JP5439182B2 - 化学物質のミセルのナノ粒子 - Google Patents

Description

薬剤発見計画から出現する大部分の新薬の分子は水性媒質中に低い溶解度を示しているか、または水性媒質に実際的に不溶性である。従って、それらを非経口または経口で投与することができる方法で、これらの有効物質を調合することは非常にやりがいのあることである。溶解速度および腸の透過性は特に経口投与される薬剤の生物学的利用能に対する重要な決定因子である［Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙによる法則（Ｊｉｎｎｏ他、ビーグル犬における低水溶性薬剤、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）の溶解および経口吸収に対する粒度縮小の効果、非特許文献１）により、低い溶解度は一般に低い溶解速度と相関する］。生物薬剤学分類システム［Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｈ．Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ，Ｖ．Ｐ．ＳｈａｈおよびＪ．Ｒ．Ｃｒｉｓｏｎ．生物薬剤学の薬剤分類のための理論的基礎：インビトロの製剤の溶解とインビボの生物学的利用能の相関。非特許文献２］に従うと、低溶解性薬剤はＢＣＳのクラスIIまたはＢＣＳのクラスＩＶのいずれかに属する。ＢＣＳのクラスＩＶは、その薬剤が低溶解度および低透過性を同時に示すことを意味するが、他方、ＢＣＳのクラスIIの薬剤の生物学的利用能は典型的には溶解速度に限定される（経口投与のための低水溶性薬剤の調合：物理化学的および生理学的問題並びに脂質調合物分類システム、非特許文献３）。これは、ＢＣＳのクラスIIの薬剤の生物学的利用能はそれらの溶解速度および／または飽和溶解度Ｃ_ｓを改善することにより増加させることができることを意味する。

低溶解性薬剤の溶解度および溶解速度を改善するために種々の調合法が適用されてきた。

有効物質のシクロデキストリンとの包接複合体の形成は薬剤の溶解度を改善することができる（例えば、ＴＨＣの可溶化のためのシクロデキストリンの使用を開示している特許文献１を参照されたい）。シクロデキストリンは低溶解性薬剤と可逆性の非共有結合を形成してそれらを可溶化することができるデキストロースまたはデキストロース誘導体の環式オリゴマーである。

エマルション、ミクロエマルション、自己乳化剤（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）送達系（ＳＥＤＤＳ）または自己ミクロ乳化剤送達系（ＳＭＥＤＤＳ）のような脂質基剤の系は、脂質および油に可溶性の有効物質に適する。これらの脂質調合物においては、有効物質は油または脂質に溶解され、それがエマルションを形成するか、または水で希釈されるとエマルション系を形成する。

有効物質が固形形態で保持される状況において、低溶解性薬剤の溶解作用を改善するために適用されてきた１つのアプローチは、固形の非晶質または結晶質の有効物質の粒度を縮小して、減少された粒度をもつ固形の非晶質または結晶質物質を形成することである。減少した粒度は増加した表面積をもたらす。より大きい表面積のために、薬剤の粒子は改善された溶解速度を有する。

一般に、減少した粒度をもつ物質の製造においては、トップダウン法（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ）とボトムアップ法（ｂｏｔｔｏｍ ｕｐ）の間が区別される。トップダウン法は大粒子を小粒子に破壊するためのエネルギー投入を伴う。使用される方法に応じて、粉砕される物質の平均粒度はミクロメーターの次元（例えばジェットミル法、ハンマーミル法）またはナノメーターの次元（例えば湿式ボールミル粉砕および高圧ホモジナイズ法）で得ることができる。後者に対しては、微粉砕出発物質の使用が推奨される（特許文献２、３参照）。これらの方法の典型的な欠点は、それらが出発物質を破壊するために膨大な量のエネルギーを要することである。

ボトムアップ法は沈殿により薬剤のナノ結晶を形成するために使用される。この方法は昔の薬局方に「ｖｉａ ｈｕｍｉｄａ ｐａｒａｔｕｍ」と記載されている。有効物質を溶媒に溶解し、溶媒を非溶媒または抗溶媒（溶媒と混和性である）に添加し、そして有効物質が非晶質または結晶質のナノ粒子の形態で沈殿し、後者はまた、薬剤ナノ結晶とも呼ばれる。粒子は一般に界面活性剤またはポリマー安定剤により安定化される。この原理はいわゆる「ヒドロゾル（Ｈｙｄｒｏｓｏｌｓ）」を製造するために適用された（特許文献４参照）。近年、この沈殿原理のいくつかの改良物が記載された（特許文献５参照）。しかし、ナノサイズの次元に沈殿結晶を固定することは非常に困難である。ナノ粒状構造物は通常、成長して、ミクロ粒子またはミクロ結晶を形成する傾向をもつ。この問題を解決する１つの方法は、調製された懸濁物を、例えば凍結乾燥（非特許文献４）により即時に乾燥することである（非特許文献４参照）。

超臨界流体または噴霧凍結乾燥を伴う、より近年に開発された粒度減少法は固形薬剤のナノ粒子の製造のための文献中に記載されている（非特許文献５参照）。

すべての粒度減少法は１つの共通の欠点をもつ：すなわち、通常、薬剤は腸から吸収されるために溶解されることが必要である。いくつかの非常に低溶解性の薬剤にとっては、溶解性を改善し、生物学的利用能を増加するためには粒度の減少では十分でないかも知れない。

低溶解性の有効物質の溶解性を改善する他の方法は、固体分散体のような非晶質系中に前記物質を取り入れることである。用語「固体分散体」は、１つの成分が他の１種または複数の成分中に多少とも均一に分散されている、少なくとも２成分を含んでなる固体状態の系（液体または気体系に対する）と定義される。全体に化学的または物理的に均一なまたはホモジナスな、あるいは熱力学で定義される１相よりなる固体分散体はまた、固溶体と呼ぶこともできる（例えば、特許文献６参照）。固形のマトリックスは結晶質でも非晶質でもよい。薬剤は分子として分散されても、または非晶質粒子として（クラスター）並びに結晶粒子（固体分散体）として存在してもよい。このような固体分散体の例は、特許文献７に記載されたテブフェロン調合物並びに特許文献８に記載された生物学的活性ペプチド調合物である（特許文献７および８参照）。

固体分散体は種々の方法、例えば融合法（ｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、ホットメルト押し出し法、溶媒蒸発法または超臨界流体法を使用して調製することができる（非特許文献６参照）。固体分散体または固溶体は溶解性を高めまたは薬剤を安定化するために界面活性剤または他の賦形剤を含んでなることができる。固体分散体の製造のいくつかの方法は特許文献７に考察されている（特許文献７参照）。この出願書はまた、親油性化合物が補助溶媒、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルコールに溶解されている親油性化合物の糖のガラス（ｓｕｇａｒ ｇｌａｓｓ）を製造する方法を開示している。好ましい溶媒は高い蒸気圧および高い融点を有する。しかし、提案された高蒸気圧の可燃性の補助溶媒の使用は、特に乾燥法として噴霧乾燥法が適用される時に、大規模生産において問題を引き起こす可能性がある。完成（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）システムを爆発から防御するために、乾燥空気中の酸素含量を減少しなければならない。更に、親油性化合物は水性補助溶媒系中で十分には安定化されず、沈殿する傾向がある。そのため、「曇り（ｃｌｏｕｄｉｎｇ）」の発生を回避するために急速な処理が提案される。

有効物質が疎水性であるが、親油性ではない、すなわち脂質および油に可溶性でない時は、有効物質を安定化するために補助溶媒または補助溶媒−界面活性剤混合物を使用することができる。異なる可溶化系を分類するために、Ｃ．Ｐｏｕｔｏｎは脂質調合物分類システム（ＬＦＣＳ）を紹介した。このスキームの最近のバージョンは４種の異なる調合物タイプ（非特許文献７）を区別している。ＬＦＣＳのタイプＩＶは界面活性剤−補助溶媒混合物基剤の、油を含まない調合物を記載している。通常、これらの界面活性剤−補助溶媒混合物は、軟ゼラチンカプセルまたはシールされた硬ゼラチンカプセル中に充填される。薬剤は経口投与されると、カプセルの殻の溶解後に放出される。薬剤はすでに担体中に溶解されているので、それは急速に吸収されることができる（非特許文献８参照）。

低溶解性液剤から従来の固形剤形を製造するためには「粉体化溶液（ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」の製造がＳｐｉｒｅａｓ等により提案された（非特許文献９参照）。［粉体化溶液」は液体薬剤または薬剤溶液を、選択される担体と混合することにより製造された。この方法により得られた生成物は、薬剤／界面活性剤の溶液と、選択される担体の物理的混合物またはブレンドである。

これらの種類の調合物の例は特許文献１０、１１および１２に開示されている（特許文献１０、１１および１２参照）。しかし、生成される粉体の典型的な欠点は、その低い流動性、その低い熱安定性および／またはその低い圧縮性である。

市販の材料並びに標準的方法および装置を使用して調製することができる化合物、特に生物学的に活性な化合物のための、更なる、改善された調合物を提供することが本発明の目的である。生物学的に活性な化合物の場合の、本発明の更なる目的は、良好な生物学的利用能をもつ調合物を提供することである。

国際公開出願第９９３２１０７号パンフレット 米国特許第５，１４５，６８４号明細書 米国特許第５，８５８，４１０号明細書 米国特許第５，３８９，３８２号明細書 米国特許出願第２００５０１３９１４４号明細書 国際公開出願第９７／０４４０１４号パンフレット 米国特許第５，２８１，４２０号明細書 国際公開出願第２００５／０５３７２７号パンフレット 米国特許出願第２００５０２６６０８８Ａ１号明細書 国際公開出願第２００５／０４１９２９号パンフレット 国際公開出願第２００６／１１３６３１号パンフレット 国際公開出願第２００６／１３５４８０号パンフレット

Ｊ．ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １１１（１−２），５６−６４，２００６ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：４１３−４２０（１９９５） Ｃｏｌｉｎ Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００６，２９，２７８−８７ Ｓｕｃｋｅｒ，Ｈ．，Ｈｙｄｒｏｓｏｌｅ−ｅｉｎｅ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｆｕｅｒ ｄｉｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｅ Ａｎｗｅｎｄｕｎｇ ｖｏｎ ｓｃｈｗｅｒ ｗａｓｓｅｒｌｏｅｓｌｉｃｈｅｎ Ｗｉｒｋｓｏｆｆｅｎ，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，Ｇ．Ｅ．，（Ｈｒｓｇ．），Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：Ｍｏｄｅｒｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，１９９８，ＷＶＧ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ Ｊｉａｈｕｉ Ｈｕ，Ｋｅｉｔｈ Ｐ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｏ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ III，低水溶性薬剤の溶解速度を高めるためのナノ粒子工学的方法、ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＮＤ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．３，ｐｐ．２３３−２４５，２００４ Ｄ．Ｊ．ｖａｎ Ｄｒｏｏｇｅ「非相容性物質を組み合わせる工程」、Ｒｉｊｋｓｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，ＰｈＤ−Ｔｈｅｓｉｓ ２００６ 経口投与のための低水溶性薬剤の調合：物理化学的および生理学的問題並びに脂質調合物分類システム、Ｃｏｌｉｎ Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００６，２９，２７８−８７ 液体−充填およびシール硬ゼラチンカプセル法、Ｅｗａｒｔ Ｔ．Ｃｏｌｅ，：修正放出薬剤送達法、ｅｄｓ．Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎ，Ｊ．Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｍ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３ Ｓｐｉｒｅａｓ ｅｔ ａｌ．，粉体化溶液法：原理および機序、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９ Ｎｏ．１０，１３５１−１３５８，１９９２

本発明は、そのミセルが低溶解性化合物を含んでなる、ナノサイズのミセルを含んでなる、改善された溶解性を有する熱安定性の組成物に関する。１つの実施形態において、本発明の製薬学的組成物は、そのミセルが、低溶解性薬剤のような低溶解性化学物質を含む界面活性剤または界面活性剤−補助溶媒混合物を含んでなり、そのミセルが製薬学的に許容されうる担体のような水溶性担体の水溶性マトリックス中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる。

本発明の他の態様は、低溶解性化合物、補助物質または補助物質の混合物並びに水溶性マトリックスを含んでなる水性ミセル溶液を調製し、そしてミセル溶液を乾燥して、これらのミセルを担体の水溶性マトリックス中に包埋して、熱安定性の組成物を得る工程を含んでなる、製薬学的組成物の調製に関する。低溶解性化合物を含むミセルは１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒を使用して製造される。

本発明に従って、組成物、例えば製薬学的組成物を調製する一般的工程の図である。 雄のビーグル犬に、本発明に従う調合物を含む４種の異なる調合物を投与後に得られた、化合物１の血漿濃度を表すグラフである。

発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、そのミセルが補助物質中に溶解された低溶解性化学物質を含んでなり、そしてそのミセルが水溶性担体中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる熱安定性の固形組成物に関する。

他の態様において、本発明は、そのミセルが補助物質中に溶解された低溶解性の生物学的活性物質を含んでなり、そしてそのミセルが水溶性の製薬学的に許容されうる担体のマトリックス中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる熱安定性の固形の製薬学的組成物に関する。

本発明の枠組み内の用語、熱安定性は、調合物が主要な補助物質の融点より上に加熱さ
れる時に、自由流動性の安定な粉体のままであることを意味する。これは、調合物が、主要な補助物質の融点より５℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃または５０℃上に加熱される時に物理的に安定のままであることを意味する。

例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）は３６℃の融点を有する（参照：Ｅａｓｔｍａｎ，Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔ ｏｆ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ ＮＦ Ｇｒａｄｅ（ビタミンＥ ＴＰＧＳ ＮＦ等級の材料安全性のデータシート））。当業者は、ビタミンＥ ＴＰＧＳが調合物の主成分である場合は、この調合物は、３６℃をかなり超える温度、例えば８０℃に暴露されると、少なくとも、部分的融解の経験を示すであろうと推定するであろう。しかし、ビタミンＥ ＴＰＧＳが本発明における補助物質として使用される場合は、ビタミンＥ ＴＰＧＳはミセルを形成し、そしてビタミンＥ ＴＰＧＳ（および有効物質）のミセルが３６℃を超える融点を有する水溶性マトリックス物質中に包埋される。従って、生成される粉体は粉体の形態および流動性に主要な変化を示さないであろう。それは、主要な補助物質のビタミンＥ ＴＰＧＳの融点より５℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃または５０℃上の温度に暴露される時ですら、安定な、自由誘動性粉体のままである。

本発明の枠組み内の用語、生物学的に活性な物質、製薬学的に有効な物質、薬剤、有効化合物、有効成分は、ヒトまたは動物に投与される時に薬理学的効果を誘発する化学物質または化合物を表すために互換性に使用される。

本発明の枠組み内の用語、低溶解性化合物は、３３ｇ／Ｌ未満の、３７℃における水溶解度を有する化合物を意味する。とりわけ、製薬学的有効化合物に対して、用語の低溶解性化合物は、化合物が身体に対して利用可能になることが意図される（とりわけ化合物が身体により吸収されるように溶解される）インビボのサイト（例えば、胃内、腸内、皮下）における条件、とりわけｐＨにおいて、３３ｇ／Ｌ未満の溶解度を有する化合物を表すために使用される。従って、例えば、胃内で溶解することが意図される低溶解性化合物は胃液（約１〜３のｐＨ）内で３３ｇ／ｌ未満の溶解度を有し、そして腸内で溶解される低溶解性化合物は腸液（典型的にはｐＨ約７．４まで）内で３３ｇ／ｌ未満の溶解度を有する（米国特許第００５０２６６０８８号明細書、Ｆｒｉｊｌｉｎｋ参照）。本発明は特に、１０ｇ／Ｌ、４ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ、１００ｍｇ／Ｌ、４０ｍｇ／Ｌ、１０ｍｇ／Ｌ、４ｍｇ／Ｌ、１ｍｇ／Ｌ、０．４ｍｇ／Ｌまたは０．１ｍｇ／Ｌ未満の胃腸液内溶解度を有する化合物のような、更により低い溶解性の化合物に有用である。

本発明に従って処理することができる低溶解性化合物は、液体、半固体、固体の、非晶質、液晶質または固晶質であってもよい。

本発明に従って処理することができる低溶解性化合物は、好ましくは、製薬学的に有効な物質であり、そして鎮痛剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、駆虫剤（ａｎｔｉ−ｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃｓ）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、勃起機能不全治療剤、抗真菌剤、抗通風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗新生物薬、抗肥満剤、抗パーキンソン病剤、抗原生動物剤、抗甲状腺ホルモン剤、鎮咳剤、抗不安薬、ベータブロッカー、催眠剤、免疫抑制剤、神経安定剤、カンナビノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、心筋収縮剤、細胞付着インヒビター、副腎皮質ホルモン剤、サイトカイン受容体活性モジュレーター、利尿剤、胃腸薬、ヒスタミンＨ−受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、ナイトレートおよび他の抗狭心症剤、非ステロイド抗喘息剤、オピオイド鎮痛剤、鎮静剤、性ホルモン剤および刺激剤、から選択することができる。

低溶解性化合物のいくつかの例は低溶解性のカンナビノイドアゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストである。これらの化合物のいくつかの例は、国際公開出願第０３／０２６６４８号パンフレットに記載された（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（１−ピペリジニル−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドおよび国際公開出願第０２／０７６９４９号パンフレットに記載された（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（イビピナバントまたはＳＬＶ３１９としても知られる）および（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドのような、国際公開出願第０１／７０７００号、第０２／０７６９４９号、第０３／０２６６４７号、第０３／０２６６４８号、第０３／０２７０７６号、第２００５／０７４９２０号、第２００５／０８０３４５号、第２００５／１１８５５３号および第２００６／０８７３５５号パンフレットに開示された化合物である。

本発明の組成物中の低溶解性化合物は、好ましくは、１０未満、より好ましくは５未満、そして更により好ましくは２．５未満のｌｏｇＰを有し、そして組成物の総重量の０．０５重量／重量％〜少なくとも５０重量／重量％の量で、好ましくは０．０５〜１０重量／重量％の間の量、または０．０５〜５重量／重量％の間の量、または０．０５〜１重量／重量％の間の量で存在することができる。

本発明の枠組み内の用語、補助物質は、界面活性剤、補助溶媒または界面活性剤と補助溶媒の混合物のような、水と接触させるとミセルの形成を可能にする物質、あるいはそれらが形成された時にミセルの安定性に有効な効果を有する物質である。

本発明の枠組み内の用語、ミセルは、水溶液中でクラフト点および臨界ミセル化濃度より上の界面活性剤分子の会合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を意味する（Ｒｏｅｍｐｐ Ｏｎｌｉｎｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ参照）。ＩＵＰＡＣに従うと、溶液中の界面活性剤はしばしば、会合コロイドを形成する。すなわち、それらは、それから形成される分子またはイオンと平衡して存在するコロイド次元の凝集物を形成する傾向がある。このような凝集物がミセルと呼ばれる。クラフト点は、それより上で、水中の界面活性剤の溶解度が急激に上昇する温度（より正確には、狭い温度範囲）を意味する。この温度で、界面活性剤の溶解度は臨界ミセル濃度に等しくなる。それはｔまたは１／Ｔに対する溶解度の対数のグラフの勾配における突然の変化を見いだすことにより決定することができる。それより下では実質的にどんなミセルも検出されない限界と、それより上では実質的にすべての更なる界面活性剤分子がミセルを形成する限界を分ける、界面活性剤濃度の比較的狭い範囲が存在する。界面活性剤溶液の多数の特性は、濃度に対してプロットされると、この範囲の上と下で異なった速度で変化するように見える。それらが交差するまでこの範囲の上と下のこのような特性の座（ｌｏｃｉ）を外挿することにより、臨界ミセル化濃度（臨界ミセル濃度）として知られる値を得ることができる（化学用語のＩＵＰＡＣ要約、Ｇｏｌｄｂｏｏｋ）。

本発明に従う組成物中のミセルは１０００ｎｍより小さい、好ましくは５００ｎｍより小さい、または２００ｎｍより小さいまたは１００ｎｍより小さい平均粒度を有する。

本発明の枠組み内の用語、平均粒度は、動力学的光散乱法（例えば、光相関分光法（ＰＣＳ）、レーザー回折（ＬＤ）、低角度レーザー光散乱法（ＬＡＬＬＳ）、中角度レーザー光散乱法（ＭＡＬＬＳ）、光遮断法（ｌｉｇｈｔ ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ法）、レオロジー、または前記に示された範囲内の顕微鏡（光学または
電子））により決定される有効な平均粒径を表す。「約ｘｎｍ未満の有効平均粒度」により、粒子の少なくとも９０％が前記の方法により測定されると、約ｘｎｍ未満の重量平均粒度を有することを意味する。

本発明に従う組成物は、少なくとも１０％、または少なくとも３０％、または少なくとも５０％の界面活性剤を含んでなり、そして９９．９５％までの界面活性剤を含んでなることができる。場合により、組成物はまた、１種または複数の補助溶媒および／または１種または複数の補助界面活性剤を含む。

製薬学的組成物に対して使用することができる界面活性剤および場合により使用される補助界面活性剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（製薬学的剤形）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，（１９９３），ｐ．２８５−３５９中のＭ．Ｍ．Ｒｉｅｇｅｒ，「界面活性剤」、第８章中に列記されている。好ましい界面活性剤は８より大きいＨＬＢ値をもつ界面活性剤である。もっとも好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンステアレート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ^(R)）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ^(R)）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ^(R)）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ^(R)）、水溶性長鎖有機ホスフェートエステル（例えば、Ａｒｌａｔｏｎｅ^(R)）、イヌリンラウリルカルバメート（例えば、Ｉｎｕｔｅｃ ＳＰ１^(R)）よりなる群から選択される。

製薬学的組成物のために使用される、場合により使用される補助溶媒は好ましくは、２５℃で０．５０ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する物質の、製薬学的に許容されうる非揮発性補助溶媒である。製薬学的組成物は、Ｐｏｕｔｏｎ（段落［００１２］を参照）により、界面活性剤および補助溶媒を基剤とした、油を含まない調合物と定義された、脂質調合物分類システム（ＬＦＣＳ）のタイプＩＶの可溶化混合物のみに関し、従って、本発明における補助溶媒として明確に除外される。更に、ＬＦＣＳのタイプＩ調合物（非分散性；消化を必要とする）、ＬＦＣＳのタイプII調合物（水溶性成分を含まないＳＥＤＤＳ）、ＬＦＣＳのタイプIIIＡ調合物（水溶性成分を含むＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）、ＬＦＣＳのタイプIIIＢ調合物（水溶性成分および低い油含量を伴うＳＭＥＤＤＳ）が除外される。

非揮発性補助溶媒の例は、限定はされないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルトリアセテート、ベンジルアルコール、多価アルコール、例えばマニトール、ソルビトールおよびキシリトールのようなアルキレングリコール；ポリオキシエチレン；線状ポリオール、例えば、エチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコールおよびメトキシポリエチレングリコール；並びにそれらの混合物を含む。

本発明における非揮発性補助溶媒として特に有用なものは、そのｎが、ポリマーの平均分子量（ｍ．ｗ．）を規定する数字でもある単位の数である、一般に式（ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨに従うエチレンオキシドのポリマーであるＰＥＧである。

本発明で有用なＰＥＧのタイプは、物質のその状態により、すなわちその物質が室温および圧力下で固体形態で存在するかまたは液体形態で存在するかにより分類することができる。本発明の枠組み内の「液体ＰＥＧ」は、物質が室温および圧力下で液体状態であるような分子量（ｍ．ｗ．）を有するＰＥＧを意味する。例えば、８００ドルトン未満の平均ｍ．ｗ．をもつＰＥＧは液体ＰＥＧである。特に有用なものは、ＰＥＧ４００（約３８０〜４２０ドルトンのｍ．ｗ．）、ＰＥＧ６００（約５７０〜６３０ドルトンのｍ．ｗ．）およびそれらの混合物である。ＰＥＧは製品のＣＡＲＢＯＷＡＸ ＳＥＮＴＲＹライン下で、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎ．）から市販されている。

本発明の枠組み内の「固形のＰＥＧ」は物質が室温および圧力下で固形状態にあるような分子量を有するＰＥＧを表す。例えば、９００〜２０，０００ドルトン間の範囲の平均ｍ．ｗ．を有するＰＥＧは固形ＰＥＧである。特に有用な固形ＰＥＧは３，３５０ドルトン（約３０１５〜約３６８５ドルトンのｍ．ｗ．）と８，０００ドルトン（約７，０００９，０００ドルトンのｍ．ｗ．）間のｍ．ｗ．を有するものである。固形ＰＥＧとして特に有用なものはＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００（３，６００〜４，４００のｍ．ｗ．）、ＰＥＧ８０００およびそれらの混合物である。

液体ＰＥＧ（例えばＰＥＧ４００）を固形ＰＥＧ（例えばＰＥＧ４０００）と置き換えると、生成される薬剤−界面活性剤−補助溶媒混合物は８０℃に加熱しなければならない。驚くべきことには、ＰＥＧ４０００製品の凍結乾燥から生成されるケークはＰＥＧ４００が使用される時より硬いが、ＰＥＧ４００がＰＥＧ４０００により置き換えられる時は、放出性はあまり変化しないことが発見された。

調合物が存在する場合は、０．０１重量／重量％〜９９．９５重量／重量％、好ましくは１０．０重量／重量％〜９０．０重量／重量％、そしてもっとも好ましくは２０．０重量／重量％〜７０．０重量／重量％の量の補助溶媒を含んでなる。

水溶性担体（マトリックスとしても記載される）は水中に可溶性のあらゆるポリマー物質であってよい。マトリックス物質は、マトリックス物質の少なくとも一部が１０〜３０部の水に溶解することができる場合に水中に可溶性であると考えることができる（ＵＳＰ２４，２２５４ページに従う定義）。

製薬学的組成物のための水溶性担体は製薬学的に許容され得なければならない。本発明に有用な製薬学的に許容されうる担体の例は以下から選択される：
−アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース）、
−ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース）、−ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−メチルセルロース）、
−カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、
−カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、
−カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルエチルセルロース）、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−デンプン、
−ペクチン（例えば、ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、
−キチン誘導体（例えば、キトサン）、
−多糖類（例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩）、
−カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー、
−ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド）並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー。

製薬学的に許容され得る、前記に規定された適当な物理化学的特性を有する列挙されなかったポリマーも同様に、製薬学的組成物のための本発明における担体として適する。

本発明に有用な、好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびＨＰＭＣを含む。ＨＰＭＣはそれを水溶性にするために十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換度を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位当りに存在するメチルエーテル基の平均数を表す。ヒドロキシ−プロピルモル置換数はセルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を表す。ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）はヒドロキシプロピルメチルセルロースの米国の採用名（Ａｄｏｐｔｅｄ Ｎａｍｅ）である。

本発明に従う組成物は１種または複数の他の添加剤を含むことができる。製薬学的組成物の場合のこれらの添加剤は、香り付け剤、着色剤、結合剤、充填剤、充填−結合剤、滑沢剤、崩壊補助剤のような製薬学的に許容されうる添加剤および／または他の製薬学的に許容されうる添加剤でなければならない。

本発明に従う組成物の調製は、低溶解性化合物の水性ミセル溶液の調製、その後の、乾燥してこれらのミセルを製薬学的に許容されうる担体のような、担体の水溶性マトリックス中に包埋する工程を伴う。低溶解性化合物を含有するミセルは、１種または複数の界面活性剤を使用することにより製造される。所望されれば、１種または複数の補助溶媒を含むこともできる。

本発明の他の態様において、低溶解性化合物を含んでなるミセル溶液は、低溶解性化合物を１種または複数の界面活性剤中に溶解することにより調製される。溶解は、低溶解性化合物が実質的に単分子として分散される、すなわち少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、更により好ましくは９９．５％そしてもっとも好ましくは９９．９％の低溶解性化合物が単分子として分散されることを意味する。必要な場合は、１種または複数の補助溶媒を添加することができる。発明の１態様において、成分の加熱、ブレンドまたは混合により、完全な分子分散を可能にするためのエネルギーを適用することができる。成分が分子分散系を形成した時に、それらは水相と一緒に混合されて、ミセル溶液を形成する。水相は製薬学的に許容されうる担体のような担体の溶解マトリックスを含有するか、または後に、担体の水溶性マトリックスをミセル溶液に溶解する。この混合物を乾燥して固体の粉体を得る。粉体はそのまま使用しても、または他の賦形剤と混合して更に処理してもよい。

発明の他の態様において、本発明に従う組成物は、組成物が投与される時に、薬剤のミセル溶液を形成することにより、低溶解性薬剤の吸収を容易にする。

発明の更なる態様は、組成物、例えば固体の粉体が調合物に容易に加工されることができ、硬ゼラチンカプセル［例えばＰＥＧ４００、グリセロール、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ^(R)）、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ^(R)）、ソルビタンモノオレエート（例えばＳｐａｎ ８０^(R)）］と相溶性ではないことが知られている賦形剤を使用しても、カプセル充填のための粉体に加工することができることである。

凍結乾燥は典型的には、大規模生産に使用される製法ではなく、通常、タンパク質のような極めて不安定な薬剤にのみ適用される。噴霧乾燥は大規模生産に対してより便利であり、より適する。従って、発明に従うミセル溶液に対する乾燥法として噴霧乾燥が試験され、その生産に非常に適することが見いだされた。高い蒸気圧をもつ可燃性の補助溶媒が使用されないので、噴霧乾燥された粉体の生産は爆発に対する特別の防御なしに標準装置上で実施することができる。更に、ミセル溶液は薬剤の沈殿を伴わずに、数時間、場合により数日間すら安定である。溶解性試験により、使用される乾燥法に拘わらず、ほとんど同様な溶解速度を得ることができることが示された。

ミセルの粒度に対する乾燥工程の影響を試験するために、レーザー回折を使用する粒度分析を実施し、噴霧乾燥前と噴霧乾燥粉体からの再分散後の粒度が同一次元の大きさであったことが示された。この結果から、乾燥工程は生成されるミセルの粒度を変えないと結論することができる。

本発明の方法は界面活性剤−補助溶媒混合物に限定されない。低溶解性化合物のミセル水溶液が、溶解された製薬学的に許容されうる担体の存在下で得られることができる場合、生成されるミセル溶液は本発明に従って処理することができる。

本発明に従う製薬学的組成物は更に、どんな投与経路のためのどんな固形の剤形にも加工することができる。特に興味深い剤形は、顆粒、経口送達のための圧縮（即時放出）錠剤、舌下またはバッカル錠および散剤または顆粒充填硬ゼラチンカプセルまたは小袋である。

錠剤は、製薬学的組成物を投与するために使用される一般的なタイプの固形剤形である。しかし、今までのところ、可溶化（すなわち、溶解された）形態の低溶解性薬剤を含有する液体または半固体調合物から製錠することは困難である。このような錠剤を製錠するために使用されてきた１つの方法は、選択された担体上への液体薬剤または薬剤溶液の吸着である（Ｓｐｉｒｅａｓ他、粉体溶液法：原理および機序、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９ Ｎｏ．１０，１３５１−１３５８，１９９２）。しかし、生成される粉体の典型的な欠点はその低流動性および圧縮性である。この問題に対する解決策を提供することが本発明の目的である。本発明に従って製造される粉体、とりわけ噴霧乾燥により製造される粉体は非常に良好な流動性を示す。乾燥粉体を乾燥状態で製薬学的賦形剤と混合することができる。生成される粉体混合物はカプセル中に直接充填することができるが、打錠さえ可能である。得られる錠剤は非常に急速な薬剤放出を示し、その放出速度は同様な成分をもつ粉体のカプセル調合物のものに匹敵した。本発明において、充填剤として顆粒化ヒュームドシリカ（例えばＡＥＲＯＰＥＲＬ^(R)３００）を使用した時は特に、錠剤の非常に急速な崩壊および従って良好な薬剤放出を得た。

本発明に従って製錠された錠剤は標準の方法（例えば溶融押し出しまたは液体充填カプセル）により製錠された錠剤より、ずっと良好な薬剤放出を示した。

本発明に従って製造された錠剤調合物の放出プロファイルを、溶融押し出しにより調整された調合物と比較すると、溶融押し出しにより得られる固化した塊を粉体化することは非常に困難であるようにみえ、従って、ごく不均一な錠剤を得ることができたのみであり、本発明に従う調合物が使用される時の８０％超の放出に比較して、２０分後に、６０％のみの薬剤が放出された。

液体充填カプセルの製造は、製薬学的組成物を投与するために使用することができる剤形を提供するための当該技術の他の状態である。

融解した薬剤−界面活性剤−補助溶媒（ＰＥＧ４０００）混合物を硬ゼラチンカプセル中に充填し、固化し、薬剤放出研究に提出すると、融解薬剤−界面活性剤−補助溶媒混合物はカプセルの殻と相容性であるように見えた。しかし、これらのカプセルもまた、比較的遅い薬剤放出を示した。２０分後に薬剤の５２％のみが放出された。従って、８０％超の放出を有する本発明に従う調合物からの薬剤放出が、当該技術分野で知られる従来の液体充填カプセルからの薬剤放出に比較して優れている。

凍結乾燥は大規模生産のために典型的に使用されるわけではないが、それはまた、錠剤に打錠することができる粉体の生産のために本発明に従って使用することができる。凍結乾燥は限定された量のみの薬剤が利用可能であり（例えば初期の開発段階中）、そして本発明に従う錠剤が所望される時にのみ使用することができる。凍結乾燥粉体はどんな更なる賦形剤をも添加せずに有効に打錠することができることが見いだされた。これらの「非調合」錠剤は、標準の打錠賦形剤を添加することにより確実に上昇させることができる２０分後の約６２％の有望な薬剤放出を示した。

本発明はまた、本発明の組成物を調製するための方法に関する。

第１の態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
ａ）補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
ｂ）場合により、ａ）で得た溶液に１種または複数の更なる補助物質を添加し、
ｃ）ａ）またはｂ）で得た溶液を水と混合してナノサイズのミセルを形成し、
ｄ）ｃ）で得た混合物中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

更なる態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
ａ）補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
ｂ）場合により、ａ）で得た溶液に１種または複数の更なる補助物質を添加し、
ｃ）マトリックス形成物質を水に溶解し、
ｄ）ｃ）で得た溶液とａ）またはｂ）で得た溶液を混合してナノサイズのミセルを形成し、そして
ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

更なる態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
ａ）補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
ｂ）ａ）で得た溶液を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
ｃ）場合により、ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる補助物質を添加し、
ｄ）ｂ）またはｃ）で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

他の態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
ａ）補助物質または補助物質の混合物を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
ｂ）ａ）で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、ここで、得られた溶液は低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有し、
ｃ）場合により、ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる補助物質を添加し、
ｄ）ｂ）またはｃ）で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

更に他の態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
ａ）補助物質または補助物質の混合物を水に溶解し、
ｂ）ａ）で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、
ｃ）ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる補助物質を添加して、低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液を形成し、そして
ｄ）ｃ）で得た低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

前記の方法を適用すると、工程ａ）、工程ｂ）、工程ｃ）または工程ｄ）のいずれかでミセルを形成することができる。例えば、工程ａ）で使用される補助物質または補助物質の混合物が界面活性剤を含有し、そして該界面活性剤が工程ａ）で水と接触される時、ミセルは工程ａ）で形成することができる。その場合は、ミセルはまだ低溶解性有効物質を含有せず、低溶解性有効物質は工程ｂ）においてミセルに含まれる。あるいはまた、界面活性剤を工程ｂ）で水と接触させる時は、ミセルは工程ｂ）において形成することができる。第３の代案として、ミセルが工程ａ）またはｂ）ではまだ形成されていない時は、それらは工程ｃ）で形成される。この場合は、界面活性剤は工程ｃ）で初めて添加され、そして／または界面活性剤は工程ｃ）で水と接触される。第４の代案として、界面活性剤を工程ｄ）で最初に水と接触させる時は、ミセルは工程ｄ）で形成される。

更に他の態様において、本発明は以下の工程を含んでなる、前記の固形の製薬学的組成物を調製する方法に関する：
Ａ）低溶解性有効物質、補助物質または補助物質の混合物、場合により１種または複数の更なる補助物質、マトリックス形成物質および水を合せてナノサイズのミセルを形成し、そして
Ｂ）Ａ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。

前記の乾燥工程は凍結乾燥、噴霧乾燥または凍結噴霧乾燥により実施することができる。もっとも好ましい乾燥法は噴霧乾燥である。

前記の方法の１つを適用することにより形成される粉体は、マトリックス形成物質の量が５０％未満、３０％未満すら、更に２０％未満、または更に１０％未満すらのような非常に低い時ですら、主要補助物質の融点超に加熱される時に、自由流動性であり、安定で、自由流動性のままである。粉体中ではミセルは最初の水性ミセル溶液中におけるもののままであるが、今は固形マトリックス中に包埋されており、それにより安定化されている。水に溶解すると、最初のミセル水溶液が再度形成される（図１参照）。

乾燥後、生成物は更に顆粒、圧縮錠剤、舌下またはバッカル錠に加工されるか、あるいは従来の方法および装置の助けにより、乾燥組成物を粉末形態または顆粒形態でカプセルまたは小袋に充填することができる。

非常に高い生物学的利用能をもつ低溶解性有効化合物の熱安定な固形組成物を得ることができることが本発明の利点である。低溶解性化合物、化合物１（ＳＬＶ３３０）を含んでなる調合物の生物学的利用能の研究（雄のビーグル犬）を実施した。微粉化有効化合物を含んでなる組成物の相対的生物学的利用能に比較して、本発明に従う組成物の雄のビーグル犬における相対的生物学的利用能は約６倍高いことが認められた（以下の表２参照）。

本発明は医薬の分野で使用することができる有効物質に基づいて開発されているが、その原理はナノサイズの粒子が利点をもつ他の技術分野で使用することができ、従って本発明は医薬分野に対するその使用に制約されない。

以下の実施例は、本発明をより詳細に更に具体的に示すことを意図されるのみであり、従って本明細書に提供されるこれらの実施例はどんな方法でも本発明の範囲を制約すると考えてはならない。

材料および方法
材料：ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ ８０^(R)）、マクロゴール−１５ヒドロキシステアレート（例えばＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５）、無水クエン酸、マニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ Ｅ５^(R)）、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ
ＴＰＧＳ）、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ−ＣＬ）、ナトリウムステアリルフマレート（例えばＰｒｕｖ^(R)）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および顆粒化ヒュームドシリカ（例えばＡｅｒｏｐｅａｒｌ ３００^(R)）は市販源から得た。
化合物１：（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（１−ピペリジニル−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドは国際公開出願第０３／０２６６４８号パンフレットに記載されたように調製した。
化合物２：（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドは国際公開出願第０２／０７６９４９号パンフレットに記載されたように調製した。
化合物３：（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドは、国際公開出願第０２／０７６９４９号パンフレットに記載されたように調製した。

方法：
血漿サンプルを以下の方法に従って分析した。解凍血漿サンプル（２０μＬ）に内部基準物（２０μＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ）を添加した。次に、メタノール（２１０μＬ）を使用して、サンプルをタンパク質沈殿にかけた。サンプルを混合し、遠心分離し（５分間、３４００ｒｐｍ、室温）、生成された上澄み液５０μＬを９６−ウェルのプレートに移した。各ウェルにギ酸（０．２％、１５０μＬ）を添加した。抽出物を混合し、遠心分離し（５分間、３４００ｒｐｍ、公称４℃）、次にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ４０００に接続されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ上でＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。質量分析計の操作モードはＴｕｒｂｏ ＩｏｎＳｐｒａｙポジティブであり、分析カラムはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨフェニル１．７ｕｍ、１００ｍｍ×２．１ｍｍ（内径）であった。検量標準およびＱＣサンプル中の化合物１の濃度を、重み（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）として濃度の逆数（１／ｘ）との二次回帰を使用して決定した。データを収集し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ^TMソフトウェア１．４．１を使用して処理した。

化合物１の調合物（ＦＤ ＰＥＧ４００）の調製
５０ｍｇの低溶解性薬剤の化合物１をガラスの注入バイアル中に秤量した。その後、このバイアルに６６．３４％（重量／重量）のＰＥＧ４００、１６．５８％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０、１６．５８％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５および０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、９５０ｍｇの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤の完全な溶解後、バイアルに４ｍｌのマニトール水溶液（１０重量／重量％）を添加し、内容物を十分混合した。次の５秒以内に、バイアルを液体窒素浴中に入れて混合物を急速に凍結した。最後に、−８０℃、０．０５０ｍｂａｒで４８時間、実験室の冷凍乾燥機（Ｃｈｒｉｓｔ Ａｌｐｈａ ２−４，Ｓａｌｍ ａｎｎｄ Ｋｉｐｐ，オランダ）中で凍結混合物を凍結乾燥した。ふわふわしたケークを得た。

化合物１の調合物（ＦＤ ＰＥＧ４０００）の調製
５０ｍｇの低溶解性薬剤（化合物１）をガラスの注入バイアル中に秤量した。その後、このバイアルに６６．３４％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．５８％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０、１６．８５％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５および０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、９５０ｍｇの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。その後、バイアルに４ｍｌの加熱（８０℃）マニトール水溶液（１０重量／重量％）を添加し、あらゆる固形の内容物が溶解するまで内容物を十分混合した。次の５秒以内に、バイアルを液体窒素浴中に入れて混合物を急速に凍結した。最後に、−８０℃、０．０５０ｍｂａｒで４８時間、実験室の冷凍乾燥機（Ｃｈｒｉｓｔ Ａｌｐｈａ ２−４，Ｓａｌｍ ａｎｎｄ Ｋｉｐｐ，オランダ）中で凍結混合物を凍結乾燥した。スパチュラで容易に粉末化することができるケークを得た。

化合物１の調合物（ＳＤ ＰＥＧ４０００）の調製
１３．７ｇの低溶解性薬剤（化合物１）をガラスのフラスコ中に秤量した。その後、このフラスコに６６．３４％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．５８％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０、１６．８５％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５および０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、２６０ｇの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。この融解溶液１ｇを２５０ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、０．０１６重量／重量％）と混合した。次に、Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｅｃｈｉ １９１（Ｂｕｅｃｈｉ，スイス）を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は６００ ｌ／時間であり、入り口温度は１５０℃であり、アスピレーターは８０％に設定され、供給流速度は約５．５ｇ／分であり、これらの条件下の出口温度は約９０℃であった。自由流動性の粉体を得た。

化合物１の調合物（ＳＤ ＴＰＧＳ）の調製
フラスコ中に１．０ｇの低溶解性薬剤（化合物１）を秤量した。その後、このフラスコに０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、２０．０ｇの加熱（８０℃）ビタミンＥ ＴＰＧＳを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。この融解溶液１ｇを２５ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、０．１６重量／重量％）と混合した。次に、Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｅｃｈｉ １９１（Ｂｕｅｃｈｉ，スイス）を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は６００ ｌ／時間であり、入り口温度は１５０℃であり、アスピレーターは８０％に設定され、供給流速度は約５．５ｇ／分であり、これらの条件下の出口温度は約９０℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、本発明が界面活性剤−補助溶媒混合物に限定されないことを示している。低溶解性化合物のミセル水溶液が、溶解された製薬学的に許容されうる担体の存在下で得られた後に、生成されたミセル溶液は本発明に従って処理された。

化合物１調合物（ＳＤ ＰＥＧ４０００）の前、後の粒度
Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｏｄｕｌｅを備えたレーザー回折装置Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ １３ ３２０（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、噴霧乾燥の前および後に、薬剤ミセルの粒度を測定した。流体の真の屈折率は１．３３（水）に設定された。サンプルに対する真の屈折率は１．４６に、想像の屈折率は０．０１に設定された。ガラスの注入バイアル中に５０ｍｇの低溶解性薬剤（化合物１）を秤量した。その後、このバイアルに６６．６７％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．６７％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０および１６．６７％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５を含有する、９５０ｍｇの加熱（８０℃）界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。この融解溶液１ｇを２５０ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、０．０１６重量／重量％）と混合した。レーザー回折により体積重み付き直径ｄ９５％として（ａｓ ｖｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｄ ９５％）測定された、生成されたミセル溶液の粒度は３４５ｎｍであった。１．４ｇの実施例３に従って製造された粉体（５０ｍｇの化合物１含有）を２５０ｍＬの水に溶解した。レーザー回折により体積重み付き直径ｄ９５％として決定された、生成されたミセル溶液の粒度は２５４ｎｍであった。

化合物１のＦＤ粉体の打錠
実験的液圧プレスおよび４０秒間適用された１００ｂａｒｓの圧縮圧を使用することにより、実施例３から生成される粉体を１２．５ｍｍの粒径をもつ両面錠に打錠した。

化合物１のＳＤ粉体の打錠
実施例４に従って製造された３２５ｍｇの粉体を３２５ｍｇの顆粒化親水性ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＰＥＲＬ^(R)３００／３０，Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，ドイツ）および１２５ｍｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^(R)ＣＬ、ＢＡＳＦ，ドイツ）と混合した。次に、実験的液圧プレスおよび２秒間適用された４０ｂａｒｓの圧縮圧を使用することにより、混合物を１２．５ｍｍの粒径をもつ両面錠に打錠した。

化合物１のＰＥＧ４００（ＦＤ）の放出プロファイル
実施例２に従って製造された粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。１カプセル中の薬剤含量は２５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶解試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をＨＰＬＣで測定した。２０分後、薬剤の
約９５％が放出された。

化合物１のＰＥＧ４０００カプセル（ＦＤ）の放出プロファイル
実施例３から生成された粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。１カプセル中の薬剤含量は２５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶解試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をＨＰＬＣで測定した。２０分後、薬剤の約８５％が放出された。

化合物１のＰＥＧ４０００カプセル（ＳＤ）の放出プロファイル
実施例４から製造された６５０ｍｇの粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。１カプセル中の薬剤含量は２５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶解試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をＨＰＬＣで測定した。２０分後、薬剤の約８５％が放出された。

化合物１のＰＥＧ４０００の錠剤（ＳＤ）の放出プロファイル
実施例８に従って製錠された錠剤からの薬剤放出を試験した。１錠中の薬剤含量は２５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶解試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。１０ｍＬのサンプルを０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をＨＰＬＣで測定した。２０分後、薬剤の約８２％が放出された。

噴霧乾燥しない化合物１のＰＥＧ４０００錠
本実施例においては、本発明に従って製造された調合物の放出プロファイルを標準の方法（例えば溶融押し出し）により製造された他の調合物のものと比較するための比較調合物を調製した。従って、ガラス注入バイアル中に１５０ｍｇの低溶解性薬剤（化合物１）を秤量した。その後、このバイアルに６６．６７％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．６７％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０および１６．６７％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５を含有する、２８５０ｍｇの加熱（８０℃）界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。生成された溶液をガラス板上に注入し、固化のために２５℃に冷却した。次に固体の塊をスパチュラで約２ｍｍ〜５ｍｍの粒径をもつ不規則な粒子に粉砕した。実験的油圧プレスおよび２秒間適用される４０ｂａｒｓの圧縮圧を使用することにより、３２５ｍｇの粉砕固形塊（１２．５ｍｇの薬剤を含有）、３２５ｍｇの顆粒化親水性ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＰＥＲＬ^(R)３００／３０，Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，ドイツ）および１２５ｍｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^(R)ＣＬ、ＢＡＳＦ，ドイツ）からなる、１２．５ｍｍの粒径をもつ３個の両面錠を打錠した。

噴霧乾燥を伴わないＰＥＧ４０００化合物１錠の溶解
実施例１３に従って製造された錠剤からの薬剤放出を試験した。１錠当たりの薬剤含量は１２．５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶出試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をＨＰＬＣで測定した。２０分後、薬剤の約６０％が放出された。

ＰＥＧ４０００基剤の化合物１の液体充填カプセル
この実施例においては、本発明に従って製造された調合物の放出プロファイルを標準の方法（例えば液体充填カプセル）により製造された他のサンプルのものと比較するための比較調合物を調製した。従って、ガラス注入バイアル中に１５０ｍｇの低溶解性薬剤（化合物１）を秤量した。その後、このバイアルに６６．６７％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．６７％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０および１６．６７％（重量／重量）のＳｏｌｕｔｏｌ^(R)ＨＳ１５を含有する、２８５０ｍｇの加熱（８０℃）界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。生成された溶液を硬ゼラチンカプセル（Ｌｉｃａｐｓ、サイズ０、Ｃａｐｓｕｇｅｌ，ベルギー）中に充填し、固化のために２５℃に冷却した。各カプセルに５００ｍｇの融解塊（２５ｍｇの化合物１含有）を充填した。

ＰＥＧ４０００基剤の液体充填化合物１のカプセルの溶出
実施例１５に従って製造されたカプセルからの薬剤放出を試験した。１錠当たりの薬剤含量は２５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶出試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。ＨＰＬＣでサンプル中の薬剤含量を測定した。２０分後、薬剤の約５２％が放出された。

化合物２の調合物（ＳＤ）の調製
ガラスフラスコ中に２５０ｍｇの低溶解性薬剤化合物２を秤量した。その後、このフラスコに６６．３４％（重量／重量）のＰＥＧ４０００、１６．５８％（重量／重量）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０、１６．５８％（重量／重量）のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、９．７５ｇの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。１ｇの融解溶液を１００ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、０．０１６重量／重量％）と混合した。次に、Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｅｃｈｉ １９１（Ｂｕｅｃｈｉ，スイス）を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は６００ ｌ／時間であり、入り口温度は１５０℃であり、アスピレーターは８０％に設定され、供給流速度は約５．５ｇ／分であり、これらの条件下の出口温度は約９０℃であった。完全な薬剤−界面活性剤−補助溶媒混合物が処理されるまでこの工程を反復した。自由流動性粉体を得た。

化合物２のＳＤ粉体の打錠
実施例１７に従って製剤された６５０ｍｇの粉体を４５０ｍｇの顆粒化親水性ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＰＥＲＬ^(R)３００／３０，Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，ドイツ）および２００ｍｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^(R)ＣＬ、ＢＡＳＦ，ドイツ）と混合した。次に、実験的油圧プレスおよび２秒間適用される４０ｂａｒｓの圧縮圧を使用することにより、混合物を１２．５ｍｍ粒径をもつ両面錠に打錠した。

化合物２のＰＥＧ４０００カプセル（ＳＤ）の放出プロファイル
実施例１８に従って製錠された錠剤からの薬剤放出を試験した。１錠当たりの薬剤含量は１２．５ｍｇであった。ＵＳＰIIに従って溶出試験を実施した。３７．５℃で、０．５重量／容量％のナトリウムドデシルスルフェート含有の９００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを容器に充填した。最初の９０分間はパドル速度を５０ｒｐｍに設定し、その後更に３０分間パドル速度を１５０ｒｐｍに増加した。０、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後に１０ｍＬのサンプルを採取し、０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの３回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。ＨＰＬＣでサンプル中の薬剤含量を測定した。２０分後、薬剤の約９２％が放出された。

化合物３の調合物（ＳＤ ＴＰＧＳ）の調製
フラスコ中に０．２ｇの低溶解性薬剤（化合物３）を秤量した。その後、このフラスコに０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する、１．８ｇの加熱（８０℃）ビタミンＥ ＴＰＧＳを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。２ｇのこの融解溶液を１００ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、０．６重量／重量％）と混合した。次に、Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｅｃｈｉ １９１（Ｂｕｅｃｈｉ，スイス）を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は６００ ｌ／時間であり、入り口温度は１２０℃であり、アスピレーターは８０％に設定され、供給流速度は約５．５ｇ／分であり、これらの条件下の出口温度は約８０℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、本発明が界面活性剤−補助溶媒混合物に限定されないことを示している。溶解された製薬学的に許容されうる水溶性担体の存在下で一旦低溶解性化合物のミセル水溶液が得られた後に、生成されたミセル溶液を本発明に従って処理した。

化合物１の調合物（ＳＤ ＴＰＧＳ）の規模拡大実験
フラスコに１００．０ｇの低溶解性薬剤（化合物１）を秤量した。その後、このフラスコに０．５％（重量／重量）の無水クエン酸を含有する１９００．０ｇの加熱（８０℃）ビタミンＥ ＴＰＧＳを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を８０℃のオーブン内に保存した。２ｋｇ（２０００．０ｇ）のこの融解溶液を１８．０Ｌのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（ＨＰＭＣ等級Ｅ５、３．３３重量／重量％）と混合した。次に、噴霧乾燥機Ｎｉｒｏ Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ（Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．）を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。入り口温度は２５０℃であり、供給流速度は約５０ｇ／分であり、これらの条件下の出口温度は約８０℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、より大型装置への規模拡大もまた可能であり、小型の実験室規模で製造された粉体と同様な特性を有する粉体をもたらしたことを示している。

実施例２１で得た粉体（ＳＤ ＴＰＧＳ）の温度安定性の測定
実施例２１の生成物（大量生産化合物１、ＳＤ ＴＰＧＳ）を８０℃のオーブンに入れ、８０℃で４週間保存した。粉体の形態に関する主要な変化は認めなかった。８０℃で４週間の保存後にすら、自由流動性粉体がまだ残存していた。それに対し、同様な組成をもつ物理的混合物は、同一オーブン中で８０℃で１時間の保存後にすでに完全に融解した。

雄のビーグル犬における化合物１の４種の異なる調合物に対する生物学的利用能の比較データ
他の調合タイプに対する、本発明に従う包埋ミセルを含有する最終剤形の生物学的利用能を試験するために、交差計画の生物学的利用能比較研究を実施した。４匹の雄のビーグル犬に、以下の表１に示されるような成分を含む幾つかの剤形に調合された５０ｍｇの化合物１を投与した。

すべての例で、５０ｍｇの化合物１が投与され、それは、場合により２種の剤形が同時に投与されたことを意味する。実施例１に記載の方法に従って測定された経口投与後の平均血漿レベルは図２に示されている。これらの測定値から表２に与えられるデータを得た。

前記のように、本発明に従う組成物、例えば有効化合物を含有する包埋ミセルを含んでなる錠剤の、雄のビーグル犬における相対的生物学的利用能は、微粉化有効化合物を含有する錠剤の相対的生物学的利用能と比較すると約６倍高かった。

Claims (26)

1. １種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物中に溶解された低溶解性化学物質をミセルが含んでなり、そして水溶性の製薬学的に許容されうる担体のマトリックス中にミセルが包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる、熱安定な固形の製薬学的組成物であって、
   水溶性の担体が、
   − アルキルセルロース、
   − ヒドロキシアルキルセルロース、
   − ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、
   − カルボキシアルキルセルロース、
   − カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、
   − カルボキシアルキルアルキルセルロース、
   − カルボキシアルキルセルロースエステル、
   − デンプン、
   − ペクチン、
   − キチン誘導体、
   − 多糖類、
   − カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、
   − ポリアクリル酸およびそれらの塩、
   − ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、
   − ポリビニルアルコール、
   − ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー、− ポリアルキレンオキシド、
   よりなる群から選択される、上記組成物。
2. 水溶性の担体が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、アルギン酸、アルギン酸のアルカリ金属およびアンモニウム塩、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
3. ミセルが約１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
4. ミセルが約５００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する、請求項３記載の組成物。
5. １種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物が、少なくとも１０重量／重量％の界面活性剤および、場合により１種または複数の補助溶媒および／または１種または複数の補助界面活性剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. １種または複数の界面活性剤の混合物が、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、非イオンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー、水溶性長鎖有機ホスフェートエステル、イヌリンラウリルカルバメートよりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
7. １種または複数の界面活性剤の混合物が、Ｓｏｌｕｔｏｌ^(R)）、Ｔｗｅｅｎ^(R)、Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ^(R)、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ^(R)、Ａｒｌａｔｏｎｅ^(R)、Ｉｎｕｔｅｃ ＳＰ１^(R)よりなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
8. 補助溶媒が、アルキレングリコール；多価アルコール；ポリオキシエチレン；線状ポリオール並びにそれらの混合物、よりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 補助溶媒が、ＰＥＧ、プロピレングリコール、マニトール、ソルビトールおよびキシリトール、エチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコールおよびメトキシポリエチレングリコール並びにそれらの混合物、よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 補助溶媒が８００ドルトン以下の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項９記載の組成物。
11. 補助溶媒がＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ８００よりなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
12. 補助溶媒が９５０〜２０，０００ドルトンの範囲の分子量を有する、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項９記載の組成物。
13. 補助溶媒がＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ８０００よりなる群から選択される、請求項１２記載の組成物。
14. 更に、顆粒、圧縮錠剤、舌下錠、バッカル錠、充填カプセルまたは充填小袋に加工される、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
15. 低溶解性有効物質がカンナビノイドアゴニスト、カンナビノイドインバースアゴニストおよびカンナビノイドアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
16. 低溶解性有効物質が（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（１−ピペリジニル−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドである、請求項１５記載の組成物。
17. 低溶解性有効物質が（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドである、請求項１５記載の組成物。
18. 低溶解性有効物質が（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドである、請求項１５記載の組成物。
19. 以下の工程：
    ａ）１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
    ｂ）場合により、ａ）で得た溶液に１種または複数の更なる界面活性剤または補助物質を添加し、
    ｃ）ａ）またはｂ）で得た溶液を水と混合してナノサイズのミセルを形成し、
    ｄ）ｃ）で得た混合物中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
    ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。
20. 以下の工程：
    ａ）１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
    ｂ）場合により、ａ）で得た溶液に１種または複数の更なる界面活性剤または補助物質を添加し、
    ｃ）マトリックス形成物質を水に溶解し、
    ｄ）ｃ）で得た溶液とａ）またはｂ）で得た溶液を混合してナノサイズのミセルを形成し、そして
    ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。
21. 以下の工程：
    ａ）１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物のいずれかに低溶解性有効物質を溶解し、
    ｂ）ａ）で得た溶液を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
    ｃ）場合により、ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる界面活性剤または補助物質を添加し、
    ｄ）ｂ）またはｃ）で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
    ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。
22. 以下の工程：
    ａ）１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
    ｂ）ａ）で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、ここで、得られた溶液は低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有し、
    ｃ）場合により、ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる界面活性剤または補助物質を添加し、そして
    ｄ）ｂ）またはｃ）で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
    ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。
23. 以下の工程：
    ａ）１種または複数の界面活性剤および場合により１種または複数の補助溶媒の混合物を水に溶解し、
    ｂ）ａ）で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、
    ｃ）ｂ）で得た溶液に１種または複数の更なる界面活性剤または補助物質を添加して、低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液を形成し、そして
    ｄ）ｃ）で得た低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
    ｅ）ｄ）で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。
24. 乾燥工程が凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結噴霧乾燥、真空乾燥またはそれらの組み合わせにより実施される、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
25. 固形の製薬学的組成物を顆粒、圧縮錠剤、舌下錠またはバッカル錠に加工する工程を更に含んでなる、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
26. 固形の製薬学的組成物をカプセルまたは小袋に充填する工程を更に含んでなる、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。