CN102863420B

CN102863420B - 一种制备医用丙交酯的方法

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Publication number: CN102863420B
Application number: CN201210378682.0A
Authority: CN
Inventors: 王伟; 王威; 朱士燕
Original assignee: SHANGHAI LVSE SHENGSHI ECO-MATERIALS Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI LVSE SHENGSHI ECO-MATERIALS Co Ltd
Priority date: 2012-09-29
Filing date: 2012-09-29
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2032-09-29
Also published as: CN102863420A

Abstract

本发明涉及一种制备医用丙交酯的方法，包括：在乳酸中加入催化剂和高沸点溶剂进行缩聚反应，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化剂，进行解聚反应，得到医用丙交酯。本发明提供的方法，在缩聚过程中加入高沸点溶剂，使反应体系在解聚时不会因为丙交酯的蒸馏减少而变的粘稠、不易蒸出、碳化、变黄，保证了生产过程的稳定和产品质量，以及物理指标的变异性；且产率较高，反应操作简单，没有危险性，生产时间短，利于工业化生产，具有很高的经济价值。

Description

一种制备医用丙交酯的方法

技术领域

本发明涉及高分子化合物的制备领域，具体地，涉及一种制备医用丙交酯的方法。

背景技术

医用丙交酯是合成医用聚乳酸的重要原料，医用聚乳酸材料作为21世纪新型绿色材料在生物医用材料方面有广泛的前景。聚乳酸无毒，无刺激性，具有优良的生物相容性、生物可吸收性和生物可降解性，还具有机械强度高、化学性能稳定和易加工等优点，可以作为生物医学材料，用做药物缓释载体、外科植入材料，如：医用缝合线、眼科植入材料、骨折内固定材料，以及大面积创伤（尤其烧伤）的包扎材料以及人工血管和组织工程支架（如人造皮肤）等。

而在医用聚乳酸的合成工艺中，丙交酯的纯度非常重要，要做出高分子量聚乳酸，必须选用高纯度丙交酯。现有专利一般采用开环聚合的方法，高温高真空裂解乳酸齐聚物制备丙交酯。

如中国专利申请200310107684.7（公开号为CN 1616450A）公开了一种分两次加入催化剂制备丙交酯的方法，其制备步骤是：

1、将乳酸和催化剂ZnO按135~165:1的比例加入容器内加热，温度达到100℃抽真空，在2~2.5小时内缓慢升温增大真空度；

2、温度达到135~155℃时，再加入ZnO和La₂О₃，两个混合催化剂质量比为3~5:1，是乳酸质量的1/300~250/1:1；

3、真空度在0.03~0.04MPa时维持30~60min，脱去水分，没有水蒸馏出来时更换收集瓶；

4、升温170~190℃，增大真空0.09~0.10MPa，接收液体，冷却至常温即为丙交酯晶体。

中国专利申请200810064553.8（公开号为CN 101585827A）公开了一种使用D,L-乳酸常压脱水，催化剂减压脱水生成低聚乳酸，然后低聚物高温裂解生成D,L-丙交酯的方法，其制备步骤是：

1、D,L-乳酸145℃常压沸石脱水；

2、低聚乳酸加催化剂（ZnO）1.5wt%减压150℃沸腾2~3h脱水；

3、低聚乳酸170℃~250℃高温裂解，-0.095Mpa真空度体系下减压蒸馏，得到丙交酯。

而以上专利方法均存在以下缺点：

1、得到的丙交酯为浅黄色或黄色；

2、反应物随丙交酯的蒸馏逐渐变少而发生粘稠、炭化，导致不易蒸馏，产率降低；

3、前期蒸馏的丙交酯和后期蒸馏的丙交酯在物性指标上不稳定，变异性比较大。

在现有的开环聚合生成丙交酯的方法中，关于脱水、缩聚和解聚三步反应的专利技术如下：

中国专利申请200510094947.4（公开号为CN 1951933A）公开了一种常压聚合高温惰性气体带出反应生成物、冷却得到丙交酯的方法，其制备步骤是：

1、L-乳酸在150~180℃真空度5000pa~8000pa下进行脱水反应，得到低聚乳酸；

2、低聚乳酸150~250℃常压反应；

3、通入200~500℃惰性气体将气化丙交酯带出，然后冷却收集丙交酯。

该专利方法存在以下缺点：

1、反应物随丙交酯的蒸馏变少而发生粘稠、炭化，导致不易蒸馏、产率降低；

2、加热高温气体的操作及回收存在危险性。

中国专利申请200810080194.5（公开号为CN 101434594A）公开了一种混合溶剂法制备丙交酯的方法，其制备步骤是：

1、D/L-乳酸在120℃下进行脱水反应；

2、升温160℃，加入0.7~0.8%催化剂（氧化锌或三氧化二锑），加入低沸点溶剂（正庚醇、丁醇或戊醇）10~20%；

3、升温220℃，加入0.7~0.8%催化剂（氧化锌或三氧化二锑），减压蒸馏，产生乳酸低聚物；

4、升温减压乳酸低聚物，在160~200℃、真空600~760mm Hg时，物料由暗黄色变褐色或黑色，开始裂解；温度到250~280℃，反应2~3小时，加入高沸点溶剂（十六醇或十八醇）15~25%，减压蒸馏4小时，得到丙交酯。

该专利方法存在以下缺点：

1、丙交酯颜色较黄；

2、过程繁复，生产时间过长，无法规模化生产。

因此，若能够开发出一处克服现有技术相关问题的丙交酯的制备方法，对于该领域技术至关重要。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种制备医用丙交酯的方法。

本发明提供的制备医用丙交酯的方法，包括：在乳酸中加入催化剂和高沸点溶剂进行缩聚反应，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化剂，进行解聚反应，得到医用丙交酯。

其中，所述高沸点溶剂为：邻苯二甲酸二乙酯、硅油、十六醇或十八醇。优选邻苯二甲酸二乙酯。

其中，乳酸与所加入的高沸点溶剂的重量比为0.5~2:1，优选2:1。

其中，在乳酸中加入的催化剂为：三氧化二锑、五氧化二磷、氧化锌或三氟化锑。优选三氧化二锑。

其中，乳酸与在乳酸中所加入催化剂的重量比为800~1200:1，优选1000:1。

其中，缩聚反应的过程包括预聚和终聚。

其中，在150~200℃和110~25Kpa的条件下经预聚反应3~5小时。优选在170℃和30Kpa的条件下预聚反应4小时。此时初步脱去乳酸（LA）之间的结合水，通过分子间羟基和羧基的脱水缩聚后，使乳酸分子开始聚合。

其中，在160~190℃和20~5Kpa的条件下经终聚反应1.5~2.5小时，生成低聚乳酸。优选在175℃和20Kpa的条件下终聚反应2小时。

其中，在低聚乳酸中加入的催化剂为：辛酸亚锡、硫酸亚锡、辛酸锡或乳酸锡。优选辛酸亚锡。

其中，乳酸与在低聚乳酸中所加入催化剂的重量比为600~700:1，优选667:1。

其中，在200~250℃和10~3Kpa的条件下经解聚反应，蒸馏得到医用丙交酯。优选在220℃和3Kpa的条件下进行解聚反应。

本发明所述的制备方法，在进行缩聚反应前，还可以包括对乳酸进行脱水反应。

其中，脱水反应的过程包括：在90~150℃和200~300Kpa的条件下，冷凝脱水2~4小时。优选条件为：在120℃和200~250Kpa下脱水3小时。

本发明的脱水可以采用本领域常规或公开的方法，也可以使用本发明上述的方法；后者使得本发明在对现有技术已经做了改进的基础上，整体效果更优，脱水的目的是为了后面聚合更加完全。

本发明提供的方法，在现有环聚合生成丙交酯的方法的基础上进行改进，在缩聚过程中加入高沸点溶剂，使反应体系在解聚时不会因为丙交酯的蒸馏减少而变的粘稠、不易蒸出、碳化、变黄，保证了生产过程的稳定和产品质量，以及物理指标的变异性。得到的丙交酯在原料纯度和所需精度上有优势，后续若再做重结晶，次数会很少。且产率较高，反应操作简单，没有危险性，生产时间短，利于工业化生产，具有很高的经济价值。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明中的常压指0.1Mpa。

本发明用到的物料和设备均可以从市场上购得，之中所涉及的其他操作方式和条件均为本领域的常规选择。

实施例1

在反应釜中加入50kg L-乳酸，置换反应釜中的空气（抽真空-通氮气，循环3次）；加热介质为油，使油温升到120℃，缓慢抽真空至200Kpa，冷凝脱水（有水至冷凝管流出），3小时后水渐停；

通氮至常压排水后，加入50g三氧化二锑和邻苯二甲酸二乙酯25kg；油温升温至170℃，持续缓慢抽真空至30Kpa，反应4个小时；此时初步脱去乳酸（LA）之间的结合水，通过分子间羟基和羧基的脱水缩聚后，使乳酸分子开始聚合；

然后通氮至常压排水后将加热介质换成水，温度控制在175℃，继续抽真空至20Kpa，回流2小时，生成低聚乳酸；

最后在反应釜中通入惰性气体氮气至常压，排出反应过程中产生的蒸馏水，在得到的低聚乳酸中加入75g辛酸亚锡，加热介质为油，在油温220℃，抽真空至3Kpa下蒸馏出丙交酯液体，该液体收集到用75℃水温进行保护的储罐中，排放再经冷却后析出沉淀物，即产物L-丙交酯，呈白色晶体状，可作为医用。

实施例2

其他条件同实施例1，所不同的是原料加入50kg D,L-乳酸，制备得到D,L-丙交酯，呈白色晶体状。

实施例3

其他条件同实施例1，所不同的是加入重量比为1:1的L-乳酸与邻苯二甲酸二乙酯，制备得到L-丙交酯，呈白色晶体状。

实施例4

其他条件同实施例1，所不同的是加入重量比为1:2的D-乳酸与邻苯二甲酸二乙酯，制备得到D-丙交酯，呈白色晶体状。

实施例5

其他条件同实施例1，所不同的是使用硅油代替邻苯二甲酸二乙酯，产率为89%。

实施例6

其他条件同实施例1，所不同的是使用十六醇代替邻苯二甲酸二乙酯，产率为90%。

实施例7

其他条件同实施例1，所不同的是使用十八醇代替邻苯二甲酸二乙酯，产率为90.5%。

实验例

按照Nature Works公司的制定的行业标准检测实施例1~4所制得的各丙交酯的纯度，按照GB FZ/T 50012-2006（聚酯中端羧基含量的测定）检测实施例1~4所制得的各丙交酯的端羧基值，它们分别在生产过程的前后经两次测试。比较结果如下表：

从上表可以看出：本发明制得的各丙交酯纯度很高，端羧基值很低，且制备时间短，产率高。

注，其中纯度及端羧基生产过程前后两次测试指：

解聚工艺，加入辛酸亚锡后抽真空，丙交酯收集罐开始出料，取样检测一次；真空抽至5Kpa~1Kpa，丙交酯完全抽至丙交酯收集罐，原料反应罐内无料抽出，真空度变大，即制备完全，取样检测一次。

表格中的“制备时间”指制备完全的时间。

对比例

对比组1：按照专利申请CN 1616450A说明书第2页的具体实施方式二、分两次（见其步骤(1)和步骤(3)）加入催化剂的方法，并将乳酸原料的用量调整为50kg，制备的得到丙交酯。

对比组2：按照专利申请CN 101585827A的实施例3~6，将D,L-乳酸原料的用量调整为50kg，制备得到D,L-丙交酯。

对比组3：按照专利申请CN 1951933A的实施例1、常压聚合高温惰性气体带出反应生成物再经冷却的方法，并将L-乳酸原料的用量缩小到50kg，制备得到L-丙交酯。缺点：气体加热高温气体操作上存在不可控因素和一定危险性。

对比组4：按照专利申请CN 101434594A实施例1的混合溶剂法，将D,L-乳酸原料放大到50kg，制备得到D,L-丙交酯。

按照上述实验例的方法，检测以上对比组1~4制得的各丙交酯的纯度和端羧基值，它们分别在生产过程的前后经两次测试。比较结果如下表：

产率=蒸馏排放水+制备丙交酯+废料（制备剩余）÷乳酸添加量*100%。

根据实施例5~7得到的丙交酯，纯度较实施例1的低，端羧基值较实施例1的高，但优于对比组。

从以上实施例和对比例可以看出：本发明制备得到的各丙交酯纯度、产率相对较高；最为关键的是，产物端羧基值比现有技术的低，且克服了现有技术的诸多技术问题，生产过程稳定，可用作生产线规模生产。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种制备医用丙交酯的方法，包括：在乳酸中加入催化剂和高沸点溶剂进行缩聚反应，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化剂，进行解聚反应，得到医用丙交酯；

所述高沸点溶剂为：邻苯二甲酸二乙酯、硅油、十六醇或十八醇；

乳酸与高沸点溶剂的重量比为0.5～2:1；

在乳酸中加入的催化剂为：三氧化二锑、五氧化二磷、氧化锌或三氟化锑；

在低聚乳酸中加入的催化剂为：辛酸亚锡、硫酸亚锡、辛酸锡或乳酸锡。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乳酸与在乳酸中所加入催化剂的重量比为800～1200:1。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，缩聚反应的过程包括预聚和终聚反应；在150～200℃和110～25Kpa的条件下经预聚反应3～5小时；在160～190℃和20～5Kpa的条件下经终聚反应1.5～2.5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乳酸与在低聚乳酸中所加入催化剂的重量比为600～700:1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在200～250℃和10～3Kpa的条件下经解聚反应，蒸馏得到医用丙交酯。

6.根据权利要求1、2、4或5所述的方法，其特征在于，该方法在进行缩聚反应前，还包括：对乳酸进行脱水反应。