CN111100057A - 双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法 - Google Patents
双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双氯芬酸钠中间体1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮的合成方法，包括如下步骤：在相转移催化剂存在下，将N‑苯基‑N‑(2,6‑二氯苯基)‑氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应，制备得到双氯芬酸钠中间体1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮。本发明在傅克反应中加入相转移催化剂，能够使得N‑苯基‑N‑(2,6‑二氯苯基)‑氯乙酰胺与路易斯酸更好地进行结合，从而在较低的温度下就可以进行傅克反应，由原来的150～160℃降低到60℃～80℃左右，节约了能源消耗，减少了生产中操作的危险性，提高了1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮和双氯芬酸钠的纯度。
Description
技术领域
本发明是关于非甾体抗炎药的合成工艺，特别是关于一种双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法。
背景技术
双氯芬酸钠即双氯灭痛(DiclofenacSodium，DS)为第3代非甾体抗炎药，化学名为：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠。双氯芬酸钠在国外首先于1974年上市，国内于1985年合成，并相继在国内许多药厂生产，临床用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等。双氯芬酸钠其消炎、解热作用比吲哚美辛强2-2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无积蓄性等优点，1995年已在120多个国家和地区应用，是世界畅销药之一。
尽管如此，双氯芬酸钠仍有胃肠道刺激作用，普遍认为其药理效应与抑制前列腺素合成有关，它是环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素、前列腺环素及血栓素产物的合成，而环氧化酶及前列腺素通过抑制胃酸分泌，帮助形成胃粘膜屏障，从而对胃粘膜具有保护作用，为了更好的发挥其药效，减少副作用，人们从合成工艺改变、改造剂型等方面进研究。
目前，双氯芬酸钠的合成路线是以2,6-二氯二苯胺为起始原料，在氯乙酰氯的作用下生成N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)氯乙酰胺，N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)氯乙酰胺在无水三氯化铝作用发生傅克反应生成1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，氢氧化钠存在下水解即得双氯芬酸钠成品。但是，现有合成双氯芬酸钠工艺中，其傅克反应温度过高，为150-160℃，反应物不易分散，所得双氯芬酸钠纯度较低。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法，其能够使得傅克反应温度大幅度降低，并提高了双氯芬酸钠的纯度。
为实现上述目的，本发明提供了双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法，包括如下步骤：在相转移催化剂存在下，将如下式(I)所示的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应，制备得到如下式(II)所示的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，
在本发明的一实施方式中，上述相转移催化剂选自N-烷基卤化铵、聚乙二醇中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述N-烷基卤化铵选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述N-烷基卤化铵是四丁基溴化铵。
在本发明的一实施方式中，上述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述聚乙二醇是聚乙二醇400。
在本发明的一实施方式中，上述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟化硼中的一种或多种；优选的，所述路易斯酸是三氯化铝。
在本发明的一实施方式中，上述相转移催化剂与N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺的摩尔比比是0.06～0.12:1；优选的，所述相转移催化剂与N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺的质量比是0.07～0.10:1。
在本发明的一实施方式中，上述N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸的质量比是1:1.0～3.0；优选的，所述N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸的摩尔比是1:2.0。
在本发明的一实施方式中，上述傅克反应的温度是60℃～80℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明在傅克反应中加入相转移催化剂，能够使得N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸更好地进行结合，从而在较低的温度下就可以进行傅克反应，由原来的150～160℃降低到60℃～80℃左右；因此相转移催化剂的加入使得傅克反应的温度大幅度降低，大大节约了能源消耗，傅克反应温度的降低从而使得反应进行变得温和，也就避免大生产过程中由于剧烈HCl的生成而导致安全环保相关问题，同时温度降低也避免生产中生产烫伤，总之傅克反应温度的降低还进一步减少了生产中操作的危险性。
(2)由于傅克反应温度大大降低，因此可使双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的纯度大幅度提高，进一步提高了双氯芬酸钠的纯度，使得双氯芬酸钠的纯度由99.7％提高到99.9％；另外，由于傅克反应温度的降低，副反应大大减少，双氯芬酸钠成品的颜色大幅度改善。
(3)本申请采用无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟化硼为路易斯酸，扩大了傅克反应催化剂的范围。
(4)由于在傅克反应中加入相转移催化剂而使得傅克反应的温度大幅度降低，该温度的降低，反应时体系呈非固相状态，使得相转移催化剂不凝结，因此，本发明可使得合成过程中管道不发生堵塞；并且由于相转移催化剂加入，使体系流动性更好，可使得反应产物易分散。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1：1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法
该合成方法步骤包括：将30g(0.096mol)的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺、2.5g(0.0096mol)的相转移催化剂四丁基氟化铵加入到反应瓶中，升温至70℃，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，在70℃的条件下进行傅克反应，点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到26g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮。
上述方法制备的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的收率为86.6％，纯度为99.6％。
实施例2：1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法
该合成方法步骤包括：将30g(0.096mol)的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺、2.5g(0.0096mol)的相转移催化剂四丁基氟化铵加入到反应瓶中，升温至60℃，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，在60℃的条件下进行傅克反应，点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到27g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，其收率为90％，纯度为99.5％。
实施例3：1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法
该合成方法步骤包括：将30g(0.096mol)的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺、2.5g(0.0096mol)的相转移催化剂四丁基氟化铵加入到反应瓶中，升温至60℃，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，在60℃的条件下进行傅克反应，点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到26.1g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，其收率为87％，纯度为99.3％。
实施例4：1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法
该合成方法步骤包括：将30g的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺、3g的相转移催化剂聚乙二醇400加入到反应瓶中，升温至60℃，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，在60℃的条件下进行傅克反应，点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到26.3g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，其收率为87.6％，纯度为99.3％。
实施例5：1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法
该合成方法步骤包括：将30g(0.096mol)的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺、2.5g(0.0096mol)的相转移催化剂四丁基氟化铵加入到反应瓶中，升温至80℃，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，在80℃的条件下进行傅克反应，点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到26.2g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，其收率为87.3％，纯度为99.2％。
实施例6：双氯芬酸钠的合成方法
将实施例1中所得1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮在氢氧化钠溶液中发生水解反应，得到26.5g的双氯芬酸钠，其纯度为99.9％；反应式如下：
对比例：
与实施例1中所用反应物、用量及其反应条件完全相同，唯一不同的是：在傅克反应中不加入相转移催化剂四丁基氟化铵和聚乙醇类。
该合成方法步骤包括：将30g(0.096mol)0.1mol的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺，然后缓慢加入25.5g(0.19mol)的路易斯酸无水三氯化铝(约0.5h)，反应温度是150℃；然后点板检测反应，反应完毕后将反应物滴加到纯化水中进行分散搅拌，搅拌时间是5h，制备得到24.5g的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，其收率为81.6％，纯度为98.7％。
由该对比例实验结果可知，在不加入相转移催化剂的情况下，N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应时的温度比较高，为150℃，且双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的收率和纯度均比在加入相转移催化剂的条件下低；而相同条件下，加入相转移催化剂的情况下，傅克反应温度仅为60-80℃，反应温度大幅度降低，双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的收率和纯度提高。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在相转移催化剂存在下，将如下式(I)所示的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应，制备得到如下式(II)所示的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自N-烷基卤化铵、聚乙二醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-烷基卤化铵选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-烷基卤化铵是四丁基溴化铵。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟化硼中的一种或多种；优选的，所述路易斯酸是三氯化铝。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂与N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺的摩尔比是0.06～0.12:1；优选的，所述相转移催化剂与N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺的摩尔比是0.07～0.10:1。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸的摩尔比是1:1.0～3.0；优选的，所述N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸的摩尔比是1:2.0。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述傅克反应的温度是60℃～80℃。
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