CN110655551A - 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法。所述地诺孕素药物单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。其制备方法为：地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。与现有技术相比，本发明所制备的地诺孕素药物单一新晶型具有更好的稳定性，且纯度可达99.8％以上，大大提高了原料药产品的质量；制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及到一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)，化学名:17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，分子式中有4个手性碳原子，分别为8S、13S、14S、17R构型，主要用于治疗子宫内膜异位症，其结构如下：
地诺孕素在二氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在水中几乎不溶，在制剂中一般以固体形式使用，因此，对其晶型的研究具有十分重要的意义。中国专利CN103304619公开了一种通过在95％乙醇重结晶精制得到的地诺孕素化合物，其特征在于在X-射线衍射图谱中2θ在8.8±0.2、10.7±0.2、11.4±0.2、14.1±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2和21.0±0.2处具有特征峰。上述的专利已公开地诺孕素的一种晶型，由于缺少标准X-射线粉末图谱印证，不知其是否为纯单一晶型和何种晶型。
通过X-射线粉末衍射数据确定晶型特征是晶型研究的重要手段，但仅从X-射线粉末衍射图谱数据并不能判断所测试的晶型产品是否为纯的单一晶型，供试品有可能是混晶。因此，所得到的衍射数据就不能定义为某个纯晶型的特征数据。借助单晶模拟X-射线粉末衍射图谱判断所测晶型产品是否为纯的单一晶型是一种目前公认的方法，通过单晶模拟X-射线粉末衍射图已经成为鉴别不同晶型特征的有效手段。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明制备了一种高纯度的地诺孕素药物单一新晶型，且其制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。
本发明所述的一种地诺孕素药物单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。
本发明所述的一种地诺孕素药物单一新晶型，其X-射线粉末衍射图谱显示2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰；红外图谱显示在3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1处具有特征峰；DSC特征为单峰，peak值为214.77℃。
所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺为：在四氢呋喃溶液中，正丁基锂与乙腈在低温及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品；地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。
所述的降温结晶步骤为：将地诺孕素粗品加入至溶剂中，加热回流至溶解得到过饱和溶液，室温冷却析晶。
所述降温结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环中一种或几种。
所述溶剂结晶步骤为：室温下，将地诺孕素粗品完全溶解于溶剂中，向其中缓慢滴加纯化水，析出结晶。
所述溶剂结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明所制备的地诺孕素药物单一新晶型具有更好的稳定性，且纯度可达99.8％以上，最大单个杂质含量低于0.1％，总杂质含量低于0.15％，大大提高了原料药产品的质量；制备方法收率高、操作简单、产品稳定性更好，适宜工业化生产。
附图说明
图1是本发明培养所得地诺孕素单晶的结构图谱；图2是通过地诺孕素单晶模拟得到的X-射线粉末衍射图谱；图3是本发明制备的地诺孕素实测X-射线粉末衍射图谱；图4是地诺孕素理论粉末衍射图谱与实测图谱对比；图5是本发明制备的地诺孕素原粉及其微粉与理论粉末衍射对比图；图6是本发明制备的地诺孕素的差示扫描量热分析图谱；图7是本发明制备的地诺孕素的热重分析图谱；图8是本发明制备的地诺孕素的红外图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
在1.5L四氢呋喃溶液中，1L正丁基锂与250ml乙腈在-40℃及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与300g 3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以60ml高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在1.5L5％冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品(亦可根据现有技术获得，如CN102964419A)。
利用降温结晶法制备结晶：取1g地诺孕素粗品置于30mL单口瓶中，加入无水乙醇加热回流制备成过饱和溶液，将其经微孔滤膜过滤，取滤液置于另一干净30mL三角瓶中，在室温、安静氛围中敞开瓶口自然挥发溶剂进行单晶培养，得到单晶。分别使用甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环采用上述方法制备得到地诺孕素晶型样品，检测结果显示均为同一种晶型。
利用溶剂结晶法制备结晶：将1g地诺孕素完全溶解于30mL丙酮中，向其中缓慢滴加60mL纯化水，析出结晶。分别使用甲醇-水体系、无水乙醇-水体系、异丙醇-水体系、乙腈-水体系、丙酮-水体系、四氢呋喃-水体系、DMF-水体系、1,4-二氧六环-水体系采用上述方法均得到地诺孕素晶型，检测结果显示均为同一种晶型。
对以无水乙醇为溶剂利用降温结晶法得到的单晶进行解析，条件为：Rigaku AFC-10/Saturn 724+CCD衍射仪，石墨单色MoKα辐射(λ＝0.71073)。地诺孕素单晶如图1所示，测得其特征参数值如下表1所示。
表1地诺孕素单晶的特征参数值
2)原粉以及微粉粉末衍射：日本理学智能型X射线衍射仪SmartLab；CuKα辐射，石墨单色器；管压：40KV，管流：150mA，2θ扫描范围：3～60°，扫描速度：6°/min，长：0.02°。狭缝条件：发散狭缝：1°；防散射狭缝：1°，限高狭缝：10mm，接收狭缝：0.3mm。
由表2中单晶的参数值得到地诺孕素单晶的模拟X-射线粉末衍射图谱如图2所示。将实测的X-射线粉末衍射图谱(图3)与模拟的X-射线粉末衍射图谱进行对比(图4)，可见二者完全一致，表明实测所得的粉末衍射图即是地诺孕素纯的单一晶型的粉末衍射图。将模拟的X-射线粉末衍射理论特征参数与实施例所得产品的X-射线粉末衍射实测值如下表2所示。
表2地诺孕素实测粉末衍射特征参数与理论粉末衍射特征参数
X-射线粉末衍射图谱中2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰。红外特征峰：3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1。DSC特征：单峰，peak值为214.77℃。
按照本发明制备得到的地诺孕素原料药具有更好的稳定性，参照中国药典2015年版二部附录《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，对本品进行了稳定性试验。通过差示扫描量热分析及热重分析发现，在长期18～36个月内，其性状、比旋度、干燥失重、含量、有关物质、其他单个杂质和杂志总量等均无明显变化且无超标现象，在考察期内均符合标准规定。按照本发明可以高收率制备得到单一新晶型地诺孕素原料药，纯度可达99.8％以上，最大单个杂质含量低于0.1％，总杂质含量低于0.15％，大大提高了原料药产品的质量。
Claims (7)
1.一种地诺孕素药物单一新晶型，其特征在于，所述单一新晶型为正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为
α＝β＝γ＝90°，晶体密度为1.269g/cm3。
2.根据权利要求1所述的地诺孕素药物单一新晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱显示2θ在7.7±0.2、12.2±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 20.1±0.2和23.3±0.2处具有特征峰；红外图谱显示在3356±5、2940±5、2870±5、2240±5、1631±5、1586±5、1388±5、1309±5、1225±5、1072±5、1040±5、730±5、654±5cm-1处具有特征峰；DSC特征为单峰，peak值为214.77℃。
3.根据权利要求2所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，在四氢呋喃溶液中，正丁基锂与乙腈在低温及氩气保护下反应生成乙腈锂，然后与3-缩酮反应生成3-缩酮氰甲基物；在氩气保护下，以高氯酸为催化剂，3-缩酮氰甲基物在冰醋酸溶液中发生水解，得地诺孕素粗品；地诺孕素粗品在溶剂中经一次精制或二次精制得地诺孕素原粉；再经微粉，得单一新晶型地诺孕素；所述精制方法为降温结晶或溶剂结晶。
4.根据权利要求3所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，所述的降温结晶步骤为：将地诺孕素粗品加入至溶剂中，加热回流至溶解得到过饱和溶液，室温冷却析晶。
5.根据权利要求4所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，降温结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲苯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，所述溶剂结晶步骤为：室温下，将地诺孕素粗品完全溶解于溶剂中，向其中缓慢滴加纯化水，析出结晶。
7.根据权利要求6所述的地诺孕素药物单一新晶型的制备工艺，其特征在于，溶剂结晶的溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环中的一种或几种。
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