CN111182927B

CN111182927B - 用于成像和腔内放射治疗的psma配体

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Publication number: CN111182927B
Application number: CN201880056196.2A
Authority: CN
Inventors: H-J·韦斯特; A·施密特; M·帕辛格
Original assignee: Technische Universitaet Muenchen
Current assignee: Technische Universitaet Muenchen
Priority date: 2017-12-11
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2023-07-21
Anticipated expiration: 2038-12-11
Also published as: IL319022A; HUE059083T2; US11497819B2; ES2914832T3; EP4008359A1; CR20200241A; EP3723815B1; JP7572080B2; PT4008359T; US20230122957A1; MX2023005053A; WO2019115547A1; SI4008359T1; SMT202400439T1; JP7317375B2; RU2020116158A; EP3723815A1; SI3723815T1; AU2025200837A1; PL3723815T3

Abstract

本公开关于涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)的疾病的成像和腔内放射治疗。提供了结合或抑制PSMA并且还带有至少一个适于放射性标记的部分的化合物。还提供了此类化合物的医学用途。

Description

用于成像和腔内放射治疗的PSMA配体

本公开涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)相关疾病的成像和腔内放射治疗(endoradiotherapy)。提供了结合或抑制PSMA并且还带有至少一个适于放射性标记的部分的化合物。还提供了此类化合物的医药用途。

本说明书中引用了若干文件，包括专利申请和制造商手册。这些文件的公开内容尽管被视作与本发明的可专利性无关，但其全文以引用方式并入本文中。更确切地说，所有参考文献以引用的方式并入本文，如同每个单独文件被具体地且单独地被指示为以引用方式并入本文一样。

在过去的几十年中，前列腺癌(PCa)仍然是最常见的男性恶性疾病，其生存率低，发病率高。由于在前列腺癌中的过度表达(Silver,D.A.,等人，Prostate-specificmembrane antigen expression in normal and malignant human tissues，ClinicalCancer Research，1997.3(1):81-85页)，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCP II)已证明其有资格作为开发用于PCa腔内放射治疗和成像的高敏感放射性标记药剂的极佳靶标(Afshar-Oromieh,A.等人，The diagnostic value of PET/CT imaging withthe 68Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostatecancer，European journal of nuclear medicine and molecular imaging，2015.42(2):197-209页；M.等人，Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging andEndoradiotherapy of Prostate Cancer，Journal of Nuclear Medicine，2015.56(6):914-920页；Robu,S.等人，Preclinical evaluation and first patient application of99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer，Journal of Nuclear Medicine，2016:jnumed.116.178939；Weineisen，M.等人，Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnosticimaging and endoradiotherapy of prostate cancer，Journal of Nuclear Medicine，2014.55(增刊1)：1083-1083页；Rowe,S.等人，PET imaging of prostate-specificmembrane antigen in prostate cancer:current state of the art and futurechallenges，Prostate cancer and prostatic diseases，2016；Maurer，T.等人，Currentuse of PSMA-PET in prostate cancer management，Nature Reviews Urology，2016)。前列腺特异性膜抗原是一种细胞外水解酶，其催化中心包括具有桥连氢氧基配体的两个锌(II)离子。它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但也报道了其在肾、唾液腺、小肠，脑中的生理表达以及在健康的前列腺组织中较低程度的生理表达。在肠中，PSMA通过将蝶酰基聚-γ-谷氨酸盐转化成蝶酰基谷氨酸盐(叶酸盐)来促进叶酸盐的吸收。在脑中，它将N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸盐(NAAG)水解为N-乙酰基-L-天冬氨酸盐和谷氨酸盐。在正常和患病前列腺中，PSMA的酶功能尚未被澄清。

PSMA靶向分子通常包括结合单元，所述结合单元包括锌结合基团(例如尿素(Zhou,J.等人，NAAG peptidase inhibitors and their potential for diagnosis andtherapy，Nature Reviews Drug Discovery，2005，4(12)：第1015-1026页)、次膦酸酯(phosphinate)或氨基磷酸酯)，所述锌结合基团连接至P1'谷氨酸部分，这保证了对PSMA的高亲和力和特异性并且通常还与效应子功能性有关(Machulkin,A.E.等人，Small-molecule PSMA ligands.Current state,SAR and perspectives.Journal of drugtargeting，2016:1-15页)。所述效应子部分更加灵活，并且在某种程度上可以耐受结构修饰。PSMA的入口通道具有对于配体结合非常重要的两个其他的突出结构特征。第一个是精氨酸patch，它是入口漏斗壁上带正电荷的区域，并且是PSMA的P1位置偏好带负电荷的官能度的结构上的解释。结合后，精氨酸侧链协调的复位能导致S1疏水附囊打开，所述S1疏水附囊即为第二个重要结构，已表明其容纳几种脲基抑制剂的碘苄基基团，因此致使其对于PSMA有高亲和力(Barinka,C.等人，Interactions between Human GlutamateCarboxypeptidase II and Urea-Based Inhibitors:Structural CharacterizationJournal of medicinal chemistry,2008，51(24)：7737-7743页)。

Zhang等人发现了PSMA的远端结合部位，其可用于双配位结合模式(Zhang,A.X.等人，A remote arene-binding site on prostate specific membrane antigen revealedby antibody-recruiting small molecules.Journal of the American ChemicalSociety,2010，132(36)：12711-12716页)。所谓的芳烃结合部位是由Arg463、Arg511和Trp541的侧链形成的简单结构基序，并且是PSMA入口盖的一部分。由于亲合力效应，芳烃结合部位被远端抑制剂部分结合可导致对PSMA的抑制剂亲和力大大增加。为了通过这种方式与PSMA相互作用开发了PSMA I&T(参见图1)，尽管没有可用的结合模式的晶体结构分析。根据Zhang等人所述的必要特征是连接基单元(在PSMA I&T的情况下为辛二酸)，所述连接基单元促进PSMA入口盖的开放构型，从而使芳烃结合部位是可及的。还已表明，连接基的结构组成对肿瘤靶向和生物活性以及成像对比和药代动力学具有重大影响(Liu,T.等人，Spacer length effects on in vitro imaging and surface accessibility offluorescent inhibitors of prostate specific membrane antigen，Bioorganic&medicinal chemistry letters，2011，21(23)：7013-7016页)，这些性质对于高成像质量和有效的靶向腔内放射治疗至关重要。

目前在临床环境中使用两类PSMA靶向抑制剂。一方面是示踪剂，所述示踪剂具有用于放射性核素络合成PSMA I&T或相关化合物的螯合单元(Kiess,A.P.等人，Prostate-specific membrane antigen as a target for cancer imaging and therapy，核医学和分子影像学季刊：意大利核医学协会[和]国际放射药物学协会(IAR)[和]部门等的官方出版杂志，2015.59(3)：241页)。另一方面是小分子，所述小分子包括靶向单元和效应子分子。根据所使用的放射性核素/卤素，放射性标记的PSMA抑制剂可以用于成像或腔内放射治疗。在用于成像的具有螯合剂的小分子抑制剂中，用于选择性PSMA成像的最常用制剂是PSMAHBED-CC(Eder,M.等人，68Ga-complex lipophilicity and the targeting property ofa urea-based PSMA inhibitor for PET imaging，Bioconjugate chemistry，2012，23(4)：688-697页)、PSMA-617(M.等人，Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imagingand Endoradiotherapy of Prostate Cancer，Journal of Nuclear Medicine，2015.56(6):914-920页)和PSMA I&T(Weineisen,M.等人，Development and first in humanevaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapyof prostate cancer，Journal of Nuclear Medicine，2014，55(增刊1)：1083-1083页)。PSMA HBED-CC或PSMA-11是最早的PSMA抑制剂之一，并且由于螯合剂HBED-CC不可能用于治疗应用中，因此目前用于成像。但是，由于¹⁸F具有用于PET成像的独特物理特性和优势，例如更长的半衰期、低正电子能量，进而实现更高的图像分辨率以及在回旋加速器中大规模产生的可能性，因此一些研究小组关注用于PCa成像的¹⁸F标记的脲基抑制剂的开发。¹⁸F标记的脲基PSMA抑制剂[¹⁸F]DCFPyl在检测原发性和转移性PCa方面呈现出有希望的结果(Rowe,S.P.等人，PSMA-Based[¹⁸F]DCFPyL PET/CT Is Superior to Conventional Imaging forLesion Detection in Patients with Metastatic Prostate Cancer，MolecularImaging and Biology，2016：1-9页)，并且优于对比研究中的[⁶⁸Ga]PSMA-HBED-CC(Dietlein,M.等人，Comparison of[¹⁸F]DCFPyL and[68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC for PSMA-PET imaging in patients with relapsed prostate cancer，Molecular Imaging andBiology，2015，17(4)：575-584页)。

PSMA DKFZ 617(M.等人，Preclinical Evaluation of aTailor-MadeDOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging andEndoradiotherapy of Prostate Cancer，Journal of Nuclear Medicine，2015，56(6):914-920页，Becker,A.等人，Nephro-and hepatotoxicity after radioligand therapyof metastatic castrate-resistant prostate cancer with 177Lu-PSMA-617，Journalof Nuclear Medicine，2016，57(增刊2)：1430-1430；Rahbar,K.等人Response andtolerability of a single dose of 177Lu-PSMA-617in patients with metastaticcastration-resistant prostate cancer:a multicenter retrospective analysis，Journal of Nuclear Medicine，2016:p.jnumed.116.173757)和PSMA I&T(Weineisen,M.等人，Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand fordiagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer，Journal of NuclearMedicine，2014，55(增刊1)：1083-1083页，Eiber,M.等人，Systemic radioligand therapywith 177Lu-PSMA I&T in patients with metastatic castration-resistant prostatecancer，Journal of Nuclear Medicine，2016，57(增刊2)：61-61；Schottelius,M.等人，[111In]PSMA-I&T:expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECTand radioguided surgery，EJNMMI research，2015，5(1):1)在临床环境中用于前列腺癌患者的姑息治疗。螯合单元DOTA和相关的DOTAGA不仅允许成像，而且还允许治疗应用，因为可能的放射性金属螯合的范围包括¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y和²¹³Bi等。[¹¹¹In]PSMA I&T已在临床上用于放射引导的手术，以在切除恶性组织的过程中协助外科医生(Schottelius,M.等人，[111In]PSMA-I&T:expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECTand radioguided surgery，EJNMMI research，2015，5(1):1)。同样，最近开发并经过临床测试的PSMA抑制剂PSMA I&S(成像和手术)显示出令人鼓舞的结果(Robu,S.等人，Preclinical evaluation and first patient application of 99mTc-PSMA-I&S forSPECT imaging andradioguided surgery in prostate cancer，Journal of NuclearMedicine，2016:p.jnumed.116.178939)。

用[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T进行的腔内放射线治疗方法在接受多达7.4GBq的四个周期的患者中显示出高效率、耐受性和高安全性。所获得的器官辐射的剂量测定值表明，尤其是肾和唾液腺在肿瘤损伤后获得最高剂量。对于PSMADKFZ 617和[¹⁸F]DCFPyL，显示出相似的辐射值(Rowe,S.P.等人，PSMA-Based[18F]DCFPyL PET/CT Is Superior to ConventionalImaging for Lesion Detection in Patients with Metastatic ProstateCancer.Molecular Imaging and Biology，2016：1-9页；Delker,A.等人，Dosimetry for177Lu-DKFZ-PSMA-617:a new radiopharmaceutical for the treatment of metastaticprostate cancer，European journal of nuclear medicine and molecular imaging，2016，43(1)：42-51页；Kabasakal,L.等人，Pre-therapeutic dosimetry of normalorgans and tissues of 177Lu-PSMA-617prostate-specific membrane antigen(PSMA)inhibitor in patients with castration-resistant prostate cancer，Europeanjournal of nuclear medicine and molecular imaging，2015，42(13):1976-1983页；Yadav,M.P.等人，177Lu-DKFZ-PSMA-617therapy in metastatic castration resistantprostate cancer:safety,efficacy,and quality of life assessment，Europeanjournal of nuclear medicine and molecular imaging，2016：1-11页)。PSMA的生理表达(Silver,D.A.,等人，Prostate-specific membrane antigen expression in normal andmalignant human tissues，Clinical Cancer Research，1997.3(1):81-85页)及放射性标记化合物的肾排泄解释了这些数字的增加。给药后偶发的肾和血液学毒性通常是可逆的，然而对慢性毒性存在合理担忧，尤其是在具有总体长期生存率的患者中，如PCa患者。因此，需要适当的概念来减少不必要的辐射并同时增加肿瘤摄取。

鉴于上述情况，可以认为本发明的主要技术问题在于提供减轻PSMA靶向放射性标记诊断和治疗的辐射引起的副作用的手段和方法。可以认为另一个技术问题在于提供增加这种诊断剂和治疗剂的肿瘤摄取的手段和方法。更一般地讲，可以认为所述技术问题在于提供改进的PSMA结合剂。

所述技术问题通过在所附权利要求书中概述并且在下文中进一步详细解释的主题来解决。

确切地说，在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

m是2至6的整数，优选2至4，更优选地是2；

n是2至6的整数，优选2至4，更优选地是2或4；

R^1L是CH₂、NH或O，优选地是NH；

R^2L是C或P(OH)，优选地是C；

R^3L是CH₂、NH或O，优选地是NH；

X¹选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，并且优选地是酰胺键；

L¹是具有选自低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)的结构的二价连接基团，优选地是具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构的二价连接基团，所述连接基团可以携带基团EDS；

X²选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，并且优选地是酰胺键；

R²是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，所述芳基或芳烷基可以在其芳环上被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代；

R³是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，所述芳基或芳烷基可以在其芳环上被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代；

r是0或1，优选地是1；

p是0或1；

q是0或1；

并且优选地，p+q＝1；

R⁴选自芳基和基团EDS；

X³选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键以及下式的基团

其中羰基上的标记键将X³连接至R^M，另一个标记键将X³连接至所述式(I)化合物的其余部分；

并且优选地是酰胺键；

R^M是标志物基团，所述标志物基团包含螯合基团，所述鳌合基团任选地包含螯合的非放射性或放射性的阳离子；

并且其中所述基团EDS在所述式(I)化合物中包含至少一次并且具有选自(E-1A)、(E-1B)、(E-2A)和(E-2B)的结构：

其中

标记将所述基团EDS连接至所述式(I)化合物的其余部分的键；

s是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是1；

t是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是2；

对于s＞1，R^5A每次出现时独立地是吸电子取代基，所述吸电子取代基优选地选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH，并且其中R^5A与苯环之间的键表示s个基团R^5A代替在所述苯环的任何位置的s个氢原子；

对于s>1，R^5B每次出现时独立地是在直接连接式(E-1B)中所示的苯环的原子上的带有孤电子对的取代基，所述取代基优选地选自-OH和-NH₂，并且更优选地是–NH₂，并且其中R^5B与所述苯环之间的键表示s个基团R^5B代替在所述苯环的任何位置的s个氢原子；

对于t＞1，R^6A每次出现时独立地是吸电子取代基，所述吸电子取代基优选地选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH，并且其中R^6A与苯环之间的键表示t个基团R^6A代替在所述苯环的任何位置的t个氢原子；并且

对于t>1，R^6B每次出现时独立地是在直接连接式(E-1B)中所示的苯环的原子上的带有孤电子对的取代基，所述取代基优选地选自-OH和-NH₂，并且更优选地是–OH，并且其中R^6B与所述苯环之间的键表示t个基团R^6B代替在所述苯环的任何位置的t个氢原子。

如上所述的EDS取代基(其中芳环带有选自吸电子取代基和带有孤电子对的取代基的一个或多个具有高电子密度的取代基)的引入产生几个预料不到的优点。这些优点包括亲和力增加、内化改善、肿瘤细胞保留提高、非特异性结合更少、肾积累减少并且肿瘤摄取增加。

尤其是在前列腺以外的器官中非特异性摄取的减少导致更少的不必要辐射，并减少辐射引起的副作用。

为了举例说明这些优点，我们将参考称为PSMA-71和PSMA-66的本文特别优选的化合物的特性，下面将对其进行详细讨论。

具体地说，纳摩尔亲和力(5.3±2.0nM相对于7.9±2.4nM)、显著改善的内化(206.8±1.7％相对于75.5±1.6％)证明[¹⁷⁷Lu]PSMA-71优于[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T。生物分布数据表明，与[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T相比，[¹⁷⁷Lu]PSMA-71呈现显著更高(分别为，14.29±0.89相对于4.06±1.12％ID/g)的肿瘤摄取，而肾累积相似(分别为，32.36±2.49相对于34.66±17.20％ID/g)。

同样，较低的纳摩尔亲和力(3.8±0.3nM相对于7.9±2.4nM)、显著改善的内化(297.8±2.0％相对于75.5±1.6％)、升高的体外肿瘤细胞保留(90.1±3.5％相对于62.8±0.4％，60分钟培育)以及更低的体内非特异性结合、减少的肾累积(117.5±6.9％ID/g相对于128.9±10.7％ID/g)以及肿瘤摄取增加超过两倍(10.0±0.4％相对于4.7±1.0％ID/g)证明[¹⁷⁷Lu]PSMA-66与[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T直接相比而言更优。

如上所述，包括式(I)化合物在内的本发明化合物的盐(以及包括它们的优选实施方案)也适用于本发明。应理解，这些盐通常是这些化合物的药学上可接受的盐形式，所述药学上可接受的盐可以例如通过用无机酸或有机酸将带有易于质子化的孤电子对的原子(例如氨基)质子化而形成，或者形成为羧酸基团与本领域公知的生理上可接受的阳离子的盐。示例性的碱加成盐包括例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、benetamine盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲铵盐、四乙铵盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵盐、苄基三丁铵盐、甲基三辛铵盐或四丁铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；以及酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

药学上可接受的盐的其他示例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙基碘(triethiodide)、十一酸盐(undecanoate)、戊酸盐(参见，例如，S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.，66，1-19页(1977))。

应理解，在本说明书全文中，除非另外提及，否则术语“化合物”包括溶剂化物、多晶型物、前药、复合药物(codrug)、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或它们的混合物。

当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可以包含溶剂分子。所述溶剂通常是药学上可接受的溶剂，并且包括水(水合物)或有机溶剂等。可能的溶剂化物的示例包括乙醇化物和异丙醇化物。

术语“复合药物”是指通过共价化学键结合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可以参见例如N.Das等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences41，2010，571-588。

术语“共晶”是指多组分晶体，其中所有组分在处于其纯的形式时在环境条件下为固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶分子或离子(即本发明的化合物)和一种或多种中性分子共晶形成剂的形式共存。详细讨论可以参见例如Ning Shan等人，DrugDiscovery Today，13(9/10)，2008，440446以及D.J.Good等人，Cryst.Growth Des.，9(5)，2009，2252–2264。

本发明的化合物也可以以前药的形式提供，即在体内被代谢成活性代谢物的化合物。适当的前药是例如酯。在US 2007/0072831的第[0082]至[0118]段中，在前药和保护基的标题下给出了适合的基团的具体示例。

就本发明的化合物表现出pH依赖性带电状态而言，应理解的是包括所有可能的带电状态。就这点而言，优选的pH范围是0至14。

就本发明的化合物带有净电荷而言，应理解的是，所述化合物以电中性形式提供。这通过一种或多种抗衡离子来实现，优选的抗衡离子是上文中对于术语“盐”所定义的。

式(I)中，m是2至6的整数。m优选地是2至4，更优选地是2。R^1L是CH₂、NH或O，优选地是NH。R^2L是C或P(OH)，优选地是C。R^3L是CH₂、NH或O，优选地是NH。因此，其中m是2，R^1L是NH，R^2L是C并且R^3L是NH的式(I)的化合物或其盐也是优选的。

n是2至6的整数，优选地是2至4，更优选地是2或4，最优选地是2。

因此，其中m是2，n是2或4，R^1L是NH，R^2L是C并且R^3L是NH的式(I)的化合物或其盐是特别优选的。更优选的是其中m是2，n是2，R^1L是NH，R^2L是C并且R^3L是NH的式(I)的化合物或其盐。

式(I)中的X¹选自酰胺键(即-C(O)-NH-)、醚键(即-O-)、硫醚键(即-S-)、酯键(即-C(O)-O-)、硫酯键(即-C(S)-O-或-C(O)-S-)、脲桥(即–NH-C(O)-NH-)和胺键(即–NH-)。X¹优选地是酰胺键。

此外，式(I)中进一步优选的是，n是2并且X¹是酰胺键，其中所述酰胺键–C(O)-NH-的碳原子连接至基团-(CH₂)_n-；或者n是4并且X¹是酰胺键，其中酰胺键–C(O)-NH-的碳原子连接至基团-(CH₂)_n-。其中，更优选地是，n是2并且X¹是酰胺键，其中酰胺键–C(O)-NH-的碳原子连接至基团-(CH₂)_n-。

因此，特别优选的是这样的式(I)的化合物及其盐，其中在式(I)中，m是2，n是2，R^1L是NH，R^2L是C，R^3L是NH，并且X¹是酰胺键，其中酰胺键–C(O)-NH-的碳原子连接至基团-(CH₂)_n-。

式(I)中的L¹是具有选自低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)的结构的二价连接基团，优选地是具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构的二价连接基团，更优选地是具有低聚酰胺结构的二价连接基团，所述连接基团可以带有基团EDS。

在L¹的定义中用在术语低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)中的术语“低聚”优选地应理解成是指这样的基团，其中2至20个亚基，更优选地，其中2至10个亚基，通过同一术语中指定的类型的键连接。本领域的技术人员会理解，在括号中指出两种不同类型的键的情况下，这两种类型的键都包含在所涉及的基团中(例如，在“低聚(酯-酰胺)”中，包含酯键和酰胺键)。

更优选地，L¹具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构，所述低聚酰胺在其主链内包含总共1至5个，更优选总共1至3个，并且最优选地总共1个或2个酰胺键，所述低聚(酯-酰胺)在其主链内包含总共2至5个，更优选总共2至3个，并且最优选总共2个酰胺和酯键。在一个特别优选的实施方案中，L¹代表具有低聚酰胺结构的二价连接基团，所述低聚酰胺结构在其主链内包含1个或2个酰胺键。

此外，L¹可以带有本文所定义的基团EDS(即，带有高电子密度的取代基或“电子致密取代基”的基团)，即与L¹共价连接的基团EDS。优选地，任选存在的基团EDS作为取代基连接至二价连接基团L¹的主链，L¹具有上文所定义的选自低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)的结构，优选地具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构，并且最优选地具有低聚酰胺结构，所述主链延伸在所述式(I)化合物中的X¹与X²之间。另外就这点而言，L¹的进一步优选的定义也适用，也就是说，更优选的是，L¹具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构，所述低聚酰胺在其主链内包含总共1至5个，更优选总共1至3个，并且最优选总共1个或2个酰胺键，所述低聚(酯-酰胺)在其主链内包含总共2至5个，更优选总共2至3个，并且最优选总共2个酰胺和酯键。在一个特别优选的实施方案中，L¹代表具有低聚酰胺结构的二价连接基团，所述低聚酰胺结构在其主链内包含1个或2个酰胺键。

根据上文，L¹可以带有一个或多个，例如2个或3个基团EDS。但是，优选的是，L¹不带有基团EDS，或者L¹带有一个基团EDS，并且更优选的是，L¹带有一个基团EDS。

如果L¹带有基团EDS(包括更优选的情况是EDS带有一个基团EDS)，则优选的是，基团EDS具有选自(E-1A)、(E-2A)和(E-2B)的结构。更优选的是，基团EDS具有选自(E-2A)和(E-2B)的结构，并且最优选的是，其具有结构(E-2A)。

本领域的技术人员会理解，L¹可以带有基团EDS的指示用作关于此基团在根据本发明的化合物中的可能位置的信息。L¹可以带有基团EDS的事实并不对L¹主链上可能以例如替代的或额外的取代基存在的其他基团的存在施加限制。例如，优选的是，连接基团L¹包含作为取代基连接至其主链的一个或多个，例如两个基团，所述基团独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂和-NHC(NH)NH₂。更优选地，连接基团L¹包含作为取代基连接至其主链的一个或多个，例如两个，基团COOH。

在式(I)中，X²选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，并且优选地是酰胺键。更优选的是，所述酰胺键–C(O)-NH-的氮原子连接至L¹。

因此，还优选的是，X¹和X²均为酰胺键，特别是以上文进一步定义的优选方向排列的酰胺键。

根据上文，优选的是，式(I)中的–X²-L¹-X¹-部分具有选自以下的结构：

*-C(O)-NH-R⁷-NH-C(O)-R⁸-C(O)-NH- (L-1)，

*-C(O)-NH-R^9A-NH-C(O)-R^10A-C(O)-NH-R^11A-NH-C(O)- (L-2A)，以及

*-C(O)-NH-R^9B-C(O)-NH-R^10B-C(O)-NH-R^11B-NH-C(O)- (L-2B)；

其中用*标记的酰胺键连接至式(I)中带有R²的碳原子上，并且其中

R⁷、R⁸、R^9A、R^9B、R^11A和R^11B独立地选自任选取代的C2至C10烷二基(alkanediyl)，优选任选取代的直链C2至C10烷二基，所述烷二基可以各自被一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂、-NHC(NH)NH₂和基团EDS的取代基取代，并且

R^10A和R^10B选自任选取代的C2至C10烷二基，优选任选取代的直链C2至C10烷二基，以及任选取代的C6至C10芳二基(arenediyl)，优选亚苯基，所述烷二基和芳二基可以各自被一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂、-NHC(NH)NH₂和基团EDS的取代基取代。R^10A优选地是如上定义的任选取代的C2至C10烷二基，更优选地是任选取代的直链C2至C10烷二基。R^10B优选地是如上定义的任选取代的C6至C10芳二基，更优选地是亚苯基，例如对亚苯基。

在式(L-1)、(L-2A)和(L-2B)的基团中，优选的是，R⁷上任选存在的取代基是-COOH，R⁸的任选存在的取代基是基团EDS，R^9A和R^9B上任选存在的取代基是-COOH，R^10A上任选存在的取代基是基团EDS，并且R^11A和R^11B上任选存在的取代基是-COOH。

还优选的是，式(L-1)和(L-2A)的每个基团带有作为如上所述的至少一个取代基，优选作为R⁸和R^10A的取代基的基团EDS。同样在此上下文中，优选的是，基团EDS具有选自(E-1A)、(E-2A)和(E-2B)的结构。更优选的是，基团EDS具有选自(E-2A)和(E-2B)的结构，并且最优选的是，其具有结构(E-2A)。

此外，优选的是：在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L1)的R⁷和R⁸中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16；在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L2A)的R^9A、R^10A和R^11A中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16；以及在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L2B)的R^9B、R^10B和R^11B中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16。

从以上提供的关于n和X¹的优选含义的信息中可以理解，进一步优选的是：如果n是4，则式(I)中的-X²-L¹-X¹-具有结构(L1)，以及如果n是2，则式(I)中的–X²-L¹-X¹-具有结构(L-2A)或(L-2B)。

根据以上定义，更优选的是，式(I)中的–X²-L¹-X¹-部分具有选自以下的结构：

*-C(O)-NH-CH(COOH)-R¹²-NH-C(O)-R¹³-C(O)-NH- (L-3)，

*-C(O)-NH-CH(COOH)-R¹⁴-NH-C(O)-R¹⁵-C(O)-NH-R¹⁶-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4)，以及

*-C(O)-NH-CH(COOH)-R¹⁷-C(O)-NH-R¹⁸-C(O)-NH-R¹⁹-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-5)；

其中用*标记的键连接至式(I)中带有R²的碳原子，

R¹²和R¹⁴独立地选自直链C2至C6烷二基，优选选自直链C3至C6烷二基，

R¹³是直链C2至C10烷二基，优选地是直链C4至C8烷二基，

R¹⁵和R¹⁶独立地选自直链C2至C6烷二基，优选选自直链C2至C4烷二基，

并且其中R¹³和R¹⁵各自可以带有作为取代基的一个基团EDS，并且优选地，R¹³和R¹⁵各自带有作为取代基的一个基团EDS，

R¹⁷是直链C2至C6烷二基，优选地是直链C2至C4烷二基，

R¹⁸是亚苯基，例如对亚苯基，并且

R¹⁹是直链C2至C6烷二基，优选地是直链C2至C4烷二基。

同样在此上下文中，优选的是，可以连接至R¹³和R¹⁵的基团EDS具有选自(E-1A)、(E-2A)和(E-2B)的结构。更优选的是，基团EDS具有选自(E-2A)和(E-2B)的结构，并且最优选的是，其具有结构(E-2A)。

此外，优选的是：在不包括包含在作为取代基的EDS基团中的碳原子的情况下，式(L-3)中R¹²和R¹³中的碳原子总数是6至16，更优选地是6至14；以及在不包括包含在作为取代基的基团EDS中的碳原子的情况下，式(L-4)中的R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中的碳原子总数是6至16，更优选地是6至14。

从以上提供的关于n和X¹的优选含义的信息中可以理解，特别优选的是：如果n是4，则式(I)中的-X²-L¹-X¹-具有结构(L-3)；以及如果n是2，则式(I)中的–X²-L¹-X¹-具有结构(L-4)或(L-5)。

特别优选的是，在式(I)中，n是2，并且–X²-L¹-X¹-部分具有以下结构中的一者：

*-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH₂)₄-NH-C(O)-CH(EDS)-CH₂-C(O)-NH-(CH₂)₃-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-6)

*-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-C(O)-NH-Ph-C(O)-NH-(CH₂)₃-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-7)

其中用*标记的键连接至式(I)中带有R²的碳原子，EDS是本文定义的基团EDS，包括其优选的实施方案，并且Ph是对亚苯基。

同样在此上下文中，优选的是，基团EDS具有选自(E-1A)、(E-2A)和(E-2B)的结构。更优选的是，基团EDS具有选自(E-2A)和(E-2B)的结构，并且最优选的是，其具有结构(E-2A)。

在式(I)中，R²是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选地是任选取代的芳烷基。应理解，本文所用的术语“芳烷基”是指其中的氢原子被作为取代基的芳基取代的烷基。优选地，芳烷基是这样的基团，其中一个芳基与烷二基结合。R²代表的芳基或芳烷基可以在其芳环上被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代。所述芳基和所述芳烷基的芳基部分优选地选自苯基和萘基，例如2-萘基。所述芳烷基的烷二基部分优选地是C1-C4烷二基，更优选地是-CH₂-基团。因此，R²更优选地选自任选取代的-CH₂-苯基和任选取代的-CH₂-萘基，特别是任选取代的–CH₂-(2-萘基)。任选取代的-CH₂-(2-萘基)是R²的特别优选的选择。

所述任选取代的芳基和所述任选取代的芳烷基的芳基部分，包括它们的优选实施方案，可以被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代。因此，可以存在选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个，例如2个或3个取代基。但是，优选的是，R²是未取代的。

根据上文，应理解，R²最优选地是未取代的-CH₂-(萘基)，以及所述萘基最优选地是2-萘基，从而提供作为–CH₂-(2-萘基)的R²。

在式(I)中，R³是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选地是任选取代的芳烷基。所述芳基或芳烷基可以在其芳环上被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代。所述芳基和芳烷基的芳基部分优选地选自苯基和萘基，例如2-萘基。更优选的是，所述芳基和所述芳烷基的芳基部分是苯基。所述芳烷基的烷二基部分优选地是C1-C4烷二基，更优选地是-CH₂-基团。因此，R³更优选地是任选取代的-CH₂-苯基。

所述任选取代的芳基和所述任选取代的芳烷基的芳基部分，包括它们的优选实施方案，可以被选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个取代基取代。因此，可以存在选自卤素(优选I)和-OH的一个或多个，例如2个或3个取代基。优选地，R³被一个取代基-OH取代，或者被一个取代基-OH和一个取代基-I的组合取代。

因此，特别优选的是，R³是在苯环上被一个取代基-OH取代，或者被一个取代基-OH和一个取代基-I的组合取代的-CH₂-苯基，并且最优选的是，相对于所述–CH₂-基团，所述取代基-OH存在于苯环的对位上。

根据上文，优选的是，在式(I)中，R²是下式的基团

或者

并且R³是下式的基团

或者

其中标记分别将R²和R³连接至所述式(I)化合物的其余部分的键。

甚至更优选的是R²和R³的组合，其中R²是下式的基团

并且R³是下式的基团

其中标记分别将R²和R³连接至所述化合物的其余部分的键。

在式(I)中，r可以是0或1，优选地，r是1。

此外，如上所述，p是0或1，并且q是0或1，并且优选的是，p+q＝1。更优选地，p是0并且q是1。

式(I)中的R⁴选自芳基和基团EDS。所述芳基优选地选自苯基和萘基，例如2-萘基。因此，R⁴更优选选自苯基、萘基(例如2-萘基)和基团EDS。其最优选地是基团EDS。

如果R⁴是基团EDS，则优选的是，基团EDS具有选自(E-1A)、(E-2A)和(E-1B)的结构。

X³选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键，以及下式的基团

其中羰基上的标记键将X³连接至R^M，另一个标记键将X³连接至分子的其余部分。

优选地，X³选自酰胺键和下式的基团

在一个更优选的实施方案中，X³是酰胺键-C(O)-NH-，其中碳原子连接至R^M。

R^M是标志物基团，所述标志物基团包含螯合基团，所述鳌合基团任选地包含螯合的非放射性或放射性的阳离子。

本领域的技术人员会理解，以上定义(根据所述定义，R^M包含螯合基团)涵盖R^M是螯合基团的情况；在这种情况下，所述螯合基团通常直接与X³结合；

以及涵盖R^M包含与所述螯合基团一起的，例如另一个连接基部分的情况；在这种情况下，所述螯合基团可以通过该另一个连接基部分间接与X³结合。

R^M提供的螯合基团适合与放射性或非放射性阳离子形成螯合物。对于各种阳离子而言适合的螯合基团是本领域公知的，并且可以在本发明的上下文中使用。

任选地包含螯合的非放射性或放射性的阳离子的螯合基团优选地选自包含以下中的至少一者的螯合基团：

(i)具有8至20个环原子的大环结构，所述环原子中的2个或更多个，优选3个或更多个选自氧原子、硫原子和氮原子；以及

(ii)具有8至20个主链原子的非环状开链结构，所述主链原子中的2个或更多个，优选3个或更多个是选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。

示例性的螯合基团，以及因此还有示例性的基团R^M，是选自以下中的螯合剂的残基：双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷基-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(DO2A)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(DOTAGA)、N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸盐(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(HYNIC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羰氧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三吡啶双(亚甲基氨基四乙酸(TMT)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、N,N′-双[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠醚-6(H_2macropa)和4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]乙基}庚二酸双[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基甲基)-酰胺](THP)；

所述残基是通过将所述螯合剂中包含的羧基通过酯键或酰胺键，优选酰胺键与所述化合物的其余部分共价结合而提供的。本领域的技术人员会理解，在式(I)中，所述酯键或酰胺键在这种情况下可以被X³包含或可以优选地由X³表示。

在这些螯合剂中，优选DOTA和DOTAGA。

因此，还优选的是，式(I)中的R^M-X³-是下式的基团

其中用标记的键连接至所述式(I)化合物的其余部分，并且其中所述螯合基团可以包含螯合的非放射性或放射性的阳离子。

任选地被所述螯合基团螯合的示例性放射性阳离子选自⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵¹Cr、^52mMn、⁵⁸Co、⁵²Fe、⁵⁶Ni、⁵⁷Ni、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁸⁹Y、^94mTc、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag、^110mIn、¹¹¹In、^113mIn、^114mIn、^117mSn、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁹Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷²Tm、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹¹Pt、¹⁹⁷Hg、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²¹²Pb、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac和²²⁷Th的阳离子，或者包含¹⁸F的阳离子分子，例如¹⁸F-[AlF]²⁺。

优选的螯合的阳离子选自⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹¹¹In、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac和227Th的阳离子，或者包含¹⁸F的阳离子分子。

在式(I)中，基团EDS被包含至少一次，使得可以包含例如一个、二个或三个基团EDS。优选地，根据本发明的化合物或盐包含一个或两个基团EDS。如上所述，所述一个或多个基团EDS可以由L¹携带，和/或可以由R⁴代表。

最优选的式(I)化合物或其盐是包括由连接基团L¹携带的一个EDS基团的化合物或其盐，包括如上所述的其优选的实施方案，以及包含两个EDS基团的化合物或其盐，其中一个由R⁴代表(即r是1)，另一个由L¹携带，包括如上所述的其最佳实施方案。

如上所述，基团EDS具有选自(E-1A)、(E-1B)、(E-2A)和(E-2B)的结构：

其中

标记将所述基团EDS连接至所述式(I)化合物的其余部分的键；

s是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是1；

t是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是2；

对于s>1，R^5A每次出现时独立地是吸电子取代基，所述吸电子取代基优选地选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH，并且其中R^5A与苯环之间的键表示s个基团R^5A代替在所述苯环的任何位置的s个氢原子；

对于s>1，R^5B每次出现时独立地是在直接连接式(E-1B)中所示的苯环的原子上的带有孤电子对的取代基，所述取代基优选地选自-OH和-NH₂，并且更优选地是–NH₂，并且其中R^5B与所述苯环之间的键表示s个基团R^5B代替所述苯环的任何位置的s个氢原子；

对于t>1，R^6A每次出现时独立地是吸电子取代基，所述吸电子取代基优选地选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH，并且其中R^6A与苯环之间的键表示t个基团R^6A代替所述苯环的任何位置的t个氢原子；并且

对于s>1，R^6B每次出现时独立地是在直接连接式(E-1B)中所示的苯环的原子上的带有孤电子对的取代基，所述取代基优选地选自-OH和-NH₂，并且更优选地是-OH，并且其中R^6B与所述苯环之间的键表示t个基团R^6B代替所述苯环的任何位置的t个氢原子。

通常优选的是：在EDS基团(E-1A)中，对于s＞1，取代基R^5A是相同的并且选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH；以及在EDS基团(E-2A)中，对于t＞1，取代基R^6A是相同的并且选自-NO₂和-COOH，并且更优选地是-COOH。

同样，通常优选的是：在EDS基团(E-1B)中，对于s＞1，取代基R^5B是相同的并且选自–OH和–NH₂，并且更优选地是–NH₂；以及在EDS基团(E-2B)中，对于t＞1，取代基R^6B是相同的并且选自-OH和–NH₂，并且更优选地是–OH。

因此，进一步优选的是，式(I)的化合物包含具有式(E-2A)的基团EDS：

其中标记将所述基团EDS连接至所述式(I)化合物的其余部分的键；并且

t是1或2，并且R^6A是-NO₂或-COOH。

在本发明的上下文中，最优选作为基团EDS的是以下基团

根据上文，优选的式(I)化合物用以下式(Ia)表示

其中n、X¹、L¹、X²、R²、R³、R⁴、q、p、X³和R^M如上定义，包括它们的优选实施方案，并且其中基团EDS被包含至少一次并且具有如上定义的结构，包括所述优选的实施方案。

下式(Ib)说明了更优选的式(I)化合物

其中n、X¹、L¹、X²、R²、R³、R⁴、X³和R^M如上定义，包括它们的优选实施方案，并且其中基团EDS被包含至少一次并且具有如上定义的结构，包括所述优选的实施方案。

下式(Ic)说明了更优选的式(I)化合物

其中n、X¹、L¹、X²、R⁴、X³和R^M如上定义，包括它们的优选实施方案，并且其中基团EDS被包含至少一次并且具有如上定义的结构，包括所述优选的实施方案。

下式(Id)和(Ie)说明了更优选的式(I)化合物：

其中R^9A、R^10A、R^11A、R⁴、X³和R^M如上定义，包括它们的优选实施方案，并且其中(i)R⁴是具有如上定义的结构的基团EDS，包括其优选的实施方案，或(ii)R^10A带有具有如上定义的结构的一个基团EDS，包括其优选实施方案，或者(i)和(ii)二者均适用；

其中R^9B、R^10B、R^11B、R⁴、X³和R^M如上定义，包括它们的优选实施方案，并且其中R⁴是具有如上定义的结构的基团EDS，包括其优选的实施方案。

下式(If)和(Ig)说明了更优选的式(I)化合物

在一个优选的实施方案中，所述螯合基团具有结合的放射性核素键，所述放射性核素发出α-辐射。发出α-辐射的放射性核素包括²¹²Bi、²¹³Bi和²²⁵Acc。

如上所述，缺电子取代基的引入极大地增加了内化能力。如体外实验所证实的，此特征导致更高的肿瘤摄取，特别是在肿瘤组织中更长的保留(参见实施例)。由于所述螯合剂和发射α粒子的放射性核素的络合物易于通过物理反冲作用而解络，延长的细胞内保留特征会降低放射性核素在体内自由循环的可能性，从而提高安全性并减少不必要的辐射。

特别优选的本发明化合物如下：

DOTAGA–y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA)(PSMA-36):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-49):

DOTAGA-F(4-NO₂)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-52):

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-53):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-60):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-2,4-DNBA)(PSMA-61):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-62):

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-65):

DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-66):

DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-71):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-3,5-DHBA)(PSMA-78):

这些本发明化合物的有利性质可以从下表1和2中的数据中看出，这些数据在图1中以图形方式示出。

表1.基于EuK的PSMA抑制剂的所有体外研究参数概述。E表示Glu，u表示尿素，并且K表示Lys。小写单个字母(例如“y”)表示相应氨基酸的D形式。PSMA抑制剂的半数最大抑制浓度(IC₅₀)使用LNCaP细胞(1.5*10⁵个细胞/孔，1小时，4℃，HBSS+1％BSA)和作为放射性配体的([¹²⁵I]I-BA)KuE，在竞争性结合测定中测定。内化放射性(activity)以[％]表示为对([¹²⁵I]I-BA)KuE的相对细胞摄取(1.25*10⁵个细胞/孔，PLL包被板，对于([¹²⁵I]I-BA)KuE，c＝0.2nm，并且对于¹⁷⁷Lu标记的PSMA抑制剂，c＝1.0nm。DMEM/F-12+5％BSA，37℃，60分钟)。数据针对非特异性结合进行校正(10μm 2-PMPA)。IC₅₀和内化数据表示为平均值±SD(n＝3)。亲脂性表示为放射性标记的PSMA抑制剂的logP(在正辛醇/PBS中的分布系数)。logP的数据表示为平均值±SD(n＝6)。在对数作图和校正后，白蛋白结合(HSA)以[％]表示(n＝1)。配置描述了在没有螯合剂的情况下肽间隔基和连接基的简化的N端至C端结构组成。n.d.＝未测定。“-||-”表示简化的缀合。

表2.基于EuE的PSMA抑制剂的所有体外研究参数概述。PSMA抑制剂的半数最大抑制浓度(IC₅₀)使用LNCaP细胞(1.5*10⁵个细胞/孔，1小时，4℃，HBSS+1％BSA)和作为放射性配体的([¹²⁵I]I-BA)KuE，在在竞争性结合测定中测定。内化放射性以[％]表示为对([¹²⁵I]I-BA)KuE的相对细胞摄取(1.25*10⁵个细胞/孔，PLL包被板，对于([¹²⁵I]I-BA)KuE，c＝0.2nm，并且对于¹⁷⁷Lu标记的PSMA抑制剂，c＝1.0nm。DMEM/F-12+5％BSA，37℃，60分钟)。数据针对非特异性结合进行校正(10μm2-PMPA)。IC₅₀和内化数据表示为平均值±SD(n＝3)。亲脂性表示为放射性标记的PSMA抑制剂的logP(在正辛醇/PBS中的分布系数)。logP的数据表示为平均值±SD(n＝6)。在对数作图和校正后，白蛋白结合(HSA)以[％]表示(n＝1)。配置描述了在没有螯合剂的情况下肽间隔基和连接基的简化的N端至C端结构组成。n.d.＝未测定。“-||-”表示简化的缀合。

这些最优选的化合物的优选标记方案如上文所定义。

在另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含上文所公开的本发明的一种或多种化合物或盐，或者由其组成。

在另一方面，本发明提供诊断组合物，所述诊断组合物包含上文所公开的本发明的一种或多种化合物或盐，或者由其组成。

在另一方面，本发明提供治疗组合物，所述治疗组合物包含上文所公开的本发明的一种或多种化合物或盐，或者由其组成。

所述药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。适当的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的示例是本领域公知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液，例如油/水乳液，各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含此类载体的组合物可以用公知的常规方法配制。这些药物组合物可以以适当剂量施用于受试者。适当组合物的施用可以通过不同的方式完成，例如静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、皮内、鼻内或支气管内施用。特别优选的是，所述施用通过例如注射和/或递送至胰中的部位或递送入脑动脉中或直接进入脑组织中来进行。所述组合物也可以直接施用于靶部位，例如，通过生物弹道递送至外部或内部靶部位，例如胰或脑。剂量方案由主治医师和临床因素决定。如医学领域中所公知，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、所要施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、总体健康状况以及同时施用的其他药物。药学活性物质可以0.1ng至10mg/kg体重每剂量的量存在；但是，可以设想低于或高于此示例性范围的剂量，特别是考虑到上述因素的情况下。

就上述公开的药物组合物、诊断组合物和治疗组合物包含本发明的一种或多种化合物而言，优选的是，不存在其他药物活性化合物、诊断活性化合物或治疗活性化合物。或者，可以存在其他治疗活性、诊断活性或药学活性的化合物，例如抗癌剂。

治疗处理与本发明化合物的组合可能具有协同或累积治疗效果，类似于用[¹⁷⁷Lu]DOTATATE放射疗法结合化学疗法或免疫疗法来治疗神经内分泌肿瘤。比较¹⁷⁷Lu PRRT和口服化疗剂卡培他滨(希罗达；Genentech)的组合和单独的[¹⁷⁷Lu]DOTATATE的第一个3期研究已经于2017年在鹿特丹的Erasmus MC开始(van Essen M,Krenning EP,Kam BL,de HerderWW,van Aken MO,Kwekkeboom DJ，Report on short-term side effects of treatmentswith 177Lu-octreotate in combination with capecitabine in seven patients withgastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.Eur J Nucl Med MolImaging.2008；35:743–748)。

最近已经发表了有关联合疗法的进一步研究，该疗法被称为肽受体化学放射性核素疗法(PRCRT)(Kong G,Callahan J,Hofman MS,et al.High clinical and morphologicresponse using 90Y-DOTA-octreotate sequenced with 177Lu-DOTA-octreotateinduction peptide receptor chemoradionuclide therapy(PRCRT)for bulkyneuroendocrine tumours.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2017；44:476–489)。类似的“联合治疗方法”将在不久的将来进行，以提高PSMA靶向的放射性配体治疗的效率。

在另一方面，本发明提供上文中所公开的用于医学的本发明的一种或多种化合物或盐。

在医学中的优选用途是用在核医学中，例如核诊断成像，也称为核分子成像，以及/或者与过度表达，优选患病组织上PSMA的过度表达相关的疾病的靶向放射治疗。

在另一方面，本发明提供如上文所定义的本发明的化合物或盐，其用于癌症、优选前列腺癌的诊断和/或分期的方法。

优选的适应症是癌症(例如但不限于高恶度胶质瘤(high grade gliomas)、肺癌，尤其是前列腺癌和转移性前列腺癌)的检测或分期，具有中度风险至高度风险的原发性前列腺癌患者中转移性疾病的检测，以及具有生化复发性前列腺癌患者中转移部位的检测，甚至在低血清PSA值的情况下。另一个优选的适应症是新血管生成的成像和显影。

对于要接受治疗特别是放射治疗的医学适应症而言，癌症是优选的适应症。前列腺癌是特别优选的适应症。

关于在本申请书中，特别是在权利要求中表征的实施方案，旨在将从属权利要求中提到的每个实施方案与所述从属权利要求所引用的每个权利要求(独立或从属权利要求)的每个实施方案相组合。例如，在独立权利要求1叙述了3个备选方案A、B和C，从属权利要求2叙述3个备选方案D、E和F，而引用权利要求1和2的从属权利要求3叙述3个备选方案G、H和I的情况下，应理解的是，除非另做特别说明，否则本申请明确地公开了对应于以下组合的实施方案：A,D,G；A,D,H；A,D,I；A,E,G；A,E,H；A,E,I；A,F,G；A,F,H；A,F,I；B,D,G；B,D,H；B,D,I；B,E,G；B,E,H；B,E,I；B,F,G；B,F,H；B,F,I；C,D,G；C,D,H；C,D,I；C,E,G；C,E,H；C,E,I；C,F,G；C,F,H；C,F,I。

类似地，并且在独立和/或从属权利要求没有列举备选方案的情况下，应理解的是，如果从属权利要求向回引用多个在先权利要求，则认为由此涵盖的主题的任何组合被明确公开。例如，在独立权利要求1、从属权利要求2向回引用权利要求1以及从属权利要求3向回引用权利要求2和1二者的情况下，那么权利要求3和1的主题的组合被清楚且明确地公开，权利要求3、2和1的主题的组合也如此。在存在引用权利要求1至3中任一项的另一从属权利要求4的情况下，那么权利要求4和1、权利要求4、2和1、权利要求4、3和1以及权利要求4、3、2和1的主题的组合被清楚且明确地公开。

具体而言，本发明提供了以下各项中概述的主题。

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

m是2至6的整数，优选2至4，更优选地是2；

n是2至6的整数，优选2至4，更优选地是2或4；

R^1L是CH₂、NH或O，优选地是NH；

R^2L是C或P(OH)，优选地是C；

R^3L是CH₂、NH或O，优选地是NH；

r是0或1，优选地是1；

p是0或1；

q是0或1；

并且优选地，p+q＝1；

R⁴选自任选取代的芳基和基团EDS，所述芳基可以在其芳环上被选自卤素(优选I)、-OH和–NH₂的一个或多个取代基取代；

并且优选地是酰胺键；

其中

标记将所述基团EDS连接至所述式(I)化合物的其余部分的键；

s是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是1；

t是1、2或3，优选地是1或2，更优选地是2；

2.根据项1所述的化合物或盐，其中m是2，n是2或4，R^1L是NH，R^2L是C，并且R^3L是NH。

3.根据项1或2所述的化合物或盐，其中n是2。

4.根据项1至3中任一项所述的化合物或盐，其中X¹是酰胺键。

5.根据项4所述的化合物或盐，其中n是2并且X¹是酰胺键，其中所述酰胺键–C(O)-NH-的碳原子连接至基团(CH₂)_n。

6.根据项1至5中任一项所述的化合物或盐，其中L¹是具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构的二价连接基团，所述低聚酰胺在其主链内包含总共1至5个，更优选总共1至3个，并且最优选总共1个或2个酰胺键，所述低聚(酯-酰胺)在其主链内包含总共2至5个，更优选总共2至3个，并且最优选总共2个酰胺和酯键，所述连接基团可以携带基团EDS。

7.根据项6所述的化合物或盐，其中L¹代表具有低聚酰胺结构的二价连接基团，所述低聚酰胺结构在其主链内包含1个或2个酰胺键，所述连接基团可以带有基团EDS。

8.根据项1至7中任一项所述的化合物或盐，其中所述连接基团L¹带有一个基团EDS。

9.根据项1至8中任一项所述的化合物或盐，其中X²是酰胺键。

10.根据项9所述的化合物或盐，其中X²是酰胺键，其中所述酰胺键–C(O)-NH-的氮原子连接至L¹。

11.根据项1至10中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)中的-X²-L¹-X¹-部分具有选自以下的结构：

*-C(O)-NH-R^7-NH-C(O)-R⁸-C(O)-NH- (L-1)，

*-C(O)-NH-R^9A-NH-C(O)-R^10A-C(O)-NH-R^11A-NH-C(O)- (L-2A)，以及

*-C(O)-NH-R^9B-C(O)-NH-R^10B-C(O)-NH-R^11B-NH-C(O)- (L-2B)；

其中用*标记的酰胺键连接至式(I)中带有R²的碳原子，并且其中

R⁷、R⁸、R^9A、R^9B、R^11A和R^11B独立地选自任选取代的C2至C10烷二基，优选任选取代的直链C2至C10烷二基，所述烷二基可以各自被一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂、-NHC(NH)NH₂和基团EDS的取代基取代，并且

R^10A和R^10B选自任选取代的C2至C10烷二基，优选任选取代的直链C2至C10烷二基，以及任选取代的C6至C10芳二基，优选亚苯基，所述烷二基和芳二基可以各自被一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂、-NHC(NH)NH₂和基团EDS的取代基取代。R^10A优选地是如上定义的任选取代的C2至C10烷二基，更优选地是任选取代的直链C2至C10烷二基。R^10B优选地是如上定义的任选取代C6至C10芳二基，更优选地是亚苯基，例如对亚苯基。

12.根据项11所述的化合物或盐，其中在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L1)的R⁷和R⁸中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16；在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L2A)的R^9A、R^10A和R^11A中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16；以及在不包括包含在任选存在的取代基中的碳原子的情况下，式(L2B)的R^9B、R^10B和R^11B中的碳原子总数是6至20，更优选地是6至16。

13.根据项11或12所述的化合物或盐，其中

所述部分–X²-L¹-X¹-具有结构(L-1)，并且R⁸带有作为至少一个取代基的基团EDS，或者

所述部分–X²-L¹-X¹-具有结构(L-2A)，并且R^10A带有作为至少一个取代基的基团EDS。

14.根据项7所述的化合物或盐，其中所述部分–X²-L¹-X¹-具有选自以下的结构：

*-C(O)-NH-CH(COOH)-R^12-NH-C(O)-R^13-C(O)-NH- (L-3)，

其中用*标记的键连接至式(I)中带有R²的碳原子，

R¹³是直链C2至C10烷二基，优选地是直链C4至C8烷二基，

并且其中R¹³和R¹⁵各自可以带有作为取代基的一个基团EDS，并且更优选地，R¹³和R¹⁵各自带有作为取代基的一个基团EDS，

R¹⁷是直链C2至C6烷二基，优选地是直链C2至C4烷二基，

R¹⁸是亚苯基，例如对亚苯基，并且

R¹⁹是直链C2至C6烷二基，优选地是直链C2至C4烷二基。

15.根据项14所述的化合物或盐，其中在不包括包含在作为取代基的EDS基团中的碳原子的情况下，式(L-3)中R¹²和R¹³中的碳原子总数是6至16，更优选地是6至14；以及在不包括包含在作为取代基的基团EDS中的碳原子的情况下，式(L-4)中的R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中的碳原子总数是6至16，更优选地是6至14。

16.根据项1至15中任一项所述的化合物或盐，其中R²是任选取代的芳烷基，所述任选取代的芳烷基选自任选取代的-CH₂-苯基和任选取代的-CH₂-萘基，更优选地是任选取代的–CH₂-(2-萘基)，其中所述苯基和所述萘基任选地被选自卤素(优选I)和-OH的取代基取代。

17.根据项16所述的化合物或盐，其中R²是式-CH₂-萘基的芳烷基，更优选地是-CH₂-(2-萘基)。

18.根据项1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R³是任选取代的芳烷基，所述任选取代的芳烷基选自任选取代的-CH₂-苯基和任选取代的–CH₂-萘基，更优选地是任选取代的–CH₂-苯基，其中所述苯基和所述萘基任选地被选自卤素(优选I)和-OH的取代基取代。

19.根据项18所述的化合物或盐，其中R³是式-CH₂-苯基的芳烷基，其中所述苯环被一个取代基-OH取代，或被一个取代基OH和一个取代基–I的组合取代。

20.根据项1至15中任一项所述的化合物或盐，

其中R²是下式的基团

或者

并且R³是下式的基团

或者

21.根据项20所述的化合物或盐，

其中R²是下式的基团

并且R³是下式的基团

其中标记分别将R²和R³连接至所述分子其余部分的键。

22.根据项1至21中任一项所述的化合物或盐，其中r是1。

23.根据项1至22中任一项所述的化合物或盐，其中p是0并且q是1。

24.根据项1至23中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴选自苯基、任选的萘基和基团EDS。

25.根据项24中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴选自萘基(更优选2-萘基)和基团EDS。

26.根据项1至25中任一项所述的化合物或盐，其中X³是酰胺键或下式的基团

其中羰基上的标记键将X³连接至R^M，并且另一个标记键将X³连接至所述分子的其余部分。

27.根据项26所述的化合物或盐，其中X³是酰胺键-C(O)-NH-，其中碳原子连接至R^M。

28.根据项1至27中任一项所述的化合物或盐，其中R^M是任选地包括螯合的非放射性或放射性的阳离子的螯合基团。

29.根据项1至28中任一项所述的化合物或盐，其中所述螯合基团包含以下中的至少一者：

30.根据项1至29中任一项所述的化合物或盐，其中所述螯合基团是选自以下中的螯合剂的残基：双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷基-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(DO2A)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(DOTAGA)、N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸盐(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(HYNIC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羰氧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三吡啶双(亚甲基氨基四乙酸(TMT)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、N,N′-双[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠醚-6(H_2macropa)和4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]乙基}庚二酸双[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基甲基)-酰胺](THP)；

所述残基是通过将所述螯合剂中包含的羧基通过酯键或酰胺键，更优选酰胺键与所述化合物的其余部分共价结合而提供的。

31.根据项30所述的化合物或盐，其中所述螯合剂选自DOTA和DOTAGA。

32.根据项30或31所述的化合物或盐，其中X³是将所述螯合基团连接至所述分子的其余部分的酰胺键。

33.根据项32所述的化合物或盐，其中R^M-X³-是下式的基团

其中带标记的键连接至所述式(I)化合物的其余部分，并且其中所述螯合基团可以包括螯合的非放射性或放射性的阳离子。

34.根据项1至33中任一项所述的化合物或盐，其中所述鳌合基团包含鳌合的阳离子，优选螯合的放射性阳离子，所述螯合的放射性阳离子选自⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵¹Cr、^52mMn、⁵⁸Co、⁵²Fe、⁵⁶Ni、⁵⁷Ni、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁸⁹Y、^94mTc、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag、^110mIn、¹¹¹In、^113mIn、^114mIn、^117mSn、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁹Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷²Tm、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹¹Pt、¹⁹⁷Hg、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²¹²Pb、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac和²²⁷Th的阳离子，或者包含¹⁸F的阳离子分子，例如¹⁸F-[AlF]²⁺。

35.根据项34所述的化合物或盐，其中所述鳌合基团包含螯合的阳离子，所述螯合的阳离子选自⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹¹¹In、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th的阳离子，或者包含¹⁸F的阳离子分子。

36.根据项1至35中任一项的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物包含一个或两个基团EDS。

37.根据项36所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物包含由所述连接基团L¹携带的一个EDS基团，或者包含两个EDS基团，其中一个由R⁴代表并且另一个由L¹携带。

38.根据项1至37中任一项所述的化合物或盐，其中在所述EDS基团(E-1A)中，对于s＞1，取代基R^5A是相同的并且选自-NO₂和-COOH；并且其中，在所述EDS基团(E-2A)中，对于t＞1，取代基R^6A是相同的并且选自-NO₂和-COOH。

39.根据项1至38中任一项所述的化合物或盐，其中在所述EDS基团(E-1B)中，对于s＞1，取代基R^5B是相同的并且选自-OH和-NH₂；在所述EDS基团(E-2B)中，对于t>1，取代基R^6B是相同的并且选自-OH和–NH₂。

40.根据项1至39中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐包含具有式(E-2A)的基团EDS：

t是1或2，并且R^6A选自-NO₂和-COOH。

41.根据项1至38中任一项的化合物，其中所述基团EDS具有式(E-3)

其中标记将所述基团EDS连接至所述式(I)化合物的其余部分的键。

42.根据项1至41中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式(Ia)，或其药学上可接受的盐：

其中n、X¹、L¹、X²、R²、R³、R⁴、q、p、X³和R^M如前述各项所定义，并且其中所述基团EDS被包含至少一次并且具有前述各项所定义的结构。

43.根据项42所述的化合物，所述化合物具有下式(Ib)，或其药学上可接受的盐：

其中n、X¹、L¹、X²、R²、R³、R⁴、X³和R^M如前述各项所定义，并且其中所述基团EDS被包含至少一次并且具有前述各项所定义的结构。

44.根据项43中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式(Ic)，或其药学上可接受的盐：

其中n、X¹、L¹、X²、R⁴、X³和R^M如前述各项所定义，并且其中所述基团EDS被包含至少一次并且具有前述各项所定义的结构。

45.根据项44所述的化合物，所述化合物具有下式(Id)或(Ie)，或其药学上可接受的盐：

其中R^9A、R^10A、R^11A、R⁴、X³和R^M如前述各项所定义，并且其中(i)R⁴是具有前述各项所定义的结构的基团EDS，或(ii)R^10A带有具有前述各项所定义的结构的一个基团EDS，或者(i)和(ii)二者均适用；

其中R^9B、R^10B、R^11B、R⁴、X³和R^M如前述各项所定义，并且其中R⁴是具有前述各项所定义的结构的基团EDS。

46.根据项45所述的化合物，所述化合物具有下式(If)或(Ig)，或其药学上可接受的盐：

47.根据任一项1所述的化合物或其盐，其中所述化合物或盐具有下式中的一者：

48.药物组合物或诊断组合物，所述药物组合物或诊断组合物包含根据项1至47中任一项所述的一种或多种化合物或盐，或由其组成。

49.根据项1至47中任一项所述的化合物或盐，其用于诊断和/或治疗(a)癌症，包括前列腺癌；或者(b)新血管生成/血管生成的方法。

附图中示出：

图1：[^nat/177Lu]PSMA I&T和[^nat/177Lu]PSMA-62和[^nat/177Lu]PSMA-66的特征网络图表。

图2：所选择的¹⁷⁷Lu标记PSMA抑制剂从LNCaP细胞的外化(externalization)动力学。将1.25*10⁵个细胞/孔与相应的放射性配体(c＝1.0nm)在37℃下在DMEM溶液(5％BSA)中孵育1小时。之后，除去上清液，并用DMEM溶液(5％BSA，37℃)洗涤一次。然后，添加A)仅DMEM溶液(5％BSA)或B)封闭DMEM溶液(5％BSA，10μm2-PMPA)进行替换。针对非特异性结合(10μm 2-PMPA)校正在t＝0分钟时的总细胞内化放射性，并将其标准化至100％。所有数据均表示为平均值±SD(n＝3)。

图3：2.5至3.0MBq(0.15至0.25nmol)的[¹⁷⁷Lu]PSMA-66和[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T在携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠体内的生物分布(％ID/g)(n分别＝4)。

图4：携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠在注射约10.3MBq(0.19nmol示踪剂)的[⁶⁸Ga]PSMA-36之后，μPET扫描的最大强度投影(MIP)(动态扫描，帧数总计1至1.5h p.i.)(左上方)。源自携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠血池(心脏)、肾、肿瘤、肌肉、泪腺和唾液腺的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)的[⁶⁸Ga]PSMA-36的TAC(对数图)，单位是％ID/mL。

图5：携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠在分别注射约11和13MBq(0.15至0.25nmol示踪剂)的⁶⁸Ga-标记的PSMA 抑制剂PSMA-62和PSMA-66之后，μPET扫描的最大强度投影(MIP)(动态扫描，帧数总计1至1.5h p.i.)(左上方)。源自两种⁶⁸Ga标记的示踪剂在携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠血池(心脏)、肾、肿瘤和肌肉的动态PET数据(90分钟采集时间，OSEM 3D重建)的相应⁶⁸Ga-标记的PSMA抑制剂的TAC(对数图)，单位是％ID/mL。

图6：2.5至6.0MBq(0.15至0.25nmol)的[¹⁷⁷Lu]PSMA-62、[¹⁷⁷Lu]PSMA-66,、[¹⁷⁷Lu]PSMA-71和[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T在携带LNCaP肿瘤的CB-17SCID小鼠体内的生物分布(％ID/g)(n分别＝4)。

下述实施例阐述了本发明。

实施例1：材料和方法

1.一般信息

Fmoc-(9-芴基甲氧基羰基-)和所有其他受保护的氨基酸类似物购自Bachem(Bubendorf,Switzerland)或Iris Biotech(Marktredwitz,Germany)。2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂得自PepChem(Tübingen,Germany)。Chematech(Dijon,France)交付了螯合剂DOTAGA酸酐。PSMA-DKFZ-617购自ABX高级化合物公司(Radeberg,Germany)。所有必需的溶剂和其他有机试剂均购自Alfa Aesar(Karlsruhe,Germany)，Sigma-Aldrich(Munich,Germany)或VWR(Darmstadt,Germany)。肽的固相合成是通过使用Intelli-Mixer注射器摇床(Neolab,Heidelberg,Germany)手动操作进行的。使用岛津(Shimadzu)梯度RP-HPLC系统(Shimadzu Deutschland GmbH，Neufahrn,Germany)，在Nucleosil 100 C18色谱柱(5μm，125×4.0mm，CS GmbH，Langerwehe,Germany)进行分析型反相高效液相色谱(RP-HPLC)。通过使用不同梯度的0.1％(v/v)三氟乙酸(TFA)水溶液(溶剂A)以及0.1％TFA(v/v)乙腈(MeCN)溶液(溶剂B)，在1mL/min的恒定流速下进行肽分析(具体梯度在文本中引用)。在λ＝220nm和254nm下使用岛津(Shimadzu)SPD 20A Prominence UV/VIS检测器(ShimadzuDeutschland GmbH)。使用连接到Chiralpak HSA(5μm，10x3mm)保护柱(Daicel ChemicalIndustries)的Chiralpak HSA(5μm，50x3mm)分析柱测定HSA结合，所述分析柱购自ChiralTechnologies Europe公司(Illkirch,France)。使用OriginPro 2016G(Northampron,USA)对HSA结合进行非线性回归。本文中引用了保留时间t_R以及容量因子K'。在Shimadzu RP-HPLC系统上使用Multospher 100RP 18-5柱(250×20mm，CS GmbH)以5mL/min的恒定流速获得肽的制备型RP-HPLC。使用Nucleosil 100 C18柱(5μm，125×4.0mm)对放射性碘化参照配体进行分析型和制备型放射RP-HPLC。通过将紫外光度计的出口连接到EG&G Ortec(Munich,Germany)的NaI(Tl)阱型闪烁计数器来检测放射性。如先前所公布的[1,2]分析⁶⁸Ga-和¹⁷⁷Lu-标记的化合物。在expression^L CMS质谱仪(Advion Ltd.，Harlow,UK)和Varian 500-MS IT质谱仪(Agilent Technologies，Santa Clara,USA)上采集电喷雾电离质谱(ESI-MS)波谱。对于布拉德福蛋白质定量法(Bradford Assay)，使用JASCO GermanyGmbH(Gross-Umstadt,Germany)的V-630紫外可见光分光光度计，并在Beckman CoulterGmbH(Krefeld,Germany)的Avanti JXN-26离心机中对S9部分进行离心分离。使用来自Thermo Fisher Scientific Messtechnik GmbH(Munich,Germany)的Heraeus PICO 17离心机进行放射性S9代谢物测定的离心分离。NMR数据是使用来自Bruker公司(Billerica,USA)的AV 300(300anMHz)或AV 400(400MHz)施加300K而获得的。在Biometra UNOThermoblock(Biometra，Deutschland)中进行S9部分的孵育，以进行离体代谢物分析。

2.合成方案(SP)

SP-1：2-CTC树脂装载：在室温(RT)下将2-CTC树脂(1.6mmol/g)用在含N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.5当量)的无水二氯甲烷(DCM)中的Fmoc-AA-OH(1.5当量)装载2小时。通过添加2mL/g甲醇(MeOH)封盖剩余的三苯甲基氯15分钟。此后，过滤树脂，分别用DCM(2×)、二甲基甲酰胺(DMF)(2×)和MeOH(2×)彻底洗涤，并真空保存过夜。使用重量差异来确定负荷：

公式1.树脂装载的测定：m_总：装载的树脂的质量(Fmoc-AA-OH和HCl)；M_As：氨基酸的摩尔质量；m_净重量：所用的树脂的质量；M_HCl：盐酸的摩尔质量

SP-2：通过TBTU/HOBt偶联来合成肽：在室温下将Fmoc-AA-OH(2.0当量)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐(TBTU)(2.0当量)、N-羟基苯并三唑(HOBt)(2.0当量)、DIPEA(4.5当量)在DMF中的溶液(8ml/g树脂)加入与树脂结合的游离胺肽中并振摇2小时，然后用DMF(6×)洗涤。与仲胺或芳香胺的偶联是采用不同的方案进行的。将Fmoc-AA-OH(3.0当量)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧代六氟磷酸盐(HATU)(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(3.0当量)和DIPEA(6.0当量)一起溶于DMF(8mL/g树脂)中，并且搅拌15分钟。将预活化的溶液添加到与树脂结合的肽中，并在室温下振摇2小时。反应完成后，用DMF(6×)洗涤树脂。一般来说，所有肽支架的合成是按照以前所述(Weineisen,M.；Schottelius,M.；Simecek,J.；Eiber,M.；Schwaiger,M.；Wester,H，Development and first in human evaluation of PSMA I&amp；T-Aligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer，Journalof Nuclear Medicine，2014,55,1083-1083；Weineisen,M.；Simecek,J.；Schottelius,M.；Schwaiger,M.；Wester,H.-J，Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy ofprostate cancer，EJNMMI research，2014,4,1)。

SP-3：树脂上的Fmoc脱保护：将与树脂结合的Fmoc保护的肽用20％的哌啶DMF溶液(v/v)处理5分钟，然后第二次处理15分钟。然后，用DMF(8×)彻底洗涤树脂。

SP-4：树脂上的Dde脱保护：将N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基)(Dde)保护的肽(1.0当量)溶于2.0％的一水合肼(N₂H₄·H₂O)DMF(v/v)溶液中。15分钟后，脱保护的肽，如果与树脂结合，用DMF(6×)洗涤或在乙醚(Et₂O)中沉淀，得到粗产物。如果存在Fmoc和Dde保护基并且仅Dde脱保护是必要的，则在室温下用含有NH₂OH·HCl(630mg)、咪唑(460mg)、DCM(0.5mL)、DMF(0.5mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2.5mL)的溶液处理树脂负载的肽3小时。然后，用DMF(6×)洗涤树脂负载的肽。

SP-5：树脂上的Alloc/烯丙基脱保护：使用含有三异丙基硅烷(TIPS)(50.0当量)和(三苯基)钯(0)(Pd(PPh₃)₄)(0.3当量)的DCM溶液(6.0mL)，从与树脂结合的肽除去Alloc/烯丙基保护基。在室温下用此溶液处理树脂1.5小时。最后，用DCM(3×)洗涤树脂以除去Pd(PPh₃)₄。

SP-6：tBu/Boc脱保护：通过将粗产物溶解在TFA(约500μL)中并在室温下搅拌40分钟来去除叔丁基(tBu)/叔丁氧羰基(Boc)保护基。之后，使用氮气流几乎完全去除TFA。在Et₂O中沉淀后，将粗产物离心分离并除去上清液。将干燥的粒料进一步用于以下合成步骤。

SP-7.1：A)在保留侧链保护基的情况下从树脂上裂解肽：将完全保护的与树脂结合的肽溶解在DCM/三氟乙醇(TFE)/乙酸(AcOH)(6/3/1；v/v/v)中，摇动30分钟。滤出溶液，并将树脂再溶解在另一裂解溶液中30分钟。合并各部分，并在减压下将溶剂浓缩。将滤液重新溶解在甲苯中，并在减压下浓缩以除去AcOH。在水或Et₂O中沉淀，产生粗制的侧链保护的肽。

SP-7.2：B)从树脂上裂解肽，同时对所有酸敏感保护基团进行脱保护：将完全保护的与树脂结合的肽溶解在TFA/TIPS/水(95/2.5/2.5；v/v/v)的混合物中，摇动30分钟。滤出溶液，并将树脂以相同方式再处理30分钟。之后，合并各部分，并在恒定氮气流下将溶剂浓缩。将粗制肽在Et₂O中沉淀，并使其干燥过夜。

SP-8：碳水化合物部分的脱乙酰化：在室温下，通过将PSMA抑制剂溶解在含KCN(0.5当量)的MeOH中来脱乙酰化(Herzig,J.；Nudelman,A.；Gottlieb,H.E.；Fischer,B，Studies in sugar chemistry.2.A simple method for O-deacylation ofpolyacylated sugars，The Journal of Organic Chemistry，1986，51，727-730)，同时搅拌过夜。最终产物通过RP-HPLC纯化。

SP-9：制备非放射性金属络合的PSMA抑制剂：

SP-9.1：^natGa化合物：为了制备^natGa^III络合物，将2.0mm PSMA抑制剂的水(aq.)溶液(50μL)和2.0mm Ga(NO₃)₃的水溶液(50μL)混合并且在40℃下加热30分钟。使用RP-HPLC和ESI-MS评估螯合物的形成。将所得的1.0mm溶液稀释并用于体外IC₅₀测定和HSA结合。

SP-9.2：^natLu化合物：由含有2.5摩尔过量LuCl₃(20mm水溶液)的2.0mm PSMA抑制剂水溶液制备相应的^natLu^III络合物，并加热至95℃30分钟。冷却后，使用RP-HPLC和ESI-MS确认^natLu^III-螯合物的形成。然后将所得的相应^natLu络合物的1.0mm水溶液稀释后，在无进一步处理的情况下用于体外IC₅₀研究。

3.PSMA-36和基于EuE的PSMA抑制剂的构件块

二叔丁基(((s)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-l-谷氨酸盐

分子式：C₂₄H₄₅N₃O₇

分子量：487.64

((OtBu)KuE(OtBu)₂)(1)：如先前所述，通过溶液相合，合成了叔丁基保护的Lys-脲-Glu结合基序(EuK)[3]。简而言之，将含有L-二叔丁基谷氨酸盐·HCl(2.0g，7.71mmol，1.0当量)的DCM溶液在冰上冷却30分钟，然后用三甲胺(TEA)(2.69mL，19.28mmol，2.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(3.3mg，0.3mmol，0.04当量)处理。在另外搅拌5.0分钟后，将1,1'-羰基二咪唑(CDI)(1.38g，8.84mmol，1.1当量)溶解在DCM中，并在30分钟内缓慢加入。将反应混合物进一步搅拌过夜，并使其温热至室温。用饱和(sat.)NaHCO₃溶液(8mL)终止反应，同时进行水(2×)和盐水(2×)洗涤步骤，并在饱和Na₂SO₄溶液上干燥。真空除去残留的溶剂，无需进一步纯化即可使用粗产物(S)-二叔丁基2-(1H-咪唑-1-羧酰胺基)戊二酸酯。RP-HPLC(15分钟内10到90％B)：t_R＝12.2分钟；K'＝5.8。理论单同位素质量(C₁₇H₂₇N₃O₅)：353.4；实测值：m/z＝376.1[M+Na]⁺。将粗产物(S)-二叔丁基2-(1H-咪唑-1-羧酰胺基)戊二酸酯(2.72g，7.71mmol，1.0当量)溶于1,2-二氯乙烷(DCE)中并在冰上冷却30分钟。向该溶液中加入TEA(2.15mL，15.42mmol，2.0当量)和H-Lys(Cbz)-OtBu·HCl(2.87g，7.71mmol，1.0当量)，并将溶液在40℃下搅拌过夜。蒸发剩余的溶剂，用含有乙酸乙酯(EtOAc)/己烷/TEA(500/500/0.8；v/v/v)的洗脱液混合物，使用硅胶快速色谱法纯化粗产物。除去溶剂后，得到无色油形式的(9R,13S)-三叔丁基-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-9,13,15-三羧酸酯。RP-HPLC(15分钟内40至100％B)：t_R＝14.5分钟；K'＝6.25。理论单同位素质量(C₃₂H₅₁N₃O₉)：621.8；实测值：m/z＝622.3[M+H]⁺。为合成(OtBu)KuE(OtBu)₂(1)，将(9R,13S)-三叔丁基-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-9,13,15-三羧酸酯(3.4g，5.47mmol，1.0当量)溶于乙醇(EtOH)(75mL)中，并向此溶液中加入载于活性炭上的钯(0.34g，0.57mmol，0.1当量)(10％)。首先用氢气流吹扫含有反应混合物的烧瓶，并将溶液在室温在轻氢气压(气囊)下搅拌过夜。通过硅藻土纯化粗产物，并真空蒸发溶剂。获得蜡状固体形式的预期产物1(1.9g，3.89mmol，收率71.6％)。RP-HPLC(15分钟内10至90％B)：t_R＝12.6分钟；K'＝6.4。理论单同位素质量(C₂₄H₄₅N₃O₇)＝487.6；实测值：m/z＝488.3[M+H]⁺,510.3[M+Na]⁺。

(s)-5-(叔丁氧基)-4-(3-((s)-1,5-二叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)脲基)-5-氧代戊酸((OtBu)EuE(OtBu)₂)(2)：

分子式：C₂₃H₄₀N₂O₉

分子量：488.58

按照对于1[3]所述的，用H-L-Glu(OBzl)-OtBu·HCl代替H-L-Lys(Cbz)-OtBu·HCl，类型地来合成叔丁基保护的Glu-脲-Glu结合基序(EuE)。获得蜡状且强吸湿性固体形式的预期产物(4.10g，8.39mmol，收率84％)。RP-HPLC(15分钟内10至90％B)：t_R＝11.3分钟；K′＝7.69。理论单同位素质量(C₂₃H₄₉N₂O₉)＝488.3；实测值：m/z＝489.4[M+H]⁺,516.4[M+Na]⁺。

(s)-NHFmoc-Asu(OtBu)-OBzl(5)：向(s)-Fmoc-Asu(OtBu)-OH(50mg，107.0μmol，1.0当量)的DMF溶液中添加HOAt(21.8mg，0.16mmol，1.5当量)、HATU(61.0mg，161.0μmol，1.5当量)和DIPEA(73.2μL，0.48mmol，4.5当量)。在室温搅拌15分钟后，进一步加入苯甲醇(22.2μL，0.32mmol，3.0当量)，并将溶液搅拌过夜。最后，真空除去溶剂。通过RP-HPLC(在15分钟内10至90％B)分析5的反应完成：t_R＝17.1分钟；K’＝7.55。5的理论单同位素质量(C₃₄H₃₉NO₆)＝557.28；实测值：m/z＝580.7[M+Na]⁺。

(s)-NHFmoc-Asu-OBzl(6)：在室温下用TFA(95％)和DCM(5％)的搅拌混合物(v/v)对粗产物5进行tBu脱保护45分钟。蒸发溶剂后，使用制备型RP-HPLC(15分钟内60至80％B)纯化粗产物6：t_R＝9.3分钟；K’＝8.9。6的理论单同位素质量(C₃₀H₃₁NO₆)＝501.22；实测值：m/z＝524.5[M+Na]⁺。

OBzl-(s)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)₂](7)：向6(51.8mg，10.3μmol，1.0当量)的DMF溶液中加入HOBt(20.9mg，0.15mmol，1.5当量)、TBTU(36.3mg，15.5μmol，1.5当量)和DIPEA(79.4μL，59.7mg，0.46mmol，4.5当量)。搅拌15分钟后，加入1(75.6mg，15.5μmol，1.5当量)，并在室温下进一步搅拌20小时。使用制备型RP-HPLC(15分钟内70至80％B)纯化粗产物7：t_R＝8.9分钟；K’＝1.97。7的理论单同位素质量(C₅₄H₇₄N₄O₁₂)＝970.53；实测值：m/z＝971.8[M+H]⁺。

(s)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)₂](8)：对于苄醇(Bzl)脱保护，将7(57.2mg，65.0μmol，1.0当量)溶于EtOH(2.0mL)并且加入载于活性炭上的钯(10％)(5.72mg，9.0μmol，0.1当量)。预先用氢气流吹扫烧瓶，并在轻氢气压力下(气囊)搅拌溶液。搅拌70分钟后，将粗产物通过硅藻土过滤，进行EtOH真空蒸发，并使用制备型RP-HPLC将产物纯化(15分钟内70至70.5％B)：t_R＝6.5分钟；K’＝0.54。5的理论单同位素质量(C₄₇H₆₈N₄O₁₂)＝880.48；实测值：m/z＝881.8[M+H]⁺。

OPfp-(s)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)₂](9)：

分子式：C₅₃H₆₇F₅N₄O₁₂

分子量：1047.13

向8(13.6mg，15.4μmol，1.0当量)的干DMF溶液中加入DIC(4.77μL，1.94mg，30.8μmol，2.0当量)和PfpOH(5.67mg，30.8μmol，2.0当量)。搅拌5分钟后，加入吡啶(2.49μL，31.0μmol，2.0当量)，并将溶液在室温搅拌过夜。通过RP-HPLC(在15分钟内10至90％B)分析9的反应完成：t_R＝17.2分钟；K’＝7.6。9的理论单同位素质量(C₅₃H₆₇F₅N₄O₁₂)＝1046.47；实测值：m/z＝1069.8[M+Na]⁺。

NHS-2,4-二硝基苯甲酸盐(NHS-DNBA)(27)：

分子式：C₁₁H₇N₃O₈

分子量：309.19

向2,4-二硝基苯甲酸(DNBA)(10.0mg，47.1μmol，1.0当量)的干THF溶液中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(9.7mg，47.1μmol，1.0当量)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(10.8mg，94.3μmol，2.0当量)，并将反应混合物搅拌过夜。使用RP-HPLC纯化粗产物。RP-HPLC(15分钟内10至90％B)：t_R＝10.21分钟；K'＝4.1。理论单同位素质量(C₁₁H₇N₃O₈)＝309.02；实测值：ESI-MS中未检测到

DOTAGA-3-碘代-D-Tyr-D-Phe-D-Lys-OH(DOTAGA-y(3-I)fk)(30)：

分子式：C₄₃H₆₁IN₈O₁₄

分子量：1040.91

30的合成通过固相策略完成，如先前所述[2,3]。简言之：初始起点是根据Fmoc-D-Fmoc-D-Lys(Boc)-OH的SP-1进行的2-CTC树脂装载。赖氨酸缀合后，根据SP-3将Fmoc脱保护，并使用SP-2偶联Fmoc-D-苯丙氨酸。使用相同的步骤来偶联Fmoc-D-Tyr(3-I)-OH。反应完成后，根据SP-3裂解Fmoc保护基，并使用在DMF中的DOTAGA-酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将与树脂结合的肽与螯合剂缩合。将反应在室温搅拌48小时。最后，根据SP-7.2从树脂上裂解粗产物，在Et₂O中沉淀,并离心。除去上清液，并使用RP-HPLC纯化30。RP-HPLC(15分钟内10％至90％B)：t_R＝6.2分钟；K'＝2.1。理论单同位素质量(C₄₃H₆₁IN₈O₁₄)＝1040.34；实测值：m/z＝1040.5[M+H]⁺,m/z＝521.3[M+2H]²⁺,m/z＝1063.4＝[M+Na]⁺。

DOTAGA–y(3-I)fk(L-Asu[KuE])(PSMA-8):

分子式：C₆₃H₉₃IN₁₂O₂₃

分子量：1513.40

向含有30(5.0mg，4.8μmol，1.0当量)的DMF溶液中加入9(7.5mg，7.2μmol，1.5当量)和DIPEA(3.3μL，21.6μmol，4.0当量)。将反应溶液在室温搅拌过夜。反应完成后，真空除去溶剂，并将粗产物用哌啶DMF(20/80；v/v)的混合物处理15分钟，以实现Fmoc脱保护。通过真空蒸发将溶剂减少至约300μL，在Et₂O中沉淀并且离心。根据SP-6处理所得的粒料以除去tBu。通过RP-HPLC纯化最终产物(15分钟内10％至90％B)：t_R＝6.09分钟；K'＝2.05。理论单同位素质量(C₆₃H₉₃IN₁₂O₂₃)＝1512.55；实测值：m/z＝1513.9[M+H]⁺,757.8[M+2H]²⁺。

DOTAGA–y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA)(PSMA-36)：

分子式：C₇₀H₉₅IN₁₄O₂₈

分子量：1707.50

通过将PSMA-8(3.0mg，3.3μmol，1.0当量)溶于DMF中并添加27(4.1mg，13.2μmol，4.0当量)和DIPEA(2.3μL，13.2μmol，4.0当量)完成PSMA-36的合成。将溶液在室温搅拌10小时，并通过RP-HPLC纯化最终产物(15分钟内10至50％B)：t_R＝12.12分钟；K′＝5.06。理论单同位素质量(C₇₀H₉₅IN₁₄O₂₈)＝1706.55；实测值：m/z＝1707.8[M+H]⁺,854.7[M+2H]²⁺。

[^natLu]DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA)([^natLu]PSMA-36):RP-HPLC(15分钟内10％至60％B)：t_R＝9.81分钟；K'＝3.91。理论单同位素质量(C₇₀H₉₂IN₁₄O₂₈Lu)＝1878.47；实测值：m/z＝1879.9[M+H]⁺。

PSMA-36合成的示意图。(a)HOAt、HATU、DIPEA、苄醇、[DMF]；(b)95％TFA,5％DCM；(c)1,HOBt,TBTU,DIPEA,[DMF]；(d)Pd/C(10％),H₂,[EtOH]；(e)DIC、PFP、吡啶、[DMF]；(f)30,DIPEA,[DMF]；(g)20％的吡啶DMF溶液、[DMF]；(h)TFA；(i)27,DIPEA[DMF]

4.基于EuE的PSMA抑制剂PSMA-52和PSMA-53的合成

DOTAGA-F(4-NO₂)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-52):

分子式：C₇₆H₁₀₀N₁₄O₂₉

分子量：1673.71

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。在根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至d-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基团，并用溶于DMF中的琥珀酸酐(4.0当量)和DIPEA(1.5当量)处理游离氨基。将反应混合物在室温反应过夜。接下来，根据SP-2偶联Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)，并按SP-3中所述进行Fmoc脱保护。如SP-2中所述进行接下来的与Fmoc保护的氨基酸Fmoc-D-2-Nal-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Phe(4-NO2)-OH的缀合。在最后的步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N-端Fmoc脱保护的氨基酸与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。通过RP-HPLC纯化最终产物。RP-HPLC(15分钟内10％至60％B)：t_R＝9.71分钟；K'＝3.86。理论单同位素质量(C₇₆H₁₀₀N₁₄O₂₉)＝1672.68；实测值：m/z＝1673.0[M+H]⁺。

[^natLu]DOTAGA-F(4-NO₂)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)([^natLu]PSMA-52):RP-HPLC(15分钟内10％至60％B)：t_R＝9.4分钟；K'＝3.7。理论单同位素质量(C₇₆H₉₇N₁₄O₂₉Lu)＝1844.6；实测值：m/z＝1846.0[M+H]⁺。

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-53):

分子式：C₇₇H₁₀₀N₁₆O₃₂

分子量：1761.73

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基团，并用溶于DMF中的琥珀酸酐(4.0当量)和DIPEA(1.5当量)处理游离氨基。使反应混合物在常温下反应过夜。接下来，根据SP-2偶联Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)，并按SP-3中所述进行Fmoc脱保护。如SP-2中所述，进行接下来的与Fmoc保护氨基酸Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Dap(NHDde)-OH的缀合。在偶联Fmoc-L-Dap(NHDde)-OH之后，如SP-3中所述实现Fmoc脱保护。接下来，使用在DMF中的2,4-DNBA(2.0当量)，HOBt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和DIPEA(4.0当量)将游离氨基与2,4-二硝基苯甲酸(2,4-DNBA)缀合。反应完成后，使用SP-5实现Dde脱保护。在最后的步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N-端游离氨基酸L-Dap与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。

RP-HPLC(15分钟内10％至60％B)：t_R＝11.71分钟；K'＝4.86。理论单同位素质量(C₇₇H₁₀₀N₁₆O₃₂)＝1760.67；实测值：m/z＝1762.1[M+H]⁺。

[^natLu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)([^natLu]PSMA-53):RP-HPLC(15分钟内10％至60％B)：t_R＝8.3分钟；K'＝3.15。理论单同位素质量(C₇₇H₉₇N₁₆O₃₂Lu)＝1932.59；实测值：m/z＝1933.7[M+H]⁺。

基于EuE的PSMA抑制剂PSMA-52和PSMA-53的一般合成程序的示意图，以PSMA-52为例。(a)20％的哌啶DMF溶液、2、HOBt、TBTU、DIPEA[DMF]；(b)琥珀酸酐、DIPEA[DMF]；(c)Fmoc-D/L-Lys-OAll·HCl,HOBt,TBTU,DIPEA[DMF]；(d)20％的哌啶DMF溶液、Fmoc-D-2-Nal-OH、HOBt、TBTU、DIPEA[DMF]；(e)20％的哌啶DMF溶液、Fmoc--D-Tyr(OtBu)-OH、HOBt、TBTU、DIPEA [DMF]；(f)20％的哌啶DMF溶液、Fmoc-D-Phe(4-NH₂)-OH、HOBt、TBTU、DIPEA[DMF]；(g)DOTAGA酸酐、DIPEA[DMF]；(h)TFA；

5.PSMA-61和PSMA-62的合成

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-2,4-DNBA)(PSMA-61):

分子式：C₈₃H₁₀₅N₁₇O₃₂

分子量：1852.84

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基团，并根据SP-2用Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5当量)处理游离氨基。根据SP-3将Fmoc-D-Asp-OAll·HCl脱保护，并且使用在DMF中的2,4-DNBA(1.5当量)、HOBt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和DIPEA(4.0当量)与2,4-DNBA缀合。反应完成后，根据SP-5完成烯丙基脱保护。接下来的步骤包括根据SP-2与Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)、Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH重复缀合。在最后的步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N端Fmoc脱保护的氨基酸L-Phe(4-NHBoc)-OH与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。

RP-HPLC(15分钟内10％至90％B)：t_R＝6.40分钟；K'＝2.2。理论单同位素质量(C₈₃H₁₀₅N₁₇O₃₂)＝1851.71；实测值：m/z＝1852.5[M+H]⁺,926.7[M+2H]²⁺。

[^natLu]DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-2,4-DNBA)([^natLu]PSMA-61)：RP-HPLC(15分钟内10％至90％B)：t_R＝8.22分钟；K'＝3.11。理论单同位素质量(C₈₃H₁₀₂N₁₇O₃₂Lu)＝2023.63；实测值：m/z＝1013.1[M+2H]²⁺。

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-62):

分子式：C₈₅H₁₀₇N₁₅O₃₂

分子量：1850.86

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基团，并根据SP-2用Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5当量)处理游离氨基。Fmoc-D-Asp-OAll·HCl的氨基根据SP-3进行Fmoc脱保护，并用在DMF中的Dde-OH(2.0当量)和DIPEA(4.0当量)进行保护。将反应搅拌过夜。之后，使用SP-5完成D-Asp的烯丙基脱保护。接下来的步骤包括根据SP-2与Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)、Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH重复缀合。为了将TMA缀合到D-Asp，使用SP-4完成选择性Dde脱保护，得到游离氨基。使用在DMF中的TMA(2.0当量)、HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(10当量)来偶联TMA。将反应在室温搅拌8小时。在TMA缀合后，使用SP-3完成Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH的Fmoc脱保护。在最后的步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N端Fmoc脱保护的氨基酸L-Phe(4-NHBoc)-OH与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。RP-HPLC(15分钟内10至70％B)：t_R＝7.48分钟；K'＝2.74。理论单同位素质量(C₈₅H₁₀₇N₁₅O₃₂)＝1849.72；实测值：m/z＝1850.5[M+H]⁺,925.7[M+2H]²⁺。

[^natLu]DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)([^natLu]PSMA-62)：RP-HPLC(15分钟内10至70％B)：t_R＝7.27分钟；K'＝2.64。理论单同位素质量(C₈₅H₁₀₄N₁₅O₃₂Lu)＝2021.64；实测值：m/z＝1012.3[M+2H]²⁺。

6.PSMA-65、PSMA-66和PSMA-71的合成

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-65):

分子式：C₇₉H₉₆N₁₆O₃₂

分子量：1781.72

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。在根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基，并用在DMF中的Fmoc-4-Abz-OH(1.5当量)、HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)以及DIPEA(4.0当量)处理游离氨基。将反应在室温搅拌过夜。在下一步中，根据SP-3对Abz残基进行Fmoc脱保护。下一步包括根据SP-2进行与Fmoc-D-Glu-OtBu、Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Dap(Dde)-OH的重复缀合。根据SP-3对Fmoc-L-Dap(Dde)-OH进行Fmoc脱保护后，使用在DMF中的2,4-DNBA(1.5当量)，HOBt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和DIPEA(4.0当量)进行2,4-DNBA的偶联。反应完成后，根据SP-4对L-Dap(Dde)-残基进行Dde脱保护，并使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将其缀合至螯合剂。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。RP-HPLC(15分钟内10至60％B)：t_R＝10.2分钟；K'＝4.1。理论单同位素质量(C₇₉H₉₆N₁₆O₃₂)＝1780.64；实测值：m/z＝1781.3[M+H]⁺。

[^natLu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)([^natLu]PSMA-65)：RP-HPLC(15分钟内10至60％B)：t_R＝9.8分钟；K'＝3.9。理论单同位素质量(C₇₉H₉₃N₁₆O₃₂Lu)＝1952.56；实测值：m/z＝1954.0[M+H]⁺。

DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-66):

分子式：C₈₈H₁₀₇N₁₅O₃₇

分子量：1966.89

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。在根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基，并根据SP-2用Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5当量)处理游离氨基。根据SP-3对Fmoc-D-Asp-OAll·HCl的氨基进行Fmoc脱保护并用在DMF中的2.0当量的Dde-OH和4.0当量的DIPEA进行保护。将反应搅拌过夜。之后，使用SP-5完成D-Asp的烯丙基脱保护。下一步包括根据SP-2进行与Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)、Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-Dap(Dde)-OH的重复缀合。为了将TMA缀合到D-Asp和L-Dap，使用SP-4完成选择性Dde脱保护，得到游离氨基。使用在DMF中的TMA(4.0当量)、HOBt(3.0当量)、TBTU(3.0当量)和DIPEA(20当量)来偶联TMA。将反应在室温搅拌8小时。TMA缀合后，使用SP-3完成Fmoc-L-Dap(TMA)-OH的Fmoc脱保护。在最后步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N端Fmoc脱保护的氨基酸L-Dap与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。RP-HPLC(15分钟内10至70％B)：t_R＝7.48分钟；K'＝2.74。理论单同位素质量(C₈₈H₁₀₇N₁₅O₃₇)＝1965.70；实测值：m/z＝1966.4[M+H]⁺,984.1[M+2H]²⁺。

[^natLu]DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-66)：RP-HPLC(15分钟内10至70％B)：t_R＝7.46分钟；K'＝2.73。理论单同位素质量(C₈₈H₁₀₈N₁₅O₃7Lu)＝2137.62；实测值：m/z＝1070.4[M+2H]²⁺。

DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-71):

如SP-1中所述，用Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH进行初始树脂装载。在根据SP-3进行Fmoc脱保护之后，根据SP-2将2(1.5当量)偶联至D-Orn(NHDde)。在下一步中，根据SP-4裂解Dde保护基，并根据SP-2用Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5当量)处理游离氨基。根据SP-3对Fmoc-D-Asp-OAll·HCl的氨基进行Fmoc脱保护并用在DMF中的Dde-OH(2.0当量)和DIPEA(4.0当量)在室温下进行保护。将反应搅拌过夜。之后，使用SP-5完成D-Asp的烯丙基脱保护。下一步包括根据SP-2进行与Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5当量)、Fmoc-D-2-Nal-OH、Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH和Fmoc-L-2-Nal-OH的重复缀合。为了将TMA缀合到D-Asp，使用SP-4进行选择性Dde脱保护，得到游离氨基。使用在DMF中的TMA(2.0当量)、HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(10当量)来偶联TMA。将反应在室温搅拌8小时。TMA缀合后，使用SP-3完成Fmoc-L-2-Nal-OH的Fmoc脱保护。在最后步骤中，使用DOTAGA酸酐(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)将N端Fmoc脱保护的氨基酸L-2-Nal-OH与螯合剂缀合。将反应在室温搅拌48小时。与DOTAGA酸酐的反应完成后，根据SP-7.2从树脂上裂解肽，将粗产物在Et₂O中沉淀，离心并除去上清液。最终产物通过RP-HPLC纯化。RP-HPLC(15分钟内10至80％B)：t_R＝7.57分钟；K'＝2.79。理论单同位素质量(C₈₉H₁₀₈N₁₄O₃₂)＝1884.73；实测值：m/z＝1886.1[M+H]⁺,943.5[M+2H]²⁺。

[^natLu]DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)([^natLu]PSMA-67)：RP-HPLC(15分钟内10至90％B)：t_R＝7.81分钟；K'＝2.91。理论单同位素质量(C₈₉H₁₀₅N₁₄O₃₂Lu)＝2056.64；实测值：m/z＝1029.7[M+2H]²⁺。

7.放射性标记

⁶⁸Ga-标记：将⁶⁸Ge/⁶⁸Ga生成器用HCl水溶液(1.0m)洗脱，由此将包含约80％放射性(600至800MBq)的1.25mL的部分转移到反应瓶(ALLTECH，5mL)中。该瓶中预先装入相应的化合物(5.0nmol)和2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸(HEPES)水溶液(950μL，2.7m)。将反应瓶在95℃下加热5分钟，然后将放射性标记的化合物固定在预处理的SPE柱上(C8light，SepPak)。预先用水(10mL)冲洗柱后，用EtOH和水(1/1；v/v)的混合物、磷酸盐缓冲盐水(PBS)(1.0mL)，再用水(1.0mL)从柱上洗脱放射标记的PSMA抑制剂。放射性标记结束时，将EtOH真空蒸发，示踪剂在不进行进一步纯化的情况下使用。使用Radio-TLC(1.0m柠檬酸钠缓冲液和0.06m NH₄OAc/MeOH缓冲液(1/1；v/v))来控制放射化学纯度。

¹⁷⁷Lu标记：按先前的描述[5]，仅做较小改动，制备¹⁷⁷Lu标记的化合物并在不进行一步纯化的情况下使用。简言之，向NH₄OAc缓冲液(10μL，1.0m，pH＝5.9)中添加相应的示踪剂(0.75至1.0nmol，7.5至10μL)、¹⁷⁷LuCl₃(10至40MBq；AS>3000GBq/mg，740MBq/mL，0.04mHCl，ITG，Garching,Germany)，最后用微量纯水(最高100μL)(Merck，Darmstadt,Germany)装满。将反应混合物在95℃下加热40分钟，并使用放射性TLC测定放射化学纯度。

¹²⁵I标记：简言之，将锡烷基化前体(SnBu₃-BA)(OtBu)KuE(OtBu)₂(PSMA-45)(约0.1mg)溶解在含过氧乙酸(20μL)、[¹²⁵I]NaI(5.0μL，约21.0MBq)(74TBq/mmol，3.1GBq/mL，40mm NaOH，Hartmann Analytic，Braunschweig,Germany)、MeCN(20μL)和AcOH(10μL)的溶液中。将反应溶液在室温下孵育10分钟，装载到柱(C18 Sep Pak Plus，用10mL MeOH和10mL水预处理)中，并用水(10mL)冲洗。用EtOH和MeCN的1/1混合物(v/v)(2.0mL)洗脱后，将溶液在温和氮气流下蒸发至干，并用TFA(200μL)处理30分钟，然后蒸发TFA。([¹²⁵I]I-BA)KuE的粗产物通过放射RP-HPLC纯化(20分钟内20至40％B)：t_R＝13.0分钟；K’＝6.2。

8.HSA结合的确定

如先前所述[6]进行HSA结合实验。流动相由二元梯度系统组成，总流速恒定为0.5mL/min。流动相A为50mm pH 6.9NH₄OAc溶液，流动相B为2-丙醇(RP-HPLC级，VWR，Germany)。流动相A的梯度在0至3分钟内为100％，从3分钟到每次运行结束时，流动相B设置为20％。在每个实验日，用九种参考物质对色谱柱进行校准，以确认性能并建立非线性回归。将PSMA抑制剂以0.5mg/mL的浓度溶于2-丙醇和NH₄OAc缓冲液的混合物(50mm pH 6.9)(1/1；v/v)中。每次运行时，将10μL包含抑制剂的溶液注入RP-HPLC系统中，并测量保留时间。文献HSA结合[％]获自Valko等人或Yamazaki等人[6,7]。非线性回归是使用OriginPro2016G建立的。

9.亲脂性的测定

亲脂性：将溶解于PBS(500μL，pH＝7.4)中的放射性标记PSMA抑制剂(0.5至1.0MBq)加入在反应瓶(1.5mL)中的正辛醇(500μL)中，剧烈涡旋3分钟(n＝6)。为了对相分离进行定量，将混合物以6000g离心5分钟(Biofuge 15，Heraus Sepatech，Osterode,Germany)。在γ计数器中测量来自每一相的样品(100μL)的放射性，以获得logP_(o/w)值。

10.细胞实验

细胞培养：将PSMA阳性LNCAP细胞(300265；Cell Lines Service GmbH)在补充了胎牛血清(FCS)(10％，Biochrom)的Dulbecco改良Eagle培养基/营养混合物F-12(1/1)(DMEM-F12，Biochrom)中进行培养，并保持在37℃的潮湿CO₂气氛(5％)中。在所有使用LNCaP细胞进行的实验的前一天(24小时±2小时)，使用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸盐(0.05％/0.02％)和PBS的混合物收获培养的细胞并离心。离心后，弃去上清液，并将细胞沉淀重悬于培养基中。之后，用血细胞计数器(Neubauer)对细胞计数，并接种在24孔板中。通过将每孔150000个细胞/mL转移到24孔板中来测定IC₅₀值，而通过将每孔125000个细胞/mL转移到24孔PLL包被板中来获得内化率。

11.亲和力(IC₅₀)

去除培养基后，将细胞用HBSS(500μL，汉克平衡盐溶液，Biochrom，Berlin,Germany，添加1％BSA)处理一次，并在冰上放置15分钟，以在HBSS(200μL，1％BSA)中平衡。接下来，添加含有HBSS(1％BSA，对照)或浓度不断增加的相应配体(在HBSS(1％BSA)中为10^-10至10^-4m)的溶液(每孔25μL)，随后添加([¹²⁵I]I-BA)KuE(25μL，2.0nm)的HBSS(1％BSA)溶液。对于每个浓度，所有实验进行至少三次。在冰上孵育60分钟后，通过除去培养基并连续用HBSS(200μL)冲洗来终止实验。将两个步骤的培养基合并为一个部分，代表游离放射性配体的量。然后，将细胞用NaOH(250μL，1.0m)溶解，并与后续洗涤步骤的HBSS(200μL)合并。结合和游离放射性配体的定量在γ计数器中完成。

12.内化

除去培养基后，将细胞用DMEM-F12溶液(500μL，5％BSA)洗涤一次，并在37℃下在DMEM-F12溶液(200μL，5％BSA)中平衡至少15分钟。然后，将每个孔用DMEM-F12溶液(25μL，5％BSA)或2-PMPA溶液(25μL，100μm)处理以进行封闭。接下来，添加相应的⁶⁸Ga或¹⁷⁷Lu标记的PSMA抑制剂(25μL；分别为2.0nm和10nm)，并将细胞在37℃下分别孵育5、15、30和60分钟。通过将24孔板放在冰上3分钟并连续除去培养基终止实验。每个孔都用HBSS(250μL)冲洗，合并来自前两个步骤的部分，代表游离放射性配体的量。通过将细胞与冰冷的2-PMPA溶液(250μL，在PBS中10μm)孵育5分钟，然后用冰冷的PBS(250μL)冲洗来完成表面结合的放射性的去除。通过将细胞在NaOH(250μL，1.0m)中孵育，并与再用NaOH(250μL，1.0m)进行的后续洗涤步骤的部分合并来测定内化放射性。对于每个时间点，每个实验(对照和封闭)重复进行三次。游离的、表面结合答复和内化的放射性在γ-计数器中定量。

13.外化

使用LNCaP细胞测定放射性标记PSMA抑制剂的外化动力学，所述LNCaP细胞以类似于针对内化测定所述的方式制备。在用DMEM-F12溶液(5％BSA)进行初始细胞洗涤步骤后，将细胞在37℃下至少恢复15分钟。随后，将LNCaP细胞与相应的放射性标记的肽(25μL，10.0nm)在37℃下孵育60分钟，每孔的总体积为250μL。60分钟后，除去具有未结合的游离部分的上清液，并在γ计数器中测量以计算添加的放射性总量。在随后的外化和再循环研究中避免采用酸洗步骤以确保酶的完整性。为了测定再循环率，将新鲜的DMEM-F12溶液(250μL，5％BSA)加到细胞中以允许重新内化。相反，通过添加含有2-PMPA的DMEM-F12-溶液(225μL DMEM-F12(5％BSA)和25μL 100μm 2-PMPA-溶液(PBS))来抑制重新内化。然后将细胞在37℃下孵育0、20、40和60分钟。因此，除去上清液，并用冰冷的HBSS(250μL)来洗涤细胞。上清液和伴随的用HBSS(200μL)的洗涤步骤的体积的组合构成了在研究的时间点的外化的放射性配体。此外，然后将细胞用冰冷的2-PMPAHBSS溶液(250μL，10μm)洗涤两次，合并，从而代表膜结合放射性配体的部分。如针对内化测定所述，用NaOH(250μL，1.0m)进行溶解，以测定内化馏分。在γ-计数器中对游离的、外化的、膜结合的和内化的放射性配体的放射性进行定量。

14.动物实验

所有动物实验均根据德国的一般动物福利法规(Deutsches Tierschutzgesetz，批准号55.2-1-54-2532-71-13)进行。对于肿瘤模型，将LNCaP细胞(约10⁷个细胞)悬浮在无血清的DMEM-F12培养基和Matrigel(1/1；v/v)(BD Biosciences，Germany)中，并接种到6至8周龄雄性CB-17SCID小鼠的右肩上(Charles River Laboratories，Sulzfeld,Germany)。在肿瘤大小达到直径4至8mm之后，将动物用于实验。

15.PET

使用Siemens Inveon小动物PET进行成像实验，并通过相关的Inveon ResearchWorkplace软件分析数据。小鼠用异氟烷麻醉，并且经尾静脉注射约4.0至17MBq的⁶⁸Ga标记的化合物(约150至300μL)。在床上注射90分钟后进行动态成像。在1h p.i之后，在15分钟采集时间内获得静态封闭图像。通过共注射8mg/kg的2-PMPA溶液(PBS)实现PSMA封闭。使用OSEM3D算法重建所有图像，无需扫描仪和衰减校正。

16.生物分布

将约4.0至12.0MBq(约150至300μL)的相应的⁶⁸Ga或¹⁷⁷Lu标记的PSMA抑制剂注入携带LNCaP肿瘤的雄性CB-17SCID小鼠的尾静脉中，在特定时间段后将其处死(n＝4，分别)。去除选定的器官，称重并在γ计数器中测量。

17.实施例1中的参考文献

1.J.,et al.,A Monoreactive Bifunctional TriazacyclononanePhosphinate Chelator with High Selectivity for Gallium-68.ChemMedChem,2012.7(8):p.1375-1378.

2.Weineisen,M.,et al.,Development and first in human evaluation ofPSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostatecancer.Journal of Nuclear Medicine,2014.55(supplement 1):p.1083-1083.

3.Weineisen,M.,et al.,Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy ofprostate cancer.EJNMMI research,2014.4(1):p.1.

4.Weineisen,M.,et al.,68Ga-and 177Lu-Labeled PSMA I&T:Optimization ofa PSMA-Targeted Theranostic Concept and FirstProof-of-Concept HumanStudies.Journal of Nuclear Medicine,2015.56(8):p.1169-1176.

5.Sosabowski,J.K.and S.J.Mather,Conjugation of DOTA-like chelatingagents to peptides and radiolabeling with trivalent metallicisotopes.Nat.Protocols,2006.1(2):p.972-976.

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7.Yamazaki,K.and M.Kanaoka,Computational prediction of the plasmaprotein-binding percent of diverse pharmaceutical compounds.Journal ofpharmaceutical sciences,2004.93(6):p.1480-1494.

实施例2：结果

1.将2,4-二硝基苯甲酸引入PSMA I&T连接基区域的影响

DOTAGA-y(3-I)fk(Sub-KuE)(PSMA I&T)：

DOTAGA–y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA)(PSMA-36)：

表3

→亲和力略高，内化提高251％。

2.结合基序从EuK更改为EuE，肽间隔基从-y(3-I)fk-更改为-y-2-nal-k-

DOTAGA-y(3-I)fk(Sub-KuE)(PSMAI&T)：

DOTAGA-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-46)：

表4

→与参照PSMAI&T相比，改进的参照化合物PSMA-46显示出更高的内化以及表现出改进的亲和力。因此，基于结构PSMA-46，在进一步的开发步骤中引入了缺电子芳族残基。

3.将4-硝基苯丙氨酸和2,4-DNBA引入PSMA-46的肽间隔基中

DOTAGA-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-46)：

DOTAGA-F(4-NO₂)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-52):

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-53)：

表5

→尽管亲和力保持相似，但是4-硝基苯丙氨酸的引入稍微增加了内化，但是，通过经由2,4-DNBA引入另一个硝基，内化有可能显著增加。

→为了增加内化，优选两个吸电子基团。

4. 4-氨基苯丙氨酸的引入

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(Suc-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-49):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-2,4-DNBA)(PSMA-61):

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-62):

表6

→2,4-DNBA和苯均三酸这两种修饰都能够进一步增加内化。

5.在肽间隔基中引入缺电子基团

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-60)

分子式：C₇₈H₉₈N₁₄O₂₇

分子量：1663.71

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz-N⁵-orn-C⁴-EuE)(PSMA-65):

表7

→缺电子芳族改性2,4-DNBA能够增加内化。

6.苯均三酸被引入PSMA抑制剂的连接基和肽间隔基中

DOTAGA-F(4-NH₂)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-62):

DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[N⁵-orn-C⁴-EuE]-TMA)(PSMA-66):

表8

→4-氨基苯丙氨酸与Dap(TMA)的交换产生相似的亲和力，但内化能力略有降低。由于两种配体看起来都非常有前景，因此在进一步的实验中对两种示踪剂进行了评估。

→从这些实验得出的结论是，缺电子芳族残基是可转移的，并能够在保持高亲和力的同时增加内化。

7.与[¹⁷⁷Lu]PSMAI&T和[¹⁷⁷Lu]PSMA-617相比，评估了化合物[¹⁷⁷Lu]PSMA-62和 [¹⁷⁷Lu]PSMA-66的内化对体外细胞保留的影响。

[¹⁷⁷Lu]PSMA-66在1小时后在肿瘤细胞内表现出最高的细胞内放射性，其次是[¹⁷⁷Lu]PSMA-62，然而发现[¹⁷⁷Lu]PSMA-62的内化高于[¹⁷⁷Lu]PSMA-66(分别为343.9％相对于297.8％)。值得注意的是，即使在用100μm 2-PMPA溶液阻断重新内化时，细胞内清除率[¹⁷⁷Lu]PSMA-66也低于所有其他研究的化合物。如果重新内化被阻断，与参照[¹⁷⁷Lu]PSMAI&T的差异超过两倍。

[¹⁷⁷Lu]PSMA-66具有9个游离羧基，其等于9个体内负电荷(pH＝7.4)。由于带负电的细胞膜的静电排斥作用，此化合物带大量电荷的特征可能是细胞内保留时间延长的可能解释。

8.体内实验：生物分布

表9：携带LNCaP肿瘤异种移植物的CB-17SCID小鼠(n＝4,，分别)在1h p.i的[¹⁷⁷Lu]PSMA-49、[¹⁷⁷Lu]PSMA-62和[¹⁷⁷Lu]PSMA-66的生物分布数据(％ID/g)。分别注入3.5MBq至5.5MBq的相应的¹⁷⁷Lu标记的放射性配体(0.15至0.25nmol示踪剂)。

与1h p.i.(4.69±0.95％)后[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T的肿瘤摄取相比，通过内化和亲和力的改善，肿瘤放射性显著增加。如已经针对[¹⁷⁷Lu]PSMA-16、[¹⁷⁷Lu]PSMA-40和[¹⁷⁷Lu]PSMA-41观察到的那样，具有4-氨基-D-苯丙氨酸的肽间隔基的延伸导致高肾摄取，并证实这种修饰增加肾积累。

与参照相比，将苯均三酸引入[¹⁷⁷Lu]PSMA-62的连接基导致肾摄取减少(分别为106.45±17.18％相对于162.96±23.20％)和肿瘤摄取略微减少。由于直接与[¹⁷⁷Lu]PSMA-49相比，[¹⁷⁷Lu]PSMA-62的内化更高，因此较低的肿瘤摄取是预料不到的。尚不清楚内化作用在多大程度上有助于肿瘤摄取，以及它是否不如亲和力重要。对[¹⁷⁷Lu]PSMA-49和[¹⁷⁷Lu]PSMA-62的直接比较表明，亲和性更为重要，因为[¹⁷⁷Lu]PSMA-49对PSMA的亲和性更高(分别为2.5±0.6nm相对于4.0±0.2nm)。

表10：在24h p.i后[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T、[¹⁷⁷Lu]PSMA-62和[¹⁷⁷Lu]PSMA-66和[¹⁷⁷Lu]PSMA-71在携带LNCaP肿瘤异种移植物的CB-17SCID小鼠(n＝4,，分别)中的生物分布数据(％ID/g)。注入3.5MBq至5.5MBq的相应的¹⁷⁷Lu标记的放射性配体(0.15至0.25nmol示踪剂)。

表10中的结果显示了所评估的示踪剂[¹⁷⁷Lu]PSMA-62、[¹⁷⁷Lu]PSMA-66和[¹⁷⁷Lu]PSMA-71之间的明显差异。关于肾清除率，可见与1h p.i(表9)相比，所有配体的肾摄取均观察到减少。尽管[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T在24h p.i.后呈现最高的肾摄取，但是[¹⁷⁷Lu]PSMA-62显示的最低，这与在PET研究中观察到的肾清除率一致。24h p.i.后[¹⁷⁷Lu]PSMA-61的肿瘤摄取在23小时内几乎保持稳定(分别为8.00±0.75相对于7.70±1.35％ID/g，1h p.i.和24hp.i.)。尽管就内化和亲和力而言，[¹⁷⁷Lu]PSMA-62和[¹⁷⁷Lu]PSMA-66表现出相似的体外参数，但从1h p.i至24h p.i.，[¹⁷⁷Lu]PSMA-66的肿瘤摄取与[¹⁷⁷Lu]PSMA-62相比有更大程度的降低(分别为10.00±0.44相对于5.73±1.39％ID/g，1h p.i.和24hp.i.)。更强的肿瘤保留能力以及更有利的肿瘤与肝脏之比以及肿瘤与肌肉之比使[¹⁷⁷Lu]PSMA-62与[¹⁷⁷Lu]PSMA-66相比更具优势。对于PSMA-71观测到最高的肿瘤摄取，其也表现出最高的HSA结合值。尽管24h p.i.肾摄取与[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T相似，[¹⁷⁷Lu]PSMA-71的肿瘤摄取是超过三倍高(分别为4.06±1.12相对于14.29±0.89％ID/g，[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T和[¹⁷⁷Lu]PSMA-71)。

在这方面，[¹⁷⁷Lu]PSMA-71可以被认为是对腔内放射治疗应用特别有价值的示踪剂，并且是临床应用的候选物。

9.体内实验：PET成像

2,4-二硝基苯甲酸连接基取代对基于EuK的抑制剂的影响

在小型动物PET扫描中评估了基于EuK的抑制剂PSMA-36，以检查连接基中的2,4-二硝基苯甲酸对体内分布的影响。

TAC对数图显示了[⁶⁸Ga]PSMA-36的特异性肾和肿瘤摄取。血池放射性和肌肉区域的线性下降意味着低非特异性结合和快速排泄。在观察期间，肿瘤中的累积保持稳定。尽管与[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T相比，[¹⁷⁷Lu]PSMA-36显示出超过三倍高的内化率，但在85min p.i后，肿瘤摄取仅为中等，3.5％ID/mL。与[⁶⁸Ga]PSMA I&T相比，最显著的差异是泪腺和唾液腺中高且稳定的摄取，显示在这两个区域中为约2％ID/mL。由于与参照[⁶⁸Ga]PSMA I&T的唯一结构差异是引入了2,4-二硝基苯甲酸，因此连接基修饰必定是这种吸收增加的原因。但是，需要进一步的研究来证实这种作用。

另外需要注意的是，这些区域的清除率与血池和肌肉相比较慢，这意味着涉及独特的保留机制。据报，PSMA参与小鼠眼新血管形成过程中的血管生成，因此可能解释了[⁶⁸Ga]PSMA-36的摄取[1]。在177Lu标记的PSMA抑制剂的临床治疗方法中，示踪剂在唾液腺中的积累是一个普遍问题[2]。唾液腺中的药物摄取取决于细胞内或细胞外途径，最常见的是取决于腺泡细胞磷脂双层之间的简单扩散。唾液中药物的浓度主要由血浆中与被动扩散有关的游离、非电离部分反映出来[3-5]。在这方面，被动扩散似乎非常不可能引起唾液腺的摄取。必定涉及其他机制，因为基于EuK的PSMA抑制剂在体内高度带电并且因此具有高极性。此外，在PET扫描过程中，每个区域的被动扩散都会显示为高本底放射性，这对于大多数PSMA配体而言不会发生，因为快速清除会将示踪剂从血池中清除。

苯均三酸对基于EuE的抑制剂的影响

PSMA配体被缺电子芳族系统取代致使[¹⁷⁷Lu]PSMA-62和[¹⁷⁷Lu]PSMA-66的内化率提高(分别为343.9％和297.8％)。因此，在PET研究中评估并比较了两种配体。

两种示踪剂在肾、肌肉和血池摄取方面均表现出出色的示踪剂动力学。[⁶⁸Ga]PSMA-66与[⁶⁸Ga]PSMA-62相比在肾中的特异性摄取略高(分别为45.3％ID/mL相对于34.8％ID/mL)。[⁶⁸Ga]PSMA-66与[⁶⁸Ga]PSMA-62相比在PET扫描中更高的肾累积与生物分布实验很好地相关。肌肉和血池放射性的TAC显示出线性摄取，以及从这些区室的不断的清除。

10.实施例2中的参考文献

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9.Soret,M.,S.L.Bacharach,and I.Buvat,Partial-volume effect in PETtumor imaging.Journal of Nuclear Medicine,2007.48(6):p.932-945.

10.Bao,Q.,et al.,Performance evaluation of the inveon dedicated PETpreclinical tomograph based on the NEMA NU-4standards.Journal of NuclearMedicine,2009.50(3):p.401-408.

Claims

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：式(Ih)的化合物

式(In)的化合物

式(Ip)的化合物

以及式(Iq)的化合物

其中：

所述化合物中的2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸的残基作为螯合基团任选地包含螯合的放射性的阳离子。

2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述鳌合基团包含螯合的选自以下组中的放射性阳离子：⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵¹Cr、^52mMn、⁵⁸Co、⁵²Fe、⁵⁶Ni、⁵⁷Ni、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁸⁹Y、^94mTc、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag,^110mIn、¹¹¹In、^113mIn、^114mIn、^117mSn、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁹Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷²Tm、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹¹Pt、¹⁹⁷Hg、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²¹²Pb、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac和²²⁷Th的阳离子，或者包含¹⁸F的阳离子分子。

3.根据权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述螯合的放射性阳离子选自⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹¹¹In、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th的阳离子，或者选自包含¹⁸F的阳离子分子。

4.根据权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述螯合的放射性阳离子是¹⁷⁷Lu的阳离子。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

式(Ih)的化合物

以及¹⁷⁷Lu标记的所述式(Ih)的化合物。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

式(In)的化合物

以及¹⁷⁷Lu标记的所述式(In)的化合物。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

式(Ip)的化合物

以及¹⁷⁷Lu标记的所述式(Ip)的化合物。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

式(Iq)的化合物

以及¹⁷⁷Lu标记的所述式(Iq)的化合物。

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是¹⁷⁷Lu标记的式(Iq)的化合物：

10.药物组合物或诊断组合物，所述药物组合物或诊断组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的一种或多种化合物或药学上可接受的盐，或由其组成。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物组合物或诊断组合物中的用途，所述药物组合物或诊断组合物用于诊断和/或治疗(a)癌症；或者(b)新血管生成/血管生成。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。