CN110833532A - 一种快速释药的盐酸鲁拉西酮片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗儿科患者双相I型障碍相关的重度抑郁症的、可实现快速并完全释放药物的盐酸鲁拉西酮片及其制备工艺。本发明通过将药物和部分稀释剂溶在有机溶剂和水的混合溶剂中，再与剩余辅料高速混合并干燥后制粒压片得到盐酸鲁拉西酮的片剂。与现有技术相比，其制备工艺简单、能耗低，释放迅速，且释放重现度好，制剂经过加速试验后显示较为稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药剂领域，具体而言涉及一种用于治疗儿科患者双相I型障碍相关的重度抑郁症的、可实现快速并完全释放药物的盐酸鲁拉西酮片及其制备工艺。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(Lurasidone Hydrochloride)是日本住友制药(Sumitomo)公司开发的一种非典型抗精神病药物。其于2010年10月28日经过FDA批准用于精神分裂症的一线治疗，商品名为Latuda，制剂形式为片剂。截至2019年8月，美国橙皮书中关于该药物的记录已有44条；另外，2019年1月3日该药物被FDA批准用于治疗儿科患者双相I型障碍相关的重度抑郁症。由此可见，即便走过了近9年的上市历程，该药物在精神病细分领域依旧存在巨大潜力。目前，住友制药(苏州)有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司、上海医药工业研究院、上海药明康德新药开发有限公司、辰欣药业股份有限公司等多家药企或科研单位已经提交了盐酸鲁拉西酮片在国内的药品评审，部分已经获得批件。这也可看出该“老”药所换发的活力和潜力。
然而，盐酸鲁拉西酮的水溶性很差，制备成片剂后往往不仅初始释放速度缓慢，且往往累积释放不完全，导致生物利用度差，药效不高。为了克服上述问题，专利CN201210241053.3公开了盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其通过控制原料药粒径在75微米以下、筛选辅料种类获得了能够快速崩解，15min溶出达85％以上，然而该专利虽然提高了溶出速度，但是其需要控制原料药粒径，增加了制药成本，常用的物理粉碎不仅能耗高，还需要严格控制粉尘，具有潜在安全风险，并且通过口崩方式快速释药后经过口腔粘膜和胃肠双重吸收后容易引起血药浓度急剧增加。专利CN201711358052.6公开了一种盐酸鲁拉西酮分散片及其制备方法，其本质上也是通过粉碎、过200目筛来控制盐酸鲁拉西酮的粒径，内外法加入崩解剂，然后15min实现溶出大于85％，其依旧存在跟上述口腔崩解片类似的问题。专利CN201710830387.7公开了盐酸鲁拉西酮片的制备方法，采用微粉化的方式将原料、填充剂微粉化后湿法制粒，其15min溶出度可达90％，45％可接近溶出完全。然而微粉化相较于上述粉碎过筛法其能耗更大、危险程度更高，且粉末流动性差，限制了只能采用湿法制粒，步骤繁琐。另外，上述专利仅仅关注了制剂的溶出，但是均未关注盐酸鲁拉西酮的制剂稳定性。
为了并克服现有工艺制备工艺繁琐、能耗高的弊端，并提高盐酸鲁拉西酮制剂的释放速度和释放程度，本发明提供了一种可快速释药的盐酸鲁拉西酮片，与现有技术相比，该片剂的制备工艺非常简单，且制剂释放重现度好，制剂化学稳定性好。
发明内容
本发明的技术方案是通过如下步骤实现的：
(1)、配制有机溶剂和水的混合溶剂，将药物和部分填充剂加入上述溶剂中，搅拌，使其形成均一澄明的单相体系A；
(2)、将粘合剂和剩余的填充剂加入高速混合制粒机中混合均匀得到混合物B；
(3)、将步骤(1)中的单相体系A加入到步骤2中的高速混合制粒机中，经高速混合、切割后出料干颗粒。
(4)、将步骤(3)中的干颗粒直接压片即得本发明的盐酸鲁拉西酮片。
其中，有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种；优选异丙醇；填充剂为乳糖、甘露醇中的一种或两种；优选甘露醇；粘合剂为PVPK30；
进一步地，药物和总填充剂质量比为1：5-20，优选1：8-12；
进一步地，填充剂和粘合剂的质量比为4-6:1；
进一步地，步骤(1)中有机溶剂和水的体积比为1-3:1，优选为2:1；
更进一步地，步骤(1)中的部分填充剂用量占填充剂总量的1/2-1/10,优选1/4-1/5；
再进一步地，步骤(1)中混合溶剂和药物的用量比(体积/质量比)为6-12:1，优选为8-9:1。
附图说明
图1为本发明实施例1-5制备的片剂的溶出曲线图。
具体实施方式
1、制备工艺预实验
通常而言为了增加药物溶解度有两种方式，一种是从大到小，如微粉化；另一种是从小到大，如溶解后析出纳米晶等。由于微粉化涉及的参数选择较少，且不需要额外加入其它溶剂，故对于活性成分的化学稳定性影响较小，但是其制备的粉体流动性差，制备过程能耗高且有潜在的粉尘污染和爆炸危险。而溶剂法则需要选择合适的溶剂，且不同溶剂对制剂稳定性，片剂的物理性质影响较大。本发明采用溶剂化法来增加药物的稳定性，并尝试通过优选溶剂来简化制备工艺。由于乙醇是药剂中最常用且安全无毒的有机溶剂，且可以溶解盐酸鲁拉西酮，故选用其进行预实验，另外，选用最常用的乳糖作为填充剂，PVPK30作为粘合剂，并考虑采用润滑剂、崩解剂来控制压片性能和溶出。
然而预实验中发现，当仅仅将药物溶于有机溶剂后再直接与片剂辅料混合压片时存在两个问题，其一是片剂脆碎度不易合格；其二，通过加入较高量粘合剂压片合格后，其5min累计溶出率仅仅在30％左右，低于现有技术如CN201710830387.7公开的接近50％的溶出速率，且预实验中的45min溶出度也仅为80％。
经过多次尝试，发明人发现将药物和部分乳糖共同溶解后再与剩余乳糖、粘合剂混合，可明显增加所得片剂的溶出，且片剂脆碎度指标有了一定程度提高。故确定将药物和部分填充剂预先混合溶解后再与剩余辅料混合的作为基础工艺。
2、溶剂和辅料的选择
由于乙醇、丙酮、异丙醇均是盐酸鲁拉西酮或其相关制剂的制备中常涉及的有机溶剂，故选定上述三种有机溶剂作为溶解药物的溶剂；考虑到水的粘性大，具有提高片剂成型率，降低脆碎度的可能，故一并考察有机溶剂单用以及和水按一定比例混合对制剂颗粒的可压性、流动性等的影响。由于盐酸鲁拉西酮的溶解度差，填充剂需要选择水溶性好的辅料，故选择乳糖、甘露醇作为制剂的填充剂。另外，额外加入粘合剂用来调节出料的颗粒的可压性，粘合剂选择常用的PVPK30。
将药物分别溶于乙醇、丙酮、异丙醇三种纯有机溶剂以及乙醇-水、丙酮-水、异丙醇-水(体积比2:1)三种混合溶剂中，得到6种溶液，在40℃下储存一周后测试6种溶液中盐酸鲁拉西酮有关物质A和总杂含量；另外，分别取盐酸鲁拉西酮10倍量的乳糖、甘露醇加入到另外制备的上述6种溶液中搅拌形成均一体系，在40℃下储存一周后测试6种溶液中盐酸鲁拉西酮有关物质A和总杂含量。结果如表1所示：
表1 溶剂和辅料相容性试验
由表1可知，不加入水时，储存一周后有关物质含量的增加并不明显，而当加入水形成混合溶剂后，储存一周后有关物质的含量明显增加；另外，中间时间段的结果(1-6天)表明，杂质的含量随时间的延长而增大，其中24小时内杂质含量的增加均不明显，故后续制备时需保证在24小时内将上述混合体系与其他辅料混合完毕并将制得的颗粒干燥，以期干燥后的颗粒其稳定性有所提高。乳糖和甘露醇在有关物质含量方面的影响效果无显著差异。
3、颗粒流动性和可压性试验。
基于预实验，可压性、脆碎度是研究的重点。故先测试采用不同辅料/参数制备的片剂是否符合剂型的基本要求。该试验部分采用的工艺如下：(1)、配制有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂(比例为2:1)，将药物(与溶剂质量比为1:10)溶于上述溶剂中，加入1/5的填充剂(药物与填充剂总用量的质量比为1:10)搅拌，使其形成均一澄明的单相体系A；(2)、将可选加入的粘合剂和剩余的填充剂加入高速混合制粒机中混合均匀得到混合物B；(3)、将步骤(1)中的单相体系A加入到步骤2中的高速混合制粒机中，经混合、切割后出料干颗粒。取样上述颗粒测试其休止角，然后将上述颗粒直接压片，并取样片剂，按照《中国药典》2015年版，0923片剂脆碎度检查法测试其压片后的脆碎度，其中减失重量超过1％、断裂、龟裂和粉碎的片剂均判定为脆碎度不合格。
表2 成片性测试
由表2可知，单纯用有机溶剂溶解药物和部分填充剂时，虽然所得颗粒的流动性异常优秀，但是即便加入PVPK30后进行压片，片剂的脆碎度也不符合要求，故仅仅采用有机溶剂无法获得达到基本压片要求的片剂。而加入水后，颗粒的流动性普遍稍稍有所降低，但是依旧在优良范围内，且混合时由于粘度较大的水的加入，所得片剂的脆碎度符合要求。
4、溶出度试验
直接将试验3中脆碎度合格的6组片剂测试45min内的累计溶出，结果如下：
表3 溶出情况表
| 5min | 10min | 15min | 25min | 35min | 45min | |
| 组1：乙醇/水+乳糖/PVP组 | 42.1％ | 63.2％ | 80.8％ | 88.6％ | 91.6％ | 92.2％ |
| 组2：丙酮/水+乳糖/PVP组 | 45.5％ | 64.5％ | 87.3％ | 91.7％ | 95.5％ | 96.9％ |
| 组3：异丙醇/水+乳糖/PVP组 | 46.3％ | 65.1％ | 86.6％ | 90.2％ | 96.3％ | 96.2％ |
| 组4：乙醇/水+甘露醇/PVP组 | 47.2％ | 70.6％ | 87.3％ | 91.5％ | 96.5％ | 97.0％ |
| 组5：丙酮/水+甘露醇/PVP组 | 52.6％ | 78.3％ | 92.9％ | 93.6％ | 97.8％ | 98.1％ |
| 组6：异丙醇/水+甘露醇/PVP组 | 55.3％ | 79.5％ | 91.6％ | 95.3％ | 98.5％ | 98.2％ |
由表3可知，组1-6中的溶出效果均较好，多数在25min时溶出度已经达到90％以上。其中乳糖组整体效果稍差于甘露醇组；采用异丙醇和水以及采用丙酮和水作为混合溶解溶剂的溶出效果相较乙醇和水组而言更加优异；尤其是异丙醇/水和甘露醇的组合，其溶出速率最好。然而由于丙酮毒性较高，且在相容性试验中丙酮对药物的稳定性影响较大，因此选用异丙醇和水的混合溶剂作为制备片剂时的溶剂。
具体制备实施例
实施例1：
(1)、称取盐酸鲁拉西酮20g，甘露醇200g备用；
(2)、量取120mL异丙醇和60mL水混合，将盐酸鲁拉西酮和40g甘露醇溶解于上述混合液中得到均一澄明的单相体系A；
(3)、将40gPVPK30和剩余的填充剂加入高速混合制粒机中混合均匀得到混合物B；
(4)、将步骤(2)中的单相体系A加入到步骤(3)中的高速混合制粒机中，经混合、切割、干燥后出料干颗粒；
(5)、直接压片既得片剂，共1000片。
实施例2：
具体步骤和实施例1相同，不同之处在于甘露醇总量为160g；
实施例3：
具体步骤和实施例1相同，不同之处在于水的用量为50mL；
实施例4：
具体步骤和实施例1相同，不同之处在于甘露醇总量为180g，异丙醇用量为100mL，PVP用量为30g；
实施例5：
具体步骤和实施例1相同，不同之处在于甘露醇总量为180g，PVP用量为30g；
将实施例1-5的片剂分别测试其45min内的溶出情况，见表4；
表4 实施例的溶出情况
| 5min | 10min | 15min | 25min | 35min | 45min | |
| 实施例1 | 53.4％ | 81.1％ | 92.6％ | 95.1％ | 99.1％ | 99.2％ |
| 实施例2 | 51.8％ | 78.8％ | 92.1％ | 94.4％ | 99.0％ | 99.1％ |
| 实施例3 | 52.9％ | 79.6％ | 92.5％ | 94.5％ | 99.0％ | 99.0％ |
| 实施例4 | 50.3％ | 77.2％ | 90.6％ | 93.5％ | 98.2％ | 98.6％ |
| 实施例5 | 51.3％ | 76.5％ | 91.3％ | 93.7％ | 98.9％ | 98.9％ |
结果显示，采用本申请方法制备的片剂其释放率较为稳定，且释放速度较快。另外，测试了实施例1的片剂在6个月加速条件下的稳定性，结果显示加速6个月条件下片剂总杂含量为0.03％，杂质A含量为0.02％，符合制剂稳定性要求。
Claims (10)
1.一种快速释药的盐酸鲁拉西酮片的制备工艺，其特征在于制备工艺包含如下步骤：
(1)、配制有机溶剂和水的混合溶剂，将药物和部分填充剂加入上述溶剂中，搅拌，使其形成均一澄明的单相体系A；
(2)、将粘合剂和剩余的填充剂加入高速混合制粒机中混合均匀得到混合物B；
(3)、将步骤(1)中的单相体系A加入到步骤(2)中的高速混合制粒机中，经高速混合、切割后出料干颗粒。
(4)、将步骤(3)中的干颗粒直接压片即得本发明的盐酸鲁拉西酮片。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种；优选异丙醇。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于填充剂为乳糖、甘露醇中的一种或两种；优选甘露醇。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于粘合剂为PVPK30。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于药物和总填充剂质量比为1：5-20，优选1：8-12。
6.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于填充剂和粘合剂的质量比为4-6:1。
7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤(1)中有机溶剂和水的体积比为1-3:1，优选为2:1。
8.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤(1)中的部分填充剂用量占填充剂总量的1/2-1/10,优选1/4-1/5。
9.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤(1)中混合溶剂和药物的用量比(体积/质量比)为6-12:1，优选为8-9:1。
10.一种快速释药的盐酸鲁拉西酮片，其采用如权利要求1-9任意一项权利要求所述的制备工艺制备得到。
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