CN115925534B

CN115925534B - 高纯度托品酸的制备方法

Info

Publication number: CN115925534B
Application number: CN202310003740.XA
Authority: CN
Inventors: 张奎; 张阵; 姚世超; 王靖; 金燕燕
Original assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2023-01-03
Filing date: 2023-01-03
Publication date: 2025-03-07
Anticipated expiration: 2043-01-03
Also published as: CN115925534A

Abstract

本发明涉及一种高纯度托品酸的制备方法，主要利用托品酸与其中的苯乙酸、阿托酸等有机酸杂质pKa差异，选择合适的pH值范围对托品酸中的主要杂质进行高效清楚，其步骤为：步骤1.将托品酸粗品溶于碱性水溶液中；步骤2.用酸将碱性水溶液的pH值调至3.5～5.0；步骤3.向溶液中加入有机溶剂进行萃取，得到有机溶液和水相；步骤4.取水相，调节pH值至1～2，降温结晶，过滤得到晶体，对晶体进行干燥，得到高纯度托品酸。本发明制备的托品酸纯度可达99％以上，用于萃取除杂质的有机溶剂可以重复使用，制备方法反应条件温和、操作简便、绿色环保、易实现放大生产。

Description

高纯度托品酸的制备方法

技术领域

本发明属于医药及药物制备技术领域，尤其涉及一种高纯度托品酸的制备方法。

背景技术

托品烷类生物碱抗胆碱药有较长的应用历史，临床上被广泛用作解痉药、散瞳药、抑制分泌药、肌肉松解药、麻醉辅助用药、有机磷中毒解毒药等。很多生物碱来源于特定植物提取，但因受环境、资源分布、植物中生物碱丰度以及提取纯化技术的影响，天然来源生物碱资源有限，化学合成生物碱已成为该类药物的重要来源，如阿托品、消旋山莨菪碱、天仙子胺、布托溴铵、东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、氧托溴铵、异丙托溴铵等。托品酸是化学合成上述生物碱的重要中间体。

托品酸的生产工艺通常是以苯乙酸甲酯为原料，将其与甲酸甲酯、甲醇钠反应得甲酰基苯乙酸甲酯，再用硼氢化钾还原得托品酸甲酯，经水解、酸化得托品酸，反应过程如下所示。

托品酸是化学合成多种生物碱的关键中间体，合成生物碱的质量与托品酸的纯度紧密相关。在常规的生产工艺中，通常采用水、甲苯等溶剂重结晶以降低托品酸中的杂质含量，但是因托品酸中含有较多与托品酸性质接近的杂质，如与托品酸结构相近且同属有机酸的苯乙酸、阿托酸等，这些杂质很难通过重结晶有效清除，需多次重结晶才能将托品酸的纯度提高至97％以上，严重影响收率，使得生产成本较高，并产生大量的三废。另外，苯乙酸、阿托酸等杂质在后续的生物碱制备过程中与托品酸具有相近的反应活性，导致合成的生物碱中含有同样难以去除的衍生杂质，使得产品质量难以稳定地满足高端市场要求。

综上所述，常规的重结晶法难以去除与托品酸性质相近的杂质，通过增加重结晶次数以提高产品纯度的方式不仅不绿色环保，还大幅增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度托品酸的制备方法，以解决现有重结晶方法对托品酸进行提纯时纯度不高、收率低、成本高、产生三废多等问题。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

本发明涉及一种高纯度托品酸的制备方法，其包括下述步骤：

步骤1.将托品酸粗品溶于碱性水溶液中；

步骤2.用酸将碱性水溶液的pH值调至3.5～5.0；

步骤3.向溶液中加入有机溶剂进行萃取，得到有机溶液和水相；

步骤4.取水相，调节pH值至1～2，降温结晶，过滤得到晶体，对晶体进行干燥，得到高纯度托品酸。

优选地，所述的步骤1中，所用的碱性水溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水中的一种。

优选地，所述的步骤1中，所用的碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

优选地，所述的步骤2和步骤4中，调节pH值时所用的酸为盐酸或硫酸。

优选地，所述的步骤2中，将碱性水溶液的pH值调至4.0～4.9。

优选地，所述的步骤3中萃取所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种。

优选地，所述的步骤3中萃取所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。

优选地，所述的步骤3中萃取分两次进行，第一次萃取后取水相，向水相中加入有机溶剂进行二次萃取。

优选地，所述的步骤4中结晶的温度为0～20℃。

优选地，所述的步骤4中结晶的温度为2～10℃。

采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下有益效果：

1.本发明涉及的高纯度托品酸的制备方法向托品酸碱性水溶液中加入酸，调节pH值至3.5～5.0，在该pH值下，苯乙酸盐、阿托酸盐等被游离生成苯乙酸、阿托酸等有机酸，托品酸仍然以托品酸盐的形式存在，苯乙酸、阿托酸在有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度，而托品酸盐在有机溶剂中的溶解度很小，进而萃取出苯乙酸、阿托酸等有机酸，托品酸盐仍溶解在水相中，对萃取后的水相进行结晶便可获得高纯度的托品酸，利用托品酸与主要杂质苯乙酸、阿托酸等的pKa差异，主要杂质进行高效清除，使得托品酸成品的纯度更高、收率更高。

2.本发明涉及的高纯度托品酸的制备方法只进行一次结晶即可提取处高纯度的托品酸，与传统方法相比，减少了结晶次数，有效降低成本，减少三废排放。

附图说明

图1是本发明实施例1中托品酸精制前粗品的HPLC图谱；

图2是本发明实施例1中托品酸精制后产品的HPLC图谱；

图3是本发明实施例4中托品酸精制后产品的HPLC图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

本实施例涉及的高纯度托品酸的制备方法的具体步骤包括：

步骤1.向反应瓶中投入托品酸粗品50g，通过如图1所示的HPLC图谱可获知：HPLC纯度为87.1％，含苯乙酸2.4％，阿托酸6.4％；具体成分如表1所示：

表1：托品酸粗品中各成分的含量统计表

表中，RT是保留时间，area是峰面积，％area是面积百分比，height是峰高。

加浓度约4％的氢氧化钠水溶液300g，常温搅拌溶清；

步骤2.用浓度约20％盐酸调节pH至4.1；

步骤3.向溶液中加入200ml二氯甲烷萃取两次；

步骤4.水相用浓度约20％盐酸调pH至1.8，降温至5℃，保温搅拌1小时，过滤，烘干，得托品酸42.9g。

通过如图2所示的HPLC图谱可获知，提纯后，产品HPLC纯度为99.84％，含苯乙酸0.03％，阿托酸0.01％，具体成分如表2所示。

表2：制备后的托品酸中各成分的含量统计表

	RT	Area	％Area	Height
					1	1.391	1818	0.02	382
2	1.566	10781388	99.84	1887769
					3	2.131	1971	0.02	278
4	2.519	3152	0.03	516
					5	3.477	937	0.01	140
6	3.806	764	0.01	112
					7	4.600	3341	0.03	423
8	4.881	2502	0.02	311
					9	5.517	705	0.01	62
10	5.799	1997	0.02	242

实施例2

本实施例涉及的高纯度托品酸的制备方法的具体步骤包括：

步骤1.向反应瓶中投入托品酸粗品20.7g(HPLC纯度为87.1％，含苯乙酸2.4％，阿托酸6.4％)，加浓度约5％的氢氧化钾水溶液135g，常温搅拌溶清；

步骤2.用浓度约25％硫酸调节pH至4.9；

步骤3.向溶液中加入100ml甲苯萃取两次；

步骤4.水相用浓度约25％硫酸调pH至1.7，降温至10℃，保温搅拌1小时，过滤，烘干，得托品酸16.5g。

提纯后，产品HPLC纯度为99.22％，含苯乙酸0.09％，阿托酸0.42％。

实施例3

本实施例涉及的高纯度托品酸的制备方法的具体步骤包括：

步骤1.向反应瓶中投入托品酸粗品20.4g(HPLC纯度为90.7％，含苯乙酸1.9％，阿托酸4.7％)，加浓度约8％的氢氧化钠水溶液61g，常温搅拌溶清；

步骤2.用浓度约20％盐酸调节pH至4.3；

步骤3.向溶液中加入100ml三氯甲烷萃取两次；

步骤4.水相用浓度约20％盐酸调pH至1.5，降温至6℃，保温搅拌1小时，过滤，烘干，得托品酸17.1g。

提纯后，产品HPLC纯度为99.51％，含苯乙酸0.28％，阿托酸0.08％。

实施例4

本实施例涉及的高纯度托品酸的制备方法的具体步骤包括：

步骤1.向反应釜中投入托品酸粗品10kg(HPLC纯度为90.7％，含苯乙酸1.9％，阿托酸4.7％)，加浓度约5％的氢氧化钠水溶液56kg，搅拌溶清；

步骤2.用浓度约18％盐酸调节pH至4.5；

步骤3.溶液分别用30kg、25kg二氯甲烷萃取两次；

步骤4.水相用浓度约18％盐酸调pH至1.5，降温至3℃，保温搅拌1小时，过滤，烘干，得托品酸8.7kg。

提纯后，产品HPLC纯度为99.64％，含苯乙酸0.04％，阿托酸0.02％，如图3所示，制备后的托品酸中具体成分如表3所示。

表3：制备后的托品酸中各成分的含量统计表

	Peak Name	RT	Area	％Area	Height
						1	1.391	1817	0.02	385
2	TPS	1.566	10389980	99.64	1823009
						3	2.137	2046	0.02	295
4	BYS	2.522	3992	0.04	650
						5	3.483	2372	0.02	338
6		3.848	13196	0.13	1090
						7	4.607	4985	0.05	625
8		4.888	3248	0.03	409
						9	6.278	5370	0.05	544

实施例5

本实施例涉及的高纯度托品酸的制备方法的具体步骤包括：

步骤1.向反应釜中投入托品酸粗品3.2kg(HPLC纯度为87.1％，含苯乙酸2.4％，阿托酸6.4％)，加浓度约5％的氢氧化钠水溶液19kg，搅拌溶清；

步骤2.用浓度约18％盐酸调节pH至4.8；

步骤3.溶液分别用10kg、7kg二氯甲烷萃取两次；

步骤4.水相用浓度约18％盐酸调pH至1，降温至5℃，保温搅拌1小时，过滤，烘干，得托品酸2.7kg。

提纯后，产品HPLC纯度为99.25％，含苯乙酸0.09％，阿托酸0.38％。

实施例1～5中高纯度托品酸的制备制备原理为：在pH值为3.5～5.0环境下，苯乙酸盐、阿托酸盐等被游离生成苯乙酸、阿托酸等有机酸，而托品酸仍然以托品酸盐的形式存在，苯乙酸、阿托酸在有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度，而托品酸盐在有机溶剂中的溶解度很小，进而萃取出苯乙酸、阿托酸等有机酸，托品酸盐仍溶解在水相中，对萃取后的水相进行结晶便可获得高纯度的托品酸，即利用托品酸与主要杂质苯乙酸、阿托酸等的pKa差异，对主要杂质进行高效清除，使得托品酸成品的纯度更高、收率更高。

对比例1

本对比例采用甲苯对托品酸粗品进行重结晶，配比为m物:m甲苯＝1:3。

对比例2

本对比例采用甲苯/水m物:m甲苯:m水＝1:0.5:5。

对比例3

本对比例采用水对托品酸粗品进行重结晶，配比为m物:m水＝1:7。

效果实施例

本效果实施例对实施例1～5及对比例1～3中提取的托品酸的纯度进行了统计，统计结果如表4所示：

表4：实施例及对比例获取的托品酸的纯度统计表

序号

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

对比例1

对比例2

对比例3

纯度

99.84％

99.22％

99.51％

99.64％

99.25％

94.8％

94.4％

95.3％

通过上述统计可知，实施例中提取的托品酸的纯度均高达99％以上，甚至达到99.84％，而采用现有技术提取的托品酸的纯度大致在95％。并且，实施例1～5中所使用的萃取除杂的有机溶剂可以重复使用，制备方法反应条件温和、操作简便、绿色环保、易实现放大生产。

以上结合实施例对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims

1.一种高纯度托品酸的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

步骤1.将托品酸粗品溶于碱性水溶液中，托品酸粗品中含有苯乙酸、阿托酸杂质，所述的碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；

步骤2.用酸将碱性水溶液的pH值调至4.0~4.9；

步骤3.向溶液中加入有机溶剂进行萃取，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种，萃取分两次进行，第一次萃取后取水相，向水相中加入有机溶剂进行二次萃取，最终得到有机溶液和水相；

步骤4.取水相，采用盐酸或硫酸调节pH值至1~2，降温结晶，过滤得到晶体，对晶体进行干燥，得到高纯度托品酸。

2.根据权利要求1所述的高纯度托品酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中结晶的温度为0~20℃。

3.根据权利要求1所述的高纯度托品酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中结晶的温度为2~10℃。