CN106539768A - 一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有难溶性药物的盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其包含：8～24％盐酸鲁拉西酮，8～48％载体，0.8～4％粘合剂，24～76.2％填充剂，4～10％崩解剂，2～6％矫味剂，1～4％润滑剂，该口腔崩解片崩解迅速，为患者尤其是老人、儿童、昏迷患者及取水不便患者服药提供了方便，且5分钟溶出即可达到85％以上，再加之其在口腔中迅速崩解吸收，大大提高了其生物利用度，且生产工艺中操作简单，生产成本低，适于工业化大生产。

Description

一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

精神分裂症(schizophrenia)是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最严重的一种，是以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。精神分裂症之主要征兆被认为是基本的思考结构及认知发生碎裂。这种解离现象会造成思考形式障碍并导致无法分辨内在及外在的经验。罹患精神分裂症的人可能会自己表示有幻觉，或者，旁人可以发现他们的表现受幻觉影响。患者也可能表达明显妄想信念。

盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，商品名为)是由日本住友制药柱式会社开发的具有双重作用的新型抗精神病药物，它对5-HT_2A受体和多巴胺D₂受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。其于2010年10月28日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市用于治疗成人的精神分裂症，中文化学名称：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环已基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐；分子式：C₂₈H₃₆N₄O₂S.HCl，分子量：529.14，其结构式为：

与其他的抗精神病药相比，盐酸鲁拉西酮具有以下优点：1、它对多巴胺D₂受体、5-羟色胺(5-HT₇、5-HT_2A、5-HT_1A)和肾上腺素α2c受体均具有高度亲和性，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效；2、鲁拉西酮除了对上述能够改善记忆缺损的受体具有高度亲和力外，也不影响乙酰胆碱能受体、组胺H₁受体这两种被认为可以破坏学习和记忆功能的受体，因此对于精神分裂症患者的认知障碍也有所改善，临床研究中，通过与其他抗精神病药物的对比研究，发现鲁拉西酮对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效；3、盐酸鲁拉西酮的不良反应(锥体外系症状)较弱，不易引起增重、高血脂症等不良反应[封宇飞，抗精神病新药鲁拉西酮的药理与临床研究进展，中国新药杂志2011年第20卷第10期，853-856页]，因此盐 酸鲁拉西酮是目前抗精神病药物中最具优势的产品之一，市场应用前景广阔。

目前上市的盐酸鲁拉西酮中，有20mg、40mg、60mg、80mg、120mg五种规格的普通片剂，其药物释放较慢，崩解速度慢，不适用于有吞咽困难或特殊情况的病人服用，而对于精神分裂患者则是更为突出的问题，因为其多伴有吞咽困难或“假服药”的特点。口腔崩解片则具有崩解速度快、药效发挥快、生物利用度高等优点，能够有效提高患者顺应性、解决精神病人“假服药”问题，因此开发一种崩解迅速、溶出度高、生产工艺简单、适合工业生产的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片对于扩大其临床应用范围而言具有十分重大的意义。

然而，盐酸鲁拉西酮是一种难溶性药物，其在甲醇中略溶，微溶于乙醇，在丙酮中极微溶解，这一溶解性质导致其制剂的溶出和崩解均受到限制，原研公司日本住友制药株式会社在专利(CN101184489B)公开了一种以盐酸鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，但其剂型仍属于普通片剂，不具备口腔内快速崩解的特性，且其10min溶出度约为70-80％，15min溶出度约为80-90％，然而从其溶出曲线图上可以看出5min溶出度均仅为50％左右，无法达到快速溶出的效果。中国专利(CN103054824A)中公布了一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片制剂及其制备方法，其将原料药与亲水性辅料进行超微粉碎后采用湿法制粒压片，以达到快速溶出的目的，该方法操作过程复杂，工艺较为落后，制备成本高，15min溶出方能使溶出度达到90％左右，无法得到迅速溶出，并且在高湿条件下溶出会显著下降。

发明内容

鉴于难溶性药物的快速溶出和崩解问题，本发明提供一种崩解速度快、溶出速率高、可压性强、片剂稳定性好的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片及其制备方法。

本发明所公开的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，由以下重量百分比的成分组成：8～24％盐酸鲁拉西酮，8～48％载体，0.8～4％粘合剂，24～76.2％填充剂，4～10％崩解剂，2～6％矫味剂，1～4％润滑剂。

本发明所提供的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，优选为由以下重量百分比的成分组成：12～20％盐酸鲁拉西酮，12～36％载体，1.6～3％粘合剂，38～60％填充剂，6～9％崩解剂，2.5～5％矫味剂，1～3％润滑剂。

本发明所提供的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其中盐酸鲁拉西酮重量百分比优选为16％。

本发明所提供的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，优选为由以下重量百分比的成分组成：16％盐酸鲁拉西酮，24％载体，2.4％粘合剂，45.6％填充剂，7.5％崩解剂，2.5％矫味剂，2％润滑剂。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述载体选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物中的一种或多种，优选为乳糖与甘露醇，进一步优选为甘露醇。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，进一步优选为羟丙甲纤维素。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物、微晶纤维素的组合，优选为甘露醇、淀粉乳糖复合物的一种或两种微晶纤维素的组合，进一步优选为甘露醇与微晶纤维素的组合。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选为交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的一种或两种。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述矫味剂选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或多种。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述鲁拉西酮平均粒径为0.1～10μm，优选为0.1～5μm。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述载体粒径的D₅₀为30μm～200μm，优选为75～160μm，进一步优选为160μm。

本发明提供的鲁拉西酮口腔崩解片，其处方优选为由以下重量百分比的成分组成：盐酸鲁拉西酮16％，载体甘露醇12～36％，羟丙甲纤维素1.6～3％，甘露醇及微晶纤维素38～60％，交联聚维酮6～9％，矫味剂2.5～5％，润滑剂1～3％；其中所述盐酸鲁拉西酮的平均粒径为0.1～10μm，甘露醇的D₅₀为75～160μm。

本发明提供的鲁拉西酮口腔崩解片，其处方进一步优选为由以下重量百分比的成分组成：盐酸鲁拉西酮16％，载体甘露醇24％，羟丙甲纤维素2.4％，填充剂甘露醇20.6％，微晶纤维素25％，交联聚维酮7.5％，三氯蔗糖2％，薄荷香精0.5％，硬脂酸镁1％，二氧化硅1％；其中所述盐酸鲁拉西酮的平均粒径为0.1～5μm，甘露醇的D₅₀为160μm。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其制备方法为：将盐酸鲁拉西酮混悬于粘合剂溶液中制成含药混悬液，再通过流化床将含药混悬液喷雾包裹于载体之上形成载药颗粒，再加入其余辅料混合均匀、压片即得。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述粘合剂溶液为将粘合剂溶解于溶剂中制得。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述溶剂为乙醇与水组成的混合溶剂。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述乙醇与水组成的混合溶剂的浓度为10％～45％，优选为40％。

上述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片中，所述粘合剂溶液与盐酸鲁拉西酮的重量比为3:1～8:1，优选为5:1。

本发明提供的优选的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其制备方法步骤如下：

(1)取处方量羟丙甲纤维素溶于适量的乙醇和水的混合溶液中，称取处方量的盐酸鲁拉西酮加入上述溶液中，机械搅拌制成含药混悬液，将该含药混悬液通过流化床以载体为底料喷雾，包裹，干燥，制得载药颗粒；

(2)取步骤(1)所制得的载药颗粒、处方量填充剂过50目筛，取处方量崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目筛，将过筛后除润滑剂的所有辅料混合均匀，再加润滑剂混合均匀，压片即得。

本发明提供的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片与现有技术相比，具备以下优势：

1、本发明的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片崩解迅速，为患者尤其是老人、儿童、昏迷患者及取水不便患者服药提供了方便。

2、本发明的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片显著改善了药物的溶出速度，其制得口腔崩解片5分钟溶出即可达到85％以上，再加之其在口腔中迅速崩解吸收，大大提高了其生物利用度。

3、本发明的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方简单，且生产工艺操作简单，生产成本低，更适于工业化大生产。

下面通过具体的实施方案，对本发明做进一步的说明：

本发明实施方案及具体实施例中，对盐酸鲁拉西酮口腔崩解片所涉及的溶出度测定方法具体如下：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱，以乙腈-0.005mol/L磷酸氢二钾溶液(取磷酸氢二钾0.87g，加水至1000ml，加入三乙胺5ml，用磷酸调节pH至3.0)(50:50)为流动相，检测波长为230nm，柱温30℃，流速1.0ml/min。理论塔板数按盐酸鲁拉西酮计算应不低于2000。

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以McIlvaine缓冲液3.8900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟时，取溶出液6ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时立即向溶出杯中补充等温度、等体积介质。另取盐酸鲁拉西酮对照品约22mg，精密称定，置250ml量瓶中，加5ml甲醇使溶解，再用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，取上述供试溶液及对照溶液，精密量20μl注入液相色谱仪并记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明实施方案及具体实施例中，对盐酸鲁拉西酮口腔崩解片所涉及的崩解时限测定方法参照(《中国药典》2010年版第三增补本二部修订附录XA)。

本发明实施方案及具体实施例中，对盐酸鲁拉西酮口腔崩解片所涉及的含量均匀度测定方法具体如下：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.005mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH至7.0)(85:15)为流动相；检测波长为230nm；理论板数按盐酸鲁拉西酮峰计算不低于2000。

测定法取本品1片，置100ml量瓶中，加稀释剂(60％乙腈-水溶液)适量，超声20分钟使主药溶解，放置室温，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加稀释剂定量制成浓度为每1ml中含盐酸鲁拉西酮为40μg的溶液作为供试品溶液。另取盐酸鲁拉西酮对照品约适量，精密称定，加稀释剂(60％乙腈-水溶液)制成每1ml中含盐酸鲁拉西酮为40μg的溶液作为对照品溶液。精密量取上述溶液20μl注入液相色谱仪并记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明实施方案及具体实施例中，所述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片的制备方法为：取粘合剂，溶于乙醇和水的混合溶液中，再将鲁拉西酮微化粉加入该溶液中，机械搅拌，制成含药混悬液，将该混悬液对载体进行喷雾，载药，干燥，制得载药颗粒；将所制得的载药颗粒、填充剂过50目筛，崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目筛，将过筛后除润滑剂的所有辅料混合均匀，再加润滑剂混合均匀，压片即得。

本发明实施方案及具体实施例中，所使用的物料、药品、试剂、仪器如下：

表1 试验物料

试验物料	来源	批号
			盐酸鲁拉西酮	北京阳光诺和药物研究有限公司	150324
甘露醇	法国罗盖特公司	150101
			乳糖	法国罗盖特公司	100245410
淀粉	安徽山河药用辅料股份有限公司	150203
			微晶纤维素	日本旭化成株式会社	141201
乳糖淀粉复合物	法国罗盖特公司	YM044
			甘露醇淀粉复合物	法国罗盖特公司	150203
甲基纤维素	上海卡乐康包衣技术有限公司	SH354288
			羟丙基纤维素	湖南展望药业有限公司	150102
羟丙甲纤维素	上海卡乐康包衣技术有限公司	PD384202
			羧甲基纤维素钠	湖南展望药业有限公司	141115
聚乙烯吡咯烷酮	德国巴斯夫集团	140608
			乙基纤维素	上海卡乐康包衣技术有限公司	F20141110
羧甲淀粉钠	法国罗盖特公司	141204
			低取代羟丙纤维素	安徽山河药用辅料股份有限公司	130405
交联聚维酮	日本旭化成株式会社	140506
			交联羧甲基纤维素钠	美国FMC公司	FN125487
阿司帕坦	湖南九典制药有限公司	201410010
			三氯蔗糖	溧阳维信生物科技有限公司	1401015SS

柠檬香精	森馨香精色素科技(中国)有限公司	140101
			薄荷香精	森馨香精色素科技(中国)有限公司	150102
草莓香精	森馨香精色素科技(中国)有限公司	141103
			滑石粉	航天药用滑石有限责任公司	150202
微粉硅胶	湖南展望药业有限公司	140302
			硬脂酸镁	安徽山河药用辅料股份有限公司	150101
乙醇	四川金山制药有限公司	14100326

表2 对照品

对照品名称	来源	批号
			盐酸鲁拉西酮	PCL	20150121C

表3 试剂

试剂名称	来源	批号
			磷酸氢二钾	成都市科龙化工试剂厂	20140203
枸橼酸	湖南尔康制药股份有限公司	100820121201
			磷酸氢二钠	成都市科龙化工试剂厂	20150101
乙腈	Honeywell	100269
			甲醇	Honeywell	100296
三乙胺	重庆川东化工(集团)有限公司	20130401
			磷酸	成都市科龙化工试剂厂	2013111501
纯化水	自制	—

表4 仪器

仪器名称	厂家	型号
			高效液相色谱仪	岛津(中国)有限公司	LC-2010CHT
口崩片崩解仪	天津天大天发科技有限公司	KB-1
			溶出仪	天津天大天发科技有限公司	RCZ-8M
压片机	北京国药龙立科技有限公司	DP30A
			三维混合机	华尔宝机械(深圳)有限公司	T2F
片剂硬度测定仪	上海黄海药检仪器有限公司	YPD-200C
			流化床	重庆英格造粒包衣技术有限公司	WBF-3G
气流粉碎机	上海赛山粉体机械有限公司	YQ50
			激光粒度分析仪	济南微纳颗粒技术有限公司	Winner2308
粉体综合性能测试仪	德国PHARMA-TEST公司	PTG S4

评判标准:

在崩解时限方面，《中国药典》2010年版第三增补本二部修订附录XA中明确了其检测方法与评判标准，其应在60秒内完全崩解。

含量均匀度评价指标：A+1.8S值应小于15。

对比例1

按照不同处方，制备得到不同处方的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，具体处方见表5。其制备方法为：取粒径为0.1～5μm的盐酸鲁拉西酮过65目筛备用，取甘露醇、乳糖、微晶纤维素过50目筛备用，取交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、薄荷香精、硬脂酸镁、二氧化硅过65目筛备用，将除润滑剂之外的所有辅料混合均匀，再加润滑剂混合均匀，压片即得。

表5 盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

对比例2

按照不同处方制备盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，其处方见表6，其制备方法：取粒径为0.1～5μm的盐酸鲁拉西酮过65目筛备用，取填充剂过50筛，崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目筛备用；按处方将盐酸鲁拉西酮微化粉，填充剂及崩解剂在湿法制粒机中混合均匀。向混合物中加入粘合剂溶液，制粒；取出干燥后，加入矫味剂及除硬脂酸镁外润滑剂混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

表6 盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

表7盐酸鲁拉西酮口腔崩解片检测结果

对比例3

按照不同处方，制备盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，其具体处方见表8，其制备方法为：取粘合剂，溶于乙醇和水的混合溶液中，再将盐酸鲁拉西酮鲁拉西酮微化粉置于该溶液中，机械搅拌，制成含药混悬液。将该混悬液对载体进行喷雾，载药，干燥，制得载药颗粒；将所制得的载药颗粒、填充剂过50目筛，取崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目，将过筛后除硬脂酸镁的所有辅料混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

表8不同盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

表9不同盐酸鲁拉西酮口腔崩解片检测结果

对比例4

按照不同处方制备盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，其处方见表10，具体制备方法为：取粘合剂，溶于乙醇和水的混合溶液中，再将鲁拉西酮微化粉加入该溶液中，机械搅拌，制成含药混悬液，将该混悬液对乳糖载体进行喷雾，载药，干燥，制得载药颗粒；将所制得的载药颗粒、填充剂过50目筛，崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目筛，将过筛后除润滑剂的所有辅料混合均匀，再加润滑剂混合均匀，压片即得。

表10不同盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

对上述处方进行溶出度和崩解时限检测，检测结果见表11。

表11不同盐酸鲁拉西酮口腔崩解片溶出度和崩解时限检测结果

(一)盐酸鲁拉西酮粒径筛选

调节气流粉碎机粉碎压力，将盐酸鲁拉西酮原料药粉碎至不同粒径范围，按下列处方制备盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，并对其溶出度进行检测，部分不同处方组成见表12，溶出度检测结果见表13。

表12不同盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

原辅料名称	处方1(g)	处方2(g)	处方3(g)	处方4(g)
					盐酸鲁拉西酮(0.1～5μm)	40	—	—	—
盐酸鲁拉西酮(5～10μm)		40	—	—
					盐酸鲁拉西酮(10～15μm)	—	—	40	—
盐酸鲁拉西酮(15～20μm)	—	—	—	40
					乳糖(载体)(D50为120μm)	80	80	80	80
羟丙甲纤维素	8	8	8	8

甘露醇淀粉复合物	55.5	55.5	55.5	55.5
					微晶纤维素	40	40	40	40
交联羧甲基纤维素钠	10	10	10	10
					阿司帕坦	6	6	6	6
薄荷香精	1.5	1.5	1.5	1.5
					硬脂酸镁	3	3	3	3
二氧化硅	6	6	6	6
					共计	250	250	250	250

表13不同处方的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片溶出度检测结果

由上述结果可以看出，随着粒径的增加，盐酸鲁拉西酮口腔崩解片的溶出显著变慢，当盐酸鲁拉西酮粒径在0.1～10μm范围内时，溶出度较高，因此，控制其粒径在0.1～10μm范围内，优选为0.1～5μm。

(二)载体粒径筛选

选择不同平均粒径(D₅₀)的乳糖作为载体，以粒径为0.1～5μm的盐酸鲁拉西酮为原料，按下列处方制备盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(片重250mg)，对载药颗粒收率、制得的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片含量均匀情况、以及溶出度及崩解时限进行检测，筛选出载体的最优粒径范围，部分不同处方组成见表14，检测结果见表15。

表14盐酸鲁拉西酮口腔崩解片处方

表15不同处方盐酸鲁拉西酮口腔崩解片检测结果

从上结果可以看出，当载体平均粒径D₅₀为30～240μm时，自制盐酸鲁拉西酮口腔崩解片其溶出快，崩解符合规定。处方5中载体粒径D₅₀为30μm时，流化床载药过程损失大，收率低。当载体平均粒径D₅₀为240μm时，虽然载药颗粒收率较高，但含量均匀度已不符合规定，当载体平均粒径D₅₀为75μm～200μm时，收率较高、片剂含量均匀度符合规定。因此，控制载体平均粒径D₅₀为30μm～200μm，优选为75μm～160μm，进一步优选为160μm。

本发明申请人通过实验发现，盐酸鲁拉西酮低于20mg时，采用该方法也能获得较好溶出和崩解效果的口腔崩解片，但综合制剂载药需求考虑，选择盐酸鲁拉西酮含量为20mg～60mg，优选为30mg～50mg，进一步优选为40mg。

本发明申请人进一步通过实验发现，当载体为淀粉或微晶纤维素时，所制得的口腔崩解片的溶出度或崩解时限显著降低，当载体为乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物时，所制得的口腔崩解片溶出度和崩解时限均较优，其中载体为甘露醇时最优；当粘合剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素时，所制得的口腔崩解片的溶出度或崩解时限显著降低，当粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素时，所制得的口腔崩解片溶出度或崩解时限均较优，其中粘合剂为羟丙甲纤维素时最优；当所使用的填充剂为淀粉时，所制得的口腔崩解片的溶出度或崩解时限显著降低，当填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物、微晶纤维素时，所制得的口腔崩解片溶出度或崩解时限较优，当填充剂为甘露醇或淀粉乳糖与微晶纤维素的组合时，其制得的口崩片溶出度或崩解时限更优，此时甘露醇或淀粉乳糖与微晶纤维素的比例为1:3～1:0.5，其中填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合时最优，此时甘露醇与微晶纤维素的比例为1:1.21；当崩解剂为低取代羟丙纤维素时，所制得的口腔崩解片的溶出度或崩解时限显著降低，当崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠时，所制得的口腔崩解片溶出度和崩解时限均较优，其中崩解剂为交联聚维 酮时最优。

申请人通过大量实验，还对工艺过程中配制粘合剂溶液的溶剂进行了选择，发现当使用乙醇与水组成的混合溶液作为溶剂时，盐酸鲁拉西酮在粘合剂溶液中分散较为迅速，形成含药混悬液较为均匀，当使用10％～45％的乙醇作为溶剂时，盐酸鲁拉西酮在粘合剂溶液中分散效果更好，混悬更为均匀，当使用40％的乙醇溶液作为溶剂时，盐酸鲁拉西酮在粘合剂溶液中分散效果最好；当盐酸鲁拉西酮与粘合剂溶液质量比为1：3～1：8时，含药混悬液稳定性好，工艺过程中无沉降现象，但考虑生产效率及连续生产中的稳定与可靠性，优选盐酸鲁拉西酮与粘合剂溶液质量比为1：5。

申请人通过大量实验，还对处方中的矫味剂及其用量进行了选择，发现当使用2～6％的阿斯帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或多种作为矫味剂的时候，都能使制得的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片具有优良的口感。

申请人通过大量实验，还对处方中的润滑剂及其用量进行了选择，发现当使用1～4％的二氧化硅及、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种作为润滑剂的时候，都能得到良好的润滑效果。

具体实施方式：

为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体实施方式对发明进行阐述，但本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

处方：盐酸鲁拉西酮10mg 乳糖(载体)20mg 聚乙烯吡咯烷酮2mg 乳糖143mg 微晶纤维素50mg 交联羧甲基纤维素钠17.5mg 阿斯帕坦4.5mg 薄荷香精0.5mg硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液50mg

实施例2

处方：盐酸鲁拉西酮10mg 甘露醇淀粉复合物(载体)60mg 聚乙烯吡咯烷酮4mg 甘露醇93.5mg 微晶纤维素50mg 羧甲淀粉钠15mg 安赛蜜13mg 草莓香精2mg滑石粉2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液30mg

实施例3

处方：盐酸鲁拉西酮10mg 甘露醇(载体)105mg 聚乙烯吡咯烷酮6mg 淀粉乳糖复合物90mg 羧甲基淀粉钠20mg 安赛蜜4mg 柠檬香精6mg 滑石粉9mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液60mg

实施例4

处方：盐酸鲁拉西酮10mg 乳糖(载体)80mg 羟丙甲纤维素4mg 甘露醇淀粉复合物79mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮12mg 安赛蜜8mg 柠檬香精2mg硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例5

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇(载体)55mg 羟丙甲纤维素4mg 淀粉乳糖复合物89mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮16mg 三氯蔗糖7mg 柠檬香精2mg硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例6

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 淀粉乳糖复合物(载体)90mg 聚乙烯吡咯烷酮6mg 淀粉乳糖复合物107.75mg 交联羧甲基纤维素钠15mg 阿斯帕坦6.25mg 滑石粉5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液60mg

实施例7

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇(载体)60mg 羟丙甲纤维素6mg 甘露醇84mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮18.75mg 三氯蔗糖5mg 柠檬香精1.25mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液140mg

实施例8

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 乳糖(载体)60mg 羟丙基纤维素6mg 甘露醇淀粉复合物114mg 羧甲基淀粉钠18.75mg 三氯蔗糖5mg 柠檬香精1.25mg 二氧化硅5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液120mg

实施例9

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 乳糖(载体)75mg 聚乙烯吡咯烷酮4mg 乳糖51mg 微晶纤维素55mg 交联羧甲基纤维素钠15mg 三氯蔗糖4.5mg 薄荷香精0.5mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液160mg

实施例10

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)90mg 羟丙基纤维素7mg 甘露醇淀粉复合物49mg 微晶纤维素30mg 羧甲基淀粉钠20mg 安赛蜜8mg 草莓香精1mg 二氧化硅2mg 滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例11

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇淀粉复合物(载体)60mg 羟丙甲纤维素10mg 淀 粉乳糖复合物58.5mg 甘露醇50mg 交联聚维酮18mg 阿斯帕坦5mg 草莓香精1mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例12

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)30mg 甘露醇淀粉复合物(载体)30mg 羟丙甲纤维素4mg 微晶纤维素50mg 甘露醇70mg 交联羧甲基纤维素钠17.5mg 阿斯帕坦5mg 薄荷香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例13

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)60mg 羟丙基纤维素4mg 乳糖35mg淀粉乳糖复合物35mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮17.5mg 阿斯帕坦5mg薄荷香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液280mg

实施例14

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇淀粉复合物(载体)40mg 羟丙基纤维素6mg 甘露醇108.5mg 微晶纤维素45mg 交联聚维酮17.5mg 安赛蜜8mg 柠檬香精1mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液160mg

实施例15

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 淀粉(载体)40mg 羟丙基纤维素6mg 甘露醇108.5mg微晶纤维素45mg 交联聚维酮17.5mg 安赛蜜8mg 柠檬香精1mg 硬脂酸 镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例16

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 微晶纤维素(载体)40mg 羟丙基纤维素6mg 甘露醇108.5mg 微晶纤维素45mg 交联聚维酮17.5mg 安赛蜜8mg 柠檬香精1mg硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例17

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 乳糖(载体)10mg 聚乙烯吡咯烷酮2mg 甘露醇淀粉复合物140.5mg 微晶纤维素60mg 交联聚维酮10mg 三氯蔗糖4mg 薄荷香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例18

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 乳糖(载体)20mg 聚乙烯吡咯烷酮2mg 甘露醇淀粉复合物130.5mg 微晶纤维素60mg 交联聚维酮10mg 三氯蔗糖4mg 薄荷香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液60mg

实施例19

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 乳糖(载体)20mg 聚乙烯吡咯烷酮1mg 乳糖134mg微晶纤维素50mg 交联羧甲基纤维素钠17.5mg 三氯蔗糖4mg 薄荷香精1mg硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液60mg

实施例20

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 淀粉乳糖复合物(载体)90mg 聚乙烯吡咯烷酮6mg 乳糖64.25mg 微晶纤维素42mg 交联羧甲基纤维素钠18.75mg 阿斯帕坦4mg薄荷香精1mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅1.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液80mg

实施例21

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇淀粉复合物(载体)120mg 羟丙基纤维素10mg 甘露醇淀粉复合物30mg 微晶纤维素30mg 羧甲基淀粉钠25mg 三氯蔗糖8mg 薄荷香精1mg 草莓香精1mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液40mg

实施例22

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇淀粉复合物(载体)120mg 羟丙基纤维素12mg 甘露醇淀粉复合物28mg 微晶纤维素30mg 羧甲基淀粉钠25mg 三氯蔗糖8mg 薄荷香精1mg 草莓香精1mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液100mg

实施例23

处方：盐酸鲁拉西酮20mg 甘露醇淀粉复合物(载体)130mg 羟丙基纤维素12mg 甘露醇淀粉复合物20mg 微晶纤维素30mg 羧甲基淀粉钠25mg 三氯蔗糖8mg 薄荷香精1mg 草莓香精1mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液140mg

实施例24

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)40mg 聚乙烯吡咯烷酮8mg 甘露醇82mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮18mg 阿斯帕坦7mg 草莓香精0.5mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液160mg

实施例25

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)40mg 甲基纤维素8mg 甘露醇82mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮18mg 阿斯帕坦7mg 草莓香精0.5mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液120mg

实施例26

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)40mg 羧甲基纤维素钠8mg 甘露醇82mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮18mg 阿斯帕坦7mg 草莓香精0.5mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液120mg

实施例27

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇淀粉复合物(载体)40mg 乙基纤维素8mg 甘露醇82mg 微晶纤维素50mg 交联聚维酮18mg 阿斯帕坦7mg 草莓香精0.5mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液120mg

实施例28

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇淀粉复合物(载体)80mg 羟丙基纤维素7.5mg 甘露醇98mg 交联聚维酮10mg 安赛蜜8.5mg 柠檬香精0.5mg 二氧化硅2.5mg滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液160mg

实施例29

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)80mg 羟丙基纤维素7.5mg 甘露醇100mg 交联聚维酮8mg 安赛蜜8.5mg 柠檬香精0.5mg 二氧化硅2.5mg滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例30

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)80mg 羟丙基纤维素7.5mg 甘露醇98mg 低取代羟丙纤维素10mg 安赛蜜8.5mg 柠檬香精0.5mg 二氧化硅2.5mg 滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例31

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)80mg 羟丙甲纤维素6mg 甘露醇淀粉复合物49.5mg 微晶纤维素45 羧甲淀粉钠20mg 三氯蔗糖6mg 柠檬香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例32

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)80mg 羟丙甲纤维素6mg 淀粉49.5mg 微晶纤维素45 羧甲淀粉钠20mg 三氯蔗糖6mg 柠檬香精1mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例33

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)60mg 聚乙烯吡咯烷酮12mg 淀粉乳糖复合物51.5mg 微晶纤维素65mg 交联羧甲基纤维素钠12.5mg 阿斯帕坦5mg 薄荷香精1mg 硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅1.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例34

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)60mg 羟丙甲纤维素6mg 甘露醇51.5mg微晶纤维素62.5mg 交联聚维酮18.75mg 阿斯帕坦5mg 薄荷香精1.25mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例35

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)90mg 羟丙甲纤维素6mg 甘露醇40mg微晶纤维素50mg 交联聚维酮12.5mg 阿斯帕坦5mg 薄荷香精1.5mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液160mg

实施例36

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)40mg 羟丙甲纤维素6mg 甘露醇78mg微晶纤维素72mg 交联聚维酮18.75mg 阿斯帕坦7mg 薄荷香精3.25mg 硬脂酸镁2.5mg 二氧化硅2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例37

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 淀粉乳糖复合物(载体)90mg 羟丙甲纤维素7.5mg 甘露醇83.5mg 交联聚维酮15mg 安赛蜜8mg 草莓香精1mg 二氧化硅2mg 滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液280mg

实施例38

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)70mg 羟丙甲纤维素4mg 微晶纤维素63mg 甘露醇50mg 交联聚维酮15mg 三氯蔗糖5mg 柠檬香精0.5mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例39

处方：盐酸鲁拉西酮60mg 甘露醇(载体)60mg 聚乙烯吡咯烷酮8mg 乳糖54.5mg微晶纤维素45mg 羧甲基纤维素钠15mg 阿斯帕坦5mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液180mg

实施例40

处方：盐酸鲁拉西酮60mg 淀粉乳糖复合物(载体)80mg 羟丙甲纤维素10mg 甘露 醇35mg 微晶纤维素35mg 交联聚维酮20mg 安赛蜜6mg 柠檬香精1mg硬脂酸镁1.5mg 二氧化硅1.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液240mg

实施例41

处方：盐酸鲁拉西酮80mg 乳糖(载体)80mg 羟丙甲纤维素8mg 甘露醇淀粉复合物31mg 微晶纤维素30mg 交联羧甲基纤维素钠13mg 安赛蜜5mg 滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液320mg

实施例42

处方：盐酸鲁拉西酮80mg 淀粉乳糖复合物(载体)70mg 羟丙基纤维素4mg 甘露醇38.5mg 微晶纤维素30mg 交联羧甲基纤维素钠20mg 安赛蜜5mg 滑石粉3mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液400mg

实施例43

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)80mg 羟丙甲纤维素5mg 微晶纤维素40.5mg 甘露醇54mg 交联聚维酮22.5mg 三氯蔗糖5mg 柠檬香精0.5mg 硬脂酸镁2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

实施例44

处方：盐酸鲁拉西酮40mg 甘露醇(载体)50mg 羟丙甲纤维素7.5mg 微晶纤维素81mg 甘露醇42mg 交联聚维酮20mg 三氯蔗糖5mg 柠檬香精0.5mg 硬脂酸镁 2.5mg

粘合剂溶剂：40％乙醇溶液200mg

。

Claims (10)

1.一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：8～24％盐酸鲁拉西酮，8～48％载体，0.8～4％粘合剂，24～76.2％填充剂，4～10％崩解剂，2～6％矫味剂，1～4％润滑剂。

2.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述各组分的重量百分比为：12～20％盐酸鲁拉西酮，12～36％载体，1.6～3％粘合剂，38～60％填充剂，6～9％崩解剂，2.5～5％矫味剂，1～3％润滑剂。

3.根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述盐酸鲁拉西酮重量百分比为16％。

4.根据权利要求3所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述各组分的重量百分比为：16％盐酸鲁拉西酮，24％载体，2.4％粘合剂，45.6％填充剂，7.5％崩解剂，2.5％矫味剂，2％润滑剂。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述载体选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物中的一种或多种，优选为乳糖与甘露醇，进一步优选为甘露醇；所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，进一步优选为羟丙甲纤维素；填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物、微晶纤维素的组合，优选为甘露醇、淀粉乳糖复合物的一种或两种微晶纤维素的组合，进一步优选为甘露醇与微晶纤维素的组合；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选为交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的一种或两种；矫味剂选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或多种；润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述鲁拉西酮平均粒径为0.1～10μm，优选为0.1～5μm；所述载体粒径的D₅₀为30μm～200μm，优选为75～160μm，进一步优选为160μm。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述各组分的重量百分比为：盐酸鲁拉西酮16％，载体甘露醇12～36％，羟丙甲纤维素1.6～3％，甘露醇及微晶纤维素38～60％，交联聚维酮6～9％，矫味剂2.5～5％，润滑剂1～3％；其中所述盐酸鲁拉西酮的平均粒径为0.1～10μm，甘露醇的D₅₀为75～160μm；优选为由以下重量百分比的成分组成：盐酸鲁拉西酮16％，载体甘露醇24％，羟丙甲纤维素2.4％，填充剂甘露醇20.6％，微晶纤维素25％，交联聚维酮7.5％，三氯蔗糖2％，薄荷香精0.5％，硬脂酸镁1％，二氧化硅1％；其中所述盐酸鲁拉西酮的平均粒径为0.1～5μm，甘露醇的D₅₀为160μm。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述其制备方法为：将盐酸鲁拉西酮混悬于粘合剂溶液中制成含药混悬液，再通过流化床将含药混悬液喷雾包裹于载体之上形成载药颗粒，再加入其余辅料混合均匀、压片即得。

9.根据权利要求8中所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述粘合剂溶液为将粘合剂溶解于溶剂中制得；所述溶剂为乙醇与水组成的混合溶剂；所述乙醇与水组成的混合溶剂的浓度为10％～45％，优选为40％；所述粘合剂溶液与盐酸鲁拉西酮的重量比为3:1～8:1，优选为5:1。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，其特征在于所述盐酸鲁拉西酮口腔崩解片的制备方法步骤如下：

(1)取处方量羟丙甲纤维素溶于适量的乙醇和水的混合溶液中，称取处方量的盐酸鲁拉西酮加入上述溶液中，机械搅拌制成含药混悬液，将该含药混悬液通过流化床以载体为底料喷雾，包裹，干燥，制得载药颗粒；

(2)取步骤(1)所制得的载药颗粒、处方量填充剂过50目筛，取处方量崩解剂、矫味剂、润滑剂过65目筛，将过筛后除润滑剂的所有辅料混合均匀，再加润滑剂混合均匀，压片即得。