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CN110734377B - 1,5-二羰基类衍生物及其合成方法 - Google Patents

1,5-二羰基类衍生物及其合成方法 Download PDF

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CN110734377B CN201911037867.3A CN201911037867A CN110734377B CN 110734377 B CN110734377 B CN 110734377B CN 201911037867 A CN201911037867 A CN 201911037867A CN 110734377 B CN110734377 B CN 110734377B
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付金萍
汪煦
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一系列1,5‑二羰基类衍生物及其合成方法。所述1,5‑二羰基类衍生物的合成方法主要包括以下步骤：在碱性物质存在且氧气存在的条件下，由酚类化合物、2‑溴苯乙酮、烯酮类化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，制得目标化合物粗品。本发明所述方法在无金属催化条件下采用三组份串联反应合成，原料易得，操作简单易控，反应产率高。本发明所述的1,5‑二羰基类衍生物及其合成方法中所用的原料酚类化合物、2‑溴苯乙酮和烯酮类化合物分别如下述式(I)、(II)、(III)和(Ⅳ)所示：

Description

1,5-二羰基类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及1,5-二羰基类衍生物及其合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
1,5-二羰基类化合物在医药领域和材料领域具有重要的应用价值，如Cuevas报道了合成了1,5-二羰类衍生物肉豆蔻酮，研究发现其在抗肿瘤方面表现出良好的生物活性(Angew.Chem.,Int.Ed.,2004,43,1724-1727)。Pan报道了从红曲米中提取出两种1,5-二羰基类色素Monascin和Ankaflavin，其在降血脂和高密度脂蛋白胆固醇升高方面表现出良好的功效(J.Agric.Food.Chem.,2010,58,8211-8216)。Najdenski报道了3-(3-羟基苯基)-1,5-二羰基-1,5-二苯基戊烷化合物在抗菌方面表现出良好的生物活性，尤其对抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌效果显著(Eur.J.Med.Chem.,2009,44,2211-2218)等。同时1,5-二羰基类化合物也是一种非常有用的有机合成子，常用来制备杂环化合物和芳香化合物，更是合成各种手性化合物的前手性分子，因此，1,5-二羰基类化合物的合成方法受到很大关注。
目前，1,5-二羰基类化合物的合成主要通过金属烯醇化物、酰胺、一元酮等各种亲核试剂作为酰基供体与α,β-不饱和羰基化合物发生1,4-加成反应来实现。然而有毒试剂的使用和反应条件苛刻限制了这些方法在实际生产中的应用。另一方面，传统合成1,5-二羰基类化合物的方法大都存在着原子经济性和步骤经济性差、产率低下、反应条件相对苛刻以及副产物较多、后处理难度大等缺陷，因此，亟待需要发展新的绿色合成方法高效合成此类化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中存在的问题，提供一系列结构新颖的1,5-二羰基类衍生物及其合成方法，该方法在无金属催化条件下采用三组份串联反应合成，操作简单易控，反应产率高。
本发明所述的1,5-二羰基类衍生物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002252040450000011
其中：
R1表示苯基、卤原子取代的苯基、乙氧基取代的苯基或萘基；
R2表示氢原子、甲基或甲氧基；
R3表示氢原子或烷基；
R4表示醚基。
上述化合物中，R1进一步优选为苯基、碘原子取代的苯基、乙氧基取代的苯基或萘基。
本发明还提供上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：在碱性物质存在且氧气存在的条件下，由如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物在有机溶剂中，于加热条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure BDA0002252040450000021
其中：
R1表示苯基、卤原子取代的苯基、乙氧基取代的苯基或萘基；
R2表示氢原子、甲基或甲氧基；
R3表示氢原子或烷基；
R4表示醚基。
本发明所述合成方法中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔比通常为1：1-1.5：1。
本发明所述合成方法中，碱性物质主要起到促进反应作用，同时也起着脱质子和脱溴的作用。所述的碱性物质具体可以是选自乙酸钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。所述碱性物质的加入量通常为式(II)所示化合物摩尔量的1倍以上，优选为2-4倍。
本发明所述合成方法中，所述的有机溶剂优选为选自苯、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和石油醚中一种或两种以上的组合，优选为苯、甲苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以0.5mmol的式(II)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用0.5-5mL的有机溶剂来溶解。
本发明所述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，反应优选是在加热的条件下进行，更优选是80-100℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在80-100℃条件下进行时，反应时间控制在2-6h较为适宜。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由乙酸乙酯和石油醚按1：5-100的体积比组成的混合溶剂。所述的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：5-50，更优选为1：5-20。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的1,5-二羰基类衍生物及其合成方法，该方法在无金属催化条件下采用三组份串联反应合成，原料易得，操作简单易控，反应产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的1,5-二羰基类衍生物(即式(I)所示化合物)。
Figure BDA0002252040450000031
①：R1＝苯基，R2＝氢原子，R3＝氢原子，R4＝甲氧基；
②：R1＝萘基，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，R4＝甲氧基.；
③：R1＝邻碘苯基，R2＝氢原子，R3＝氢原子，R4＝甲氧基；
④：R1＝邻碘苯基，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，R4＝乙氧基；
⑤：R1＝邻碘苯基，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，R4＝甲氧基；
⑥：R1＝邻碘苯基，R2＝甲基，R3＝氢原子，R4＝甲氧基；
⑦：R1＝邻碘苯基，R2＝甲基，R3＝氢原子，R4＝乙氧基；
⑧：R1＝4-乙氧基苯基，R2＝甲氧基，R3＝氢原子，R4＝甲氧基；
⑨：R1＝邻碘苯基，R2＝甲氧基，R3＝甲基，R4＝甲氧基。
在15mL反应管中加入0.5mmol式(II)所示化合物(即酚类化合物)、0.6mmol式(III)所示化合物(即2-溴苯乙酮)、0.5mmol式(Ⅳ)所示化合物(即烯酮类化合物)、3当量的碱性物质(其中目标化合物①-③采用的碱性物质为碳酸钾，目标化合物④-⑥采用的碱性物质为氢氧化钠，目标化合物⑦采用的碱性物质为吡啶，目标化合物⑧采用的碱性物质为碳酸铯，目标化合物⑨采用的碱性物质均为氟化钾和磷酸三钾按1：1的摩尔比的组合物)、有机溶剂(其中目标化合物①-⑤采用的有机溶剂为二甲亚砜，目标化合物⑥采用的有机溶剂为甲苯，目标化合物⑦采用的有机溶剂为DMF，目标化合物⑧采用的有机溶剂为苯，目标化合物⑨采用的有机溶剂均为乙酸乙酯)2mL，于加热条件下(其中目标化合物①-⑦是在85℃条件下进行，目标化合物⑧是在100℃条件下进行，目标化合物⑨是在60℃条件下进行)敞口反应至完全，反应结束后冷却到室温，过滤，滤液减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：5-20)，得目标化合物。不同的目标化合物及其表征如下：
①5-氧代-4-苯氧基-5-苯基戊酸甲酯
Figure BDA0002252040450000041
黄色液体；产率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.13(m,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.17(m,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,2H),5.55(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.74(ddd,J＝17.0,8.3,6.9Hz,1H),2.62(dt,J＝17.2,6.2Hz,1H),2.41(dddd,J＝10.6,8.4,6.8,3.8Hz,1H),2.31-2.19(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.9,173.4,157.5,134.2,133.9,129.6,128.9,128.8,121.6,115.2,78.7,51.8,29.5,28.1。
②5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-酰氧基)-5-氧戊二酸甲酯
Figure BDA0002252040450000042
黄色液体；产率：80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),8.20(t,J＝5.8Hz,2H),7.76(dd,J＝6.1,3.2Hz,1H),7.58-7.44(m,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(dd,J＝15.6,7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),5.61(dd,J＝7.2,5.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),2.83-2.64(m,2H),2.58-2.39(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.4,173.5,164.1,153.2,134.6,131.3,127.5,127.1,126.6,125.7,125.6,125.3,122.1,121.0,114.1,105.6,79.5,55.5,51.8,29.9,28.4。
③4-(2-碘苯氧基)-5-氧-5-苯基戊酸甲酯
Figure BDA0002252040450000043
黄色液体；产率：84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.14(m,2H),7.75(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.49(dd,J＝10.6,4.7Hz,2H),7.13(td,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.66(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),5.53(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.93-2.80(m,1H),2.71(ddd,J＝17.4,6.8,5.8Hz,1H),2.53-2.28(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.2,173.3,155.8,139.7,133.9,133.7,129.3,128.9,128.8,123.1,112.4,86.4,80.1,51.7,29.5,28.1。
④4-(2-碘苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-氧戊甲酸乙酯
Figure BDA0002252040450000051
黄色液体；产率：88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝5.8Hz,2H),7.71(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.65-6.56(m,1H),6.55-6.48(m,1H),5.44(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),4.12(qd,J＝7.1,1.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.81(dt,J＝17.0,7.7Hz,1H),2.67(dt,J＝17.2,6.3Hz,1H),2.43-2.30(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.8,173.0,164.2,156.0,139.7,131.4,129.4,126.8,123.1,114.1,112.6,86.4,80.4,60.7,55.6,29.9,28.5,14.3。
⑤4-(2-碘苯氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-氧戊甲酸甲酯
Figure BDA0002252040450000052
黄色液体；产率：85％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.16–7.05(m,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),2.88-2.77(m,1H),2.70(dt,J＝17.3,6.3Hz,1H),2.42-2.33(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.8,173.5,164.2,156.0,139.7,131.5,129.4,126.8,123.1,114.1,112.5,86.4,80.4,55.6,51.8,29.7,28.5。
⑥4-(2-碘苯氧基)-5-氧-5-(对甲苯基)戊酸甲酯
Figure BDA0002252040450000053
黄色液体；产率：83％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.13-7.05(m,1H),6.63(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.50(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.89-2.78(m,1H),2.69(dt,J＝17.3,6.3Hz,1H),2.47-2.31(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.9,173.4,156.0,145.1,139.7,131.4,129.7,129.5,129.1,123.1,112.6,86.5,80.2,51.8,29.7,28.4,21.8。
⑦4-(2-碘苯氧基)-5-氧代-5-(对甲苯基)戊酸乙酯
Figure BDA0002252040450000061
黄色液体；产率：88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(td,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.65(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),5.49(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),4.23-4.04(m,2H),2.83(dt,J＝17.2,7.7Hz,1H),2.68(ddd,J＝17.2,6.9,5.8Hz,1H),2.48-2.33(m,5H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.9,173.0,156.0,1451,139.7,131.4,129.6,129.4,129.1,123.1,112.5,86.5,80.3,60.7,29.9,28.4,21.8,14.2。
⑧4-(4-乙氧基苯氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-氧戊二酸甲酯
Figure BDA0002252040450000062
黄色液体；产率：82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.07(m,2H),6.98-6.90(m,2H),6.78-6.71(m,4H),5.34(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.69(s,3H),2.76-2.54(m,2H),2.41-2.15(m,2H),1.37-1.26(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.9,173.6,164.1,153.7,151.8,131.3,127.2,116.3,115.4,114.1,79.8,63.9,55.5,51.8,29.6,28.4,14.9。
⑨4-(2-碘苯氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯
Figure BDA0002252040450000063
黄色液体；产率：63％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.40(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),5.66(d,J＝3.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),2.91-2.75(m,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.8,173.4,164.2,156.1,139.6,131.3,129.3,127.4,122.8,114.2,112.2,86.5,81.8,55.6,51.7,37.5,33.5,14.7。

Claims (6)

1.式(I)所示化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：在碱性物质存在且氧气存在的条件下，由如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物在有机溶剂中，于加热条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)、
Figure 98614DEST_PATH_IMAGE002
(II)、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
(III)、
Figure 343650DEST_PATH_IMAGE004
(Ⅳ)；
其中：
R1=苯基，R2=氢原子，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=萘基，R2=甲氧基，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=氢原子，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=甲氧基，R3=氢原子，R4=乙氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=甲氧基，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=甲基，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=甲基，R3=氢原子，R4=乙氧基；或者是
R1=4-乙氧基苯基，R2=甲氧基，R3=氢原子，R4=甲氧基；或者是
R1=邻碘苯基，R2=甲氧基，R3=甲基，R4=甲氧基；
所述的碱性物质为选自乙酸钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、吡啶、三乙胺和N, N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和石油醚中一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应在80-100℃条件下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括对制得的目标化合物粗品进行纯化的步骤。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的步骤是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：在硅胶柱层析时，采用由乙酸乙酯和石油醚按1：5-100的体积比组成的混合溶剂进行洗脱。
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