CN109867626A - 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法。具体地，本发明提供了甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有优异的晶型和化学稳定性，以及更好的流动性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物多晶型物及其制备方法。
背景技术
仑伐替尼甲磺酸盐化学名为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐，其结构式由如下：
仑伐替尼(Lenvatinib)甲磺酸盐由日本卫材株式会社研发，于2015年2月获FDA批准用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，继而分别在3月和5月获日本和欧盟批准，同年7月FDA进一步授予仑伐替尼治疗晚期或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。
CN100569753C公开了仑伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F(水合物)、I(醋酸合物)、二甲基亚砜溶剂化物(DMSO)及其制备方法。从CN100569753C的表1可知晶型C的溶解速度度比晶型A的大；从试验例4的结果可知晶型B在高湿条件下会向晶型C转变；从表10可知晶型I不仅有吸湿性，且不稳定；WO2018196687指出晶型F在水活度aw＝0～0.821的溶液体系中会转变为晶型C，也不稳定。
此外，WO2016184436公开了仑伐替尼甲磺酸盐晶型M及其制备方法。WO2018054792公开了仑伐替尼甲磺酸盐的多种溶剂化物和无水物，包括二甲基亚砜溶剂化物DMSO-1和DMSO-2、乙酸溶剂化物ACA-1、无水物ACA-1HTDRY、乙酸/氯仿溶剂合物CHF-1、甲酸/乙酸乙酯溶剂合物FOA-1和无水物H2O-1，其中明显地CHF-1不能作为药用晶型，因为氯仿属于限制使用的二类溶剂；甲酸酸性太强，所以FOA-1也不适用于药物制剂；ACA-1的Onset温度仅为91.2℃，H2O-1的Onset温度更低，仅为34.6℃，热力学均不稳定；ACA-1HT DRY易吸湿。
WO2018122780公开了仑伐替尼甲磺酸盐甲基异丁基酮溶剂化物晶型VN1及其制备方法。发明人在研究VN1时，发现VN1在高湿条件下会向晶型C转变。
WO2018196687公开了仑伐替尼甲磺酸盐晶型1及其制备方法，其实施例11描述晶型1在室温不同湿度下均保持晶型稳定，但实施例9又描述晶型1在室温下放置硅片上5分钟即转变为晶型M，前后矛盾。
综上所述，本领域迫切需要开发一种热力学稳定，适合成药的仑伐替尼甲磺酸盐新晶型。
发明内容
本发明人在研究仑伐替尼甲磺酸盐的晶型过程中，意外地发现了仑伐替尼甲磺酸盐的一种新晶型AZT-15。AZT-15不同于现有文献公开的任何一种晶型，并且本发明的AZT-15具有优异的晶型和化学稳定性，以及更好的流动性。
本发明第一方面，提供了一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物，所述多晶型物为甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15，其X-射线粉末衍射图衍射角2θ在7.1°±0.2°、13.4°±0.2°、21.3°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个位置还具有特征峰：9.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述的多晶型物的X射线粉末衍射图具有选自下组的2个，3个，4个或5个特征峰：9.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述的多晶型物具有以下的一个或多个特征：
所述晶型AZT-15的TGA图在181℃具有失重峰(分解失重峰)；和/或
所述晶型AZT-15的DSC图在174℃具有吸热峰(脱溶剂吸热峰)，Onset温度为174±2℃。
在另一优选例中，所述晶型AZT-15的TGA图如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型AZT-15的DSC图如图3所示。
在另一优选例中，所述的多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述的多晶型物的X-射线粉末衍射图具有如下所示的一个或多个峰：7.063°、9.109°、12.042°、13.374°、13.575°、14.143°、14.991°、15.252°、16.797°、16.901°、18.814°、19.306°、19.676°、21.256°、21.797°、22.149°、22.450°、23.304°、24.236°、24.688°、25.731°、26.337°、27.366°、27.681°、28.305°、29.964°、31.062°、31.680°、32.482°、33.834°、34.726°。
本发明第二方面，提供一种制备甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15方法，包括以下步骤：
1)在40-70℃，将仑伐替尼游离碱溶解在DMSO与有机溶剂1的混合溶剂中；
2)向步骤1)中得到的溶液中加入甲磺酸；
3)向步骤2)中得到的溶液中加入反溶剂2；
4)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
5)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
在另一优选例中，所述步骤1)中的有机溶剂1选自：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中仑伐替尼游离碱与DMSO的重量体积比为1:10～15；DMSO与有机溶剂1的体积比为2～8:1，优选3～5:1。
在另一优选例中，所述步骤3)中的反溶剂2选自：酯类溶剂(优选为C2-C6的酯类溶剂)、醚类溶剂(优选为C2-C6的醚类溶剂)或烷烃类溶剂(优选为C1-C6的烷烃类溶剂)。
在另一优选例中，所述步骤1中仑伐替尼游离碱与DMSO的重量体积比为1:10～15；DMSO与有机溶剂1的体积比为2～8:1，优选3～5:1。
在另一优选例中，所述步骤3)中的反溶剂2选自：乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、或其组合。
在另一优选例中，DMSO与反溶剂2的体积比为1:1～2。
本发明第三方面，提供一种制备甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15的方法，包括以下步骤：
1)在50-70℃，将仑伐替尼游离碱溶解在DMSO中；
2)向步骤1)中得到的溶液中加入甲磺酸；
3)降温至20-30℃，加入晶型AZT-15晶种；
4)加入反溶剂2；
5)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
6)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
在另一优选例中，所述步骤4)的反溶剂2选自：酯类溶剂(优选为C2-C6的酯类溶剂)、醚类溶剂(优选为C2-C6的醚类溶剂)或烷烃类溶剂(优选为C1-C6的烷烃类溶剂)。
在另一优选例中，所述步骤4)的反溶剂2选自：乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中仑伐替尼游离碱与DMSO的重量体积比为1:10～15。
在另一优选例中，DMSO与反溶剂2的体积比为1:1～2。
本发明第四方面，提供一种制备甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15的方法，包括以下步骤：
1)在50-70℃，将仑伐替尼甲磺酸盐任意晶型溶解在DMSO中；
2)降温至20-30℃，加入晶型AZT-15晶种；
3)加入反溶剂2；
4)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
5)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
在另一优选例中，所述步骤1)中仑伐替尼甲磺酸盐与DMSO的重量体积比为1:10～15。
在另一优选例中，所述步骤3)的反溶剂2选自：酯类溶剂(优选为C2-C6的酯类溶剂)、醚类溶剂(优选为C2-C6的醚类溶剂)或烷烃类溶剂(优选为C1-C6的烷烃类溶剂)。
在另一优选例中，所述步骤3)的反溶剂2选自：乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、或其组合。
在另一优选例中，DMSO与反溶剂2的体积比为1:1～2。
本发明第五方面，提供一种制备甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15的方法，包括以下步骤：
1)室温下，将仑伐替尼甲磺酸盐任意晶型和晶型AZT-15的混合物加入到DMSO和反溶剂2的混合溶剂中；
2)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
3)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
在另一优选例中，所述步骤1)的反溶剂2选自：酯类溶剂(优选为C2-C6的酯类溶剂)、醚类溶剂(优选为C2-C6的醚类溶剂)或烷烃类溶剂(优选为C1-C6的烷烃类溶剂)。
在另一优选例中，步骤1)的反溶剂2选自：乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、或其组合。
在另一优选例中，步骤1)中仑伐替尼甲磺酸盐与晶型AZT-15的重量比为30～1:1。
在另一优选例中，步骤1)中仑伐替尼甲磺酸盐任意晶型和晶型AZT-15的混合物与DMSO的重量体积比为1:10～15。
在另一优选例中，步骤1)中DMSO与反溶剂2的体积比为1:1～2。
本发明第六方面，提供一种药物组合物，所述组合物包括(i)第一方面所述的多晶型物，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第七方面，提供了甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
在另一优选例中，所述癌症为甲状腺癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的新晶型AZT-15的XRPD图谱。
图2仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的新晶型AZT-15的TGA图谱。
图3仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的新晶型AZT-15的DSC图谱。
图4仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的新晶型AZT-15的1H-NMR图谱。
图5仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的XRPD图谱。
图6仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物的1H-NMR图谱。
图7仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物DMSO-1的XRPD图谱。
图8仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物DMSO-2的XRPD图谱。
图9仑伐替尼甲磺酸盐的晶型M的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可以在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明的主要优点在于：
(1)提供了仑伐替尼甲磺酸盐DMSO溶剂化物的新晶型AZT-15，该晶型具有良好的晶型稳定性、化学稳定性及药用可行性。
(2)提供了AZT-15晶型的3种制备方法，该方法操作简单，适用于工业化大生产。
本发明中，术语“甲磺酸仑伐替尼”与“仑伐替尼甲磺酸盐”均指化学名为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐，其结构式由如下：
本申请的原料仑伐替尼游离碱参照WO2005044788公开的方法制备得到；仑伐替尼甲磺酸盐晶型C、晶型A、DMSO溶剂化物参照CN100569753C公开的方法制备得到；仑伐替尼甲磺酸盐DMSO溶剂化物DMSO-1、DMSO-2参考WO2018054792公开的方法制备得到；仑伐替尼甲磺酸盐晶型M参照WO2016184436公开的方法制备得到。
其中WO2018054792公开的方法没有给出具体的反应条件和确定的投料量，发明人经过研究，从中找到了相对容易复制的合成DMSO-1、DMSO-2的方法。
本申请所有的测试方法均为通用方法，测试方法如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：；频率：400MHz；溶剂：CD3OD。
5.休止角的测定方法：采用GB11986-89标准测试方法
颗粒和粉末特性分析仪：宁波瑞柯伟业仪器有限公司FT-2000A(多功能型)；圆盘半径5cm。
休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
对比例1：DMSO溶剂化物的制备
室温下，向仑伐替尼游离碱(2.0g，4.684mmol)中加入DMSO(20mL)，在80℃下使其溶解。在60℃下向反应液中依次加入甲磺酸(0.54g，5.621mmol)、乙酸乙酯(4mL)以及仑伐替尼甲磺酸盐晶种(晶型A)，再经45分钟滴入乙酸乙酯(16mL)。滴加结束，继续搅拌15分钟。经1小时将反应液冷却至室温，继续搅拌18小时。过滤析出的晶体，60℃下干燥，得到DMSO溶剂化物。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图5所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图6所示，为一分子的DMSO溶剂化物。
对比例2：DMSO溶剂化合物DMSO-1的制备
称取仑伐替尼甲磺酸盐晶型C 2.0g加入到8mL DMSO中，80℃加热搅拌。待溶清后，降温至25℃。滴加入乙酸乙酯80mL，滴加完毕后继续搅拌2小时。过滤，25℃真空干燥得到DMSO-1。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图7所示。
对比例3：DMSO溶剂化合物DMSO-2的制备
称取仑伐替尼甲磺酸盐晶型C 2.0g加入到8mL DMSO中，80℃加热搅拌。待溶清后，降温至30℃。滴加入甲苯80mL，滴加完毕后继续搅拌2小时。过滤，MTBE淋洗滤饼，25℃真空干燥得到DMSO-2。所得的晶体经进行XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图8所示。
对比例4：晶型M的制备
称取仑伐替尼2.0g加入到160mL乙腈中，加入0.54g甲磺酸。室温下搅拌24小时后过滤，25℃真空干燥得到晶型M。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图9所示。
实施例1：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼游离碱2.0g加入到20mL DMSO:丙酮＝3:1的混合溶剂中，50℃加热搅拌。待溶清后加入0.5g甲磺酸，搅拌10分钟。滴加20mL MTBE，滴加30分钟。滴加完毕后降温至10-15℃，继续搅拌24小时。过滤，25℃真空干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图1所示；经TGA测试，晶型AZT-15的TGA图在181℃出现失重峰，其谱图如图2所示；经DSC测试，晶型AZT-15的DSC图在174℃出现脱溶剂吸热峰，Onset温度为174±2℃，其谱图如图3所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图4所示，为一分子的DMSO溶剂化物。
晶型AZT-15的X-射线粉末衍射图基本显示如下表1所列的2θ值(±0.2°)。
表1
实施例2：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼游离碱2.0g加入到30mL DMSO:乙醇＝4:1的混合溶剂中，50℃加热搅拌。待溶清后加入0.5g甲磺酸，搅拌10分钟。缓慢滴加30mL MTBE，滴加30分钟。滴加完毕后降温至10-15℃，继续搅拌24小时。过滤，25℃真空干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体分别经XRPD、TGA、DSC、1H-NMR测试，所得谱图均基本与实施例1的一致。
实施例3：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼游离碱2.0g加入到20mL DMSO中，60℃加热搅拌。待溶清后加入0.5g甲磺酸，搅拌10分钟。降温至20℃，加入0.02g实施例1得到的晶型AZT-15，搅拌10分钟。缓慢滴加20mL MTBE，滴加30分钟。滴加完毕后降温至10-15℃，继续搅拌24小时。过滤，25℃真空箱干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体分别经XRPD、TGA、DSC、1H-NMR测试，所得谱图均基本与实施例1的一致。
实施例4：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼甲磺酸盐晶型C 2.0g加入到20mL DMSO中，60℃加热搅拌。待溶清后降温至20℃，加入0.02g实施例1得到的晶型AZT-15，搅拌10分钟。缓慢滴加20mL MTBE，滴加30分钟。滴加完毕后降温至10-15℃，继续搅拌24小时。过滤，25℃真空干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体分别经XRPD、TGA、DSC、1H-NMR测试，所得谱图均基本与实施例1的一致。
实施例5：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼甲磺酸盐晶型C 1.5g和实施例1得到的晶型AZT-15 0.1g加入到15mL DMSO:MTBE＝1:1的混合溶剂中，10-15℃搅拌24小时。过滤，25℃真空干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体分别经XRPD、TGA、DSC、1H-NMR测试，所得谱图均基本与实施例1的一致。
实施例6：晶型AZT-15的制备
称取仑伐替尼游离碱2.0g加入到20mL DMSO中，60℃加热搅拌。待溶清后加入0.5g甲磺酸，搅拌10分钟。降温至20℃，加入0.02g实施例1得到的晶型AZT-15，搅拌10分钟。缓慢滴加20mL IPAc，滴加20分钟。滴加完毕后降温至10-15℃，继续搅拌24小时。过滤，25℃真空干燥得到片状的浅黄色晶体。所得的晶体分别经XRPD、TGA、DSC、1H-NMR测试，所得谱图均基本与实施例1的一致。
实施例7：稳定性实验
将实施例1中得到的晶型AZT-15，对比例1得到的DMSO溶剂化物，对比例2得到的DMSO-1，对比例3得到的DMSO-2以及晶型C在TGA加热至160℃后进行XRPD测试，结果如表2所示。
表2
| 加热前晶型 | AZT-15 | 晶型C | DMSO溶剂化物 | DMSO-1 | DMSO-2 |
| 加热后晶型 | AZT-15 | 晶型C | 晶型C | 晶型C | 晶型C |
结果表明，本发明仑伐替尼甲磺酸盐的DMSO溶剂化物新晶型AZT-15在加热至160℃后晶型保持不变，而其他DMSO溶剂化物加热至160℃后均转变为晶型C。因此，本发明仑伐替尼甲磺酸盐的晶型AZT-15比其他DMSO溶剂化物具备更好的加热稳定性。
分别取6份仑伐替尼甲磺酸盐的晶型AZT-15、晶型C、DMSO溶剂化物、DMSO-1、DMSO-2和晶型M置于以下条件：1)敞口放置在25℃/<20％RH条件下10天；2)敞口放置在25℃/35％RH条件下10天；3)敞口放置在25℃/45％RH条件下10天；4)敞口放置在25℃/60％RH条件下10天；5)双层自封袋加铝箔袋真空封装中放置在25℃/60％RH条件下30天；6)双层自封袋加铝箔袋充氮封装中放置在25℃/60％RH条件下30天，对放置后的样品进行XRPD及纯度测试，结果如表3所示。
表3
结果表明，本发明晶型AZT-15放置前后没有发生转晶，并且在各个放置条件下纯度保持一致。而DMSO溶剂化物和DMSO-2在高湿及低湿条件下转晶为晶型C，DMSO-1和晶型M在各个条件下均转变为晶型C。因此，本发明的仑伐替尼甲磺酸盐DMSO溶剂化物AZT-15具有优异的晶型和化学稳定性。
实施例8：休止角的测定
将实施例1中的AZT-15和晶型C进行粉体休止角测定，结果如表4所示。
表4
| 晶型 | 休止角 |
| AZT-15 | 28.4° |
| 晶型C | 38.6° |
结果表明，本发明AZT-15相对于晶型C休止角更小，具有更好的流动性，因此更适用于固体制剂。
本发明新晶型可以用于制备治疗癌症如甲状腺癌的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15，其X-射线粉末衍射图衍射角2θ在7.1°±0.2°、13.4°±0.2°、21.3°±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个位置还具有特征峰：9.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，具有以下的一个或多个特征：
所述晶型AZT-15的TGA图在181℃具有失重峰(分解失重峰)；和/或
所述晶型AZT-15的DSC图在174℃具有吸热峰(脱溶剂吸热峰)，Onset温度为174±2℃。
4.如权利要求1或2所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
5.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在40-70℃，将仑伐替尼游离碱溶解在DMSO与有机溶剂1的混合溶剂中；
2)向步骤1)中得到的溶液中加入甲磺酸；
3)向步骤2)中得到的溶液中加入反溶剂2；
4)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
5)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
6.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在50-70℃，将仑伐替尼游离碱溶解在DMSO中；
2)向步骤1)中得到的溶液中加入甲磺酸；
3)降温至20-30℃，加入晶型AZT-15晶种；
4)加入反溶剂2；
5)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
6)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
7.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在50-70℃，将仑伐替尼甲磺酸盐任意晶型溶解在DMSO中；
2)降温至20-30℃，加入晶型AZT-15晶种；
3)加入反溶剂2；
4)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
5)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
8.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)室温下，将仑伐替尼甲磺酸盐任意晶型和晶型AZT-15的混合物加入到DMSO和反溶剂2的混合溶剂中；
2)降温至10-15℃，继续搅拌10-30小时；
3)过滤，干燥得到晶型AZT-15。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括(i)如权利要求1所述的多晶型物，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求1所述的多晶型物在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
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