CN110452215B - 一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法。该方法利用2‑硝基‑4‑氰基苯乙酸酯与2‑甲基‑2‑(4‑乙基‑3‑取代)苯基丙酸酯/丙酰氯经缩合、水解酯基、二甲胺盐酸盐胺化，然后经还原‑环化反应得到中间体2,3,6‑三取代吲哚衍生物，再和环化试剂经环化反应制备艾乐替尼。本发明方法原料价廉易得，工艺流程短，操作安全简便，所涉及单元反应选择性高，废水量少，有利于实现艾乐替尼的绿色简便生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
艾乐替尼(Ⅰ)，英文名为Alectinib，化学名称为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11- 氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，是由罗氏制药分公司日本中外制药株式会社开发的新型间变性淋己瘤激酶(ALK)抑制剂，于2014年7月在日本获准上市，2015年12月获得美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，及对克唑替尼耐受的患者的治疗。艾乐替尼的结构式如下所示。
目前，艾乐替尼的合成路线根据其结构构建方式不同，主要有萘酮-苯肼方案、吲哚- 苄醇方案两种，简要介绍如下：
1、原研公司专利US20130143877、W02012023597和CN102459172公开了一种艾乐替尼的合成路线，以7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化反应制备1,1-二甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮，NBS溴化反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢 -1H-2-萘酮，然后与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚环合反应，氧化引入11- 羰基制备6,6-二甲基-8-甲氧基-9-溴-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，氢溴酸水解甲氧基得到羟基、三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合得到9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，乙炔基取代、炔基还原得到艾乐替尼，反应过程描述为以下合成路线1。
2、中国专利CN107129488以6-溴-7-甲氧基-3,4-1H-二氢-2-萘酮为原料，氢溴酸水解甲氧基得到6-溴-7-羟基-3,4-1H-二氢-2-萘酮，三氟甲基磺酸酐进行羟基保护得到相应的三氟甲磺酸酯，利用碘甲烷进行双甲基化反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-三氟甲磺酰氧基-3,4-1H- 二氢-2-萘酮，再与4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-(4-吗啉哌啶-1- 基)-3,4-1H-二氢-2-萘酮，然后与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚环合反应，氧化引入11-羰基制备9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-甲腈，正丁基锂低温金属锂化、和硼酸酯进行硼酸化，然后和溴乙烷-钯催化偶联反应制备艾乐替尼，反应过程描述为以下合成路线2。
3、中国专利CN105777710以6-溴-3,4-二氢-2-萘酮为原料，依次与正丁基锂和有机硼试剂联硼酸频哪醇酯进行硼酸化反应得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸,再与溴乙烷进行偶联反应得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，强碱甲醇钠作用下，利用碘甲烷进行双甲基化反应得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮,经溴化反应、4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应得到1,1-二甲基-6- 乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮,再与3-氰基苯肼进行环化反应制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再经二氯二氰基苯醌氧化得到艾乐替尼，总收率为45.3％。反应过程描述为以下合成路线3。
以上路线均利用萘酮-苯肼方案构建艾乐替尼结构，路线1反应步骤长，操作要求高且繁琐，原料7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮、3-氰基苯肼盐酸盐和炔化试剂价格高，四次涉及保护和脱保护反应，原子经济性差，废水量大，不利于工业化放大。路线2仅是对合成路线1制备过程单元操作顺序的调整，没有克服路线1的诸多弊端。路线3利用正丁基锂金属锂化涉及超低温反应，操作安全性差，成本高。
4、中国专利CN106518842以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯为原料，与4-乙基-3-羟基苄醇经过缩合得到6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯,然后经酯基水解、酸化成酸、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作用下环化得到9-乙基-6,6-二甲基-8-羟基-11-氧代 -6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再经三氟乙酸酐保护羟基、碳酸二甲酯甲基化、4-(4- 哌啶基)吗啉取代反应制得艾乐替尼，总收率为38.8％。反应过程描述为以下合成路线4。
5、中国专利CN104402862专利US2017247352以4-乙酰基-2-溴-乙苯为起始原料，利用微波反应器和4-(吗啉-4-基)哌啶缩合制备4-乙酰基-2-(4-吗啉-4-基-1-哌啶基)乙苯，然后和甲基氯化镁作用得到4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-a,a-二甲基苯甲醇(化合物A)。另外经6-氰基-1H-吲哚和三氯乙酰氯经酰化反应和酯化反应制备6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸酯，再与化合物A于三氟乙酸作用下缩合、水解和乙酸酐环合反应制得艾乐替尼，总收率为 48.6％。反应过程描述为以下合成路线5。
路线4和5利用吲哚-苯肼方案构建艾乐替尼结构，所用原料6-氰基-1H-吲哚或6-氰基 -1H-吲哚-3-甲酸乙酯价格高，工艺过程多个步骤使用大量酸性物料，三氯乙酸、三氟乙酸，后处理产生大量酸性废水，不利于绿色工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、操作简便的艾乐替尼制备方法。
本发明还提供艾乐替尼中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法。
术语说明：
本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，以化合物结构式为依据。
化合物Ⅱ：2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)；
化合物Ⅲ：2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酰氯或2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酸酯(Ⅲ)；所述取代基为(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)、甲氧基之一。
化合物IV：3-二甲氨基-4-甲基-4-(3,4-二取代基)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸
化合物Ⅴ：2,3,6-三取代吲哚衍生物，艾乐替尼中间体。
化合物Ⅰ：艾乐替尼(Ⅰ)。
一种式V所示的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物(Ⅴ)的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A和碱A存在下，使2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物经缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应得到式IV化合物；所述缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应一锅法进行，其中，水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应先后顺序任选；
(2)于溶剂B和催化剂存在下，式IV化合物经还原-环化反应得到式V化合物；即艾乐替尼中间体；
其中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为Cl或OR1；R3为-OCH3或(4-吗啉-4- 基)哌啶-1-基)；R4为-C2H5。
步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(3-25):1；进一步优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(7-15):1。
步骤(1)中所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或其混合物。
根据本发明的2,3,6-三取代吲哚衍生物(Ⅴ)的制备方法，优选的，上述步骤(1)的反应包括以下条件中任一项或多项：
步骤(1)中所述碱A、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.2):1。
步骤(1)中所述缩合反应温度为20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-70℃。所述缩合反应时间为1-10小时；优选缩合反应时间为3-6小时。
步骤(1)中所述水解反应于碱B水溶液下进行，所述碱B和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.2-1.2):1。优选的，所述碱B为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合；所述碱B的质量浓度为10-40％。经水解反应水解酯基。
步骤(1)中所述水解反应温度为0-70℃，进一步优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。所述水解反应时间为1-8小时，优选反应时间为2-4小时。
步骤(1)中所述胺化反应的胺化试剂为二甲胺盐酸盐，二甲胺盐酸盐和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.5):1。
步骤(1)中所述胺化反应温度为0-80℃，进一步优选的，所述缩合反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为1-10小时，优选反应时间为3-6小时。
根据本发明的2,3,6-三取代吲哚衍生物(Ⅴ)的制备方法，优选的，上述步骤(2)的反应包括以下条件中任一项或多项：
步骤(2)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷之一或组合；所述溶剂B和式IV化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式IV化合物的质量比为(8-15):1。
步骤(2)中，所述催化剂为钯炭或兰尼镍；优选的钯炭催化剂用量为式IV化合物质量的 0.5％～10％，进一步优选的钯炭催化剂用量为1％～5％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式IV化合物质量的5％～25％，进一步优选的兰尼镍催化剂用量为10％～15％质量比。
步骤(2)中，所述还原-环化反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选，所述还原-环化反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa。所述还原-环化反应时间为 3～10小时，优选反应时间为4-8小时。
本发明描述为以下合成路线6：
其中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9；R2为Cl或OR1；
R3为-OCH3或(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基)；R4为-C2H5。
合成路线6
一种式Ⅰ艾乐替尼的制备方法，包括上述的式V中间体的制备步骤，还包括以下步骤：
(3)于溶剂C和环化试剂存在下，式Ⅴ化合物经环化反应制备艾乐替尼(Ⅰ)。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、氯苯、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷之一或组合；所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(7-12):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述环化试剂为乙酸酐或三氟乙酸酐；步骤(3)中所述环化试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，环化反应温度为50～130℃。进一步优选环化反应温度为80～120℃。环化反应时间为5～12小时，优选反应8-10小时。
本发明式Ⅰ艾乐替尼的制备反应路线如下：
本发明发明的方法中，各步骤的中间产物的分离及后处理按现有技术即可。本发明提供以下优选的方案：
步骤(1)还包括产物的分离及后处理，方法为：反应完成后，蒸馏回收溶剂，然后向剩余物中加入水，用盐酸调节体系pH值为3.0-2.5，过滤，水洗涤2-3次，干燥，得式IV化合物。液相纯度99.3％以上。
步骤(2)还包括产物的分离及后处理，方法为：反应完成后，氮气置换三次，过滤除去催化剂，有机溶剂(甲醇或乙腈)洗涤滤饼2-3次，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，干燥得式Ⅴ化合物。液相纯度99.5％以上。
步骤(3)还包括产物的分离及后处理，方法为：反应完成后，降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产物、过量反应物和溶剂，然后向剩余物中加入活性炭、水、甲醇，60-70℃反应搅拌脱色，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到艾乐替尼。液相纯度99.3％以上。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明提供了一种新的艾乐替尼合成路线，该方法利用2-硝基-4-氰基苯乙酸酯与2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酰氯或2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酸酯缩合、水解酯基、二甲胺盐酸盐胺化得到3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-取代)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸，然后经还原-环化反应得到艾乐替尼中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物(式Ⅴ化合物)。然后，式Ⅴ化合物再和环化试剂作用，经环化反应制备艾乐替尼。
本发明的方法原料价廉易得，工艺流程简短；避免低温反应，条件温和，操作安全简便；本发明的方法所涉及单元官能团反应专一性高，产品收率和纯度高；避免大量使用酸性物料及腐蚀性强的氢溴酸，废水量少，绿色环保，有利于艾乐替尼的绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中化合物代号对应的名称如下：
Ⅲ1为2-甲基-2-(4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙酰氯(Ⅲ1)，
Ⅲ2为2-甲基-2-(4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯(Ⅲ2)，
Ⅲ3为2-甲基-2-(4-乙基-3-甲氧基)苯基丙酸乙酯(Ⅲ3)，
Ⅲ4为2-甲基-2-(4-乙基-3-甲氧基)苯基丙酸甲酯(Ⅲ4)。
IV1为3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-2-(2-硝基-4-氰基) 苯基正戊-2-烯酸(IV1)，
IV2为3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-甲氧基)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸 (IV2)，
Ⅴ1为6-氰基-2-(1-甲基-1-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)乙基-1H-吲哚-3-甲酸 (Ⅴ1)；
Ⅴ2为6-氰基-2-(1-甲基-1-(4-乙基-3-甲氧基)苯基)乙基-1H-吲哚-3-甲酸(Ⅴ2)。
实施例1：3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4- 氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克四氢呋喃，14.6克(0.13摩尔)叔丁醇钾，40至45℃之间，滴加22.0克(0.1摩尔)2-硝基 -4-氰基苯乙酸甲酯(Ⅱ1)、40.0克(0.106摩尔)2-甲基-2-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶 -1-基]苯基丙酰氯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合物，约需3小时滴毕，45至50℃搅拌反应4小时。冷却至30至35℃，加入16.3克(0.2摩尔)二甲胺盐酸盐，30至35℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入25.0克20％氢氧化钠水溶液，20至25℃搅拌反应3小时。蒸馏回收四氢呋喃，然后向剩余物中加入300克水，用30％盐酸调节体系pH值为3.0-2.5，过滤，水洗涤两次，每次50克水，干燥，得到52.7克3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸，收率为91.7％，液相纯度99.3％。
实施例2：3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4- 氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N- 二甲基甲酰胺，15.0克(0.13摩尔)叔丁醇钾，40至45℃之间，滴加22.0克(0.1摩尔) 2-硝基-4-氰基苯乙酸甲酯(Ⅱ1)、37.5克(0.1摩尔)2-甲基-2-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基丙酸甲酯(Ⅲ2)和100克N,N-二甲基甲酰胺的混合物，约需3小时，滴毕， 50至55℃搅拌反应3小时。冷却至30至35℃，加入16.3克(0.2摩尔)二甲胺盐酸盐， 30至35℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入50.0克30％碳酸钾水溶液，30至35℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，然后向剩余物中加入300克水，用30％盐酸调节体系pH值为3.0-2.5，过滤，水洗涤两次，每次50克水，干燥，得到53.2克3- 二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2- 烯酸，收率为92.5％，液相纯度99.5％。
实施例3：3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4- 氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N- 二甲基甲酰胺，8.8克(0.13摩尔)乙醇钠，60至65℃之间，滴加23.5克(0.1摩尔)2- 硝基-4-氰基苯乙酸乙酯(Ⅱ2)、39.0克(0.1摩尔)2-甲基-2-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基丙酸乙酯(Ⅲ3)和100克N,N-二甲基甲酰胺的混合物，约需3小时，滴毕， 60至65℃搅拌反应3小时。冷却至30至35℃，加入50.0克30％碳酸钾水溶液，30至35℃搅拌反应3小时。冷却至30至35℃，加入16.3克(0.2摩尔)二甲胺盐酸盐，40至45℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，然后向剩余物中加入300克水，用30％盐酸调节体系pH值为3.0-2.5，过滤，水洗涤两次，每次50克水，干燥，得到52.8克3- 二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2- 烯酸，收率为91.8％，液相纯度99.3％。
实施例4：6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙基-1H-吲哚-3- 甲酸(Ⅴ1)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克甲醇、28.8克(0.05摩尔)化合物IV，0.8克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次30克甲醇，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，干燥得24.6克6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基} 乙基-1H-吲哚-3-甲酸(Ⅴ1)，收率98.3％，液相纯度99.7％。
产物核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm
12.9(s,1H),11.50(s,1H),8.42(d,1H),8.14(s,1H),8.92(d,1H),7.52(d,1H),7.72(d,1H), 7.44(s,1H),3.60-3.69(m,4H),3.21-3.41(4H,m),2.70-2.88(m,4H),2.30–2.42(1H,m),1.90–2.01 (m,4H),1.80(s,6H),1.55-1.70(m,2H),1.31(t,3H)。
实施例5：6-氰基-2-[1-甲基-1-[4-乙基-3-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基乙基-1H-吲哚-3-甲酸(Ⅴ1)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克乙腈、28.8克(0.05摩尔)化合物IV，3.2克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.4-0.5MPa，50-55℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去催化剂，乙腈洗涤滤饼两次，每次30克，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，干燥得22.6克6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基] 苯基}乙基-1H-吲哚-3-甲酸(Ⅴ1)，收率90.3％，液相纯度99.5％。
实施例6：艾乐替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入60克N,N-二甲基甲酰胺，5.0克(0.01 摩尔)6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙基-1H-吲哚-3-甲酸 (Ⅴ1)，3.0克(0.03摩尔)乙酸酐，100-110℃反应8小时。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙酸、过量的乙酸酐和溶剂，然后向剩余物中加入0.3克活性炭、15克水、30克甲醇，60-70℃反应搅拌脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到4.3克艾乐替尼，收率89.0％，液相纯度99.6％。
产物样品的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:
12.70(1H,s),8.32(1H,d),8.04(1H,s),8.00(1H,s),7.61(1H,d),7.34(1H,s),3.57–3.64 (4H,m),3.18–3.27(4H,m),2.66–2.82(4H,m),2.28–2.39(1H,m),1.87–1.96(4H,m),1.76(6H, s),1.53–1.69(2H,m),1.29(3H,t)。
实施例7：艾乐替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入60克N,N-二甲基甲酰胺，5.0克(0.01 摩尔)6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙基-1H-吲哚-3-甲酸 (Ⅴ1)，6.3克(0.03摩尔)三氟乙酸酐，95-100℃反应10小时。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的三氟乙酸、过量的三氟乙酸酐和溶剂，然后向剩余物中加入0.3克活性炭、 15克水、30克甲醇，60-70℃反应搅拌脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到4.4克艾乐替尼，收率91.1％，液相纯度99.3％。
对比例1：3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基-2-(2-硝基-4- 氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，15.0克(0.13摩尔)叔丁醇钾，22.0克(0.1摩尔)2-硝基-4-氰基苯乙酸甲酯(Ⅱ1)， 40至45℃之间，滴加37.5克(0.1摩尔)2-甲基-2-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基丙酸甲酯(Ⅲ2)和100克N,N-二甲基甲酰胺的混合物，约需3小时，滴毕，50至55℃搅拌反应3小时。冷却至30至35℃，加入16.3克(0.2摩尔)二甲胺盐酸盐，30至35℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入50.0克30％碳酸钾水溶液，30至35℃搅拌反应 3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，然后向剩余物中加入300克水，用30％盐酸调节体系pH值为3.0-2.5，过滤，水洗涤两次，每次50克水，干燥，得到47.7克粘稠固体，液相外标法检测含有23.1克3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基 -2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸，收率为40.1％。
对比例2：艾乐替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入60克N,N-二甲基甲酰胺，5.0克(0.01 摩尔)6-氰基-2-{1-甲基-1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙基-1H-吲哚-3-甲酸，3.0 克(0.05摩尔)乙酸，100-110℃反应8小时。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙酸和溶剂，然后向剩余物中加入0.3克活性炭、15克水、30克甲醇，60-70℃反应搅拌脱色1 小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到4.7克白色固体，液相外标法检测其中含有0.82克艾乐替尼，含有3.88克3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1- 基]苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸，转化率为22.5％，艾乐替尼液相收率17.0％，转化率低。
实施例8：6-氰基-2-(1-甲基-1-(4-乙基-3-甲氧基)苯基)乙基-1H-吲哚-3-甲酸(V2)的制备
(1)3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-甲氧基)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N- 二甲基甲酰胺，8.8克(0.13摩尔)乙醇钠，50至55℃之间，滴加22.0克(0.1摩尔)2- 硝基-4-氰基苯乙酸甲酯(Ⅱ1)、25.0克(0.1摩尔)2-甲基-2-(4-乙基-3-甲氧基)苯基丙酸甲酯(Ⅲ4)和100克N,N-二甲基甲酰胺的混合物，约需3小时，滴毕，50至55℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入10.0克20％氢氧化钠水溶液，20至25℃搅拌反应3小时。加入24.5克(0.3摩尔)二甲胺盐酸盐，30至35℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收 N,N-二甲基甲酰胺，然后向剩余物中加入100克水，100克甲醇，过滤，水洗涤两次，每次50克水，干燥，得到40.5克3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-甲氧基)苯基-2-(2-硝基-4- 氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV2)，收率为92.7％，液相纯度99.5％。
(2)6-氰基-2-(1-甲基-1-(4-乙基-3-甲氧基)苯基)乙基-1H-吲哚-3-甲酸(V2)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入280克甲醇、21.9克(0.05摩尔)3-二甲氨基-4-甲基-4- (4-乙基-3-甲氧基)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸(IV2)，0.7克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，50-55℃反应4时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次30克甲醇，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，干燥得16.4克6-氰基-2-(1-甲基-1-(4-乙基-3-甲氧)苯基)乙基-1H-吲哚-3-甲酸(V2)，收率 90.6％，液相纯度99.2％。
产物核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm
12.5(s,1H),11.28(s,1H),8.39(d,1H),8.11(s,1H),8.89(d,1H),7.49(d,1H),7.68(d,1H), 7.36(s,1H),3.62(s,3H),2.54(q,2H),1.84(s,6H),1.21(t,3H)。
Claims (12)
1.一种式V所示的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：
（1）于溶剂A和碱A存在下，使2-硝基-4-氰基苯乙酸酯（Ⅱ）与式Ⅲ化合物经缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应得到式Ⅳ化合物；所述缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应一锅法进行，其中，水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应先后顺序任选；
所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；
所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂之一或组合；
（2）于溶剂B和催化剂存在下，式Ⅳ化合物经还原-环化反应得到式V化合物；即艾乐替尼中间体；
其中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为Cl或OR1；R3为-OCH3或(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基)；R4为-C2H5；
所述溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷之一或组合；
所述催化剂为钯炭或兰尼镍。
2.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为（3-25）:1。
3.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为（7-15）:1。
4.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述碱A、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.2):1；
ii.所述缩合反应温度为20-100℃；
iii.所述水解反应于碱B水溶液下进行，所述碱B和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.2-1.2):1；所述碱B为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物的水溶液；所述碱B的质量浓度为10-40%；
iv.所述水解反应温度为0-70℃；
v.所述胺化反应的胺化试剂为二甲胺盐酸盐，所述二甲胺盐酸盐和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.5):1；
vi.所述胺化反应温度为0-80℃。
5.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述缩合反应温度为40-70℃。
6.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（2）的反应包括以下条件中任一项或多项：
i. 所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为（2-20）:1；
ii.钯炭催化剂用量为式Ⅳ化合物质量的0.5%~10%，兰尼镍催化剂用量为式Ⅳ化合物质量的5%~25%；
iii .所述还原-环化反应温度为20~80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。
7.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤（2） ，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为（8-15）:1；所述还原-环化反应温度为40~60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa。
8.一种式Ⅰ艾乐替尼的制备方法，包括权利要求1-7任一项所述式V中间体的制备步骤，还包括以下步骤：
（3）于溶剂C和环化试剂存在下，式Ⅴ化合物经环化反应制备艾乐替尼（Ⅰ）；
所述式Ⅴ化合物中R3为(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基)；
所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、氯苯、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷之一或组合；
所述环化试剂为乙酸酐或三氟乙酸酐。
9.根据权利要求8所述的艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为（5-20）:1。
10.根据权利要求8所述的艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为（7-12）:1。
11.根据权利要求8所述的艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述环化试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1。
12.根据权利要求8所述的艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，环化反应温度为50~130℃。
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2018
- 2018-05-08 CN CN201810430382.XA patent/CN110452215B/zh active Active
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Denomination of invention: An intermediate of erlotinib and a preparation method of erlotinib Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20200717 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |
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