CN110551027A - 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基‑2‑苯基丙酸的合成方法。所述方法先将二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯混合后升温至85～95℃，气相监测反应，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；调节pH至中性，减压蒸馏脱溶；然后在脱溶混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠溶液，反应得到含托品酸钠盐的混合溶液；调节混合溶液的pH为2～3，反应完全得到粗产品；最后将粗产品依次用m物:m甲苯＝1:4～6的甲苯、m物:m甲苯:m水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m物:m水＝1:4～6的水重结晶得到3‑羟基‑2‑苯基丙酸纯品。本发明采用GC监测反应，快速精确判断控制点，无需提纯托品酸甲酯，减少操作程序，降低生产成本。本发明保证产率达到76.5％以上的同时制得的3‑羟基‑2‑苯基丙酸纯度达到99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
托品酰胺(Tropicamide)，化学名为N-乙基-α-(羟甲基)-N-(4-吡啶甲基)苯乙酰胺，是 一种作用迅速的副交感神经阻断剂。该品作为散瞳剂，其作用强度、散瞳效果以及维持 时间等各方面均优于其他散瞳剂。
3-羟基-2-苯基丙酸(托品酸)，作为一种重要的医药中间体，是托品酰胺的主要原料目前3-羟基-2-苯基丙酸的主要合成方法如下：(1)托品酸可由苯乙酸甲酯和甲酸乙酯在醇钠作用下缩合得到的a-甲酰基苯乙酸甲酯经KBH4还原得托品酸甲酯，然后碱性 水解得到，收率56％(全国原料药工艺汇编,1980.1141)，通常的合成路线如下：
(2)以苯乙酸甲酯和多聚甲醛为原料，在碳酸氢钠作用下缩合直接得到α-羟甲基苯乙酸甲酯，再经水解得到，总产率为74.4％(汪海波，陈佳辉.托品酸的制备[J].中国 医药工业杂志,2004,35(11):645)，合成路线如下：
第(1)种方法步骤多，操作繁琐，产率低。第(2)种方法步骤少，产率相对高一 些，是目前常采用的方法，但是产品的纯度只有98％，无法满足工业生产需求，因而附 加值不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种保持高产率的同时提高纯度至99％以上的3-羟基-2-苯 基丙酸的合成方法。
实现本发明目的的技术方案如下：
3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，依次加入二甲基亚砜(DMSO)、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅 拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量 ≥70％后，冷却至室温；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚 砜GC含量≤10％；
步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃ 继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2- 苯基丙酸；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m物:m甲苯＝1:4～6的甲苯、m物:m甲苯:m 水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m物:m水＝1:4～6的水重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基 丙酸纯品。
步骤1中，所述的升温速率为20～40℃/h。
步骤1中，所述的苯乙酸甲酯与多聚甲醛、催化剂碳酸钾的摩尔比为1：1.1～1.2：60～65，二甲基亚砜与苯乙酸甲酯的质量比为0.9～1：1。
步骤2中，所述的减压蒸馏脱溶过程中，真空度为50～200Pa，温度为108～110℃。
步骤3中，所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为5～10％，氢氧化钠与苯乙酸甲酯的摩 尔比为1.05～2：1。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明采用GC为监测手段跟踪反应进程，快速精确判断控制点，无需提纯 托品酸甲酯，减少操作程序，降低生产成本；
(2)采用依次用甲苯、甲苯水、水重结晶的提纯方法及特定配比，在保证产率达 到76.5％以上的基础上，同时制得的3-羟基-2-苯基丙酸纯度达到99％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述。
实施例1
步骤1，依次加入DMSO168.5kg、多聚甲醛(15.3kg，495mol)、碳酸钾粉末(0.96kg，7.0mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以40℃/h的升温速率升温至90℃， 保温反应2h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷却至室 温继续搅拌1h；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为 中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸 馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。
步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液360kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比为1：1)，滴加完毕后于80℃继续反应。反应结束后， 减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸至pH为2～3(滴加过程中控制温度不高于25℃)，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸(含 水量≤13)；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用甲苯(m物:m甲苯＝1:5)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:1:5)、水(m物:m水＝1:5)重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。
实施例2
步骤1，依次加入DMSO101kg、多聚甲醛(16.7kg，540mol)、碳酸钾粉末(1.06kg，0.75mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以20℃/h的升温速率升温至 95℃，保温反应2h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷 却至室温继续搅拌1h；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为 中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸 馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。
步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液162kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比为1：0.9)，滴加完毕后于75℃继续反应。反应结束 后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸至pH为2～3(滴加过程中控制温度不高于25℃)，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸(含 水量≤13)；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用甲苯(m物:m甲苯＝1:4)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:1:4)、水(m物:m水＝1:4)重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。
实施例3
步骤1，依次加入DMSO157.5kg、多聚甲醛(16.1kg，520mol)、碳酸钾粉末(1.06kg，0.75mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以30℃/h的升温速率升温至 85℃，保温反应3h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷 却至室温继续搅拌1h；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为 中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸 馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。
步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液324kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比为1：0.9)，滴加完毕后于85℃继续反应。反应结束后， 减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸至pH为2～3(滴加过程中控制温度不高于25℃)，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸(含 水量≤13)；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用甲苯(m物:m甲苯＝1:6)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:2:6)、水(m物:m水＝1:6)重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:3。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:4。
对比例3
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:6。
对比例4
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:7。
对比例5
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:0.5:5。
对比例6
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:1:4。
对比例7
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:1:6。
对比例8
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:1:8。
对比例9
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:3。
对比例10
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:4。
对比例11
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:6。
对比例12
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，仅采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:8。
对比例13
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本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:5，再采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:5。
对比例18
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:5，再采用水重结晶，配比为m物:m 水＝1:5。
对比例19
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:5，采用水重结晶，配比为m物:m水＝1:5。
对比例20
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，先采用水重结晶，配比为m物:m水＝1:5，再采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m 水＝1:2:5，最后采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:5。
对比例21
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，先采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:5，再采用水重结晶，配比为m物:m水＝1:5，最后采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:5。
对比例22
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是在粗产品3-羟基-2-苯基丙酸的提纯过 程中，先采用甲苯重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:5，再采用水重结晶，配比为m物:m水＝1:5，最后采用甲苯/水重结晶，配比为m物:m甲苯:m水＝1:2:5。
各实施例和对比例制得的产品3-羟基-2-苯基丙酸的纯度和收率如下表：
上表表明，采用本发明方法制备出的粗品3-羟基-2-苯基丙酸，依次采用甲苯(m物:m 甲苯＝1:4～6)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:1～2:4～6)、水(m物:m水＝1:4～6)进行重结晶，可获得纯度99％以上的3-羟基-2-苯基丙酸，产率可达76.5％。而采用对比例中的重结晶方法，如只采用甲苯重结晶，或只采用甲苯/水重结晶，或只采用水重结晶，或与本发明重 结晶溶液顺序不同，依次采用水、甲苯/水、甲苯，或甲苯、水、甲苯/水，或甲苯、水、 甲苯/水进行重结晶，均无法获得纯度在99％以上的3-羟基-2-苯基丙酸。
Claims (5)
1. 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，依次加入二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚砜GC含量≤10％；
步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m物:m甲苯＝1:4～6的甲苯、m物:m甲苯:m水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m物:m水＝1:4～6的水重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的升温速率为20～40℃/h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的苯乙酸甲酯与多聚甲醛、催化剂碳酸钾的摩尔比为1：1.1～1.2：60～65，二甲基亚砜与苯乙酸甲酯的质量比为0.9～1：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的减压蒸馏脱溶过程中，真空度为50～200Pa，温度为108～110℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为5～10％，氢氧化钠与苯乙酸甲酯的摩尔比为1.05～2：1。
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