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JP2000204070A - 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法 - Google Patents

新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法

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JP2000204070A
JP2000204070A JP2000040167A JP2000040167A JP2000204070A JP 2000204070 A JP2000204070 A JP 2000204070A JP 2000040167 A JP2000040167 A JP 2000040167A JP 2000040167 A JP2000040167 A JP 2000040167A JP 2000204070 A JP2000204070 A JP 2000204070A
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JP
Japan
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cyano
compound
hydroxy
tetrahydronaphth
thioacrylamide
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JP2000040167A
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English (en)
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Franco Buzzetti
フランコ・ブゼツテイ
Antonio Longo
アントニオ・ロンゴ
Maristella Colombo
マリステラ・コロンボ
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Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なチロシンキナーゼ阻害剤。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 ［式中、Yは(A)及び(B)から選ばれる二環式構造であ
り、 【化２】 Rは式(a),(b)又は(c)で表される基であり、 【化３】 （ここで、R３は-OHである）、R１は水素、C１-C６のア
ルキル基又はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水
素、ハロゲン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であ
り、Yが環構造(A)である場合、nは0又は1から3までの整
数であり、Yが環構造(B)である場合、nは0,1又は2であ
る］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の属する技術分野】
【０００１】本発明は、新規なアリールエテニレン及び
ヘテロアリールエテニレン誘導体、その製法、それを含
有する医薬用組成物、及び治療薬としてのその使用に関
する。
【０００２】本発明は次の一般式(I)
【０００３】
【化１５】
【０００４】［式中、Yは(A),(B),(C),(D),(E),(F)及び
(G)から選ばれる単環式又は二環式構造であり、
【０００５】
【化１６】
【０００６】Rは式(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),
(i)又は(j)で表される基であり、
【０００７】
【化１７】
【０００８】（ここでR３は-OH又は-NH２であり、Phは
フェニル基を表す）R１は水素、C１-C６のアルキル基又
はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水素、ハロゲ
ン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であり、nは 0又
は1から3までの整数である（但しYが環構造(A)である場
合nは0又は1から3までの整数であり、Yが環構造(B),
(E),(F)又は(G)である場合nは0,1又は2であり、Yが環構
造(C)又は(D)である場合nは0又は1である）］で表され
る化合物及び医薬的に許容され得るその塩であって、置
換基R,OR１及びR２はそれぞれ独立して二環式構造(A),
(E),(F)及び(G)のアリール又はヘテロアリール部分上の
いずれにあってもよく、二環式構造(B)ではベンゼン部
分のみが置換されてもよい該化合物及びその塩を提供す
る。
【０００９】本発明は、その範囲に、式(I)で表される
化合物のすべての存在し得る異性体、立体異性体、特に
Z及びE異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代
謝前駆体又は生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）を含
む。
【００１０】
【発明の実施の形態】置換基Rは好ましくは環構造(A)及
び(B)の1位又は2位、環構造(C)及び(D)の4位、環構造
(E)及び(F)の5又は8位、及び環構造(G) の3又は7位に結
合する。置換基R２は独立して二環式構造(A),(B),(E),
(F) 及び(G) 上のいずれにあってもよい。
【００１１】Yが（A),(E)又は(F) で定義した二環式構
造である場合-OR１基は好ましくはR基と同じベンゼン部
分上に存在する。環構造(A)から(G)までのいずれに於て
も、置換基R２ は好ましくは置換基-OR１と同じ6員環上
の、-OR１に対しオルト、メタ又はパラの位置に存在す
る。好ましくはR２は-OR１に対しオルト又はパラの位置
に存在する。
【００１２】置換基-OR１は、好ましくは環構造(A)及び
(B)の1,2,3,4,5 又は8位に、特に好ましくは 1,2,3又は
4位に結合する。置換基-OR１は、好ましくは環構造(C)
及び(D)の2,3,4又は5位に、特に好ましくは3,4又は5位
に結合する。置換基-OR１は、好ましくは環構造(E)及び
(F)の3,4,5,6,7又は8位に、特に好ましくは5,6,7又は8
位に結合する。置換基-OR１は、好ましくは環構造(G)の
3,4,5,6,又は7 位に、特に好ましくは 4,5,6又は7 位
に結合する。当然のことではあるが置換基R,-OR １及びR
２のうち１基のみが環構造(A)ないし(G)中の同じ位置に
結合することができる。
【００１３】nが2又は3である場合-OR１基は同じでもよ
いし異なっていてもよい。
【００１４】アルキル基及びアルカノイル基中のアルキ
ル部分は、分枝鎖でもよいし直鎖でもよい。C１-C６の
アルキル基は、好ましくはC１-C４のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec-ブチル又はtert-ブチルであり、特に好ましくはメ
チル又はエチルである。 C２-C６のアルカノイル基は、
好ましくはC２-C４のアルカノイル基であり、特に好ま
しくはアセチル、プロピオニル又はブチリルである。
【００１５】ハロゲンは、好ましくは塩素、臭素又はフ
ッ素であり、特に好ましくは臭素である。
【００１６】本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩
には、酸付加塩、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸又は燐酸との無機酸付加塩、及び例えば酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン
酸、林檎酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸又はサリチル酸との有機酸付加
塩、並びに無機塩基との塩、例えばアルカリ金属、特に
ナトリウム又はカリウム、又はアルカリ土類金属、特に
カルシウム又はマグネシウムとの塩、又は有機塩基との
塩、例えばアルカリアミン類好ましくはトリエチルアミ
ンとの塩が含まれる。
【００１７】また本発明は、前述のように、その範囲に
式(I)で表される化合物の医薬的に許容され得る生体前
駆体（いわゆるプロドラッグ）、即ち前記の式(I) とは
異なる式を有するがヒトへの投与によりインビボで直接
又は間接に式(I)で表される化合物に変換される化合物
を含む。本発明の好ましい化合物は、Yが先に定義した
(A)ないし(G)から選ばれる単環式又は二環式構造であ
り、Rが先に定義した式(a),(b),(c),(d),(e),(i)又は
(j)で表される基であり、R１が水素、C１-C４のアルキ
ル基又はC２-C４のアルカノイル基であり、R２が水素で
あり、nが先に定義したとおりである式(I) で表される
化合物、及び医薬的に許容され得るその塩である。
【００１８】本発明のさらに好ましい化合物は、Yが先
に定義した式 (A),(B)又は(E)で表される二環式構造で
あり、Rは先に定義した式(a),(d),(e),(i)又は(j)で表
される基であり、R１及びR２が水素であり、nが 0又は1
である式(I)で表される化合物及びその医薬的に許容さ
れ得る塩である。
【００１９】本発明の特定の化合物の例としては、必要
に応じてZ-ジアステレオマー又はE-ジアステレオマーの
いずれでもよく、又は該ジアステレオマーのZ,E-混合物
でもよい以下の化合物が挙げられる：2-シアノ-3-(2-ヒ
ドロキシナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-
(3-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-シア
ノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリルアミド、2
-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル）アクリルアミ
ド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-イル）アクリ
ルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-2-イル）
アクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシナフチ-1-
イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-1
-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-
1-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ
-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフ
チ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナ
フチ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシ
ナフチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3-
ヒドロキシナフチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-シ
アノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-1-イル）チオアクリルア
ミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル）チオ
アクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-
イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ
ナフチ-2-イル）チオアクリルアミド、2-(4-ヒドロキシ
フェニル）-3-(ナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-(4-
ヒドロキシフェニル）-3-(ナフチ-2-イル）アクリルア
ミド、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(ナフチ-1-イル）
アクリル酸、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(ナフチ-2-
イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-5,6,7,8
-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-シア
ノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イ
ル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,
7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-
シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-
2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-
5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）アクリルアミ
ド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ
ナフチ-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒド
ロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル
酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ
ナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキ
シ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル酸、
2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフ
チ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,
6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シ
アノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-
イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-5,6,7,8
-テトラヒドロナフチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-
シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-
1-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキ
シ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1- イル）チオアクリ
ルアミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラ
ヒドロナフチ-2-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-
3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-
5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）チオアクリルア
ミド、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(5,6,7,8-テトラ
ヒドロナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-(4-ヒドロキ
シフェニル）-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
ル）アクリルアミド、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-
(5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル酸、2-
(4-ヒドロキシフェニル）-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナ
フチ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ
キノリン-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒ
ドロキシキノリン-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-
3-(2-ヒドロキシキノリン-3-イル）アクリルアミド、2-
シアノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-3-イル）アクリルア
ミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシキノリン-4-イル）ア
クリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシキノリン-4-
イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシキノ
リン-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ
キノリン-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(2-ヒドロ
キシキノリン-3-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒ
ドロキシキノリン-3-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(2
-ヒドロキシキノリン-4-イル）アクリル酸、2-シアノ-3
-(3-ヒドロキシキノリン-4-イル）アクリル酸、2-シア
ノ-3-(3-ヒドロキシキノリン-2-イル）チオアクリルア
ミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-2-イル）チ
オアクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシキノリン
-3-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロ
キシキノリン-3-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-
3-(2-ヒドロキシキノリン-4-イル）チオアクリルアミ
ド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシキノリン-4-イル）チオ
アクリルアミド、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(キノ
リン-2-イル）アクリルアミド、2-(4-ヒドロキシフェニ
ル）-3-(キノリン-3-イル）アクリルアミド、2-(4-ヒド
ロキシフェニル）-3-(キノリン-4-イル）アクリルアミ
ド、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(キノリン-2-イル）
アクリル酸、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-(キノリン-
3-イル）アクリル酸、2-(4-ヒドロキシフェニル）-3-
(キノリン-4-イル）アクリル酸、3-[(3-ヒドロキシ-1-
ナフチル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(4-ヒドロ
キシ-1-ナフチル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(1
-ヒドロキシ-2-ナフチル）メチレン]-2-オキシンドー
ル、3-[(4-ヒドロキシ-2-ナフチル）メチレン]-2-オキ
シンドール、3-[(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ
ナフチ-1-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(4-
ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）メチ
レン]-2-オキシンドール、3-[(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-
テトラヒドロナフチ-2-イル）メチレン]-2-オキシンド
ール、3-[(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-
2-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(7-ヒドロキ
シキノリン-5-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-
[(8-ヒドロキシキノリン-5-イル）メチレン]-2-オキシ
ンドール、3-[(7-ヒドロキシキノリン-6-イル）メチレ
ン]-2-オキシンドール、3-[(8-ヒドロキシキノリン-6-
イル）メチレン]-2-オキシンドール、及び必要に応じて
医薬的に許容され得るそれらの塩。
【００２０】本発明の化合物及びその医薬的に許容され
得る塩は、式(II)
【００２１】
【化１８】
【００２２】［式中、Y,R１ ,R２及びnは先に定義した
とおりである］で表されるアルデヒドと、式(a′),
(b′),(c′),(d′),(e′),(f′),(g′),(h′),(i′)又
は(j′)
【００２３】
【化１９】
【００２４】［式中、R３及びPhは先に定義したとおり
である］でそれぞれ表される化合物の縮合、及び必要に
応じて式(I) で表される化合物を式(I)で表される別の
化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式(I)
で表される化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換
すること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ
変換すること、及び／又は必要に応じて式(I)で表され
る化合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離すること
から成る方法により得ることができる。
【００２５】式（II）で表される化合物と式 (a′),
(b′),(c′),(d′),(e′),(f′),(g′),(h′),(i′)又
は(j′) で表される化合物との反応は、以下に述べるよ
うな既知の方法により行い得る類似のプロセスであり、
好ましくは塩基性触媒、例えばピリジン、ピペリジン、
ジメチルアミン又は適当なアルカリ金属水酸化物又はア
ルコキシドの存在下に行う。
【００２６】例えば、式（II）で表される化合物と式
(a′),(b′),(c′),(e′),(f′),(g′) 又は(h′)で表
される化合物との反応は、それぞれ、例えばOrganic Re
action15, 204(1967)にG. Jonesにより記載されたよう
なクネベナゲル反応の条件下で行うことができる。適当
な触媒は、ピリジン、ピペリジン又はジエチルアミンの
ような有機塩基類である。縮合は、不活性な有機溶媒、
例えばピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼン又
はジオキサン中で約0℃から約 100℃の範囲の温度で行
うことができる。この反応は、好ましくはピペリジン触
媒の存在下で温エタノール溶液中で行う。
【００２７】式（II）で表される化合物と式(d′)で表
される化合物との反応は、特定の条件を用いる以外は前
述のようなクネベナゲル法により行うことができる。縮
合中に脱カルボキシル反応も起こることを考慮して、縮
合には、特に高い反応温度が用いられる。例えば、縮合
は、ピリジン（溶媒であると同時に触媒でもある）のよ
うな有機塩基中で約50℃から約 140℃の範囲の温度で行
うことができる。
【００２８】式（II）で表される化合物と式(i′)で表
される化合物との反応は、J. Am. Chem. Soc. 73, 4972
(1951)にR.E. Buckles等により記載されたように行う
ことができる。この方法によれば、約 1モル当量のトリ
エチルアミンの存在下、 3-5モル当量の無水酢酸中で約
100℃から約 140℃の範囲の温度で、等モル量の芳香族
アルデヒド及びフェニル酢酸誘導体を反応させる。
【００２９】式(II)で表される化合物と式(j′)で表さ
れる化合物との縮合は、アルコール溶液中で、触媒とし
て金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド、カ
リウムt-ブトキシド、又は金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムを用い、約 0℃から約 100℃の範囲の温度で
行うことができる。好ましくは、室温にてエタノール溶
液中でナトリウムエトキシドの存在下、後者の各酸性水
素に対して約1モル当量を用いて、等モル量の反応成分
を縮合させる。
【００３０】式(I) で表される化合物は、既知の方法に
より式(I)で表される別の化合物に変換することができ
る。例えば、1個又はそれ以上のR１置換基が水素である
式(I)で表される化合物を得るための、1個又はそれ以上
のR１ 置換基が C１-C６のアルキル基である式(I)で表
される化合物の脱エーテル化は、有機化学に於て既知の
方法により行うことができる。フェノール性メチルエー
テルの場合、例えば三臭化硼素を用いて、Tetrahedron
24, 2289 (1968)にJ.F.N.McOmieにより記載されたよう
に開裂させることができる。各エーテル基に対して約1
モルの三臭化硼素を、潜在的に塩基性の窒素又は酸素を
含む各基に対し割増したモルの試薬と共に用いることが
好ましい。反応は、約 -78℃からほぼ室温までの範囲の
温度で、不活性雰囲気例えば窒素の雰囲気下、塩化メチ
レン、ペンタン又はベンゼンのような不活性な有機溶媒
中で行うことができる。
【００３１】1個又はそれ以上のR１置換基はC２-C６ の
アルカノイル基である式(I)で表される化合物を得るた
めの、1個又はそれ以上のR１置換基が水素である式(I)
で表される化合物のアシル化は、適当なカルボン酸の反
応性誘導体、例えば無水物又はハロゲン化物を用い、塩
基性試薬の存在下、約0℃から約50℃の範囲の温度での
反応により行うことができる。アシル化は、好ましくは
ピリジンのような有機塩基の存在下それぞれの無水物を
用いた反応により行うことができる。
【００３２】同様に、Rが式
【００３３】
【化２０】 又は-CH=CH-COOH である式(I) で表される化合物の、R
が式
【００３４】
【化２１】 又は -CH=CH-CONH２である式(I) で表される別の化合物
への変換は、それぞれ既知の方法により行うことができ
る。例えば、カルボン酸の反応性誘導体例えば適当なハ
ロゲン化物、好ましくは塩化物を、約 5℃から約40℃の
範囲の温度で水酸化アンモニウム水溶液と反応させるこ
とができる。
【００３５】式(I)で表される化合物の任意の塩化、塩
から遊離の化合物への変換、及び異性体混合物から単一
の異性体への分離は、常法により行うことができる。
【００３６】例えば、幾何異性体例えばシス異性体及び
トランス異性体混合物の分離は、適当な溶媒からの分別
晶出により、又はカラムクロマトグラフィーもしくは高
圧液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフ
ィーにより行うことができる。
【００３７】式(II)で表される化合物は、式(III)で表
される化合物から既知の方法により得ることができる。
【００３８】
【化２２】
【００３９】（ここでY,R１,R２ 及びnは、先に定義し
たとおりである）。
【００４０】例えば、式(III)で表されるフェノール性
化合物は、ライマー-ティーマンの既知の方法により水
又はアルコール性水溶液中でクロロホルム及びアルカリ
性水酸化物で処理することができる。出発物質が芳香族
メチルエーテルである場合、N.S.Narasimhan等によりTe
trahedron 31, 1005 (1975) に記載された方法を適用す
ることができる。従って、式(III)で表されるメチルエ
ーテルは、還流エーテル中でブチルリチウムでリチウム
化される。N-メチルホルムアニリドで有機金属化合物を
処理することによりホルミル誘導体が供給される。式(I
II) で表される化合物は、既知であるか、既知の化合物
から既知の方法により得ることができる。
【００４１】薬理学 本発明の化合物は、特異的なチロシンキナーゼ阻害活性
を有する。従って、癌及び他の病的増殖状態の治療に利
用することができる。
【００４２】新生物形質転換の分子レベルに於る近年の
研究により、異常な発現が腫瘍形成を引き起こす腫瘍遺
伝子と命名された遺伝子のファミリーが同定されてき
た。
【００４３】例えば、RNA腫瘍ウィルスは、発現により
感染細胞の新生物形質転換を決定する、かかる腫瘍遺伝
子配列を有する。pp60v-src，p70gag-yes，p130gag-fps
及びp70gag-fgrのような、腫瘍遺伝子によってコードさ
れる蛋白質のいくつかは、蛋白質チロシンキナーゼ活性
を示す、即ち、アデノシン三燐酸（ATP)から蛋白質基質
中のチロシン残基へのγ-燐酸の転移を触媒する。成長
因子受容体のいくつか、例えばPDGF，EGF，α-TGF及び
インシュリンの受容体は、正常細胞に於てチロシンキナ
ーゼ活性を示す。成長因子(GF)の結合により、受容体チ
ロシンキナーゼが活性化し自己燐酸化を行いチロシン上
の隣接する分子を燐酸化する。
【００４４】従って、これらのチロシンキナーゼ受容体
の燐酸化がシグナル変換に於て重要な役割を演じている
こと、又正常細胞に於るチロシンキナーゼ活性の主な機
能が細胞増殖の調節にあることが考えられる。過剰生産
される及び／又は変化した基質特異性を示す腫瘍遺伝子
チロシンキナーゼによるこの活性の混乱により、増殖調
節の喪失及び／又は新生物転換が起こり得る。よって、
チロシンキナーゼの特異的なインヒビターは、発癌のメ
カニズム、細胞増殖及び分化の研究に有用であり、癌及
び他の病的増殖状態の予防及び化学療法に有効である。
【００４５】これらの化合物のチロシンに特異的なプロ
ティンキナーゼ活性は、例えばB. Ferguson等によりJ.B
iol.Chem. 1985,260,3652に記載されたインビトロ試験
に於て活性である事実により示される。
【００４６】用いた酵素はエーベルソンチロシンキナー
ゼp60v-ablである。その生産及び分離は、B. Ferguson
等（前出）方法を改変して行う。基質としてα- カゼイ
ン又は(Val５)-アンジオテンシンを用いる。インヒビタ
ーは、酵素とともに25℃で5分間予備保温する。反応条
件は、100mM MOPS緩衝液、10mM MgCl２、2μM(γ−３ ２
P)ATP (6Ci/mmol)、1mg/ml α- カゼイン［代用基質は
(Val５)アンジオテンシンII］及び7.5μg/mlの酵素、全
量30μlでpH 7.0である。
【００４７】反応は25℃で10分間保温する。蛋白質をト
リクロル酢酸で沈殿させ、次に高速濾過し、液体シンチ
レーションカウンターにより燐酸化基質を定量する。別
法として、反応混合物をドデシル硫酸ナトリウム- ポリ
アクリルアマイドゲル電気泳動に供し、切り取ったスポ
ットのＰ３２カウント又はオートラジオグラフィーによ
り燐酸化基質を測定する。
【００４８】本発明の化合物は、高活性及び低毒性なの
で医療に安全に用いることができる。
【００４９】例えば、単一投与の投与量の増加により決
定され、治療後 7日目に測定されるマウスに於る本発明
の化合物のおよその急性毒性（LD５０）は、問題になら
ないことがわかった。
【００５０】本発明の化合物は、種々の投与形態、例え
ば経口的に錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液又は懸濁液の
形で、直腸から坐薬の形で、非経口的（parenterally）
に例えば静脈注射もしくは注入又は筋肉内注射により、
又は局所的に投与することができる。
【００５１】投与量は、患者の年齢、体重、状態及び投
与経路に依存し、例えば成人に経口的に投与する場合の
投与量は、一日に1〜5回、一回当り約10mgから約150-20
0mgの範囲である。
【００５２】当然のことながら、これらの投与計画は、
最適の治療反応を提供するために調整することができ
る。
【００５３】本発明は、医薬的に許容され得る賦形剤
（担体又は希釈剤）と共に本発明の化合物を含む医薬用
組成物を包含する。
【００５４】本発明の化合物を含有する医薬用組成物
は、通常、常法に従って調製され、医薬的に適当な形態
で投与される。
【００５５】例えば、固形の経口形態は、有効化合物と
ともに希釈剤（例えば乳糖、デキストロース、庶糖、セ
ルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉）、滑沢剤
（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又は
ポリエチレングリコール）、結合剤（例えば澱粉類、ア
ラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、離散剤
（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウ
ムグリコール酸スターチ）、飽和剤、着色料、甘味料、
湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリ
ル塩）、及び通常製剤で用いられる無毒かつ医薬的に不
活性な物質を含有することができる。当該医薬用調製物
は、既知の方法例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化又
はフィルムコーチング処理の方法により製造することが
できる。
【００５６】経口投与用分散液は、例えばシロップ、エ
マルジョン及び懸濁液の形にすることができる。
【００５７】シロップは、担体として例えば庶糖又は庶
糖とグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソル
ビトールを含有することができる。
【００５８】懸濁液及びエマルジョンは、担体として例
えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又
はポリビニルアルコールを含有することができる。
【００５９】筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、有効化合
物とともに医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、
オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えば
プロピレングリコール、及び必要に応じて適量のリドカ
イン塩酸塩を含有することができる。静脈注射もしくは
注入用溶液は、担体として例えば滅菌水を含有すること
ができるが、好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形であ
る。
【００６０】座薬は、有効化合物とともに医薬的に許容
され得る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
表面活性剤又はレシチンを含有することができる。
【００６１】局所適用用組成物、例えばクリーム、ロー
ション又はペーストは、有効成分と通常の油性剤又は乳
剤とを混合することにより調製することができる。
【００６２】以下に実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。
【００６３】
【実施例】実施例１ 2-シアノ-3-(8-ヒドロキシキノリン-5- イル）アクリル
アミド ［I,Y=E, R=a,R１=R２=H,n=1,R３= NH２］ 無水エタノール（20 ml ）に溶解させた5-ホルミル-8-
ヒドロキシキノリン（173mg,1mmol）、シアノアセトア
ミド（92mg，1.1mmol）及びピペリジン（60mg, 0.7mmo
l）溶液を50℃で4時間加熱した。反応混合物を0-5℃に
冷却し、沈殿物を濾過し、残渣を氷冷したエタノールで
洗浄した後真空乾燥させた。純粋な表記化合物が70％の
収率（167mg）で得られた。高純度の化合物がエタノー
ルからの晶出により得られた（m.p.275℃）。 C１３Ｈ９Ｎ３Ｏ２ 理論値：C65.27 H3.79 N17.56 実測値：C65.15 H3.65 N17.49 ＭＳm/z：239 ＩＲcm−１(KBr)：3100-3600(NH,OH),2200(CN),1690(CO
NH２),1610,1590,1560,1510(C=C) 上記の手順により以下の化合物が調製できる：2-シアノ
-3-(2-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-
シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリルアミ
ド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリ
ルアミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル）
アクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-
イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフ
チ-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキ
シ-5,6,7,8- テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリルア
ミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒド
ロナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒ
ドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリ
ルアミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラ
ヒドロナフチ-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(3
-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）ア
クリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テ
トラヒドロナフチ-2-イル）アクリルアミド、2-シアノ-
3-(3-ヒドロキシキノリン-2-イル）アクリルアミド、2-
シアノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-2-イル）アクリルア
ミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシキノリン-3-イル）ア
クリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-3-
イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシキノ
リン-4-イル）アクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロ
キシキノリン-4-イル）アクリルアミド、3-[(1-ナフチ
ル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(2-ヒドロキシ-1
-ナフチル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(3-ヒド
ロキシ-1- ナフチル）メチレン]-2-オキシンドール、3-
[(4-ヒドロキシ-1-ナフチル）メチレン]-2-オキシンド
ール、3-[(2-ナフチル）メチレン]-2-オキシンドール、
3-[(1-ヒドロキシ-2-ナフチル）メチレン]-2-オキシン
ドール、3-[(3-ヒドロキシ-2-ナフチル）メチレン]-2-
オキシンドール、3-[(4-ヒドロキシ-2-ナフチル）メチ
レン]-2-オキシンドール、3-[(5,6,7,8-テトラヒドロナ
フチ-1- イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(2-ヒ
ドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）メチレ
ン]-2-オキシンドール、3-[(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テ
トラヒドロナフチ-1-イル）メチレン]-2-オキシンドー
ル、3-[(4-ヒドロキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフチ-1
-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(5,6,7,8-テ
トラヒドロナフチ-2- イル）メチレン]-2-オキシンドー
ル、3-[(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-
イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(3-ヒドロキシ
-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）メチレン]-2-オ
キシンドール、3-[(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒド
ロナフチ-2-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-
[(キノリン-5-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-
[(6-ヒドロキシキノリン-5- イル）メチレン]-2-オキシ
ンドール、3-[(7-ヒドロキシキノリン-5-イル）メチレ
ン]-2-オキシンドール、3-[(8-ヒドロキシキノリン-5-
イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(キノリン-6-
イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(5-ヒドロキシ
キノリン-6-イル）メチレン]-2-オキシンドール、3-[(7
-ヒドロキシキノリン-6-イル）メチレン]-2-オキシンド
ール、3-[(8-ヒドロキシキノリン-6-イル）メチレン]-2
-オキシンドール、3-[(1,4-ジヒドロキシ-5,6,7,8- テ
トラヒドロナフチ-2-イル）メチレン]-2-オキシンドー
ル C１９Ｈ１７ＮＯ３ 理論値：C74.25 H5.58 N4.56 実測値：C74.01 H5.74 N4.48 ＭＳ m/z：307 ＩＲ cm−１(KBr)：3500-3100(OH,NH),1670(CO),1605
(C=C)、3-[(キノリン-2- イル）メチレン]-2-オキシン
ドール C１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ 理論値：C79.39 H4.44 N10.29 実測値：C79.29 H4.45 N10.25 ＭＳ m/z：272 ＩＲ cm−１(KBr)：3180(NH),1710(CO),1620-1595-150
5(C=C,C=N)、3-[(4-ヒドロキシキノリン-2- イル）メチ
レン]-2-オキシンドール C１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ 理論値：C74.98 H4.20 N9.72 実測値：C74.66 H4.25 N9.38 ＭＳ m/z：288 ＩＲ cm−１(KBr)：3430(OH,NH),1675(CO),1630(C=C)1
595-1580-1530-1515(arom)、3-[(キノリン-4-イル）メ
チレン]-2-オキシンドール C１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ 理論値：C79.39 H4.44 N10.29、
3-[(キノリン-3- イル）メチレン]-2-オキシンドール C１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ 理論値：C79.39 H4.44 N10.29 実測値：C79.20 H4.71 N10.14 ＭＳ m/z：272 ＩＲ cm−１(KBr)：3500-3100(NH),1695(CO),1620-158
0-1500 (C=C, C=N)、4-[(インドール-3- イル）メチレ
ン]-1-フェニル- ピラゾリジン-3,5- ジオン C１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 理論値：C71.27 H4.32 N13.85 実測値：C71.05 H4.33 N13.64 ＭＳ m/z：303 ＩＲ cm−１(KBr)：3600-3100(NH),1705-1650(CONH)，
1600-1580-1500(arom)、及び 5-[(インドール-3-イル）メチレン]-ヒダントイン C１２Ｈ９Ｎ３Ｏ２ 理論値：C63.43 H3.99 N18.49 実測値：C63.20 H3.71 N18.31 ＭＳ m/z：227 ＩＲ cm−１(KBr)：3600-3100(NH),1740-1700-1650 (C
ONH),1620-1580-1530 (C=C)。
【００６４】実施例２ 2-シアノ-3-(2-ヒドロキシナフチ-1- イル）チオアクリ
ルアミド ［I,Y=A，R=c,R１=R２=H,n=1] 2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(172mg,1mmol)、2-シ
アノチオアセトアミド（110mg,1.1mmol)、N,N-ジエチル
アミノエタノール(23mg,0.2mmol)及び15mlのエタノール
の混合物を窒素雰囲気下で還流させながら30分間撹拌し
た。次いで混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、氷冷エタ
ノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。このように
してほぼ純粋な表記化合物を85％の収率(1080 mg) で得
た。エタノールからの再晶出により非常に純粋な試料を
得た。 C１４Ｈ１０Ｎ２ＯＳ 理論値：C66.12 H3.96 N11.01
S12.61 実測値：C66.05 H3.85 N10.95 S12.55 ＭＳ m/z：254 ＩＲ cm−１(KBr)：3300-2500(NH,OH),2020(CN),1640
(C-N,N-H),1600-1560-1510(C=C) 上記の手順により以下の化合物が調製できる：2-シアノ
-3-(3-ヒドロキシナフチ-1-イル）チオアクリルアミ
ド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-1-イル）チオア
クリルアミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イ
ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナ
フチ-2-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒ
ドロキシナフチ-2-イル）チオアクリルアミド、2-シア
ノ-3-(2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-
イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ
-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1- イル）チオアクリル
アミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒ
ドロナフチ-1- イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3
-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2- イ
ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-
5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2- イル）チオアクリルア
ミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒド
ロナフチ-2- イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-
(3-ヒドロキシキノリン-2-イル）チオアクリルアミド、
2-シアノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-2-イル）チオアク
リルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシキノリン-3-イ
ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシキ
ノリン-3-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(2-
ヒドロキシキノリン-4-イル）チオアクリルアミド、2-
シアノ-3-(3-ヒドロキシキノリン-4-イル）チオアクリ
ルアミド、及び2-シアノ-3-(8-ヒドロキシキノリン-5-
イル）チオアクリルアミド。 C１３Ｈ９Ｎ３ＯＳ 理論値：C61.16 H 3.55 N 16.46 実測値：C60.99 H3.59 N16.26 ＭＳ m/z：255 ＩＲ cm−１(KBr)：3440 (OH),3330-3180(NH),2220(C
N), 1650(NH), 1610-1570-1510(C=C,C=N)。
【００６５】実施例３ 2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル）アクリル酸 [I,Y=A,R=a,R１=R２=H,R３=OH,n=1] 乾燥ジオキサン(2ml)に溶解させた1-ヒドロキシ-2-ナフ
トアルデヒド(172mg,1mmol)及びシアノ酢酸（85mg,1 mm
ol)の混合物に、ピペリジン(42mg, 0.5mmol)を0-5℃で
滴下した。この混合液を一晩室温に保った。生じた結晶
を濾過し、クロロホルムから再晶出させた。このように
して200mgの純粋な表記化合物を90％の収率で得た。 C１４Ｈ８ＮＯ２ 理論値：C75.33 H4.06 N6.28 実測値：C75.20 H3.95 N6.15 ＭＳ m/z：223 ＩＲ cm−１(KBr)：3300-2500(COOH,OH),2200(CN),169
0（COOH）,1600-1560-1510(C=C) 上記の手順に従って適当なアルデヒド誘導体から出発し
て以下の化合物を調製することができる：2-シアノ-3-
(2-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シアノ-3
-(3-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シアノ-
3-(4-ヒドロキシナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シアノ
-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シア
ノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シ
アノ-3-(2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-
イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8
-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シアノ-3
-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）
アクリル酸、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テト
ラヒドロナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-
ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）アク
リル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒ
ドロナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒド
ロキシキノリン-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-
ヒドロキシキノリン-2- イル）アクリル酸、2-シアノ-3
-(2-ヒドロキシキノリン-3-イル）アクリル酸、2-シア
ノ-3-(4-ヒドロキシキノリン-3-イル）アクリル酸、2-
シアノ-3-(2-ヒドロキシキノリン-4-イル）アクリル
酸、及び2-シアノ-3-(3-ヒドロキシキノリン-4-イル）
アクリル酸。
【００６６】実施例４ 3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
ル）アクリル酸 [I,Y=B,R=i,R１=R２=H,R３=OH,n=1] 1-ヒドロキシ-5,6,7,8- テトラヒドロ-2- ナフトアルデ
ヒド(176 mg,1mmol)、マロン酸(208mg,2mmol)、ピペリ
ジン(85 mg,1mmol) 及びピリジン(1ml)の混合物を100℃
で 3時間熱し30分間還流させた。次にこの混合物を冷却
し氷及び塩酸上に注いだ。沈殿物を濾過により分離した
後エタノールから再晶出させた。このようにして得た純
粋な表記化合物の収率は 80%(174mg)であった。
【００６７】C１３Ｈ１４Ｏ３ 理論値：C71.54 H6.46 実測値：C71.35 H6.30 ＭＳ m/z：218 ＩＲ cm−１(KBr)：3300-2500(COOH,OH),1690(COOH),1
640(C=C)
【００６８】実施例５ 2-(4- ヒドロキシフェニル)-3-（ナフチ-2-イル）アク
リル酸 [I,Y=A,R=i,R２=H,R３=OH,n=0 ] 2-ナフトアルデヒド(156mg,1 mmol)、4-ヒドロキシフェ
ニル酢酸(152 mg,1mmol)、トリエチルアミン(101mg,1mm
ol)及び無水酢酸(510mg, 5mmol)の混合物を 100℃で5時
間加熱した。
【００６９】この混合液を冷却後、希塩酸で処理し次い
で酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、希釈した水
酸化ナトリウム溶液で再抽出した。水の相を分離し塩酸
で沈殿させることにより粗生成物を分離した。イソプロ
パノールからの晶出により純粋な表記化合物を60％の収
率(174 mg)で得た。 C１９Ｈ１４Ｏ３ 理論値：C78.60 H4.86 実測値：C78.69 H4.89 ＭＳ m/z：290 ＩＲ cm−１(KBr)：3600-2500（OH,COOH）,1680（COO
H）,1600,1585,1510(C=C) 同様の手順により以下の化合物を調製することができ
る：2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-( キノリン-3-イル）
アクリル酸 C１８Ｈ１３ＮＯ３ 理論値：C74.21 H4.50 N4.81 実測値：C73.85 H4.37 N1.53 ＭＳ m/z：291 ＩＲ cm−１(KBr)：3380(OH),3100-1800(COOH),1670
(COOH)1605,1580,1510 (C=C) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-( ナフチ-1-イル）アクリ
ル酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロナフチ-1-イル）アクリル酸、2-(4-ヒドロキシフェ
ニル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）アクリ
ル酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(キノリン-2-イ
ル）アクリル酸、及び2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(キ
ノリン-4-イル）アクリル酸。
【００７０】実施例６ 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-( ナフチ-2- イル）アク
リルアミド [I,Y=A,R=i,R２＝Ｈ１,R３＝NH２,n=0] 2-ナフトアルデヒド(156mg,1 mmol)、4-ヒドロキシフェ
ニル酢酸(152mg,1mmol)、トリエチルアミン(101mg,1mmo
l)及び無水酢酸(510mg,5mmol)の混合物を100℃で5時間
加熱した。この混合物を冷却後、希塩酸で処理し、次い
で酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム溶
液で抽出した。水の層の分離後、塩酸で沈殿させること
により粗カルボン酸を分離した。
【００７１】ベンゼン(5ml)に溶解させた塩化チオニル
(1190mg,10mmol）で2時間煮沸処理することにより、粗
カルボン酸をその酸塩化物に変換させた。粗酸塩化物
を、真空で蒸発乾固後、希釈した水酸化アンモニウムと
室温で1時間反応させることによりアミドに変換させ
た。濾過、洗浄及び真空乾燥により粗生成物を得た。イ
ソプロパノールから晶出より純粋な表記化合物を50％の
収率（145mg）で得た。 C１９Ｈ１５ＮＯ２ 理論値：78.87 H5.23 N4.84 実測値：C78.71 H5.09 N4.65 ＭＳ m/z：289 ＩＲ cm−１(KBr)：3600-3100 (OH,NH),1650(CONH)，1
610,1560,1510(C=C) 上記の手順により以下の化合物を調製することができ
る：2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(キノリン-3-イル）
アクリルアミド C１８Ｈ１４ＮＯ２ 理論値：C74.47 H4.86 N9.65 実測値：C74.32 H4.71 N9.51 ＭＳ m/z：290 ＩＲcm−１(KBr)：3450, 3320(NH), 3500-2300(OH), 16
65(CONH), 1615, 1565,1510, 1490 (C=C,C=N) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(ナフチ-1-イル）アクリ
ルアミド、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(5,6,7,8-テト
ラヒドロナフチ-1-イル）アクリルアミド、2-(4-ヒドロ
キシフェニル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
ル）アクリルアミド、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(キ
ノリン-2-イル）アクリルアミド、及び2-(4-ヒドロキシ
フェニル)-3-(キノリン-4-イル）アクリルアミド。
【００７２】実施例７ 2-(4- ヒドロキシフェニル)-3-( ナフチ-2- イル）アク
リロニトリル [I,Y=A,R=j,R２=H,n=0] 乾燥エタノール(2ml)に溶解させた 2- ナフトアルデヒ
ド(156mg,1mmol)及び4-ヒドロキシベンジルシアニド(13
3mg,1mmol)に、冷却しながらナトリウムエトキシド(204
mg,3mmol）を分けて加え、その結果できた溶液を室温で
96時間保った。次いで、この溶液を氷及び希塩酸の混合
物上に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、氷冷した水性エ
タノールで洗浄し、真空乾燥器で乾燥させた。このよう
にして純粋な表記化合物を80％の収率(217mg)で得た。 C１９Ｈ１３ＮＯ 理論値：C84.11 H4.83 N5.16 実測値：C83.91 H4.87 N 4.86 ＭＳ m/z：271 ＩＲ cm−１(KBr)：3340(OH),2220(CN),1605,1585,151
0(C=C)
【００７３】実施例８ 2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフ
チ-2- イル）アクリルアミド [I,Y=B,R=a,R１=R２＝H,R３＝NH２,n=1] この脱エーテル化の実施例に用いる出発材料は、実施例
１で述べた手順により得ることができる2-シアノ-3-(1-
メトキシ-5,6,7,8- テトラヒドロナフチ-2-イル) アク
リルアミドである。
【００７４】無水ジクロロメタン(10ml) に溶解させた2
-シアノ-3-(1-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2
-イル)アクリルアミド(256mg,1mmol)溶液に、窒素雰囲
気下、-78℃で10分間にわたって、ジクロロメタン(3ml,
3mmol)に溶解させた三臭化硼素(1.0M) 溶液を撹拌しな
がら加えた。その結果できた混合液を-78℃で更に1時間
撹拌した後、室温にまで温めた。20-25℃で1.5時間撹拌
した後、混合液を -10℃まで冷却し、次いで10分間にわ
たって水を滴下して反応を止めた。酢酸エチル(10 ml)
の添加後、有機層を分離し、水で洗浄し、Na２SO４で乾
燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をエタノールか
ら晶出した。このようにして 169 mg の表記化合物（収
率 70%）を得た。 C１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ 理論値：C69.40 H5.82 N11.56 実測値：C69.30 H5.85 N11.41 ＭＳ m/z：242 ＩＲ cm−１(KBr)：3500-3100(H,OH),2210(CN),1685(C
ONH２),1610,1590,1560 該当するフェノール性メチルエーテルから出発して上記
の手順により、実施例1,2及び3に記載の化合物を得るこ
とができる。
【００７５】実施例９ 2-シアノ-3-(1-アセトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフ
チ-2-イル)アクリルアミド [I-Y=B,R=a,R１＝COCH３,R２=H,R３＝NH２,n=1] このアシル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１で
述べた手順により得ることができる2-シアノ-3-(1-ヒド
ロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル)アクリル
アミドである。
【００７６】乾燥ピリジン(0.5ml)に溶解させた2-シア
ノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
ル) アクリルアミド(242mg,1mmol)の冷却溶液に、無水
酢酸(204mg,2mmol)を加え、この混合物を一晩0-5℃に保
った。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロ
メタンに溶解させ、有機層を水で洗浄後、減圧乾燥させ
た。粗生成物をクロロホルム／メタノールから晶出させ
純粋な表記化合物を90％の収率(256mg)で回収した。 C１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ 理論値：C67.59 H5.67 N9.85 実測値：C67.41 H5.45 N9.71 ＭＳ m/z：284 ＩＲ cm−１(KBr)：3300-3200(NH),2200(CN),1750（CH
３COO),1690(CONH２),1610，1590,1560 上記手順により、実施例1-9に於て得たフェノール類を
該当するC２-C６アルカノイル誘導体に変換することが
できる。
【００７７】実施例10 各錠が0.150gの重量で有効成分25mgを含有する錠剤は、
以下の如く製造することができる：
【００７８】組成（錠剤一万個分）： 2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル） アクリルアミド 250g 乳 糖 800g コーンスターチ 415g タルク粉末 30g ステアリン酸マグネシウム 5g
【００７９】2-シアノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イ
ル）アクリルアミド、乳糖及び半量のコーンスターチを
混合した後、混合物を0.5mmメッシュの篩にかけた。コ
ーンスターチ(10g)を温水(90ml)に懸濁させ、その結果
できたペーストを用いて粉末を顆粒化させた。顆粒を乾
燥させ、1.4mmメッシュの篩上で粉砕し、次いでコーン
スターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウム
を加え、十分混合して錠剤に加工した。
【００８０】実施例11 各カプセルに有効成分20mgを含有する0.200g重量の組成
分を封入したカプセルを調製した。
【００８１】カプセル500個分の組成： 2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-イル） アクリルアミド 10g 乳 糖 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g
【００８２】この組成物を各カプセル当り0.200g重量
で、2個の分割部分からなる硬ゼラチンカプセルにカプ
セル化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4155 31/4155 31/4178 31/4178 31/425 31/425 31/44 31/44 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 327/44 Ｃ０７Ｃ 327/44 Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 215/12 215/12 215/20 215/20 401/06 401/06 403/06 403/06 (72)発明者 アントニオ・ロンゴ イタリー国、20131・ミラン・ビア・ポル ポラ・160 (72)発明者 マリステラ・コロンボ イタリー国、20090・セサノ・ボスコーネ （ミラン）、ビア・ロツシーニ・12

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ［式中、Yは(A)及び(B)から選ばれる二環式構造であ
    り、 【化２】 Rは式(a),(b)又は(c)で表される基であり、 【化３】 （ここで、R３は-OHである）、R１は水素、C１-C６のア
    ルキル基又はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水
    素、ハロゲン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であ
    り、Yが環構造(A)である場合、nは0又は1から3までの整
    数であり、Yが環構造(B)である場合、nは0,1又は2であ
    る］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩
    であって、置換基R,OR１及びR２は、それぞれ独立して
    二環式構造(A)のアリール部分上のいずれにあってもよ
    く、二環式構造(B)ではベンゼン部分のみ置換されても
    よく、及びYが環構造（A）である場合Rは上記（a）又は
    （b）以外のものである、該化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 R１が水素、C１-C４のアルキル基又はC
    ２-C４のアルカノイル基であり、R２が水素である、請
    求項１に記載の式(I)で表される化合物又は医薬的に許
    容され得るその塩。
  3. 【請求項３】 R１及びR２は水素である、請求項１に記
    載の式(I)で表される化合物又は医薬的に許容され得る
    その塩。
  4. 【請求項４】 必要に応じてZ-ジアステレオマー又はE-
    ジアステレオマーのいずれか、又は該ジアステレオマー
    のZ,E-混合物である、以下の化合物から成る群から選ば
    れる化合物：2-シアノ-3-(2-ヒドロキシナフチ-1-イ
    ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナ
    フチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒ
    ドロキシナフチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-シア
    ノ-3-(1-ヒドロキシナフチ-2-イル）チオアクリルアミ
    ド、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシナフチ-2-イル）チオア
    クリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシナフチ-2-イ
    ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-
    5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル酸、2-
    シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-
    1-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,
    7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）アクリル酸、2-シア
    ノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イ
    ル）アクリル酸、2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-
    テトラヒドロナフチ-2-イル）アクリル酸、2-シアノ-3-
    (4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）
    アクリル酸、2-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-5,6,7,8-テト
    ラヒドロナフチ-1-イル）チオアクリルアミド、2-シア
    ノ-3-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イ
    ル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-
    5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル）チオアクリルア
    ミド、2-シアノ-3-(1-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒド
    ロナフチ-2-イル）チオアクリルアミド、2-シアノ-3-(3
    -ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル）チ
    オアクリルアミド、2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8
    -テトラヒドロナフチ-2-イル）チオアクリルアミド、及
    び医薬的に許容され得るそれらの塩。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式(I)で表される化合
    物又はその医薬的に許容され得る塩の製法であって、式
    (II) 【化４】 ［式中、Y,R１,R２及びnは請求項１で定義したとおりで
    ある］で表されるアルデヒドを、式(a′),(b′)又は
    (c′) 【化５】 ［式中、R３請求項１で定義したとおりである］で表わ
    される化合物と縮合させ、及び必要に応じて式(I)で表
    される化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換する
    こと、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変換
    すること、及び／又は必要に応じて式(I)で表される化
    合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離することを含
    んで成ることを特徴とする該製法。
  6. 【請求項６】 医薬的に許容され得る添加剤又は希釈
    剤、及び有効成分として一般式(I) 【化６】 ［式中、Yは(A)及び(B)から選ばれる二環式構造であ
    り、 【化７】 Rは式(a),(b)又は(c)で表される基であり、 【化８】 （ここで、R３は-OHである）、R１は水素、C１-C６のア
    ルキル基又はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水
    素、ハロゲン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であ
    り、Yが環構造(A)である場合、nは0又は1から3までの整
    数であり、Yが環構造(B)である場合、nは0,1又は2であ
    る］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩
    であって、置換基R,OR１及びR２は、それぞれ独立して
    二環式構造(A)のアリール部分上のいずれにあってもよ
    く、二環式構造(B)ではベンゼン部分のみ置換されても
    よく、及びYが環構造（A）である場合Rは上記（a）以外
    のものである、該化合物又はその塩を含んでなる医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 チロシンキナーゼインヒビターとしての
    用途に用いる、一般式(I) 【化９】 ［式中、Yは(A)及び(B)から選ばれる二環式構造であ
    り、 【化１０】 Rは式(a),(b)又は(c)で表される基であり、 【化１１】 （ここで、R３は-OHである）、R１は水素、C１-C６のア
    ルキル基又はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水
    素、ハロゲン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であ
    り、Yが環構造(A)である場合、nは0又は1から3までの整
    数であり、Yが環構造(B)である場合、nは0,1又は2であ
    る］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩
    であって、置換基R,OR１及びR２は、それぞれ独立して
    二環式構造(A)のアリール部分上のいずれにあってもよ
    く、二環式構造(B)ではベンゼン部分のみ置換されても
    よく、及びYが環構造（A）である場合Rは上記（a）以外
    のものである、該化合物又はその塩。
  8. 【請求項８】 一般式(I) 【化１２】 ［式中、Yは(A)及び(B)から選ばれる二環式構造であ
    り、 【化１３】 Rは式(a),(b)又は(c)で表される基であり、 【化１４】 （ここで、R３は-OHである）、R１は水素、C１-C６のア
    ルキル基又はC２-C６のアルカノイル基であり、R２は水
    素、ハロゲン、シアノ基又はC１-C６のアルキル基であ
    り、Yが環構造(A)である場合、nは0又は1から3までの整
    数であり、Yが環構造(B)である場合、nは0,1又は2であ
    る］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩
    であって、置換基R,OR１及びR２は、それぞれ独立して
    二環式構造(A)のアリール部分上のいずれにあってもよ
    く、二環式構造(B)ではベンゼン部分のみ置換されても
    よい該化合物又はその塩を含んでなるチロシンキナーゼ
    阻害剤。
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