CN111557928A - 治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球及其制备方法，纳米微球包括以下组分：4%Span‑80石蜡油1~20mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.1~5mL、党参炔苷1~20mg和8%聚乙二醇6000溶液10~100μL。本发明为急性脊髓损伤后修复提供了非常有力的理论基础，将党参炔苷制备成生物纳米材料，能够为党参炔苷提供长时程缓释，同时最大程度上保证党参炔苷的活性，解决了目前还没有有效的外科手术以及药物可以治疗脊髓继发性损伤的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体为一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球及其制备方法。
背景技术
聚合物制备微球体的技术已经被广泛地用于控制蛋白质药物释放系统。研究发现微球体能够保护脂质类药物，增加其稳定性，使其在给药过程中避免被氧化，同时增加其水溶性，提高生物利用度，能够延长脂质类药物的释放时间，保护其活性，进而增加药效，降低代谢产物对肾脏的毒性。
天然来源的多糖具有良好的生物学性质，稳定性高、生物相容性良好和生物可降解性等，还有良好的物理化学性质，包括高反应活性、pH敏感性等。它广泛存在于自然界，比较容易得到，还具有许多生物学功能如抗病毒、抗菌、抗氧化、免疫调节等，已经被广泛应用于纳米药物载体的研究。普鲁兰多糖是由出芽短梗霉发酵所产生的类似葡聚糖、黄原胶的胞外水溶性粘质多糖。它是1938年由R．Bauer发现的一种特殊的微生物多糖。该多糖主要是由麦芽三糖通过α-1，6糖苷键连接而成。由于该多糖独特的结构和性质，在医药、食品、石油、化工等行业具有广泛的应用前景。同时由于其在自然界可被微生物降解利用，不会引起环境污染，故被誉为无公害塑料。普鲁兰多糖是无色、无味、无臭的高分子物质，非晶体的白色粉末，是非离子性、非还原性多糖，性质可以表现于以下几个方面：无毒性、安全性高，不会引起任何生物学毒性和异常状态的产生，所以用于食品和医药工业十分安全；结构上富有弹性，溶解度比较大。普鲁兰多糖的成膜性、阻气性、可塑性、粘性均较强，并且具有易溶于水、无毒无害无致突变作用、无免疫原性、无致畸作用、良好的生物相容性和生物可降解性等优良特性。
聚乙二醇（PEG）是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。它具有亲水性、无毒性和免疫学惰性，被FDA批准成为体内注射用高分子。利用含聚乙二醇的两亲性共聚物在医用高分子材料表面吸附、截留和接枝，可改善与血液接触的医用高分子材料的生物相容性。
党参炔苷具有调节胃肠功能，增强机体免疫力，滋养肺脾，改善微循环，帮助降压，增强认知能力，抑制肿瘤生长等。党参炔苷具有抗凝血、抗氧化应激、抗炎性反应、促进髓鞘再生以及在神经系统中其他的功能。急性脊髓损伤的基础研究是解决脊髓损伤问题的根本，目前主要集中在脊髓损伤后继发性损害的机制与脊髓神经修复和再生的研究。鉴于目前还没有有效的外科手术以及药物可以治疗脊髓继发性损伤，而党参炔苷的上述作用以及在动物体内各种反应机制正好为急性脊髓损伤后修复提供了非常有力的理论基础。然而党参炔苷的溶解性不好，微溶于水，不易被吸收，生物利用度低。因此如何制备一种生物纳米材料，能够为党参炔苷提供长时程缓释，同时最大程度上保证党参炔苷的活性，是医学上的一个难点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球及其制备方法，解决了目前还没有有效的外科手术以及药物可以治疗脊髓继发性损伤的问题。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球，包括以下组分：4%Span-80石蜡油1~20mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.1~5mL、党参炔苷1~20mg和8%聚乙二醇6000溶液10~100μL。
进一步，所述的治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球包括以下组分：4%Span-80石蜡油5~15mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.5~3mL、党参炔苷5~15mg和8%聚乙二醇6000溶液30~80μL。
优选的，所述的治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球包括以下组分：4%Span-80石蜡油10mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液1mL、党参炔苷10mg和8%聚乙二醇6000溶液50μL。
本发明还提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备油相：量取9.6mL医用石蜡油，缓慢加入圆底烧瓶中，然后加入0.4ml的Span-80，配制成4%Span-80，搅拌直至混匀圆底烧瓶中的液体，形成10ml的油相体系；
（2）制备水相：以1ml的5%普鲁兰多糖生理平衡液作为水相，取10mg党参炔苷加入到水相中，使用超声搅拌器搅拌2h；
（3）油水混合：用1mL移液器吸取步骤（2）制备的水相缓慢地加入到步骤（1）制备的油相中，使用超声搅拌器搅拌，直至充分混匀形成乳浊液；
（4）搅拌：在步骤（3）制备的乳浊液中缓慢100ul加入8%聚乙二醇6000溶液，用超声搅拌器充分搅拌1h；
（5）离心：搅拌停止后，将圆底烧瓶中所有混合液倒入50mL离心管中，离心条件为1200rpm，离心25min；
（6）初次清洗：向离心管中加入20mL正己烷洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（7）二次清洗：向离心管中加入20mL异丙醇洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（8）三次清洗：向离心管中加入20 mL丙酮洗涤3次，每次充分振荡该离心管，直至丙酮与管中的混合液充分接触，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（9）保存，室温条件下自然干燥普鲁兰多糖纳米微球，最后收集，于室温、干燥处保存备用。
其中，步骤（1）中，所述医用石蜡油使用玻璃棒引流至圆底烧瓶中。
其中，步骤（1）中，所述医用石蜡油和4%Span-80使用超声充分搅拌，搅拌条件为2h。
其中，步骤（6）和步骤（7）中，所述离心管中加入正己烷和异丙醇后应充分振荡离心管，直至正己烷和异丙醇与离心管中的混合液充分接触。
其中，步骤（3）中，所述水相加入到油相中后超声波搅拌器的搅拌条件为800rpm、30min。
其中，所述医用石蜡油、4%Span-80和5%普鲁兰多糖生理平衡液取液时使用取液器，所述取液器包括盛液管，所述盛液管的顶部固定连接有透明的测量管，所述测量管的底板上设有连通孔，所述盛液管通过连通孔与测量管的内腔连通；
所述测量管的内壁开设有螺纹槽，所述测量管内设有与螺纹槽螺纹连接的升降块，所述升降块的顶部与电机的电机轴固定连接，所述电机的顶部固定连接有矩形的移动块，所述移动块的两端均固定连接有滑块，所述测量管的两侧内壁对应于滑块的位置开设有滑槽；
所述升降块的底部固定连接有与连通孔相适配的密封块，所述密封块的下端通过出液口伸至盛液管内，所述盛液管的底部开设有出液口；
所述测量管的下部一侧连通有外接管，所述外接管的外侧螺纹连接有输液管。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明提供了一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球及其制备方法，聚乙二醇具有亲水性、无毒性和免疫学惰性，利用含聚乙二醇的两亲性共聚物在医用高分子材料表面吸附、截留和接枝，可改善与血液接触的医用高分子材料的生物相容性，同时党参炔苷具有抗凝血、抗氧化应激、抗炎性反应、促进髓鞘再生以及在神经系统中其他的功能，为急性脊髓损伤后修复提供了非常有力的理论基础，将党参炔苷制备成生物纳米材料，能够为党参炔苷提供长时程缓释，同时最大程度上保证党参炔苷的活性。
附图说明
图1为本发明制备的纳米微球释放率示意图；
图2为本发明制备的纳米微球粒径示意图；
图3为本发明中取液管的结构示意图。
附图标记说明：
1、取液器；2、盛液管；3、测量管；4、螺纹槽；5、升降块；6、电机；7、移动块；8、滑块；9、滑槽；10、密封块；11、外接管；12、输液管；15、出液口。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
本发明提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球，包括以下组分：4%Span-80石蜡油1~20mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.1~5mL、党参炔苷1~20mg和8%聚乙二醇6000溶液10~100μL。
优选的，所述的治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球包括以下组分：4%Span-80石蜡油10mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液1mL、党参炔苷10mg和8%聚乙二醇6000溶液50μL。
本发明还提供一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备油相：量取9.6mL医用石蜡油，缓慢加入圆底烧瓶中，然后加入0.4ml的Span-80，配制成4%Span-80，搅拌直至混匀圆底烧瓶中的液体，形成10ml的油相体系；其中，所述医用石蜡油使用玻璃棒引流至圆底烧瓶中。所述医用石蜡油和4%Span-80使用超声充分搅拌，搅拌条件为2h；
（2）制备水相：以1ml的5%普鲁兰多糖生理平衡液作为水相，取10mg党参炔苷加入到水相中，使用超声搅拌器搅拌2h；
（3）油水混合：用1mL移液器吸取步骤（2）制备的水相缓慢地加入到步骤（1）制备的油相中，使用超声搅拌器搅拌，直至充分混匀形成乳浊液；其中，所述水相加入到油相中后超声波搅拌器的搅拌条件为800rpm、30min；
（4）搅拌：在步骤（3）制备的乳浊液中缓慢100ul加入8%聚乙二醇6000溶液，用超声搅拌器充分搅拌1h；
（5）离心：搅拌停止后，将圆底烧瓶中所有混合液倒入50mL离心管中，离心条件为1200rpm，离心25min；
（6）初次清洗：向离心管中加入20mL正己烷洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（7）二次清洗：向离心管中加入20mL异丙醇洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
步骤（6）和步骤（7）中，所述离心管中加入正己烷和异丙醇后应充分振荡离心管，直至正己烷和异丙醇与离心管中的混合液充分接触；
（8）三次清洗：向离心管中加入20 mL丙酮洗涤3次，每次充分振荡该离心管，直至丙酮与管中的混合液充分接触，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（9）保存，室温条件下自然干燥普鲁兰多糖纳米微球，最后收集，于室温、干燥处保存备用。
按照上述的制备方法具体制备下述3份样品，并对3份样品进行包封率和载药率检测并计算效率，3份样品的组分比和各实验参数是目前实验条件下的较优组合，但不是限定本发明保护范围的唯一组合。
表一：样品Y1的制备溶液配方
样品Y1的释放率曲线如图1所示，球径结构如图2所示。
样品Y2和Y3除部分组分含量不同外，其余实施过程同样品Y1，样品Y2和Y3的组方含量如下表二。
表二：样品Y2和Y3的制备溶液配方
分别对样品Y1、Y2、Y3进行包封率和载药率检测并计算效率，结果如表三。
表三：
结论：综合上述实验结果，样品Y1制备溶液配方的有效载药最高。
本发明制备治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球时，所述医用石蜡油、4%Span-80和5%普鲁兰多糖生理平衡液取液时使用取液器1，所述取液器1的结构如图3所示，包括盛液管2，所述盛液管2的顶部固定连接有透明的测量管3，所述测量管3的底板上设有连通孔，所述盛液管2通过连通孔与测量管3的内腔连通。
所述测量管3的内壁开设有一段螺纹槽4，所述测量管3内设有与螺纹槽4螺纹连接的升降块5，所述升降块5的顶部与电机6的电机轴固定连接，所述电机6的顶部固定连接有矩形的移动块7，所述移动块7的两端均固定连接有滑块8，所述测量管3的两侧内壁对应于滑块8的位置开设有一段滑槽9、位于螺纹槽4的上方。
所述升降块5的底部固定连接有与连通孔相适配的密封块10，所述密封块10的下端通过出液口伸至盛液管2内，所述盛液管 2的底部开设有出液口15；所述测量管3的下部一侧连通有外接管11，所述外接管11的外侧螺纹连接有输液管12；所述测量管3的壁面上可以设置刻度线。
使用取液器1时，通过输液管12和外接管11向测量管3内、升降块5的下方，并通过测量管3管壁上的刻度线观察取液量。接通电机6的电源（可以是直流电机、也可以是交流电机），电机6的电机轴旋转，驱动升降块5带动密封块10上移，打开出液口，液体通过出液口流入盛液管2中，再由出液口15流程。
制备治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球时，利用取液器量取9.6mL医用石蜡油，缓慢加入圆底烧瓶中，然后加入0.4ml的Span-80，制成4% Span-80，搅拌直至混匀圆底烧瓶中的液体，形成10ml的油相体系；以1ml的5%普鲁兰多糖生理平衡液溶液作为水相，取10mg党参炔苷加入到水相中，使用超声搅拌器搅拌1h；用1mL移液器吸取水相缓慢地加入到油相中，使用超声搅拌器搅拌，直至充分混匀形成乳浊液；在乳浊液中缓慢100ul加入8%聚乙二醇6000溶液，用超声搅拌器充分搅拌1h，搅拌停止后，将圆底烧瓶中所有混合液倒入50mL离心管中，离心条件为1200rpm、离心25min；向离心管中加入20mL正己烷洗涤3次，然后1200rpm、室温离心25min，静置，吸掉上清液；加入20mL异丙醇洗涤3次，然后1200rpm、室温离心25min，静置，吸掉上清液；加入20 mL丙酮洗涤3次，每次充分振荡该离心管，直至丙酮与管中的混合液充分接触，然后1200rpm、室温离心25min，静置，吸掉上清液；室温条件下自然干燥普鲁兰多糖纳米微球，最后收集，于室温、干燥处保存备用即可。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球，其特征在于，包括以下组分：4%Span-80石蜡油1~20mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.1~5mL、党参炔苷1~20mg和8%聚乙二醇6000溶液10~100μL。
2.根据权利要求1所述的治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球，其特征在于，包括以下组分：4%Span-80石蜡油5~15mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液0.5~3mL、党参炔苷5~15mg和8%聚乙二醇6000溶液30~80μL。
3.根据权利要求1所述的治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球，其特征在于，包括以下组分：4%Span-80石蜡油10mL、5%普鲁兰多糖生理平衡液1mL、党参炔苷10mg和8%聚乙二醇6000溶液50μL。
4.一种如权利要求1~3中任一项所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备油相：量取9.6mL医用石蜡油，缓慢加入圆底烧瓶中，然后加入0.4ml的Span-80，配制成4%Span-80，搅拌直至混匀圆底烧瓶中的液体，形成10ml的油相体系；
（2）制备水相：以1ml的5%普鲁兰多糖生理平衡液作为水相，取10mg党参炔苷加入到水相中，使用超声搅拌器搅拌2h；
（3）油水混合：用1mL移液器吸取步骤（2）制备的水相缓慢地加入到步骤（1）制备的油相中，使用超声搅拌器搅拌，直至充分混匀形成乳浊液；
（4）搅拌：在步骤（3）制备的乳浊液中缓慢100ul加入8%聚乙二醇6000溶液，用超声搅拌器充分搅拌1h；
（5）离心：搅拌停止后，将圆底烧瓶中所有混合液倒入50mL离心管中，离心条件为1200rpm，离心25min；
（6）初次清洗：向离心管中加入20mL正己烷洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（7）二次清洗：向离心管中加入20mL异丙醇洗涤3次，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（8）三次清洗：向离心管中加入20 mL丙酮洗涤3次，每次充分振荡该离心管，直至丙酮与管中的混合液充分接触，然后1200rpm，室温离心25min，静置，吸掉上清液；
（9）保存，室温条件下自然干燥普鲁兰多糖纳米微球，最后收集，于室温、干燥处保存备用。
5.根据权利要求4所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述医用石蜡油使用玻璃棒引流至圆底烧瓶中。
6.根据权利要求4所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述医用石蜡油和4%Span-80使用超声充分搅拌，搅拌条件为2h。
7.根据权利要求4所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤（6）和步骤（7）中，所述离心管中加入正己烷和异丙醇后应充分振荡离心管，直至正己烷和异丙醇与离心管中的混合液充分接触。
8.根据权利要求4所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述水相加入到油相中后超声波搅拌器的搅拌条件为800rpm、30min。
9.根据权利要求4所述治疗脊髓损伤载党参炔苷的普鲁兰多糖纳米微球的制备方法，其特征在于，所述医用石蜡油、4%Span-80和5%普鲁兰多糖生理平衡液取液时使用取液器，所述取液器包括盛液管，所述盛液管的顶部固定连接有透明的测量管，所述测量管的底板上设有连通孔，所述盛液管通过连通孔与测量管的内腔连通；
所述测量管的内壁开设有螺纹槽，所述测量管内设有与螺纹槽螺纹连接的升降块，所述升降块的顶部与电机的电机轴固定连接，所述电机的顶部固定连接有矩形的移动块，所述移动块的两端均固定连接有滑块，所述测量管的两侧内壁对应于滑块的位置开设有滑槽；所述升降块的底部固定连接有与连通孔相适配的密封块，所述密封块的下端通过出液口伸至盛液管内，所述盛液管的底部开设有出液口；
所述测量管的下部一侧连通有外接管，所述外接管的外侧螺纹连接有输液管。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200821 |