニトリル（０．０７５Ｍ）に溶かし、６０℃で終夜加熱した。次いでトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（０．２当量）を添加し、反応物を１０５℃にさらに加熱し、７日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、半飽和塩化アンモニウム水溶液を含有する分液漏斗に移し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（（４ａＲ，１１ｂＲ）−１０−ブロモ−７−エチル−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オンを白色固体として収率６１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．１／３２９．１、Ｒｔ＝０．９２分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.47 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=2.26, 0.75 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=10.79, 4.52 Hz, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 3 H), 3.96 (dq, J=13.80, 7.03 Hz, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 2 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3 H).

２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドの合成

ステップ１：
−７８℃のヒートガン脱水したフラスコ（ドライアイス／アセトン浴）中で、窒素の雰囲気下で、ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の３−フルオロ−４−メチルピリジン（１当量）の撹拌溶液に、ヘキサン（１．０５当量）中の１．６ＭｎＢｕＬｉを添加し、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。−７８℃の反応混合物に、アセトアルデヒド（１．０５当量）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に上げ、この温度で５分間撹拌し、次いで水の滴下添加を介してクエンチし、徐々に室温に上げた。反応混合物を水を含有する分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、透明油状物を得た。粗生成物をシリカを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−１−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノールを白色固体として収率４３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５６．０、Ｒｔ＝０．４３分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.23 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 5.11 (qd, J=6.53, 1.39 Hz, 1 H), 4.12 - 4.77 (m, 1 H), 2.36 (d, J=1.52 Hz, 3 H), 1.50 (dd, J=6.57, 1.01 Hz, 3 H).

ステップ２：
トルエン（０．２６Ｍ）中の（ｒａｃ）−１−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノール（１当量）の撹拌溶液に、ＭｎＯ_２（３当量）を添加し、反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、１−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノンを透明油状物として収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１５４．１、Ｒｔ＝０．６５分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.35 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 2.72 (d, J=1.26 Hz, 3 H), 2.39 (d, J=1.26 Hz, 3 H).

ステップ３：
０℃で窒素の雰囲気下で、ジクロロメタン（０．５Ｍ）およびＥｔＯＨ（１ｍｏｌ％）中の１−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノン（１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２．５当量）を添加し、反応混合物を室温に上げ、６日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（およそ６０当量）でゆっくりクエンチし、次いで室温に上げ、ジクロロメタンを含有する分液漏斗に移した。この時に、数滴の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加に続いて急速なガス形成が依然として観測された。混合物をエルレンマイヤーフラスコに移し、ジクロロメタンで希釈し、撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を３０分かけてゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水相が塩基性（ｐＨ８〜９）であることをｐＨ紙が示し、追加のＮａＨＣＯ_３の添加に続いてガスの発生は観測されなかった。混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水相をジクロロメタンで１回再抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−４−メチルピリジンを黄色油状物として収率４２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７６．１、Ｒｔ＝０．８７分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.29 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 2.39 (d, J=2.02 Hz, 3 H), 2.08 (t, J=18.82 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -89.59 (d, J=19.50 Hz, 2 F), -127.75 (br t, J=19.50 Hz, 1 F).

ステップ４：
水（０．３８Ｍ）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−４−メチルピリジン（１当量）の溶液に、ＫＭｎＯ_４（３当量）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。二相混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を１ＭＨＣｌ水溶液で酸性化し（およそ０．５当量、水相の紫色のために正確なｐＨを決定することは困難）、酢酸エチルで３回抽出した。３つの後酸性化有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロイソニコチン酸を褐色固体として収率１８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０６．１、Ｒｔ＝０．５８分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 8.51 (br d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 2.06 (t, J=18.95 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4)δppm -90.85 (d, J=19.50 Hz), -124.31 (br s).

ステップ５：
窒素の雰囲気下で、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０５当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロイソニコチン酸（１当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０５当量）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０５当量）の混合物をＤＭＦに溶解し（０．４９Ｍ）、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、真空中で濃縮して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドを黄褐色固体として収率６７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２１．１、Ｒｔ＝１．２６分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.59 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.35 (br d, J=13.14 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 3 H), 2.15 (t, J=18.95 Hz, 3 H), 1.37 (s, 12 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -88.97 (d, J=20.65 Hz), -125.58 - -125.35 (m).

Ｎ−（３−（８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成

ステップ１：
２５℃のＤＭＦ（０．２Ｍ）中の６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．３当量）およびヨードエタン（１．１当量）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−１−エチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色固体として収率８７％で得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５３．０／２５５．０、Ｒｔ＝０．９１分。

ステップ２：
窒素ガスでフラッシュしたＴＨＦ（０．２Ｍ）中の６−ブロモ−１−エチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２当量）続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２触媒（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を順に添加した。得られた反応混合物を４５℃で４５分間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配での溶出により精製して、Ｎ−（３−（８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを淡黄色固体として収率８４％で得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．３、Ｒｔ＝１．１８分。

（６ａＳ，６ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンおよび（６ａＲ，６ｂＲ，９ａＲ，９ｂＲ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンの合成

ステップ１：
ＡｃＯＨ（０．０５Ｍ）中の６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）および２，５−ジヒドロフラン（１０当量）の混合物を、ＵＶＡランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３５００Ａ球）で室温で終夜照射した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、固体を真空乾燥した。そのように得られた残留物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭおよび０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配での溶出を介して精製して、標題（ｒａｃ）−２−ブロモ−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを黄色固体として収率９％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.60 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.06 (d, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９５．１／２９７．１、Ｒｔ＝０．６９分。

ステップ２：
２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（ｒａｃ）−２−ブロモ−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０当量）およびヨードエタン（１．７５当量）を添加し、反応物を３．５時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを白色固体として収率６８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．０／３２５．０、Ｒｔ＝０．９９分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＢ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中１５％ｉ−ＰｒＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、（６ａＳ，６ｂＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを白色固体として収率４３％で得た。第２のピークで、（６ａＲ，６ｂＲ，９ａＲ，９ｂＲ）−２−ブロモ−５−エチル−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを白色固体として収率３９％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．０／３２５．０、Ｒｔ＝０．９９分。

２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン「ピーク１」および２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン「ピーク２」の合成

ステップ１：
２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（ｒａｃ）−２−ブロモ−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２当量）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（８当量）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを無色油状物として収率５５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．３／４５５．３、Ｒｔ＝１．５３分。

ステップ２：
２５℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを白色泡状物として収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．２／３４１．２、Ｒｔ＝０．７５分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−４２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中４５％ｉ−ＰｒＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン「ピーク１」を白色泡状物として収率４０％で得た。第２のピークで、２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６ａ，６ｂ，７，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン「ピーク２」を白色泡状物として収率４３％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．２／３４１．２、Ｒｔ＝０．７５分。

１０−ブロモ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」の合成

ステップ１：
ＮＭＰ（０．２Ｍ）中のエチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）オキセパン−４−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（５当量）を添加し、続いて４−メトキシベンジルアミン（４．５当量）を添加し、混合物を１５０℃で４８時間加熱した。反応物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水でおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンをジアステレオマー混合物として収率６９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１７．１／４１９．１、Ｒｔ＝１．２３および１．２４分。

ステップ２：
１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オンをキラルＳＦＣ（ＩＣ３０×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中４５％ｉ−ＰｒＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」を白色泡状物として収率２９％で得た。第２のピークで、１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク２」を白色泡状物として収率２９％で得た。これらの２つの生成物は同じジアステレオマーの逆のエナンチオマーであり、各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１７．０／４１９．０、Ｒｔ＝１．２３分。第３の溶出ピークで、１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク３」を白色泡状物として収率１３％で得た。第４のピークで、１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４」を白色泡状物として収率１３％で得た。これらの２つの生成物は同じジアステレオマーの逆のエナンチオマーであり、各エナンチオマーについてのＬＣＭＳデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１７．０／４１９．０、Ｒｔ＝１．２４分。

ステップ３：
ＤＣＭ（０．１５Ｍ）中の１０−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４」（１．０当量）の撹拌溶液に、トリフル酸（５当量）をゆっくり添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でゆっくりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１０−ブロモ−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」を結晶性白色固体として収率８９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．１／２９９．１、Ｒｔ＝０．７６。

ステップ４：
２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の１０−ブロモ−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６当量）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．８当量）を添加し、反応物を３時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１０−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」を無色油状物として収率８８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５．２／４５７．２、Ｒｔ＝１．６１分。

ステップ５：
２５℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の１０−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」（１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、１０−ブロモ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，５ａ，７，１１ｂ−ヘキサヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン「ピーク４から」を無色油状物として収率９１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．９／３４２．９、Ｒｔ＝０．７９分。

[実施例１]
９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート

ステップ１：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、モルホリン−３−オン（１．０当量）およびＤＣＭ（０．５Ｍ）を入れた。混合物に、室温で窒素下で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１３．８１ｍｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、翌朝、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空（３０℃、２５０ｍｍＨｇ）中で濃縮して、粗生成物５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジンを定量的に得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 4.12 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=1.41 Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 1.29 (t,J=7.09 Hz, 3 H).

ステップ２：
上記の粗生成物５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジンに、エチル３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．８当量）を添加した。混合物全体をテフロン（登録商標）キャップ付き容器中で１１５℃で８時間加熱すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、週末にかけて放置した。得られた固体をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５３．８、Ｒｔ＝１．０３分。

ステップ３：
ＭＷバイアルに、エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）およびジオキサン：ＤＭＦ（５：１）、０．２Ｍ、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）を入れた。混合物全体をＭＷ中で１２０℃で１５分間加熱し、その後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物エチル９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを単離収率９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５２．３、Ｒｔ＝１．３９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.73 (s, 1 H) 9.00 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.72 -7.80 (m, 3 H) 7.34 - 7.56 (m, 2 H) 4.87 (s, 2 H) 4.10 - 4.34 (m, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 1.29 (t, J=7.15 Hz, 3 H).

[実施例２]
９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸

ステップ１：
バイアルに、エチル９−（２−メチル−５−（２（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）を入れ、次いでＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１）（０．２Ｍ）を添加し、次いでＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳは所望の生成物が主要種として形成したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌ（水中）を使用してｐＨ＝１に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、淡橙色固体を得、これをＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性方法）により精製して、所望の生成物を単離収率６．８％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．３、Ｒｔ＝０．８１分（塩基性方法）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.76 (s, 1 H) 9.00 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.20 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.31, 1.10 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 4.45 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H).

[実施例３]
（ｒａｃ）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
３０ｍＬバイアルに、エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）を入れ、次いでＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水（３：２：１比、０．２Ｍ）、続いてＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１０分間加熱すると、厚い薄黄色沈殿物が生じ、撹拌することが困難になった。この段階で、水を添加し、次いでスラリーをさらに３０分間加熱して、エチルエステルを完全に加水分解した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を４．０ＮＨＣｌ（水性）を使用してｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により集め、ＴＨＦで２回、トルエンで１回共沸し、高真空下で恒量まで乾燥して、所望の生成物９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸を単離収率７７％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．８、Ｒｔ＝１．１２分。

ステップ２：
９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．１５Ｍ）、次いでＮａＢＨ_４（４．０当量）を、発泡を制御下に保つために室温で少量ずつ添加した。ＮａＢＨ_４添加を完了した後、ｐＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１当量）を添加した。７０℃に維持した油浴中に混合物を置き、１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、アセトンの添加によりクエンチし、次いで真空中で濃縮した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを残留物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オンを単離収率４０．７％でかすかな黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．８、Ｒｔ＝１．２９分。

ステップ３：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．３Ｍ）、混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ添加し、混合物を室温に上げ、２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは完全なケトン還元を示した。反応混合物をアセトンの添加によりクエンチし、次いで揮発物を真空中で蒸発した。残留物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オールをオフホワイトの固体として単離収率９９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝２６７．９、Ｒｔ＝１．１６分。生成物の相対立体化学は２Ｄ−ＮＭＲによって確認し、相対立体化学はトランスと確定した。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.22 (dd, J=8.19, 0.94 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.14, 1.83 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 4.78 (td, J=9.06,6.45 Hz, 1 H) 3.91 - 3.97 (m, 1 H) 3.77 (ddd, J=11.20, 3.20, 0.85 Hz, 1 H) 3.62 (td, J=11.72, 2.82 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.33, 1.69 Hz, 1 H) 3.28 (t, J=10.82 Hz, 1 H) 3.17 (tt, J=10.76, 3.02 Hz, 1 H) 2.79 (td, J=12.09, 3.58 Hz, 1 H) 2.07 (ddd, J=12.42, 6.12, 2.92 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 1.59 (dt, J=12.38,10.75 Hz, 1 H).

ステップ４：
ＭＷバイアルに、（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、次いでジオキサン（０．１３Ｍ）、最後に２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を入れた。混合物をＭＷ中で１２０℃で１５分間撹拌し、室温に冷却した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として単離収率３０．５％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６６．２、Ｒｔ＝１．３０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.63 (s, 1 H) 8.98 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1H) 7.60 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.64 - 6.74 (m, 2 H) 5.36 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 4.72 - 4.88 (m, 1 H) 3.68 -3.97 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 2 H) 2.62 - 2.79 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.43 - 1.61 (m, 1 H).

[実施例４および実施例５]
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ラセミ（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.63 (s, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.64 - 6.73 (m, 2 H) 5.36 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 4.68 - 4.83 (m, 1 H) 3.67 - 3.97 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.52, 2.38 Hz, 1 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.54 (q, J=11.37 Hz, 1 H);（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６６．２、Ｒｔ＝１．３０分。第２の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.64 (s, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 5.36 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 4.71 - 4.84 (m, 1 H) 3.66 -3.99 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.52, 2.38 Hz, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 1.54 (q, J=11.41 Hz, 1 H);（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６６．２、Ｒｔ＝１．３０。

以下の化合物は実施例３のステップ４に従って調製した。

[実施例１３および実施例１４]
（ｔｒａｎｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｔｒａｎｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.58 (s, 1 H) 8.79 - 8.95 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=5.01, 1.34 Hz, 1 H) 7.54 - 7.73 (m, 2 H) 7.42(dd, J=7.76, 0.67 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.54 - 6.74 (m, 2 H) 5.36 (br. s., 1 H) 4.77 (dd, J=10.64, 6.24 Hz, 1 H) 3.69 - 3.98 (m, 3 H) 3.55(td, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 2 H) 2.67 (td, J=12.01, 3.48 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.89 - 2.13 (m, 4 H) 1.54 (q, J=11.37 Hz, 1 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６２．１、Ｒｔ＝１．３８分。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.58 (s, 1 H) 8.79 - 8.95 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=5.01, 1.34 Hz, 1 H) 7.54 - 7.73 (m, 2 H) 7.42(dd, J=7.76, 0.67 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.54 - 6.74 (m, 2 H) 5.36 (br. s., 1 H) 4.77 (dd, J=10.64, 6.24 Hz, 1 H) 3.69 - 3.98 (m, 3 H) 3.55(td, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 2 H) 2.67 (td, J=12.01, 3.48 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.89 - 2.13 (m, 4 H) 1.54 (q, J=11.37 Hz, 1 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６２．１、Ｒｔ＝１．３８分。

（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール

ステップ１：
（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．２当量）、安息香酸（２．０当量）をＴＨＦ中に懸濁し（０．２５Ｍ）、０℃に冷却した。次いでＤＩＡＤ（１．０当量）を滴下添加した。混合物を室温に２時間かけて上げると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−イルベンゾエートを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９０．１、Ｒｔ＝１．７１分。

ステップ２：
３０ｍＬバイアルに、（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−イルベンゾエートおよびＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水（比３：２：１、０．２Ｍ）を入れ、次いで室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２５８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オールを無色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝２６７．９、Ｒｔ＝１．１６分。

[実施例１５]
（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ＭＷバイアルに、（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄ−Ｃｙ（０．１当量）、次いでジオキサン：水（１０：１）（０．２Ｍ）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得、これを５０／５０ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６６．３．１、Ｒｔ＝１．３１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.63 (s, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.04 Hz, 1 H) 7.58 - 7.72 (m, 2 H) 7.15 - 7.49 (m, 2 H) 6.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.63 - 6.73 (m, 1 H) 5.10 - 5.44 (m, 1 H) 4.43 - 4.88 (m, 1 H) 3.48 - 4.06 (m, 4 H) 3.01 - 3.29 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.95, 3.48 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 1.75 (dt, J=13.27, 2.48 Hz, 1 H) 1.39 - 1.61 (m, 1 H).

以下の化合物は実施例１５に従って調製した。

[実施例１９および実施例２０]
（ｃｉｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｃｉｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.59 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.89 - 8.06 (m, 1 H) 7.57 - 7.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.35 (m,2 H) 6.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=7.64, 1.41 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J=11.25, 2.93 Hz, 1 H)3.69 - 3.86 (m, 2 H) 3.59 (td, J=11.58, 2.63 Hz, 1 H) 3.12 - 3.28 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.98, 3.55 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H)1.75 (dt, J=13.33, 2.38 Hz, 1 H) 1.43 - 1.60 (m, 1 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６２．４、Ｒｔ＝１．３０分。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.59 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.89 - 8.06 (m, 1 H) 7.57 - 7.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.35 (m,2 H) 6.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=7.64, 1.41 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J=11.25, 2.93 Hz, 1 H)3.69 - 3.86 (m, 2 H) 3.59 (td, J=11.58, 2.63 Hz, 1 H) 3.12 - 3.28 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.98, 3.55 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H)1.75 (dt, J=13.33, 2.38 Hz, 1 H) 1.43 - 1.60 (m, 1 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６２．４、Ｒｔ＝１．３０分。

[実施例２１]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
ＭＷバイアルに、（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）次いでトリエチルシラン（８．９当量）続いてＴＦＡ（１８．４当量）を入れた。混合物をＭＷ中で１４０℃で１５分間撹拌し、その間、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で処理し、発泡が静まった後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリンを得、これをそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．８、Ｒｔ＝１．２２分。

ステップ２：
９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）中で合わせ、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、得られた固体を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によりさらに精製し、シリカをこすり落とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）中に懸濁し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＡＣＮ／水（５０：５０）に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（３−（１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを単離収率４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４６８．１、Ｒｔ＝１．５８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.50 - 10.72 (m, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.16 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m,2 H) 7.28 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.52, 1.41 Hz, 1 H) 3.79 - 3.97 (m, 2 H) 3.70 (d,J=11.62 Hz, 1 H) 3.56 (td, J=11.62, 2.69 Hz, 1 H) 3.21 (t, J=10.70 Hz, 1 H) 3.00 (tt, J=10.38, 3.01 Hz, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 2H) 2.22 (s, 3 H) 1.77 - 1.98 (m, 1 H) 1.49 - 1.67 (m, 1 H).

[実施例２２]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解し（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。次いでメチルマグネシウムヨージド（１．５当量）を滴下添加すると、混合物は濁黄色になった。２時間後、反応物は飽和した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オールを単離収率５８％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝２８１．９、Ｒｔ＝１．２２分。

ステップ２：
（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量））、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）をジオキサン（０．１Ｍ）中で合わせ、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４８０．１、Ｒｔ＝１．４１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.53 - 10.66 (m, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.18 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.60 - 7.73 (m,2 H) 7.49 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.58 - 6.75 (m, 2 H) 4.97 - 5.14 (m, 1 H) 3.51 - 4.01 (m, 4 H) 2.99 - 3.26 (m, 2 H) 2.64 -2.80 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.34 - 1.54 (m, 3 H).

実施例２３の化合物は、適切な出発物質を使用して上記の方法に従って調製した。

[実施例２４および実施例２５]
Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.57 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.49 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 3.70 - 3.98 (m, 3 H) 3.56 (td, J=11.55, 2.57 Hz, 1 H) 3.01 - 3.15(m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.43 (s, 3 H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４７６．１、Ｒｔ＝１．４１分。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.57 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.01, 0.61 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.72 (m, 2H) 7.49 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.59 - 6.82 (m, 2 H) 5.04 (br s, 1 H) 3.70 - 4.02 (m, 3 H) 3.56 (td, J=11.68, 2.57 Hz, 2 H) 2.99 - 3.19 (m, 2 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.43 (s, 3 H;ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝４７６．１、Ｒｔ＝１．４１分。

[実施例２６および実施例２７]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
エチル９−ブロモ−６−オキソ−１，２，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をバイアルに入れ、ＣｕＩ（２．０当量）続いてＴＨＦ（０．１Ｍ）を添加した。混合物を窒素下で−７８℃に冷却し、その間、反応塊を撹拌することが非常に困難になった。次いでメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（４．５当量）を滴下添加し、混合物を同じ温度で１時間激しく撹拌し、その間、ＬＣＭＳは、未反応出発物質とともに所望の生成物の形成を示した（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０．０、１．４５分）。したがって、反応混合物を−４０℃に上げ、ＭｅＭｇＢｒ（１．５ｍＬ）をさらに添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。最後に、反応混合物をクエン酸およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。二相混合物をセライトに通して濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物エチル９−ブロモ−４ａ−メチル−６−オキソ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを黄色固体として単離収率１９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７０．０、Ｒｔ＝１．４５分）。

ステップ２：
９−ブロモ−４ａ−メチル−６−オキソ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレート（１．０当量）をＴＦＡ中に懸濁し（０．１Ｍ）、１２０℃で３時間加熱し、その間、完全な脱炭酸が観測された。反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９−ブロモ−４ａ−メチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オンをかすかな黄色の固体として単離収率５４％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０、Ｒｔ＝１．３６分。

ステップ３：
９−ブロモ−４ａ−メチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）をＭｅＯＨ中に懸濁し（０．０４Ｍ）、次いでＮａＢＨ_４（３．０当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、アセトンの添加によりクエンチした。揮発物を真空中で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の物質９−ブロモ−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オールをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．１、Ｒｔ＝１．２３分）。

ステップ４：
バイアルに、９−ブロモ−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）を入れ、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）をジオキサン（０．１Ｍ）中で合わせ、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩基性ＨＰＬＣにより精製して、２つの別個のジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマーを２Ｄ−ＮＭＲによってトランスであると決定した。（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．４、Ｒｔ＝１．３３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.56 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.01, 0.61 Hz, 1 H) 8.76 - 9.04 (m, 1 H) 8.17 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.93 - 8.07 (m, 1H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.70, 0.86 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=7.70, 1.47 Hz, 1 H) 6.54 - 6.59 (m,1 H) 6.51 (s, 1 H) 5.15 - 5.40 (m, 1 H) 4.77 (dt, J=11.37, 6.72 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=11.31, 3.61 Hz, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.42 (dd, J=10.03,2.45 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 2.82 (td, J=12.35, 3.91 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.87 (dd, J=12.17, 6.79 Hz, 1 H)1.50 - 1.64 (m, 1 H) 1.04 - 1.21 (m, 3 H).（ｃｉｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．４、Ｒｔ＝１．３３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.57 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.01, 0.61 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.01, 1.47 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.18 - 7.39 (m, 2 H) 6.72 (dd, J=7.70, 1.47 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 4.63 (q, J=4.77 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=11.13, 3.67 Hz, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 2 H) 3.26 (br d, J=2.81 Hz, 1 H) 2.96 (td, J=12.26, 3.97 Hz, 1 H)2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.84 (dd, J=13.63, 5.81 Hz, 1 H) 1.69 (dd, J=13.57, 4.52 Hz, 1 H) 1.19 (s, 3 H).

[実施例２８]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）およびラセミ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０当量）をＴＨＦ中に懸濁した（０．５Ｍ）。混合物に、テトラエトキシチタン（２．０当量）を添加し、溶液を６０℃で終夜撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、未反応出発物質（主）とともに２つの必要なジアステレオマーの形成を示した。したがって、さらに１０当量のチタンテトラエトキシドを添加し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。経過時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、スラリーを調製し、次いでこれをセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物Ｎ−（９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８７．０、Ｒｔ＝１．４８およびＲｔ＝１．５２分。

ステップ２：
Ｎ−（９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（０．０６Ｍ）に溶解し、次いでＮａＢＨ_４（２．０当量）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をアセトンの添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ−（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．９、Ｒｔ＝１．３５およびＲｔ＝１．３９分。

ステップ３：
Ｎ−（９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）をマイクロ波バイアルに入れ、次いでジオキサン／ＤＭＦ（６：１）（０．１Ｍ）を添加した。次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物が主要種として形成したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ−（３−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得、これをそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８７．２、Ｒｔ＝１．５５分。

ステップ４：
Ｎ−（３−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）をＭｅＯＨに溶解し（０．０５Ｍ）、ジオキサン（４０当量）中の４．０ＮＨＣｌで処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−アミノ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として収率１０％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.70 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=4.95, 1.04 Hz, 1 H) 7.63 -7.71 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.89, 1.28 Hz, 1 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 3.85 -4.06 (m, 3 H) 3.76 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 3.59 (td, J=11.68, 2.45 Hz, 1 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 3 H) 1.65 (q,J=11.53 Hz, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ−Ｈ）−＝４８１．４、Ｒｔ＝１．２８分（塩基性方法）。

[実施例２９]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（６−アセトアミド−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）

ステップ１：
Ｎ−（３−（６−アミノ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをピリジンに溶解し（０．０５Ｍ）、無水酢酸（４０当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−アセトアミド−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として単離収率１６％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.63 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.25 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.76, 0.92 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.70(dd, J=7.76, 1.41 Hz, 1 H) 5.15 (ddd, J=11.62, 8.50, 6.54 Hz, 1 H) 3.68 - 3.98 (m, 3 H) 3.57 (td, J=11.62, 2.45 Hz, 1 H) 3.08 - 3.24 (m, 2 H) 2.62 -2.74 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 4 H) 1.47 - 1.60 (m, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．４、Ｒｔ＝１．３６分。

[実施例３０]
（ｒａｃ）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
ｔｒａｎｓ−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６−オール（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．３Ｍ）、０℃に冷却した。次いでＮａＨ（１．２当量）を一度に添加し、その後、反応物の色は淡黄色になった。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（ＭＴＢＥ中２．０Ｍ）（１．５当量）を滴下添加し、混合物を室温に上げた。混合物を２時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリンをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０、Ｒｔ＝１．４６分。

ステップ２：
９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）をマイクロ波バイアルに入れ、次いでジオキサン（０．１Ｍ）を添加した。次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＭＷ中で１２０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として単離収率３４％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．５、Ｒｔ＝１．５１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) a ppm 10.63 (s, 1 H) 8.99 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.54 - 7.74 (m, 2H) 7.23 - 7.37 (m, 1 H) 6.61 - 6.79 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=10.15, 5.99 Hz, 1 H) 3.79 - 3.98 (m, 2 H) 3.72 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 3.56 (td, J=11.62,2.57 Hz, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.07 - 3.30 (m, 2 H) 2.68 (td, J=12.07, 3.48 Hz, 1 H) 2.15 - 2.30 (m, 4 H) 1.48 (q, J=11.09 Hz, 1 H).

以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例からの方法を使用して調製した。

[実施例３３]
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。次いでＮａＨ（１．２当量）を一度に添加し、その後、反応物の色は淡黄色になった。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（ＭＴＢＥ中２．０Ｍ）（１．５当量）を滴下添加し、混合物を室温に上げ、２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．１、Ｒｔ＝０．８１分。

ステップ２：
９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（粗製物）（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）をマイクロ波バイアルに入れ、次いでジオキサン（０．１Ｍ）を添加した。次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を添加し、混合物を加熱ブロック中で１００℃で１時間撹拌すると、所望の生成物への完全な変換が観測された。反応混合物を室温に冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを遊離塩基として単離収率４９．６％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．２、Ｒｔ＝１．２５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.64 (s, 1 H) 8.88 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.07, 1.53 Hz, 1 H) 7.91(d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 4.53 (dd, J=9.41, 6.48 Hz, 1 H)3.70 - 3.98 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.71, 2.75 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 3 H)1.69 (dt, J=12.93, 9.86 Hz, 1 H).

実施例３４の化合物は、上記の実施例からの方法および適切な出発物質を使用して調製した。

[実施例３５および実施例３６]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.64 (s, 1 H) 8.88 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.07, 1.53 Hz, 1 H) 7.91(d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 4.53 (dd, J=9.41, 6.48 Hz, 1 H)3.70 - 3.98 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.71, 2.75 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 3 H) 1.69 (dt, J=12.93, 9.86 Hz, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．２、１．２５分。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−メトキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.64 (s, 1 H) 8.88 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.07, 1.53 Hz, 1 H) 7.91(d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 4.53 (dd, J=9.41, 6.48 Hz, 1 H)3.70 - 3.98 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.71, 2.75 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 3 H) 1.69 (dt, J=12.93, 9.86 Hz, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．２、Ｒｔ＝１．２５分。

ステップ１：
（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１．０当量）トリフェニルホスフィン（１．２当量）、安息香酸（２．０当量）をＴＨＦ中に懸濁し（０．２５Ｍ）、０℃に冷却した。次いでＤＩＡＤ（１．０当量）を滴下添加し、混合物を室温に２時間かけて上げると、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−イルベンゾエートを定量的に得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９０．１、Ｒｔ＝１．７１分。

ステップ２：
３０ｍＬバイアルに、（ｃｉｓ）−９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−イルベンゾエート（１．０当量）およびＴＨＦ（０．１）を入れ、次いで室温で１．０ＭＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールを、定量的収率を仮定して、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８５．８、Ｒｔ＝１．１６分。

[実施例３７]
（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
バイアルに、９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を入れ、混合物を加熱ブロック中で１００℃で１時間撹拌すると、所望の生成物への完全な変換が観測された。反応混合物を室温に冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として単離収率５４％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．１、Ｒｔ＝１．２１分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.69 (s, 1 H) 10.50 - 10.97 (m, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H)7.90 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 5.42 (br s, 1 H)4.60 (br s, 1 H) 3.77 - 4.08 (m, 3 H) 3.58 (td, J=11.65, 2.63 Hz, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 2.75 (td, J=12.01, 3.48 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.80 - 1.96 (m, 1 H) 1.53 - 1.72 (m, 1 H).

実施例３８の化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例からの方法を使用して調製した。

[実施例３９および実施例４０]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解し（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。次いでエーテル（２．５当量）中の３．０Ｍメチルマグネシウムヨージドを滴下添加すると、混合物は濁黄色になった。２時間後、反応物は飽和した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物９−ブロモ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールを２．７：１ジアステレオマー混合物として得、ここで、トランス付加物は単離収率６８．１％で主であった。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．７８分。

ステップ２：
バイアルに、（ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−（（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を入れ、混合物をＭＷ中で１２０℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相酸性ＨＰＬＣにより精製して、所望のジアステレオマーをＴＦＡ付加物として得た。

（ｒａｃ）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、単離収率２２％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１、Ｒｔ＝１．０２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.77 (s, 1 H) 9.01 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.16 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.34 Hz, 1H) 7.70 - 7.81 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.85 - 4.05 (m, 3 H) 3.55 (td, J=11.83, 2.63 Hz, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.24 (t, J=10.82 Hz, 1 H)2.96 (td, J=12.29, 3.42 Hz, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 1.84 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 1.57 (s, 3 H).

（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、単離収率１６．４％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１、Ｒｔ＝１．０７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.59 - 10.95 (m, 1 H) 8.88 - 9.11 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.34 Hz,1 H) 7.64 - 7.85 (m, 3 H) 7.31 - 7.51 (m, 2 H) 3.92 - 4.06 (m, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 1 H) 3.42 - 3.66 (m, 1 H) 3.15 - 3.38 (m, 2 H) 2.71 - 3.05 (m, 1H) 2.26 (d, J=1.96 Hz, 3 H) 1.79 - 2.09 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 4 H).

[実施例４５]
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチル−３ｂ，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−１０−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）をＤＭＦ−ＤＭＡ（１５当量）で処理し、混合物を１００℃で３時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し（０．２Ｍ）、メチルヒドラジン（５当量）で処理した。この混合物を室温で７２時間かけて撹拌して、黄色懸濁液を得た。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物１０−ブロモ−２−メチル−３ｂ，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを単離収率１３．２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．９、Ｒｔ＝１．３５分。

ステップ２：
１０−ブロモ−２−メチル−３ｂ，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、２．０ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）をジオキサン（１．０ｍＬ）中で合わせ、混合物をＭＷ中で１３０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４の短いプラグに通過させ、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２０．４、Ｒｔ＝１．４２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.66 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.63 - 7.77 (m, 3 H)7.20 - 7.42 (m, 2 H) 6.72 - 6.92 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=10.03, 3.30 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=11.19, 2.87 Hz, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 3.95 (dd, J=10.88, 3.06 Hz,1 H) 3.47 - 3.69 (m, 3 H) 2.92 (td, J=11.74, 3.42 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H).

[実施例４６]
（ｒａｃ）（ｔｒａｎｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ＭＷバイアルに、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、２−クロロ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−オール（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．０当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）およびジオキサン：ＤＭＦ：水（５：１：１）（０．１Ｍ）を入れた。バイアルにキャップをし、ＭＷ中で１３０℃で３０分間撹拌し、混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相塩基性ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（ｔｒａｎｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［３’，４’：５，６］ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．４、Ｒｔ＝０．７２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.69 (s, 1 H) 8.88 (dd, J=5.01, 0.61 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 7.71- 7.83 (m, 2 H) 7.35 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 5.73 (br s, 1 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 3.78 - 4.01 (m, 3 H) 3.51 (td, J=11.71, 2.51 Hz, 2 H)3.29 (br s, 1 H) 2.94 (br s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.23 (ddd, J=12.81, 5.72, 3.48 Hz, 1 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 1 H).

[実施例４９]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
ＭＷバイアルに、（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５−ジイル）ジメタノール（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（５１．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）およびジオキサン：ＤＭＦ：水（５：１：１）（０．１Ｍ）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２、Ｒｔ＝１．２９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.61 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.25, 2.26Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=7.52, 1.28 Hz, 1 H) 4.44 -4.68 (m, 2 H) 3.70 - 4.05 (m, 3 H) 3.35 - 3.56 (m, 6 H) 3.11 - 3.29 (m, 1 H) 2.87 (td, J=12.38, 3.36 Hz, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H).

[実施例５２および実施例５３]
Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=0.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=7.52, 1.28 Hz, 1 H) 4.44 - 4.69(m, 2 H) 3.71 - 4.05 (m, 3 H) 3.36 - 3.56 (m, 6 H) 3.20 (dd, J=10.64, 2.69 Hz, 1 H) 2.82 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t,J=19.07 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．２、Ｒｔ＝１．２６分。第２の溶出ピークで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=0.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=7.52, 1.28 Hz, 1 H) 4.44 - 4.69(m, 2 H) 3.71 - 4.05 (m, 3 H) 3.36 - 3.56 (m, 6 H) 3.20 (dd, J=10.64, 2.69 Hz, 1 H) 2.82 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t,J=19.07 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．２、Ｒｔ＝１．２６分。

[実施例５４]
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メチル−３−（２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］−９−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５−ジイル）ジメタノール（１．０当量）をＴＨＦに溶解し（０．１５Ｍ）、０℃に冷却した。次いでブチルリチウム（０．９５当量）を滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ中のＴｓＣｌ（１．０当量）を添加し、混合物を１時間撹拌し、その間、所望のトシレート中間体が、ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．２、１．２６分によって主生成物として見られた。次いでブチルリチウム（０．９５当量）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱し、その間、所望の生成物が主付加物として生じた。反応混合物を水の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物９−ブロモ−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］を単離収率７９％で得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．９、Ｒｔ＝１．３６分。

ステップ２：
ＭＷバイアルに、９−ブロモ−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）を添加し、次いでジオキサン：水（１０：１）（０．１Ｍ）を添加した。バイアルにキャップをし、混合物をＭＷ中で１２０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（４−メチル−３−（２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］−９−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．１、Ｒｔ＝１．４０分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.61 (s, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.18 (dd, J=4.89, 1.10 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.19, 2.32Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.48 -4.67 (m, 2 H) 4.26 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 4.17 (dd, J=11.13, 2.93 Hz, 1 H) 3.78 - 3.93 (m, 2 H) 3.63 (t, J=10.94 Hz, 1 H) 3.55 (td, J=11.68, 2.45 Hz, 1H) 3.36 (dd, J=10.70, 3.00 Hz, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 2.90 (td, J=12.38, 3.48 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H).

[実施例５７および実施例５８]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］−９−イル）フェニル）イソニコチンアミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，３’−オキセタン］−９−イル）フェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割した。第１の溶出ピークで、（Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１’，２’，４’，４ａ’−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン］−９’−イル）フェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=5.07, 1.41 Hz, 1 H) 7.56 - 7.75 (m, 2 H) 7.26 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.46 - 4.68 (m, 2 H) 4.13 - 4.31 (m, 3 H) 3.84 (dd, J=11.68, 2.26 Hz, 2 H) 3.49 - 3.68 (m, 2 H) 3.38 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 2.99 - 3.14 (m, 2 H) 2.90 (td, J=12.47, 3.55 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.95 - 2.12 (m, 3 H).ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０６．１、Ｒｔ＝１．３９分。第２の溶出ピークで、（Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１’，２’，４’，４ａ’−テトラヒドロ−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン］−９’−イル）フェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=5.07, 1.41 Hz, 1 H) 7.56 - 7.75 (m, 2 H) 7.26 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.46 - 4.68 (m, 2 H) 4.13 - 4.31 (m, 3 H) 3.84 (dd, J=11.68, 2.26 Hz, 2 H) 3.49 - 3.68 (m, 2 H) 3.38 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 2.99 - 3.14 (m, 2 H) 2.90 (td, J=12.47, 3.55 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.95 - 2.12 (m, 3 H).ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０６．１、Ｒｔ＝１．３９分。

[実施例５９]
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
ＭＷバイアルに、（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）を添加し、次いでジオキサン：ＤＭＦ：水（５：１：０．２）（０．１Ｍ）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ次いでカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを４：１ジアステレオマー混合物として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９８．４、Ｒｔ＝１．３４分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.61 (s, 1 H) 8.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.04 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1 H)7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 6.58 - 6.83 (m, 2 H) 3.94 (dd, J=11.19, 3.00 Hz, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.46 - 3.71 (m, 3H) 2.59 - 2.94 (m, 5 H) 2.22 (s, 4 H) 1.63 - 1.83 (m, 1 H).

[実施例６２および実施例６３]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣによって分割して、各ジアステレオマーの単一エナンチオマーを得た。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.57 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 3.81 - 4.04 (m, 2 H) 3.52 - 3.75 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.70 -1.84 (m, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１、Ｒｔ＝２．３６分（ＳＱ４）。第４の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.57 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 3.81 - 4.04 (m, 2 H) 3.52 - 3.75 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.70 -1.84 (m, 1 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１、Ｒｔ＝２．３６分（ＳＱ４）。

[実施例６４および実施例６５]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドのキラルＳＦＣで、Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドイソニコチンアミドとして第２の溶出ピークを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 4.59 (t, J=4.89 Hz, 1 H)3.71 - 3.90 (m, 3 H) 3.43 - 3.64 (m, 3 H) 2.63 - 2.95 (m, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 1.87 - 2.13 (m, 5 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１、Ｒｔ＝２．３４分（ＳＱ４）。第３の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.56 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 4.59 (t, J=4.89 Hz, 1 H)3.71 - 3.90 (m, 3 H) 3.43 - 3.64 (m, 3 H) 2.63 - 2.95 (m, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 1.87 - 2.13 (m, 5 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１、Ｒｔ＝２．３４分（ＳＱ４）。

[実施例６６]
（ｒａｃ）−Ｎ−メチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

ステップ１：
ＭＷバイアルに、９−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）次いでジオキサン：ＤＭＦ：水（５：１：０．２）（０．１Ｍ）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−メチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを遊離塩基として単離収率３３．３％で４：１ジアステレオマー比で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.63 (s, 1 H) 8.99 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 0.98 Hz, 1 H) 8.08 (q, J=4.40 Hz, 1H) 7.57 - 7.74 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 1 H) 3.39 - 3.97 (m, 4 H) 2.73 -3.25 (m, 5 H) 2.55 - 2.68 (m, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.16 - 2.26 (m, 3 H) ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．１、Ｒｔ＝１．３３分。

[実施例６９および実施例７０]
９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドのキラルＳＦＣで、すべての４つの可能な化合物の分離を得た。第１の溶出ピークで、メチル（４ａＲ，５Ｒ）−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.89 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 7.57 -7.75 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.52, 1.41 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=13.08 Hz, 1 H)3.61 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.55 (m, 3 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 2.73 - 2.92 (m, 3 H) 2.62 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１、Ｒｔ＝２．２５分（ＳＱ４）。第２の溶出ピークで、メチル（４ａＳ，５Ｓ）−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.89 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 7.57 -7.75 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.52, 1.41 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=13.08 Hz, 1 H)3.61 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.55 (m, 3 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 2.73 - 2.92 (m, 3 H) 2.62 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１、Ｒｔ＝２．２５分（ＳＱ４）。

[実施例７１および実施例７２]
９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドのキラルＳＦＣで、メチル（４ａＳ，５Ｒ）−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートとして第３のピークを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.58 (s, 1 H) 8.78 - 8.95 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.08 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=5.07, 1.41 Hz, 1 H)7.68 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.64 (dd,J=7.58, 1.34 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=11.25, 2.81 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H) 3.53 (td, J=11.58, 2.63 Hz, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 2.90 - 3.01 (m, 1H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.63 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１、Ｒｔ＝２．２６分（ＳＱ４）。第４の溶出ピークで、メチル（４ａＲ，５Ｓ）−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.58 (s, 1 H) 8.78 - 8.95 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.08 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=5.07, 1.41 Hz, 1 H)7.68 (dd, J=8.19, 2.20 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.64 (dd,J=7.58, 1.34 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=11.25, 2.81 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H) 3.53 (td, J=11.58, 2.63 Hz, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 2.90 - 3.01 (m, 1H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.63 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１、Ｒｔ＝２．２６分（ＳＱ４）。

[実施例７３]
（ｒａｃ）−Ｎ−エチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

ステップ１：
バイアルに、９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）、およびＤＭＦ（０．３Ｍ）を入れた。混合物に、ＤＩＥＡ（２．５当量）続いて（ＴＨＦ中の）エチルアミン（１．２当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物９−ブロモ−Ｎ−エチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを定量的収率で得、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．９、Ｒｔ＝１．２７分。

ステップ２：
ＭＷバイアルに、９−ブロモ−Ｎ−エチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．０当量）、ＸＰｈｏｓＧ２Ｐｄサイクル（０．１当量）次いでジオキサン：ＤＭＦ：水（５：１：０．２）（０．１Ｍ）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−エチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを遊離塩基として単離収率３３．３％で５．５：１ジアステレオマー比で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.62 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.09 - 8.24 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=8.19, 2.32 Hz, 1 H)7.61 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.34 Hz, 1 H) 3.89 (dd,J=11.19, 2.75 Hz, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 2 H) 3.03 - 3.23 (m, 4 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.05 (t, J=7.21 Hz, 3 H) ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３９．２、Ｒｔ＝１．３８分。

[実施例７６および実施例７７]
９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミド

キラルＳＦＣ９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドで、全４つの化合物の分離を得たが、２つの主エナンチオマーだけを特性決定および分析に用いた。第１の溶出ピークで、メチル（４ａＲ，５Ｒ）−Ｎ−エチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.22 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=11.13, 2.57 Hz, 1 H) 3.69 -3.82 (m, 2 H) 3.53 (td, J=11.58, 2.38 Hz, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 4 H) 2.87 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J=12.01, 9.81, 5.07 Hz, 1 H)2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.05 (t, J=7.21 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．１、Ｒｔ＝２．３９分（ＳＱ４）。第２の溶出ピークで、（４ａＳ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−９−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボキサミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 1.22 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=11.13, 2.57 Hz, 1 H) 3.69 -3.82 (m, 2 H) 3.53 (td, J=11.58, 2.38 Hz, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 4 H) 2.87 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J=12.01, 9.81, 5.07 Hz, 1 H)2.22 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.05 (t, J=7.21 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．１、Ｒｔ＝２．３９分（ＳＱ４）。

[実施例７８]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ステップ１：
（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）をジオキサン（０．１Ｍ）中で合わせ、次いで２．０ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）を添加した。混合物を加熱ブロック中で１０５℃で２時間加熱した。経過時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３５分（ＳＱ４）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.58 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.07, 0.67 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=4.95, 1.41 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.25,2.26 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 6.59 - 6.71 (m, 1 H) 5.28 (br s, 1 H) 3.75 -4.13 (m, 3 H) 3.43 - 3.69 (m, 4 H) 2.77 - 3.39 (m, 8 H) 2.23 (s, 3 H) 1.94 - 2.13 (m, 3 H).

実施例７９の以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例からの方法を使用して調製した。

[実施例８０および実施例８１]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドのキラルＳＦＣで、全４つの化合物の分離を得た。第１の溶出ピークで、メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.56 - 7.73 (m, 2 H) 7.28 (d,J=8.31 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.70 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=11.19, 2.75 Hz, 1 H) 3.73 -3.92 (m, 2 H) 3.43 - 3.64 (m, 4 H) 3.01 - 3.29 (m, 2 H) 2.73 - 2.92 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.07 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３３分（ＳＱ８）。第３の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(pm) 10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.49 - 7.80 (m, 2 H) 7.28 (d,J=8.31 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.57 - 6.88 (m, 2 H) 5.29 (br t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.03 (br dd, J=10.94, 2.38 Hz, 1 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 4 H) 2.99 - 3.29 (m, 2 H) 2.73 - 2.94 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.07 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３３分（ＳＱ８）。

[実施例８２および実施例８３]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドのキラルＳＦＣで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドとして第２のピークを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.59 - 7.77 (m, 2 H) 7.28 (d,J=8.44 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=7.52, 1.41 Hz, 1 H) 5.19 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 3.74 - 3.95 (m, 3 H)3.37 - 3.71 (m, 5 H) 2.78 - 3.11 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３４分（ＳＱ８）。第４の溶出画分で、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.58 (s, 1 H) 8.87 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.49 - 7.73 (m, 2 H) 7.28 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.07 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.66 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.19 (br t, J=5.44 Hz, 1 H) 3.78 - 4.04 (m, 3 H) 3.39 -3.76 (m, 6 H) 2.77 - 3.15 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (br t, J=19.13 Hz, 3 H); );ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３４分（ＳＱ８）。

[実施例８４および実施例８５]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

キラルＳＦＣ２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミドで、全４つの化合物の分離を得たが、主エナンチオマーペアだけを特性決定に用いた。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.80 (s, 1 H) 8.90 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.86 - 8.10 (m, 2 H) 7.13 (d,J=7.58 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.75 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.30 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=11.13, 2.69 Hz, 1 H) 3.78 - 3.93 (m, 2 H) 3.41 - 3.63 (m, 4 H) 2.99 - 3.30 (m, 2 H) 2.78 - 2.95 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.06 (t, J=19.13 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．２、Ｒｔ＝１．４５分（ＳＱ８）。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(pm) 10.58 (s, 1 H) 8.87 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.49 - 7.80 (m, 2 H) 7.28 (d,J=8.31 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.57 - 6.88 (m, 2 H) 5.29 (br t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.03 (br dd, J=10.94, 2.38 Hz, 1 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 4 H) 2.99 - 3.29 (m, 2 H) 2.73 - 2.94 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.07 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．３、Ｒｔ＝２．３３分（ＳＱ８）。

[実施例８６]
（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（５−シアノ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

バイアルに、９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボニトリル（１．０当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、ジオキサン（０．１Ｍ）次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３．０当量）を入れた。混合物を加熱ブロック中で１００℃で１時間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２、Ｒｔ＝１．４７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.57 (s, 1 H) 8.87 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.01, 1.47 Hz, 1 H) 7.71(dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=7.64,1.41 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=11.31, 3.12 Hz, 1 H) 3.81 - 4.03 (m, 2 H) 3.58 (td, J=11.77, 2.63 Hz, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 2.97 - 3.14 (m, 3 H) 2.77(td, J=12.10, 3.67 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.43 (s, 3 H).

[実施例９２および実施例９３]
Ｎ−（３−（５−アミノ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド

ＭＷバイアルに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）カルバメート（１．０当量）次いでジオキサン（０．２Ｍ）を入れ、次いで２．０ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１２０℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、脱水し、ジオキサン（４０．０当量）中のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）および４ＮＨＣｌで処理し、室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより（その間、２つのジアステレオマーの分離が観測された）次いで酸性方法により精製して、所望の生成物をＴＦＡ付加物として得た。

（ｒａｃ）−（ｓｙｎ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（単離収率３．１％）

ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１、Ｒｔ＝１．６５分（ＳＱ４）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.60 (s, 1 H) 8.74 - 8.97 (m, 1 H) 8.14 (br d, J=16.26 Hz, 4 H) 8.02 (dd, J=5.01, 1.47 Hz, 1 H) 7.57 - 7.82 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=7.58, 1.34 Hz, 1 H) 3.75 - 4.11 (m, 3 H) 3.49 - 3.60(m, 2 H) 2.79 - 3.06 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.29 (s, 3 H).

（ｒａｃ）−（ａｎｔｉ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−５−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（単離収率３．０％）

ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．１、１．６６分（ＳＱ４）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.62 (s, 1 H) 8.88 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 3 H) 7.76 (d, J=2.32 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.19, 2.32 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=7.64, 1.41 Hz, 1 H) 3.77 - 4.16 (m, 3 H)3.48 (br d, J=11.13 Hz, 3 H) 3.24 (br dd, J=11.13, 3.67 Hz, 2 H) 2.72 - 3.18 (m, 4 H) 2.18 - 2.30 (m, 3 H) 1.95 - 2.17 (m, 3 H) 1.24 - 1.42 (m, 3 H);ＭＨ＋＝４９３．１、Ｒｔ＝１．６６分。

[実施例９４]
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メチル−３−（８−オキソ−２，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１０−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

１０−ブロモ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（２Ｈ）−オン（１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）をジオキサン（０．１Ｍ）中で合わせ、次いで２．０ＭＮａ_２ＣＯ_３（２．５当量）を添加した。混合物をＭＷ中で１３０℃で４０分間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（４−メチル−３−（８−オキソ−２，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１０−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．１、Ｒｔ＝１．２８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.66 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.16 Hz, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H)7.29 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 3.63 (br d, J=13.08 Hz, 1 H) 3.53 (td, J=11.68, 2.69 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.27 (d, J=10.76 Hz, 2 H) 3.07 (td, J=12.35, 3.55 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H).

[実施例９６]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチン酸（１当量）、１０−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を不活性雰囲気で１時間撹拌した。最初に反応混合物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと１０％ＭｅＯＨ）により精製して、純度＞９０％所望のラセミ化合物およびジアステレオマー生成物２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（４９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.87 - 8.78 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.3 Hz,1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 5H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．２、Ｒｔ＝０．９５分。

[実施例９９]
（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

ステップ１：
バイアルに、（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（１．０当量）およびＤＣＭを入れた。混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３．０当量）を添加した。次いで混合物に、ＭｓＣｌ（１．１当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで水および飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メチルメタンスルホネートを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３３．２、Ｒｔ＝０．８６分。

ステップ２：
（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．１Ｍ）、ＮａＳＭｅ（１．５当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物９−クロロ−５−（（メチルチオ）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンを得、これをそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８５．２、Ｒｔ＝０．９５分。

ステップ３：
９−クロロ−５−（（メチルチオ）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（１．０当量）をＤＭＦに溶解し（０．２Ｍ）、オキソン（２．５当量）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の完全な形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で２回洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物９−クロロ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンを単離収率３３％で得、さらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．３、Ｒｔ＝０．７４分。

ステップ４：
９−クロロ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（１．０当量）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄサイクル−Ｇ２（０．１当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）およびＫ_３ＰＯ_４（３．０当量）をジオキサン：水（１０：１）（０．１Ｍ）中で合わせた。混合物をＭＷ中で１３０℃で４０分間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）フェニル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．３、Ｒｔ＝０．７９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.63 (s, 1 H) 8.88 (dd, J=5.01, 0.61 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.31, 2.32 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.21 (br s, 1 H) 4.05 (dd, J=11.19, 2.75 Hz, 1H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 3.52 (td, J=11.62, 2.45 Hz, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 4 H) 3.06 (s, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H).

[実施例１００]
（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸

ジオキサン（０．１６Ｍ、脱気）中の９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（１．０当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１当量）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３当量）の混合物をマイクロ波中で１１０℃で１時間照射した。冷却した反応混合物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃと５０％ＭｅＯＨ）にすばやく通した。次いでこれを逆相塩基性分取ＨＰＬＣを介して精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の最終的なラセミ体およびジアステレオマー生成物（ｒａｃ）−９−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−カルボン酸（３４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.83 - 8.75 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.9, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 0H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 0H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.22 (td, J = 9.8, 3.0Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 11.0, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (t, J = 18.7 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０８．１、Ｒｔ＝０．８７分。

[実施例１０１]
ｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

バイアルに、９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．２当量）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１当量）、炭酸カリウム（３当量）、および３：１１，４−ジオキサン／水（０．２Ｍ）を入れた。バイアルを密封し、８０℃に終夜加熱した。朝に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（収率６５．５％）を白色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.68 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.04 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 4.77 (ddd, J=10.73, 6.76, 3.55 Hz, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 2 H) 3.75 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 1.54 - 1.65 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．３、Ｒｔ＝０．９９分。

[実施例１０２および実施例１０３]
Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドおよびＮ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣにかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。第２の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａＳ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例１１６]
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

標題化合物は鈴木カップリングを介して調製した。バイアルに、ｔｒａｎｓ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．２当量）、ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（０．０５当量）、リン酸カリウム（３当量）、および５：１１，４−ジオキサン−水（０．２Ｍ）を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、凍結乾燥の後、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（収率５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.62 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.11 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.03 (d, J=5.11 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.25, 2.14 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=11.25, 2.93 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=11.31, 3.12 Hz, 1 H) 3.74 (br d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.34 - 3.58 (m, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.94 - 3.01 (m, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.86 (td, J=9.14, 5.81 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）４９５．１；Ｒｔ＝０．９８分。

[実施例１１７および実施例１１８]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドおよび２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣにかけた。第１の溶出エナンチオマーで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。第２の溶出エナンチオマーで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例１１９]
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

標題化合物は鈴木カプリングを介して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.66 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.26 - 8.35 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.20 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 3.99 - 4.14 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=11.25, 3.06 Hz, 1 H) 3.77 (br d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.33 - 3.58 (m, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.17 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 3.00 (ddd, J=10.33, 8.62, 3.18 Hz, 1 H) 2.75 - 2.89 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 1.87 (td, J=9.14, 5.69 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）４９９．１、Ｒｔ＝０．９０分。

[実施例１２０および実施例１２１]
Ｎ−（５−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−（５−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをキラルＳＦＣにかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（５−（（４ａＲ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。第２の溶出ピークで、Ｎ−（５−（（４ａＳ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例１２２および実施例１２３]
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドおよびｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

バイアルに、（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノール（１：１シス／トランス、１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．２当量）、ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（０．１当量）、リン酸カリウム（３当量）および５：１１，４−ジオキサン−水（０．１Ｍ）を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波中で１２０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で部分的に濃縮し、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１：１シス／トランス、収率６５．５％）を白色固体として得た。この物質をキラルカラムでのＳＦＣにかけた。第１の溶出ピークで、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 10.67 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=4.95, 1.04 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 7.72 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 1 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=11.31, 3.00 Hz, 1 H) 3.88 (br dd, J=11.43, 3.12 Hz, 1 H) 3.81 (br s, 1 H) 3.74 (br d, J=12.10 Hz, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 2.74 - 2.91 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１、Ｒｔ＝１．００分。第２の溶出ピークで、ｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 10.66 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=5.01 Hz, 1 H) 3.73 - 3.90 (m, 3 H) 3.45 - 3.64 (m, 3 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 2.81 - 2.98 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１、Ｒｔ＝１．００分。

[実施例２２５]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

バイアルに、（ｒａｃ）−（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２当量）を添加し、フラスコをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を４５℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をセライト上に吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜１００％酢酸エチル勾配）により精製して、（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として収率９０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．１、Ｒｔ＝１．１９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.68 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (dt, J = 13.0, 5.6 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.59 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

以下の実施例は、適切な出発物質を使用して、実施例２２５からの方法を使用して調製した。

[実施例２２６]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．１、Ｒｔ＝１．１４分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.67 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.09 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 12.8, 12.4, 4.2 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

[実施例２２７]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．１、Ｒｔ＝１．２０分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.67 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.20 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.09 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.64 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).

[実施例２２８および実施例２２９]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドおよび２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＲ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ＲＲ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中５〜５５％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＲ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例２３０および実施例２３１]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドおよび２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｃｉｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＤ３０×２５０ｍｍ５ｕｍカラム、ＣＯ_２溶離液中５〜５５％ＩＰＡ）にかけた。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例２３２および実施例２３３]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドおよび２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＤ３０×２５０ｍｍ５ｕｍカラム、ＣＯ_２溶離液中５〜５５％ＩＰＡ）にかけた。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。第２の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−エチル−４ａ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。各エナンチオマーについてのＮＭＲおよびＬＣＭＳデータはラセミ化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータに一致した。

[実施例２３４]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

バイアルに、９−ブロモ−６−エチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．０当量）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ジオキサン（０．０７Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、フラスコをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよび０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）により精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−エチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２、Ｒｔ＝０．９８分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ9.11 (s, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.03 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[実施例２３５]
Ｎ−（３−（（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−７−エチル−６−オキソ−１，４，４ａ，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの「ピーク１」エナンチオマー

室温で窒素の雰囲気下で（４ａ，１１ｂ−ｃｉｓ）−１０−クロロ−４，４ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−６（２Ｈ）−オン「ピーク１」（１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．１当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）、およびＸＰｈｏｓ（５ｍｏｌ％）の混合物に、脱気した１，４−ジオキサン（０．１４Ｍ）および脱気した０．５ＭＫ_３ＰＯ_４水溶液（２当量）を添加し、反応物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回およびジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜８０％酢酸エチル勾配）次いでＨＰＬＣ（Ｘブリッジ３０×５０ｍｍ５μｍカラム、水、３５〜６０％アセトニトリル勾配、５ｍＭＮＨ_４ＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−（（４ａＳ，１１ｂＲ）−７−エチル−６−オキソ−１，４，４ａ，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサゼピン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの「ピーク１」エナンチオマーを白色固体として収率７１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．０、Ｒｔ＝１．１８分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.97 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.99 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.67 (br s, 2 H), 7.62 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 4.83 (br t, J=8.28 Hz, 1 H), 4.04 - 4.26 (m, 2 H), 3.78 - 3.96 (m, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 2.26 - 2.40 (m, 4 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H).

[実施例２３６]
Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−エチル−１，２，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５−オン（１当量）を、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０５当量）で合わせ、水冷却器および窒素雰囲気で、丸底フラスコ中のＫ_３ＰＯ_４溶液（水溶液０．５Ｍ、２当量）とともにジオキサン（０．０８５Ｍ）に溶解した。懸濁液を、窒素ガスを１５分間散布することによって脱気した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、次いで反応混合物を予熱した油浴で８０℃に１６時間加熱した。この時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。反応物を濾過し、揮発物を除去して、粗製の褐色油状物を得、これをシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−６−エチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１１．１９８５、Ｒｔ＝３．８９分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.49 (ddd, J = 14.8, 10.5, 4.5 Hz, 1H), 1.73 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 5H).

以下は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例２３４〜２３６について説明したのと同じ方法を使用して調製した。生成物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または適宜にＳＦＣ方法により精製した。

９−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（ピーク１から）の合成

１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．０５１Ｍ）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０当量）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（１．０当量、実施例１６０参照）の混合物を７５℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。ＬＣＭＳ合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、９−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．３、Ｒｔ＝０．５７分。

９−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（ピーク２から）の合成

１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．０５１Ｍ）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０当量）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（１．０当量、実施例１６０参照）の混合物を７５℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。ＬＣＭＳ合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、９−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オールを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．３、Ｒｔ＝０．５６分。

[実施例３３４]
Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（ピーク１中間体からの単一エナンチオマー）

９−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（ピーク１キラル中間体から）（１．０当量）および２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．１当量）をＤＭＡ（０．０５Ｍ）に２５℃で溶かした。ＨＯＡＴ（１．３当量）、ｉＰｒ_２ＥｔＮ（３当量）、およびＥＤＣ（１．３当量）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率６３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．３、Ｒｔ＝０．８７分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

以下は、適切な出発物質を使用して、実施例３３４について説明したのと同じ方法を使用して調製した。

（１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４ａ−フルオロ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンの合成

−７８℃のＴＨＦ（０．１Ｍ）中の（４ａＲ、１０ｂＳ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１．３当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．３当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、室温に１時間かけて上げた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４ａ−フルオロ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オンを無色油状物として収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．０／３３１．０、Ｒｔ＝１．０６分。

[実施例３３８]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（１０ｂＲ）−６−エチル−４ａ−フルオロ−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

バイアルに、（１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４ａ−フルオロ−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２当量）を添加し、フラスコをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を４５℃で１時間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに少量の水で溶かし、濾過し、塩基性分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物画分を凍結乾燥して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（１０ｂＲ）−６−エチル−４ａ−フルオロ−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを綿毛状白色固体として収率５１％で得た。化合物は単一ジアステレオマであったが、フッ化物の相対立体構造は決定されなかった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．３、Ｒｔ＝１．２２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.68 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (ddq, J = 26.9, 13.8, 6.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.62 (td, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

以下は、適切な出発物質を使用して、上記で説明したのと同じ方法を使用して調製した。

[実施例３４１および実施例３４２]
（Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）およびＮ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のエチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液をＮ_２で脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。その後Ｍｅ_２Ｚｎ（ヘプタン中２Ｍ、２．０当量）を添加し、反応物を室温に上げ、１時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、二相混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを無色油状物として収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｒｔ＝０．８２分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.31 (h, J = 2.1 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.16 (dt, J = 1.9, 1.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

ステップ２：
シリンジに、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のエチル４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．０当量）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．５当量）で調製した、溶液「供給Ａ」を入れた。第２のシリンジ「供給Ｂ」に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８当量）を入れた。これらのシリンジを別個のシリンジポンプ上にロードし、供給Ａについて６５μＬ／分および供給Ｂについて３５μＬ／分の流量で、６５℃油浴中に浸水した５００μＬＰＦＡフローリアクタに通して同時に注入した。溶出反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に直接クエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を１ＭＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドを淡黄色固体として収率４５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９６．９／２３８．９、Ｒｔ＝０．８７分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (h, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (dq, J = 4.8, 2.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).

ステップ３：
２５℃のＤＭＦ（０．１６Ｍ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１５当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、続いてヨードエタン（１．１当量）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドを無色油状物として収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝０．９２分。

ステップ４：
バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、バイアルをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．１５分。

ステップ５：
ＤＭＦ（０．０３Ｍ）中のＮ−（３−（６−（Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液を石英バイアルに入れ、ＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として収率８６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．２６分。

ステップ６：
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＢ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中３０％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク１」を白色固体として収率３６％で得た。第２のピークで、Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク２」を白色固体として収率３１％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．２６分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.23 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 6H).

[実施例３４３および実施例３４４]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）

ステップ１：
バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１．０当量）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、バイアルをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として収率９４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．３、Ｒｔ＝１．１２分。

ステップ２：
ＤＭＦ（０．０１５Ｍ）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液をＵＶＡランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３５００Ａ球）で室温で１０日間照射した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として収率３８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．２１分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＡ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中３５％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド「ピーク１」を白色固体として収率３１％で得た。第２のピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド「ピーク２」を白色固体として収率３３％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．２１分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.86 - 8.78 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 4.35 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 5H), 1.29 - 1.21 (m, 6H).

[実施例３４５（「ピーク１」）および実施例３４６（「ピーク３」）]
Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドのエナンチオマー

ステップ１：
窒素の雰囲気下で、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０５当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）およびＸＰｈｏｓ（５ｍｏｌ％）の混合物に、脱気したＴＨＦ（０．１４Ｍ）および０．５ＭＫ_３ＰＯ_４水溶液（２当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜９０％酢酸エチル勾配）により精製して、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−エチル−４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として収率９２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．２、Ｒｔ＝１．０５分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 9.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 9.07 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H), 7.69 (dq, J=4.42, 2.23 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 4.21 (br d, J=2.02 Hz, 2 H), 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.89 (br s, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.22 - 1.26 (m, 3 H).

ステップ２：
ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中のＮ−（３−（６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの溶液を２つの石英バイアル間で分割し、ＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で１７時間照射した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をキラルＳＦＣ（ＩＸ３０×２５０ｍｍ５μｍ、ＣＯ_２溶離液中４０％イソプロパノール）により精製した。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド「ピーク１」の単一エナンチオマーを白色固体として収率３０％で得た。第３の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（４ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−６−エチル−１０ｂ−メチル−５−オキソ−２，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド「ピーク３」の単一エナンチオマーを白色固体として収率２９％で得た。^１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは２つの単離したエナンチオマーについて一致した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２５．３、Ｒｔ＝１．１４。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.65 (s, 1 H), 9.38 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 9.19 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.63 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 4.21 (dq, J=13.29, 6.85 Hz, 1 H), 3.96 - 4.10 (m, 2 H), 3.88 (br dd, J=11.75, 4.17 Hz, 1 H), 3.54 - 3.79 (m, 2 H), 2.79 (dd, J=11.12, 4.55 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.11 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 1.82 (td, J=12.69, 4.67 Hz, 1 H), 1.10 - 1.19 (m, 6 H).

以下は、適切な出発物質を使用して、実施例３４６について説明したのと同じ方法を使用して調製した。

[実施例３５１および実施例３５２]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−３−（７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−３−（７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のエチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレート（１．０当量）の撹拌溶液をＮ_２で脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。その後Ｍｅ_２Ｚｎ（ヘプタン中２Ｍ、２．０当量）を添加し、反応物を室温に上げ、３時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、５分間激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレートを無色油状物として定量的収率で得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 6.4, 3.0, 1.8 Hz, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップ２：
シリンジに、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のエチル５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキシレート（１．０当量）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．５当量）で調製した、溶液「供給Ａ」を入れた。第２のシリンジ「供給Ｂ」に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８当量）を入れた。これらのシリンジを別個のシリンジポンプ上にロードし、供給Ａについて６５μＬ／分および供給Ｂについて３５μＬ／分の流量で、６５℃油浴中に浸水した５００μＬＰＦＡフローリアクタに通して同時に注入した。溶出反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に直接クエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を１ＭＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を吸着させ、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミドを白色固体として収率３３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．０／３１３．０、Ｒｔ＝０．８８分。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.97 (s, 3H).

ステップ３：
２５℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．５当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、続いて（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．０当量）およびＮａＩ（０．３当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミドを無色油状物として収率４６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．０／３２７．０、Ｒｔ＝０．９２分。

ステップ４：
バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１．０当量）および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、バイアルをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドを白色泡状物として収率７２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６５．３、Ｒｔ＝１．５０分。

ステップ５：
ＤＭＦ（０．０３Ｍ）中のＮ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液を石英バイアルに入れ、ＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６５．３、Ｒｔ＝１．６１分。

ステップ６：
２５℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−Ｎ（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドを白色泡状物として収率９４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１．２、Ｒｔ＝１．０６分。

ステップ７：
（ｒａｃ）−Ｎ（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＡ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中３０％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド「ピーク１」を白色固体として収率３１％で得た。第２のピークで、Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド「ピーク２」を白色固体として収率３５％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１．２、Ｒｔ＝１．０６分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.90 (dt, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (ddt, J = 12.6, 6.2, 3.5 Hz, 3H), 3.68 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 2.03 (t, J = 18.7 Hz, 4H), 1.18 (s, 3H).

[実施例３５３および実施例３５４]
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）および３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）

ステップ１：
バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１．０当量）およびＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、バイアルをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを淡黄色泡状物として収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６８７．３、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ２：
ＤＭＦ（０．０３Ｍ）中のＮ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液を石英バイアルに入れ、ＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そのように得られた残留物を、さらに精製することなく（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６８７．２、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ３：
２５℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（７−（（５ａ，１０ｂ−ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ｒａｃ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを淡黄色泡状物として収率７３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．２、Ｒｔ＝１．０４分。

ステップ４：
（ｒａｃ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＬＣ−２２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中４５％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク１」を白色固体として収率３６％で得た。第２のピークで、３−フルオロ−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク２」を白色固体として収率３４％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．２、Ｒｔ＝１．０４分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.6, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (ddt, J = 12.6, 6.2, 3.6 Hz, 3H), 3.68 (td, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).

[実施例３５５および実施例３５６]
Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）（３５５）およびＮ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）（３５６）

ステップ１：
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．１当量）を、圧力軽減ねじキャップを有するバイアル中に、脱気したリン酸カリウム（０．５Ｍ水溶液、２当量）とともに脱気したジオキサン（０．０８９Ｍ）に溶解した。これに、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、次いで反応物を撹拌しながら８０℃近くに加熱した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、粒状無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。傾瀉後、揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜８０％酢酸エチル勾配）により精製して、薄琥珀色油状Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．４、Ｒｔ＝１．８７分。

ステップ２：
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）を、ゴムセプタムでキャップをした石英試験管中の無水ＤＭＦに溶解した。反応物をＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。１６時間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過および蒸発後、残留物（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率９５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．５、Ｒｔ＝１．９９分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）をメタノール（１．２５Ｍ、５当量）中のＨＣｌでＭｅＯＨ（０．０３１Ｍ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約８にｐＨ調整し、揮発物を除去した。残留物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、固体の粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、揮発物を除去して、（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．１、Ｒｔ＝１．０３分。

ステップ４：
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中２５％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク１」を白色粉末として収率２９．３％で得た。第２の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド「ピーク２」を白色粉末として収率２５．７％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．２２０２、Ｒｔ＝３．４３分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (dtt, J = 10.8, 7.6, 4.1 Hz, 3H), 3.62 (td, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 5H), 1.98 (dtd, J = 15.8, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H).

[実施例３５７および実施例３５８]
Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）（３５７）およびＮ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）（３５８）

ステップ１：
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１当量）を、圧力軽減ねじキャップを有するバイアル中に、脱気したリン酸カリウム（０．５Ｍ水溶液、２当量）とともに予め脱気したジオキサンに溶解した（０．０８９Ｍ）。これに、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、次いで反応物を撹拌しながら８０℃に加熱した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、粒状無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。傾瀉後、揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜８０％酢酸エチル勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、薄琥珀色油状Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．３、Ｒｔ＝１．３９分。

ステップ２：
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１当量）を、ゴムセプタムでキャップをした石英試験管中の無水ＤＭＦに溶解した。反応物をＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。１６時間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過および蒸発後、残留物（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを収率９２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．１、Ｒｔ＝１．４９分。

ステップ３：
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１当量）をメタノール（１．２５Ｍ、５当量）中のＨＣｌでＭｅＯＨ（０．０３１Ｍ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約８にｐＨ調整し、揮発物を除去した。残留物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、固体の粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、揮発物を除去して、（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを収率８９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．１、Ｒｔ＝１．０１分。

ステップ４：
（ｒａｃ）−Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドをキラルＳＦＣ（ＩＣ３０×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中２０％ＭｅＯＨおよび２０％イソプロパノール）にかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド「ピーク１」を白色粉末として収率１６．５％で得た。第２の溶出ピークで、Ｎ−（３−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド「ピーク２」を白色粉末として収率１４．６７％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．２１８２、Ｒｔ＝３．３５分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ9.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.99 - 8.95 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dq, J = 4.3, 2.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (dddd, J = 17.3, 14.1, 6.8, 3.7 Hz, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.7, 2.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 5H), 1.94 (dq, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H).

[実施例３５９および実施例３６０]
Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（単一エナンチオマー、「ピーク１」）（３５９）およびＮ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（単一エナンチオマー、「ピーク２」）（３６０）

ステップ１：
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１当量）を、圧力軽減ねじキャップを有するバイアル中に、脱気したリン酸カリウム（０．５Ｍ水溶液、２当量）とともに予め脱気したジオキサン（０．０８９Ｍ）に溶解した。これに、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、次いで反応物を撹拌しながら８０℃に加熱した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、粒状無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。傾瀉後、揮発物を除去し、残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、０〜１００％酢酸エチル勾配）により精製して、薄琥珀色油状Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミドを収率６６．７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．２、Ｒｔ＝１．２８分。

ステップ２：
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボキサミド（１当量）を、ゴムセプタムでキャップをした石英試験管中の無水ＤＭＦに溶解した。反応物をＵＶＢランプ（レイオネットリアクタ、ＲＰＲ３０００Ａ球）で室温で終夜照射した。１６時間後、反応物をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過および蒸発後、残留物（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率８９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．２、Ｒｔ＝１．３７分。

ステップ３：
Ｎ−（５（（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１当量）をメタノール（１．２５Ｍ、５当量）中のＨＣｌでＭｅＯＨ（０．０３１Ｍ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約８にｐＨ調整し、揮発物を除去した。残留物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、固体の粒状Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、揮発物を除去して、（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．０７、Ｒｔ＝０．８６分。

ステップ４：
（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをキラルＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２溶離液中２０％ＭｅＯＨ）にかけた。第１の溶出ピークで、Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド「ピーク１」を白色粉末として収率３２．１％で得た。第２の溶出ピークで、Ｎ−（５−（（５ａ，１１ｂ−ｔｒａｎｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−１１ｂ−メチル−６−オキソ−１，２，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド「ピーク２」を白色粉末として収率３０．６％で得た。各エナンチオマーについてのＬＣＭＳおよびＮＭＲデータは同一であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．２、Ｒｔ＝０．８７分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.24 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.68 (td, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.7, 2.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.19 (s, 3H).

[実施例３６１]
Ｎ−（３−（（４ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−６’−エチル−１’，２’，４’，４ａ’，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］−９’−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ステップ１：
１０℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（４ａＳ，１０ｂＲ）−９−ブロモ−６−エチル−４，４ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（２Ｈ）−オン（１．０当量）の撹拌溶液に、メチルチタン（ＩＶ）トリイソプロポキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０５当量）を添加し、続いてＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、２当量）を滴下添加し、混合物を室温に上げ、終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃとより多くの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−９’−ブロモ−６’−エチル−１’，２’，４’，４ａ’，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］を黄色油状物として収率３２％で得た。ＬＣＭＳは純度約７０％を示し、物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．１／３２５．１、Ｒｔ＝１．０２分。

ステップ２：
バイアルに、（４ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−９’−ブロモ−６’エチル−１’，２’，４’，４ａ’，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０５当量）を入れた。ＴＨＦ（０．０５Ｍ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液、２．０当量）を添加し、バイアルをＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、さらにＳＦＣ（ビフェニル２１×１５０ｍｍカラム、ＣＯ_２勾配溶離液中１０〜２０％％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−（（４ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−６’−エチル−１’，２’，４’，４ａ’，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］−９’−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として収率３３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．３、Ｒｔ＝１．０７分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 4H), 1.93 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 1.52 (qd, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (dt, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 0.58 (tq, J = 11.4, 5.2 Hz, 2H).

方法論実施例
（Ｒ）−６’−エチル−１’，２’，４’，４ａ’，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］−９’−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ＤＭＦ（０．０３３Ｍ）中のＮ−（３−（８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）の溶液に、４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０当量）を添加した。次いで溶液を３５００Ａ（ＵＶＡ）ランプを取り付けたＲＰＲ２００レイオネットリアクタ中で７２時間かけて照射した。反応混合物を蒸発させて固体にし、ＭｅＯＨに溶解し、塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（４−エチル−３−オキソ−２ａ，２’，３，３’，４，５’，６’，８ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロブタ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−１，４’−ピラン］−７−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを白色固体として収率９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１．３、Ｒｔ＝１．２２分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 3.77 (dt, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.34-3.32 (m, 1H, 溶媒と重複), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (td, J = 12.4, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 13.4, 2.1 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

以下は、適切な出発物質を使用して、この方法論実施例について説明したのと同じ方法を使用して調製した。生成物をシリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および／または適宜にＳＦＣ方法により精製した。

[実施例３６３]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ステップ１：
（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（２２４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、Ｅｔ_３Ｎ（３１２μｌ、２．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．７ｍＬ）に入れた。混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（６４．４μｌ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで水および飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＳＭｅ（７９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３および水の添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、オキソン（１３８５ｍｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、亜硫酸水素ナトリウム（１．００グラム）を少しずつ添加し、暗緑色混合物を激しく撹拌した。直ちに、所望の生成物が主要種として観測された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、２５８ｍｇの９−ブロモ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリンを得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．２、Ｒｔ＝１．２９分。

ステップ２：
９−ブロモ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１３．６０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（６７．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（８３３μｌ）中で合わせ、次いで２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２１０ｕＬ）を添加した。混合物をＭＷ中で１３０℃で４０分間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｎ−（４−メチル−３−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを遊離塩基として得た。

[実施例３６６]
（ｒａｃ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

ステップ１：
（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（８５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、Ｅｔ_３Ｎ（１１９μｌ、０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物に、ＭｓＣｌ（２４．４４μｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで水および飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＳＭｅ（３０．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、オキソン（５２６ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは所望の生成物の完全な形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で２回洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、３０．０ｍｇの所望の生成物９−クロロ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジンを得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．３、Ｒｔ＝０．７４分。

ステップ２：
９−クロロ−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（３．７２ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１９．０５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（３０．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で合わせ、次いで水１５０ｕＬを添加した。混合物をＭＷ中で１３０℃で４０分間撹拌し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグに通過させ、濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を遊離塩基として得た。

中間体Ｘのキラル分割
この三環式中間体のジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣによって分離し、下記の表中の化合物を調製するために使用した。

以下の化合物は、３，５−ジクロロピコリンアルデヒドを第１のステップにおいて使用したことを除いて、実施例３６７〜３７６について使用した同じプロシージャを使用して調製した。

以下の化合物は、上記の分割したキラル中間体のピーク１に由来する。

以下の化合物は、上記の分割した中間体のピーク２に由来した。

以下の化合物は、上記の分割した中間体のピーク３に由来した。

以下の化合物は、上記の分割した中間体のピーク４に由来した。

実施例４０５についての中間体
（ｒａｃ）−（９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノール

エチル９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴中で冷却した。スーパーヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．１９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を氷浴中で６０分間撹拌し、次いで水、次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３の添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を白色固体として８０：２０ジアステレオマー比で得た。この物質をキラル分離にかけ、主ジアステレオマーからの大量のエナンチオマーペアのみを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．２、０．６４分。

[実施例４１７]
１１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−ピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［１，６−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−オン

ステップ１：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，４−オキサゼパン−５−オン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４３．４ｍｌ）を入れた。混合物に、室温で窒素下で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９．０８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、翌朝、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空（３０℃、２５０ｍｍＨｇ）中で濃縮して、粗製の５−エトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（５．７６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。上記の粗生成物５−エトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．８０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０．２ｍｌ）中に懸濁し、次いでＥｔ_３Ｎ（１．１１５ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流した。翌朝、混合物を真空中で濃縮し、橙褐色シロップ残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）で共沸し、残留物２，２−ジメチル−５−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンをさらに精製することなく次のステップにそのまま用いた。上記の粗製の２，２−ジメチル−５−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンをＭｅＯＨ（１０８ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＯＭｅ（５．２６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を還流状態で終夜撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化アンモニウム（飽和）で、次いで６ＮＨＣｌで中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物（Ｅ）−メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）アセテートをさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７２．２、０．５７分。

ステップ２：
（Ｅ）−メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イリデン）アセテート（２．８２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４３．９ｍｌ）および酢酸（１０．９８ｍｌ）中に懸濁し、次いで室温で、ＮａＢＨ_４（０．６２３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＮａ_２ＣＯ_３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．３１グラムのメチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテートを得、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７４．０、０．１２分。

ステップ３：
メチル２−（１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテート（６００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−２，６−ジフルオロピリジン（９０９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８１５μｌ、１０．３９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３４６４μｌ）中で合わせ、混合物をＭＷ中で２００℃で６０分間加熱した。経過時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、７３３ｍｇの所望の生成物メチル２−（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテートをかすかな黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５２．２、１．８３分。

ステップ４：
メチル２−（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）アセテート（７３３ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．２５ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応混合物を、水（６６ｕＬ）次いで１５％ＮａＯＨ（１３２ｕＬ）次いで水（１９８ｕＬ）の添加によりクエンチした。混合物を５分間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４を添加した。混合物全体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物２−（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−イル）エタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２４．２、１．３４分。上記の粗生成物をＤＣＭ（体積：１．６２Ｅ＋０４μｌ）に溶解し、次いでＥｔ_３Ｎ（１１２５μｌ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（１３９μｌ、１．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、４８時間加熱還流した。したがって、合計４８時間の還流後、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２時間還流し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物１１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［１，６−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９（４Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．２、１．０９分。

ステップ５：
１１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロピリド［２’，１’：２，３］ピリミド［１，６−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９（４Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０．３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中に懸濁し、次いでトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃（浴温度）で終夜撹拌した。その翌午後（ca〜１８時間）、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．１、０．５３分。

以下の化合物は、第１のステップにおいて４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを使用すること、および中間体のキラルＳＦＣを使用することを除いて、実施例４１８と同様にして調製した。

[実施例４４１]
（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１当量）、１０−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を不活性雰囲気で１時間撹拌した。反応混合物を逆相塩基性分取ＨＰＬＣを介して精製して、所望のラセミ体およびジアステレオマー生成物Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 1.5Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１、Ｒｔ＝０．９９分。

[実施例４４２および実施例４４３]
Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

以下の化合物は、Ｎ−（５−（７−ヒドロキシ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−１０−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（ＮＩＱ１２０）のキラルＳＦＣから得た。

以下の表に記載されている化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例４４１の調製について説明したのと同様の方法を使用して調製した。

[実施例４４８]
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ジオキサン（０．１３Ｍ）中の２−（（４ａＳ，５Ｒ）−９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）プロパン−２−オール（１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．１当量）、ＸＰｈｏｓＧ２−Ｐｄ−Ｃｙ（０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２当量、０．５Ｍ）の混合物を７０℃ブロック温度で１時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の最終生成物、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.27 (s,3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２、Ｒｔ＝１．０４分。

以下の表に記載されている化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例４４８の調製について説明したのと同様の方法を使用して調製した。

実施例４６７についての中間体
５−（５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン

ジオキサン（０．１６Ｍ）中の９−ブロモ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（１当量）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）、ＸＰｈｏｓＧ２−Ｐｄ−Ｃｙ（０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２当量、０．５Ｍ）の混合物を７０℃ブロック温度で１時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜６０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、３−（５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４６．１、Ｒｔ＝０．９１分。

実施例４６９についての中間体
３−（５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１２Ｍ）中の（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１２当量）続いてペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（４当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４当量）を添加した。反応混合物を６０℃ブロック温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、９−ブロモ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１９．９、Ｒｔ＝１．５１分。

ステップ２：
ジオキサン（０．１６Ｍ）中の９−ブロモ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（１当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１当量）、ＸＰｈｏｓＧ２−Ｐｄ−Ｃｙ（０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２当量、０．５Ｍ）の混合物を７０℃ブロック温度で１時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜６０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、３−（５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４５．１、Ｒｔ＝１．０３分。

以下の表に記載されている化合物は、前述の中間体および適切な出発物質を使用して調製した。

実施例４７６についての中間体
（９−ブロモ−５，８−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール

（９−ブロモ−５，８−ジフルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノールを、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド出発物質で出発して、実施例３６９の合成についてのプロシージャと同じプロシージャを使用して合成した。所望の最終中間体を、４つの純粋な単一エナンチオマーおよびジアステレオマーへの所望の最終中間体のキラル分離の後に使用した。

下記の表に記載されている化合物は、上記の中間体および適切な出発物質を使用して調製した。

実施例４９６についての中間体

ステップ１：
メチル２−（モルホリン−３−イル）アセテート（１．０３４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．１８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０９ｍｌ、１７．７０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（体積：５ｍｌ）中で合わせ、混合物を、１１０℃に維持した加熱ブロック中で２４時間加熱した。経過時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物メチル２−（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）アセテートを単離収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３４２．１；Ｒｔ＝０．０．９２分。

ステップ２：
メチル２−（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）アセテート（７１５ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、次いで水（１．７ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４４１ｍｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をｐＨ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物２−（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）酢酸をさらに精製することなくそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３２５．９；Ｒｔ＝０．７３分。

ステップ３：
２−（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）酢酸（６８６ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（５８６μｌ、４．２０ｍｍｏｌ）続いてＤＰＰＡ（５７８ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）メチル）カルバメートを単離収率４５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３９８．９；Ｒｔ＝１．０４分。

ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル）メチル）カルバメート（３７４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．７ｍＬ）に溶解し、室温で、ジオキサン（４．７ｍＬ）中の４ＮＨＣｌで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物３−（３−（アミノメチル）モルホリノ）−５−ブロモピコリノニトリルをそのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）２９９．２；Ｒｔ＝０．７０分。

ステップ５：
３−（３−（アミノメチル）モルホリノ）−５−ブロモピコリノニトリル（３．２６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（３．９１ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に維持した予熱した油浴中に置いた。１０分後、反応混合物を室温に冷却し、４ＮＨＣｌ（水溶液）の添加によりｐＨ＝１までクエンチした。混合物全体をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで酸性水層を逆相カラム上に直接ロードし、生成物を（０〜３０％ＡＣＮ／水）で溶出し、生成物画分を集め、凍結し、凍結乾燥して、５３０ｍｇの所望の生成物１０−ブロモ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−７（２Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）２９９．５；Ｒｔ．＝０．５５分。

ステップ６：
ＤＭＦ（０．３４Ｍ）中の１０−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．０当量）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．５当量）を添加し、１時間撹拌した。次いでブロモエタン（２．５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にした。反応混合物を３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１０−ブロモ−６−エチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−７−オンを収率２６％で得、ラセミ体物質をキラルＳＦＣによって分割した。２つのピークをキラル分離の後に単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．０、Ｒｔ＝０．９１分。

以下の表に記載されている化合物は、適切な出発物質を使用して、上記の実施例４９６の調製について説明したのと同様の方法を使用して調製した。

[実施例５０８および実施例５０９]
Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ジオキサン（０．０６Ｍ）中の２−（（９−ブロモ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−イル）オキシ）エタン−１−オール（１当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．１当量）、ＸＰｈｏｓＧ２−Ｐｄ−Ｃｙ（０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２当量、０．５Ｍ）の混合物を７０℃ブロック温度で１時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の最終生成物、Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（５５％）を得た。以下の２つの化合物は、下記の表中に略述されているようにキラル分離の後に単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．０、Ｒｔ＝０．９１分。

以下の化合物は、適切な活性還元ケトンおよび他の出発物質を使用して、実施例５０８〜５０９の調製について説明した方法と同様の方法を使用して調製した。

実施例５１５〜５２０についての中間体
９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボニトリル

ステップ１：
−１５℃のＤＭＥ（０．１５Ｍ）中の９−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１．０当量）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．２当量）続いてクロロギ酸イソブチル（１．２当量）を添加し、１０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ_４（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にすると、追加のＮａＢＨ_４（１．２当量）を添加した。反応混合物をアセトンでクエンチし、揮発物を真空中で蒸発した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＯＨで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、エチル９−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．０、Ｒｔ＝０．９０分。

ステップ２：
ＴＨＦ（０．１１Ｍ）中のエチル９−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１２当量）続いてペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（４当量）およびトリエチルアミントリヒドロフッ化物（４当量）を添加した。反応混合物を６０℃ブロック温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物、エチル９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．０、Ｒｔ＝１．１５分。

ステップ３：
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．１Ｍ、６ｍＬ：４ｍＬ）中のエチル９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（５当量）を添加した。反応混合物を７０℃ブロック温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を６ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物、９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．８９分。

ステップ４：
ＤＭＦ（０．１７Ｍ）中の９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボン酸（１当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（４当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）の反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（４当量）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した後にＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物、９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．０、Ｒｔ＝０．８０分。

ステップ５：
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキサミド（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６当量）続いてＴＦＡＡ（４．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物、９−クロロ−５−（フルオロメチル）−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボニトリル（６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８２．０、Ｒｔ＝１．１３および１．１７分。

下記の表に記載されている化合物は、前述の中間体および適切な出発物質を使用して、続いて単一エナンチオマーおよびジアステレオマーを得るためにキラル精製をして調製した。

実施例５２１〜５２２についての中間体
４−メチル−３−（６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）アニリン

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の９−クロロ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）の氷冷溶液に、エーテル（７当量）中の３ＭＭｅＭｇＩを添加し、反応混合物を周囲温度にし、４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。これをＤＣＭで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物、９−クロロ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．０、Ｒｔ＝０．７２分。

ステップ２：
トルエン（０．１Ｍ）中の９−クロロ−６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−オール（１．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５当量）を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温にし、固体のＫ_２ＣＯ_３でクエンチした。次いでこれを濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物、９−クロロ−６−メチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン（５８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３７．２、Ｒｔ＝１．１９分。

ステップ３：
実施例１、ステップ３のような標準鈴木カップリング方法を使用して、生成物４−メチル−３−（６−メチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）アニリン（１００％）を単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．１、Ｒｔ＝０．７１分。

ステップ４：
ＭｅＯＨ（０．１１Ｍ）中の４−メチル−３−（６−メチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）アニリン（１．０当量）の窒素パージした溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５当量）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで終夜水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物４−メチル−３−（６−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）アニリンを収率１００％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１、Ｒｔ＝１．１２分。

下記の表に記載されている化合物は、上記の中間体および適切な出発物質を使用して、続いて単一エナンチオマーおよびジアステレオマーを得るためにキラル精製をして調製した。

実施例５２５についての中間体
３−（５−（アジドメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン

ステップ１：
ＤＣＭ（０．４２Ｍ）中の（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メタノール（９１当量）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）の反応混合物に、ＴＥＡ（１．５当量）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により直接精製して、生成物、（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．９、Ｒｔ＝１．６９分。

ステップ２：
ＤＭＦ（０．１８Ｍ）中の（９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（４当量）を添加し、１０５℃ブロック温度で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物、５−（アジドメチル）−９−ブロモ−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン（９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．９、Ｒｔ＝１．６０分。

ステップ３：
実施例１１６のような標準鈴木カップリング方法を使用して、生成物３−（５−（アジドメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン（１００％）を単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．１、Ｒｔ＝１．１０分。

[実施例５２５]
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド

ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１当量）、３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を不活性雰囲気で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これを高真空下で１４時間さらに乾燥した。次いで残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（高分子結合、１２当量）を滴下添加し、反応混合物を７０℃ブロック温度で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、次いで反応物をさらに加熱し、８０℃ブロック温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温にし、濾過した。濾液ケークをＤＣＭで洗浄し、濃縮乾固した。これをＤＣＭに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（モディファイアなし）により精製して、所望の生成物、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド（８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．１、Ｒｔ＝１．１１分。

[実施例５２６]
Ｎ−（５−（（４ａＳ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５−フルオロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−９−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

この化合物は、鈴木クロスカップリング反応において適切な出発物質を使用して、実施例５２５と同じ方法を使用して合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.38 (ddt, J = 20.0, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.69 (m, 4H),2.47 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．２、Ｒｔ＝１．３４分。

実施例５２７についての中間体
９−ブロモ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１２Ｍ）中の９−ブロモ−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１．０当量）の氷冷溶液に、ＮａＨ（３当量）を添加し、３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にした。これを４５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％酢酸エチル）により精製して、９−ブロモ−５，５−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オンを収率３９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．１、Ｒｔ＝１．００分。

ステップ２：
ＥｔＯＨ（０．０４６Ｍ）中の９−ブロモ−５，５−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６（４Ｈ）−オン（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６当量）および酢酸ナトリウム（６当量）の混合物を４．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。これを水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これに、酢酸（５５当量）および亜鉛末（８当量）を添加した。反応混合物を、１時間撹拌した後、セライトのパッドに通して濾過した。フィルタパッドをＥｔＯＨですすぎ、濃縮した。この固体残留物に、ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、９−ブロモ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．９、Ｒｔ＝０．７８分。

実施例５２８についての中間体
１０−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オール

ステップ１：
ＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の１０−ブロモ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オン（０．１当量）の溶液に、ＮａＨ（６当量）を添加し、周囲温度で２０分間撹拌した。これに、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４当量）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オンを収率５．８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．１、Ｒｔ＝１．４２分。

ステップ２：
−２０℃のＴＨＦ（０．０８Ｍ）中の１０−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オン（１当量）の冷却した混合物に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（４当量）を添加し、反応混合物を１時間かけて周囲温度にした。反応混合物をＨ_２Ｏの滴下添加でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１０−ブロモ−６，６−ジフルオロ−１，２，５，５ａ，６，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］キノリン−７−オールを収率１００％で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３６．３、Ｒｔ＝１．２６分。

[実施例５２９]
Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−アセトアミド−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

ピリジン（０．２６Ｍ）中のＮ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−アミノ−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の溶液に、無水酢酸（５０当量）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭと０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物Ｎ−（３−（（４ａＲ，６Ｒ）−６−アセトアミド−５，５−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（３５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s,1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 12.0, 3.8 Hz,1H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．２、Ｒｔ＝１．０６分。

実施例５３０〜５３１についての中間体
１−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン

ステップ１：
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のエチル９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−カルボキシレート（０．１当量）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１．１当量、１Ｍ）中の水素化アルミニウムリチウムを滴下添加し、１０分間撹拌した。これに、硫酸ナトリウム十水和物（１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。パッドを洗浄した後の合わせた濾液を濃縮して、（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノールを収率９８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．１、Ｒｔ＝０．６６分。

ステップ２：
（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メタノール（１当量）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０５当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＤＣＭ（０．２Ｍ）の混合物を含有するバイアルに、ＴＥＡ（１．４当量）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを介したフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンと０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を介して直接精製して、（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを収率９４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０９．４、Ｒｔ＝１．２７分。

ステップ３：
ＤＭＳＯ（０．６Ｍ）中の（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１当量）の溶液に、ＴＨＦ（１０当量、２Ｍ）中のメチルアミンを添加し、６０℃で４８時間撹拌した。これを周囲温度にした。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この粗製の物質をキラル分離を介して精製して、２つのキラル的に純粋な化合物、１−（９−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］［１，５］ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６８．１、Ｒｔ＝０．６１分。

以下の表に記載されている化合物は、上記の中間体および適切な出発物質を使用して調製した。

[実施例５３２および実施例５３３および実施例５３４]
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド、および２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｓ，６ａＳ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド

バイアルに、２−クロロ−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（１当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．２当量）、ＸＰｈｏｓ第二世代プレ触媒（５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（３当量）、および１，４−ジオキサンおよび水（０．１Ｍ）の４：１混合物を入れた。バイアルを密封し、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で１２０℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２４ｇＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄカラム、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（収率７８％）を薄黄色泡状物として立体異性体の混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣにより精製し、得られた純粋な立体異性体をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固体を得た。第１の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｓ，６ａＲ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（実施例５３２）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.66 (s, 1 H) 8.88 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.04 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 4.34 - 4.39 (m, 1 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 3.84 (dd, J=11.49, 3.06 Hz, 1 H) 3.64 (dt, J=10.82, 3.03 Hz, 1 H) 3.48 (td, J=11.77, 2.26 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.06 - 3.27 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.48 - 1.71 (m, 2 H) 0.97 - 1.14 (m, 3 H).ＬＭＣＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．０、Ｒｔ＝１．２１分。第２のピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｒ，６ａＲ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（実施例５３３）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.67 (s, 1 H) 8.88 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.04 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=6.43 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.32 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.11 (td, J=7.73, 2.87 Hz, 1 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 3.81 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.34 - 3.59 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 2.93 (td, J=12.38, 3.73 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.63 (dt, J=14.70, 7.50 Hz, 1 H) 1.01 - 1.15 (m, 3 H).ＬＭＣＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．０、Ｒｔ＝１．２１分。第３の溶出ピークで、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（（６Ｓ，６ａＳ）−６−エチル−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（実施例５３４）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.67 (s, 1 H) 8.88 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.04 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=6.43 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.32 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.11 (td, J=7.73, 2.87 Hz, 1 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 3.81 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.34 - 3.59 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 2.93 (td, J=12.38, 3.73 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.05 (t, J=19.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.63 (dt, J=14.70, 7.50 Hz, 1 H) 1.01 - 1.15 (m, 3 H).ＬＭＣＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．０、Ｒｔ＝１．２１分。

生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性は、インビトロおよびインビボにおける周知の方法により評価することができる。本明細書に提供されているＲａｆ阻害データは、以下の手順を使用して得た。

インビトロＲａｆ活性の決定：ＲＡＦ酵素および触媒不活性ＭＥＫ１タンパク質基質は、従来の方法を使用して全て所内で調製した。ＣＲＡＦｃＤＮＡを、Ｙ３４０ＥおよびＹ３４１Ｅ活性化突然変異を有する完全長タンパク質として、ＳＦ９昆虫細胞発現用バキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。ｈ１４−３−３ゼータｃＤＮＡを、Ｓｆ９昆虫細胞発現用バキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。両方のタンパク質を同時発現するＳｆ９細胞を溶解し、固定化ニッケルクロマトグラフィーに付し、イミダゾールで溶出させた。第２のカラム（ＳｔｒｅｐＩＩ結合カラム）を使用し、デスチオビオチンで溶出させた。タンパク質タグをＰｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ酵素の使用により除去し、タンパク質を流動ステップの使用によりさらに精製して、タグを除去した。

Ｃ−ＲａｆＴＲは、切断Ｃ−Ｒａｆタンパク質であるΔ１−３２４欠失突然変異体を指す。Ｃ−ＲａｆＦＬは、完全長Ｃ−Ｒａｆタンパク質を指す。

不活性化Ｋ９７ＲＡＴＰ結合部位突然変異を有する完全長ＭＥＫ１が、ＲＡＦ基質として利用される。ＭＥＫ１ｃＤＮＡを、Ｎ末端（ｈｉｓ）_６タグと共に、大腸菌（E. Coli）発現用ベクターにサブクローニングした。ＭＥＫ１基質を、ニッケルアフィニティクロマトグラフィー、続くアニオン交換によって、大腸菌（E. Coli）溶解産物から精製した。最終ＭＥＫ１調製物をビオチン化し（ＰｉｅｒｃｅＥＺ−ＬｉｎｋＳｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ）、濃縮した。

アッセイ材料：アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）である。停止緩衝液は、６０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０である。ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、活性型。ビオチン化Ｍｅｋ、不活性型キナーゼ（kinase dead）。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）から入手可能、＃６７６０６１７Ｒ）。抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１／２（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、＃９１２１）。３８４ウエル低容量アッセイプレート（ＷｈｉｔｅＧｒｅｉｎｅｒ（登録商標）プレート）。

アッセイ条件：ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）は、およそ４ｐＭであり、Ｃ−Ｒａｆは、およそ４ｎＭであり、ビオチン化Ｍｅｋ不活性型キナーゼは、およそ１０ｎＭであり、ＡＴＰはＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）には１０μＭであり、ＣＲＡＦには１μＭであり、化合物のプレインキュベーション時間は室温で６０分間であり、反応時間は、室温で１または３時間である。

アッセイプロトコール：Ｒａｆおよびビオチン化Ｍｅｋ（不活性型キナーゼ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＢＳＡ、および１ｍＭのＤＴＴ）中に２×最終濃度で組み合わせ、１００％のＤＭＳＯで４０×に希釈したＲａｆキナーゼ阻害剤試験化合物の０．２５ｍｌを含有するアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒｗｈｉｔｅ３８４ウエルアッセイプレート、＃７８１２０７）に、１ウエルあたり５ｍｌ分配した。プレートを室温で６０分間インキュベートした。Ｒａｆキナーゼ活性反応は、アッセイ緩衝液で２×に希釈したＡＴＰを１ウエルあたり５ｍＬ添加することによって開始させた。３時間後（ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ））または１時間後（Ｃ−Ｒａｆ）。反応を停止させ、ウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１）抗体およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＩｇＧ（プロテインＡ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６７６０６１７Ｒ）を使用し、ウエルに、停止／ビーズ緩衝液（２５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０）中の抗体（１：２０００の希釈）および検出ビース（両方のビーズの１：２０００の希釈）の混合物の１０ｍＬを添加することによって、リン酸化生成物を測定した。添加は、暗黒条件下で実施して、検出ビーズを光から保護した。蓋をプレートの上に載せ、室温で１時間インキュベートし、その後、発光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ機器により読み取った。各化合物の５０％阻害（ＩＣ_５０）濃度は、ＸＬＦｉｔデータ分析ソフトウエアを使用して非線形回帰により計算した。

上記に記載されたアッセイを使用すると、本発明の化合物は、Ｃ−Ｒａｆに対する阻害効力を示している。下記の生物活性表は、実施例の化合物のＩＣ５０データをまとめている。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。

［請求項１］
式（Ａ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ _１は、ＣＮまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換されているＣ _１〜３アルキルであり、
Ｒ _２は、

から選択され、
ここで、Ｚ _１は、ＣＲ _３Ｒ _４、−Ｏ−、結合、またはＣＲ _７であり、ただし、Ｚ _１がＣＲ _７である場合、Ｚ _１は、Ｒ _９に結合した炭素原子に二重結合により結合しており、かつＲ _９が不在であることが条件であり、
Ｚ _２は、ＣＲ _５Ｒ _６、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ −［Ｙ _６］、−ＮＲ _８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ _６］、または−（ＣＲ _７） _０〜１ −Ｃ（Ｏ）−［Ｙ _６］であり、ここで、［Ｙ _６］は、Ｚ _２のどの原子が、Ｙ _６を含有する環に結合しているかを示し、ただし、Ｚ _１およびＺ _２が同時にＯではないことが条件であり、
Ｚ _３は、芳香族結合によりＹ _６に結合している炭素原子であり、またはＺ _３は、単結合によりＹ _６に結合している窒素原子であり、
Ｒ _３は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ） _０〜２ −Ｃ _１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _４は、水素、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ _３およびＲ _４は、Ｒ _３およびＲ _４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ _５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ _１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ _６は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、またはＲ _４およびＲ _６は、Ｒ _４およびＲ _６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ _１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ _７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ _１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ _８は、水素、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ _１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ _１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ _１〜３アルキル、ならびにＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _９は、出現するごとに、水素、フッ素、およびメチルから独立して選択され、
各Ｒ _１０は、Ｃ _１〜３アルキルおよびＣ _１〜３アルコキシから選択される任意選択の置換基を表し、または非隣接環原子上の２つのＲ _１０は、一緒になって、２個の前記非隣接環原子を連結する結合もしくは（ＣＨ _２） _１〜２架橋を形成して、縮合もしくは架橋環を形成することができ、
Ｙ _０は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＦから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＮＨ _２、およびＣ−Ｃ（Ｒ _９） _２ＮＨ _２から選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、Ｚ _３が炭素である場合、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ _６は、Ｚ _３が窒素である場合、Ｃ（＝Ｏ）である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２］
Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｙ _４がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
［請求項４］
Ｙ _４がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
［請求項５］
Ｙ _０がＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
［請求項６］
Ｙ _１がＮである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
［請求項７］
Ｙ _２がＣＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
［請求項８］
Ｙ _３がＣＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
［請求項９］
Ｙ _５がＣＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
［請求項１０］
Ｙ _６がＣＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
［請求項１１］
Ｒ _９がＨである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
［請求項１２］
Ｚ _１が、ＣＨ _２または結合である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
［請求項１３］
Ｒ _２が、

［式中、Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｚ _１は、ＣＲ _３Ｒ _４または結合であり、
Ｚ _２は、ＣＲ _５Ｒ _６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ −［Ｙ _６］、または−ＮＲ _８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ _６］であり、ここで［Ｙ _６］は、Ｚ _２のどの原子が、Ｙ _６を含有する環に結合しているかを示す］
から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
［請求項１４］
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _２は、

から選択され、
Ｒ _３は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ） _０〜２ −Ｃ _１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _４は、水素、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ _３およびＲ _４は、Ｒ _３およびＲ _４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ _５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ _１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ _６は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、またはＲ _４およびＲ _６は、Ｒ _４およびＲ _６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ _１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
各Ｒ _７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ _１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ _８は、水素、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ _１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ _１〜４アルコキシ、ならびにＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項１５］
式（Ｉａ）：

［式中、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _８は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２はＣＨであり、
Ｙ _３はＣＨであり、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項１６］
Ｒ _１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _８が、水素およびエチルから選択され、
Ｙ _１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６が、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項１７］
式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _３は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ _１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ） _０〜２ −Ｃ _１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _４は、水素、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ _３およびＲ _４は、Ｒ _３およびＲ _４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ _５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ _１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ _６は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、またはＲ _４およびＲ _６は、Ｒ _４およびＲ _６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ _１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ _９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項１８］
Ｒ _１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _３が、水素、ならびにメチル、フルオロ、メチル−アミノ−カルボニル、エチル−アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−メチル、カルボキシル、およびヒドロキシ−エチルから選択され、
Ｒ _４が、水素、メチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ−エチル、およびフルオロから選択され、またはＲ _３およびＲ _４は、Ｒ _３およびＲ _４が結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルを形成し、
Ｒ _５が、水素、フルオロ、アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ、およびメトキシから選択され、
Ｒ _６が、水素、メチル、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択され、またはＲ _４およびＲ _６は、Ｒ _４およびＲ _６が結合している炭素原子と一緒になって、メチルにより任意選択で置換されているピラゾリルを形成し、
Ｒ _９が、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２がＣＨであり、
Ｙ _３がＣＨであり、
Ｙ _４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６が、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項１９］
式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _８は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２０］
Ｒ _１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _８が、水素およびエチルから選択され、
Ｒ _９が、水素およびメチルから選択され、
Ｙ _１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２がＣＨであり、
Ｙ _３がＣＨであり、
Ｙ _４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６が、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２１］
式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
各Ｒ _７は、水素、Ｃ _１〜２アルコキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２はＣＨであり、
Ｙ _３はＣＨであり、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２２］
Ｒ _１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
各Ｒ _７が、水素、エトキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、
Ｙ _１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２がＣＨであり、
Ｙ _３がＣＨであり、
Ｙ _４が、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２３］
式（Ｉｅ）：

［式中、
Ｒ _１は、ハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _３は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _４は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２４］
Ｒ _１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _３が、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ _４が、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｙ _１がＮであり、
Ｙ _２がＣＨであり、
Ｙ _３がＣＨであり、
Ｙ _４がＣＨであり、
Ｙ _５がＮであり、
Ｙ _６がＮである、
請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２５］
式（Ｉｆ）：

［式中、
Ｒ _１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _３は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _４は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｒ _５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ _１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ _１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ _６は、水素、Ｃ _１〜３アルキル、ハロ、およびハロ置換Ｃ _１〜３アルキルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２６］
式（Ｉｇ）：

［式中、
Ｒ _１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ _８は、水素およびＣ _１〜３アルキルから選択され、
Ｙ _１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ _６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２７］
実施例１〜５３４のいずれかの化合物から選択される、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２８］
請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［請求項２９］
治療有効量の請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療活性共剤とを含む、組み合わせ。
［請求項３０］
がんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［請求項３１］
前記がんが、黒色腫、乳がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肉腫、消化管間質腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんから選択される、請求項３０に記載の方法。

Claims

式（Ａ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ_１は、ＣＮまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ_２は、

から選択され、
ここで、Ｚ_１は、ＣＲ_３Ｒ_４、−Ｏ−、結合、またはＣＲ_７であり、ただし、Ｚ_１がＣＲ_７である場合、Ｚ_１は、Ｒ_９に結合した炭素原子に二重結合により結合しており、かつＲ_９が不在であることが条件であり、
Ｚ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−［Ｙ_６］、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］、または−（ＣＲ_７）_０〜１−Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］であり、ここで、［Ｙ_６］は、Ｚ_２のどの原子が、Ｙ_６を含有する環に結合しているかを示し、ただし、Ｚ_１およびＺ_２が同時にＯではないことが条件であり、
Ｚ_３は、芳香族結合によりＹ_６に結合している炭素原子であり、またはＺ_３は、単結合によりＹ_６に結合している窒素原子であり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ_１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキル、ならびにＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、出現するごとに、水素、フッ素、およびメチルから独立して選択され、
各Ｒ_１０は、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される任意選択の置換基を表し、または非隣接環原子上の２つのＲ_１０は、一緒になって、２個の前記非隣接環原子を連結する結合もしくは（ＣＨ_２）_１〜２架橋を形成して、縮合もしくは架橋環を形成することができ、
Ｙ_０は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＦから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＮＨ_２、およびＣ−Ｃ（Ｒ_９）_２ＮＨ_２から選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、Ｚ_３が炭素である場合、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ_６は、Ｚ_３が窒素である場合、Ｃ（＝Ｏ）である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｙ_４がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｙ_４がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｙ_０がＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｙ_１がＮである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｙ_２がＣＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｙ_３がＣＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｙ_５がＣＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｙ_６がＣＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_９がＨである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｚ_１が、ＣＨ_２または結合である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が、

［式中、Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｚ_１は、ＣＲ_３Ｒ_４または結合であり、
Ｚ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−［Ｙ_６］、または−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）−［Ｙ_６］であり、ここで［Ｙ_６］は、Ｚ_２のどの原子が、Ｙ_６を含有する環に結合しているかを示す］
から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ’は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_２は、

から選択され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
各Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ−カルボニル、およびＣ_１〜３アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−カルボニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ならびにＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉａ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２はＣＨであり、
Ｙ_３はＣＨであり、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_８が、水素およびエチルから選択され、
Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される、
請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｃ_１〜２アルキル、カルボキシル、およびヒドロキシ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ−エチル、およびハロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、酸素分子を含有する４員飽和環式環を形成し、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員不飽和環を形成し、ここで前記環は、Ｃ_１〜２アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_３が、水素、ならびにメチル、フルオロ、メチル−アミノ−カルボニル、エチル−アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−メチル、カルボキシル、およびヒドロキシ−エチルから選択され、
Ｒ_４が、水素、メチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ−エチル、およびフルオロから選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、Ｒ_３およびＲ_４が結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルを形成し、
Ｒ_５が、水素、フルオロ、アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ、およびメトキシから選択され、
Ｒ_６が、水素、メチル、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択され、またはＲ_４およびＲ_６は、Ｒ_４およびＲ_６が結合している炭素原子と一緒になって、メチルにより任意選択で置換されているピラゾリルを形成し、
Ｒ_９が、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｙ_３がＣＨであり、
Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_９は、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_８が、水素およびエチルから選択され、
Ｒ_９が、水素およびメチルから選択され、
Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｙ_３がＣＨであり、
Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６が、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
各Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜２アルコキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２はＣＨであり、
Ｙ_３はＣＨであり、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
各Ｒ_７が、水素、エトキシ−カルボニル、およびヒドロキシ−カルボニルから選択され、
Ｙ_１が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｙ_３がＣＨであり、
Ｙ_４が、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｅ）：

［式中、
Ｒ_１は、ハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物である、請求項１または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｅ）：

［式中、
Ｒ_１が、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_３が、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ_４が、水素、メチル、およびエチルから選択され、
Ｙ_１がＮであり、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｙ_３がＣＨであり、
Ｙ_４がＣＨであり、
Ｙ_５がＮであり、
Ｙ_６がＮである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｆ）：

［式中、
Ｒ_１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ_５は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ_１〜３アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、およびハロ置換Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉｇ）：

［式中、
Ｒ_１は、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、および１，１−ジフルオロエチルから選択され、
Ｒ_８は、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_４は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_５は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ_６は、ＮおよびＣＨから選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の治療活性共剤と組み合わせて用いられるための、医薬組成物。
がんを治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
前記がんが、黒色腫、乳がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肉腫、消化管間質腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵がんから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。