CN110684011B - 乙交酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乙交酯的制备方法，主要解决现有技术中存在的收集过程中乙交酯容易发生副反应的问题。通过采用乙交酯的制备方法，其特征在于，包括：解聚反应时，将解聚反应产生的乙交酯与溶剂混合形成液体混合物，并将所形成的液体混合物的温度保持在65～95℃；然后在剪切条件下冷却所得的液体混合物，得到乙交酯晶体的步骤；其中，所述溶剂与乙交酯互不相溶的技术方案，较好地解决了该问题，可用于高纯度乙交酯的工业化生产中。

Description

乙交酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种乙交酯的制备方法。

背景技术

乙交酯是由两分子乙醇酸脱水生成的环状酯，是用于制备聚乙醇酸(PGA)的单体。聚乙醇酸是一种重要的生物可降解性聚酯材料，在生物酶的催化作用下，可以降解为乙醇酸，参与人体的新陈代谢，因此聚乙醇酸被广泛用于手术缝合线、人工组织、药物控释等生物医用材料领域。聚乙醇酸的合成方法大致分为两类，一种路线是由乙醇酸直接缩聚得到，也称为一步法，此种方法得到的聚合物通常分子量较低，加工强度较差，不适合用于医用材料领域；另一种方法是首先将乙醇酸先缩聚得到分子量并不高的聚乙醇酸，然后将其解聚得到乙交酯，再由乙交酯聚合制备聚乙醇酸，此路线称为两步法，可以得到高分子量的聚合物，是主要用来制备医用手术线材料的方法，一种具体的制备方法如下：

(1)首先在常压下将乙醇酸逐渐加热进行缩聚反应并脱除反应生成的水，在出水量达到一定程度后再在减压条件下进一步地脱除水分得到分子量更高的缩聚产物。

(2)在减压条件下将乙醇酸预聚物和催化剂，如氯化亚锡，一同加热至230℃至280℃，收集反应生成乙交酯蒸气，冷却后获得黄色的固体粗产物，本专利称之为粗乙交酯。

上述反应所得的粗乙交酯中通常包含了水、乙醇酸、乙醇酸低聚物等各种杂质，需要通过提纯精制方可得到纯度满足聚合需求的乙交酯。工业上为了方便将乙交酯转移进行精制，需要将乙交酯以液相的形式加热保存转移，而乙交酯在加热的条件下容易发生水解和自聚合等副反应，会降低乙交酯的收率，同时生成的副产物也会给后续的精制工艺增加负担。

吴羽公司在其专利CN101616907中报道了一种乙交酯的制备方法，将缩聚得到的聚乙醇酸和高沸点的解聚溶剂如二甘醇二丁基醚一起加热蒸出，再保持在90℃下分液，然后用正己烷涮洗分液得到的乙交酯相除去乙交酯中残存的解聚溶剂。此方法虽然提高了解聚过程的散热效果。但是需要将大量的高沸点溶剂和乙交酯一起蒸出，会消耗较多的能量，不符合经济环保的理念。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中在制备乙交酯自聚、水解等副反应较多，得到的乙交酯的端羧基含量高的问题，提供一种乙交酯的制备方法，通过在解聚反应时收集乙交酯并将其和高沸点溶剂混合搅拌，然后进行结晶的方法，大大降低了副反应的发生，具有得到的乙交酯端羧基含量低、收率高的优点。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：一种乙交酯的制备方法，包括：解聚反应时(即解聚反应过程中)，将解聚反应产生的乙交酯与溶剂混合形成液体混合物，并将所形成的液体混合物的温度保持在65～95℃；然后在剪切条件下冷却所得的液体混合物，得到乙交酯晶体的步骤；其中，所述溶剂与乙交酯互不相溶。

上述技术方案中，所述制备方法优选包括以下步骤：

(1)将乙醇酸水溶液以及催化剂加入到反应釜中，进行缩聚反应，并在常压下蒸馏除水；

(2)在真空条件下，继续反应至反应物固化成乳白色，得到乙醇酸低聚物；

(3)将得到的乙醇酸低聚物发生解聚反应生成乙交酯；并将解聚过程得到的产物乙交酯进入装有与乙交酯不互溶的溶剂的收集罐中，保持收集罐体的温度在65～95℃直至反应结束，得到液体混合物；

(4)解聚反应结束后，将收集得到液体混合物降温、剪切使得乙交酯结晶析出，经过滤得到乙交酯晶体，再经洗涤、干燥，得到精制后的乙交酯

上述技术方案中，所述的步骤(1)中蒸馏除水的反应温度区间优选为110℃～180℃。

上述技术方案中，所述的步骤(1)中使用的催化剂优选氯化亚锡、辛酸亚锡、氧化锌、乙酰丙酮锌以及乙酰丙酮铁中的一种。

上述技术方案中，所述的步骤(2)中所述的真空条件在100Pa～8000Pa的范围，优选 3000Pa～5000Pa。

上述技术方案中，所述的步骤(3)中解聚反应的反应压力优选为100Pa～3000Pa，进一步优选为1000Pa～3000Pa；反应温度优选为220℃～280℃，进一步优选为240℃～270℃。

上述技术方案中，所述的步骤(3)中所述的与乙交酯不互溶的溶剂优选为熔点在70℃以上，沸点在150℃以上的有机溶剂；进一步优选为碳原子数大于等于6小于等于12的醇类溶剂，如正己醇、正庚醇、正辛醇等，以及聚乙二醇。

上述技术方案中，所述的步骤(3)中所述的与乙交酯不互溶的溶剂的体积优选为乙交酯体积的0.5-5倍，进一步优选为1-2倍。

上述技术方案中，所述的步骤(3)中保持收集罐体的温度优选在70℃～80℃之间。

上述技术方案中，在步骤(4)中，将乙交酯和溶剂的混合物降温至不高于20℃，以保证乙交酯充分结晶析出，所述剪切可以是搅拌等方式。

乙交酯中杂质主要为水、乙醇酸以及其低聚物，因此利用测定乙醇酸中端羧基含量的方法可以表征乙交酯中的杂质含量。利用酸碱滴定的方法可以测定精制前后的乙交酯中端羧基的含量。其操作描述如下。将乙交酯样品溶解于20mL左右的干燥二甲基亚砜中，待其溶解后向其中滴入数滴溴酚蓝指示剂溶液，溶液呈黄色。利用浓度为0.01632mol/L的氢氧化钠的苯甲醇溶液对其进行滴定，溶液颜色由黄色变为绿色时为终点。通过计算到达滴定终点时所用的氢氧化钠溶液的体积计算乙交酯中的端羧基含量。

采用本发明的技术方案，在解聚反应过程中，将产生的粗乙交酯收集到收集罐中，与不互溶的溶剂混合并保温，然后进行结晶的方法，粗乙交酯的端羧基含量大大降低，收率明显提高，精制后乙交酯的端羧基含量可达10^-6mol.g^-1，取得了较好的技术效果。

下面通过实施例对本发明作进一步阐述。

具体实施方式

【实施例1】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出，在收集瓶中加入300ml正辛醇，开启搅拌使得液相乙交酯和溶剂充分混合。保持收集罐温度在70℃下4小时，停止解聚反应，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。然后将收集罐中的液体缓慢降温，保持搅拌转速不变的情况下，将体系冷却至10℃，乙交酯结晶析出。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯 282g，收率88％，其中粗乙交酯的端羧基含量3.63×10^-4mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为7.10×10^-6mol.g^-1。

【实施例2】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出，在收集瓶中加入300ml十二醇，开启搅拌使得液相乙交酯和溶剂充分混合。保持收集罐温度在70℃下4小时，停止解聚反应，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。然后将收集罐中的液体缓慢降温，保持搅拌转速不变的情况下，将体系冷却至10℃，乙交酯结晶析出。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯 279g，收率87％。其中粗乙交酯的端羧基含量4.12×10^-4mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为7.65×10^-6mol.g^-1。

【实施例3】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出，在收集瓶中加入300ml聚乙二醇400，开启搅拌使得液相乙交酯和溶剂充分混合。保持收集罐温度在 70℃下4小时，停止解聚反应，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。然后将收集罐中的液体缓慢降温，保持搅拌转速不变的情况下，将体系冷却至10℃，乙交酯结晶析出。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯282g，收率88％，其中粗乙交酯的端羧基含量3.44×10^-4mol.g^-1mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为6.82×10^-6mol.g^-1。

【实施例4】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出，在收集瓶中加入400ml聚乙二醇400，开启搅拌使得液相乙交酯和溶剂充分混合。保持收集罐温度在 70℃下4小时。停止解聚反应，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。然后将收集罐中的液体缓慢降温，保持搅拌转速不变的情况下，将体系冷却至10℃，乙交酯结晶析出。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯260g，收率81％，其中粗乙交酯的端羧基含量3.95×10^-4mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为8.03×10^-6mol.g^-1。

【比较例1】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出。乙交酯进入收集罐后保持温度在90℃下4小时，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。停止解聚反应后向收集罐中加入300ml异丙醇进行重结晶。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯208g，收率65％，其中粗乙交酯的端羧基含量12.21×10^-4mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为68.1×10^-6mol.g^-1。

【比较例2】

向三口烧瓶中加入70％的乙醇酸水溶液600g以及2g辛酸亚锡，常压下在110℃～180℃温度区间内逐渐升温加热蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，提高反应温度至200℃继续反应2h得到乙醇酸低聚物。升温至260℃，提高真空度至1kpa，将得到的乙醇酸低聚物进行解聚反应。随着反应进行，不断有乙交酯被蒸出。乙交酯进入收集罐后保持温度在75℃下4小时，取部分粗乙交酯样品进行酸碱滴定。停止解聚反应后向收集罐中加入300ml异丙醇进行重结晶。将冷却后的固液混合物过滤后用甲醇涮洗滤饼3次，过滤后将得到的乙交酯晶体干燥，得到乙交酯237g，收率74％，其中粗乙交酯的端羧基含量8.79×10^-4mol.g^-1，精制后乙交酯的端羧基含量为29.5×10^-6mol.g^-1。

Claims (7)

1.一种乙交酯的制备方法，包括：在解聚反应过程中将解聚反应产生的乙交酯与溶剂混合形成液体混合物，并将所形成的液体混合物的温度保持在65~95°C；然后在剪切条件下冷却所得的液体混合物，得到乙交酯晶体的步骤；其中，所述溶剂与乙交酯互不相溶，与乙交酯不互溶的溶剂为正辛醇、十二醇或聚乙二醇，与乙交酯不互溶的溶剂的体积为乙交酯体积的0.5-5倍。

2.如权利要求1所述的乙交酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在反应釜中加入乙醇酸水溶液以及催化剂，进行缩聚反应，并在常压下蒸馏除水；

（2）在真空条件下，继续反应至反应物固化成乳白色，得到乙醇酸低聚物；

（3）将得到的乙醇酸低聚物发生解聚反应生成乙交酯；并将解聚过程得到的产物乙交酯进入装有与乙交酯不互溶的溶剂的收集罐中，保持收集罐体的温度在65~95°C直至反应结束，得到液体混合物；

（4）解聚反应结束后，将收集得到液体混合物降温、剪切使得乙交酯结晶析出，经过滤得到乙交酯晶体，再经洗涤、干燥，得到精制后的乙交酯。

3.如权利要求2所述的乙交酯制备方法，其特征在于步骤（1）中加热蒸馏除水的反应温度区间为110°C~180°C。

4.如权利要求2所述的乙交酯制备方法，其特征在于步骤（1）中使用的催化剂为氯化亚锡、辛酸亚锡、氧化锌、乙酰丙酮锌以及乙酰丙酮铁中的一种。

5.如权利要求2所述的乙交酯制备方法，其特征在于所述的步骤（2）中所述的真空条件在100Pa~8000Pa的范围。

6.如权利要求2所述的乙交酯制备方法，其特征在于步骤（3）中解聚反应的反应压力为100Pa~3000Pa，反应温度为220 °C~280 °C。

7.如权利要求2所述的乙交酯制备方法，其特征在于所述的步骤（3）中保持收集罐体的温度在70°C~80°C之间。