CN112028874B - 艾立替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备艾立替尼或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及在此过程中有用的中间化合物以及此类中间化合物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备艾立替尼或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及在此过程中有用的中间化合物以及此类中间化合物的制备。
背景技术
艾立替尼(Alectinib)，化学名称为9-乙基-6,11-二氢-6,6- 二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5H-苯并[b]咔唑-3- 甲腈，结构式可用下式I表示
艾立替尼艾立是选择性抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的第二代口服药物。它特别用于治疗表达ALK-EML4(棘皮层微管相关蛋白样4)融合蛋白从而引起NSCLC细胞增殖的非小细胞肺癌(NSCLC)。抑制ALK可防止STAT3和AKT的磷酸化和随后的下游激活，从而降低肿瘤细胞的活力。
在WO2010143664、WO2012023597、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,20,1271-1280,以及Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,6286-6294.中描述了艾立替尼及其盐酸盐的合成。一般情况下，有三种合成路线，如以下方案所示：
Route 1：
Route 2：
Route 3：
上述三种合成路线都有几个缺点：长反应序列固有的高成本、昂贵的试剂和/或催化剂以及不方便的操作条件。
因此，这种工艺仍然有很大的改进空间，亟需开发一种高效、简单、工业上可行的合成路线，以克服现有技术的缺点。
为了克服与现有技术有关的问题，本发明描述了一种新的改进的工艺，该工艺使用更便宜和毒性更小的试剂，以更高的产率提供艾立替尼或其药学上可接受的盐。
定义
下列定义用于与本申请有关的定义，除非另有说明。
“室温”一词是指温度在15℃到35℃之间，优选温度在20℃到30℃之间，更优选的温度是25℃。
“药学上可接受的盐”一词包括，含有无机酸的盐，例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸或有机酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或磺酸，如对甲苯磺酸或甲磺酸。
“烷基”一词是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。烷基的典型例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3- 甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“芳基”一词是指单环体系或多环体系，其中一个或多个稠合环是芳香的。芳基的典型例子包括但不限于蒽基、芴基、茚基、萘基和苯基。
缩写
TEA：三甲胺；
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
DIPEA：二异丙乙胺
Acac：乙酰丙酮
DCE：1，2-二氯乙烷
发明内容
在一个方面，本发明提供一种制备式I所示的艾立替尼或其药学上可接受的盐的方法，
其特征在于，包括如下步骤：
(a)在碱、铜催化剂和配体存在下，用4-(4-哌啶基)吗啉与式Ⅱ化合物反应，形成式Ⅲ化合物，
其中X选自Cl、Br、I、OSO2Ar和OSO2CF3；R1为任意烷基，优选CH、 CH2CH3或C(CH3)3；
(b)用CH3CH2Y与式Ⅲ化合物在催化剂存在下反应形成式Ⅳ化合物，
其中Y选自Cl、Br和I；
(C)式Ⅳ化合物水解，生成相应的羧酸，然后用SOCl2、PCl5或者POCl3将其转化为式Ⅴ化合物。
(d)在催化剂存在下，6-氰基吲哚与式Ⅴ化合物反应，形成式Ⅵ化合物，
(e)在脱水试剂和催化剂存在下，式Ⅵ化合物与丙酮反应生成艾立替尼，其中脱水试剂选自MgCl2、AlCl3，CaCl2、
分子筛和硅胶；催化剂选自铬和钴的盐和/或配合物。
上述过程优选通过分离所有中间化合物，即式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ等中间产物来进行的。也优选在不分离式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ等中间产物的情况下进行这一过程。更优选的是，上述过程作为一锅反应进行，即不需要分离式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ等任何中间产物而直接完成对艾立替尼或其药学上可接受的盐(最好是盐酸盐)的合成。
本发明是一种新的、可供选择的合成式Ⅰ艾立替尼的合成方法。本发明所描述的合成方法通过减少生产时间和成本，提高成本效益来制备艾立替尼。
这种方法为艾立替尼的低成本生产提供了一种步骤经济的方法。为了实现一种基于廉价、易得的化学原料、步骤经济和整体高效的策略，本发明在每个合成步骤中都依赖新的反应来建立。
在第一个方面，以下流程概括了上述的合成方法：
在碱、铜催化剂和配体存在下，式Ⅱ化合物与4-(4-哌啶基) 吗啉偶联，形成式Ⅲ的化合物。其中X选自Cl、Br、I、OSO2Ar和OSO2CF3； R1为任意烷基，优选CH、CH2CH3或C(CH3)3。
第一步是铜催化的C-N偶联，所述碱可以是任何的有机和无机碱，例如TEA、DB、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH， K3PO4，k2HPO4、Na3PO4以及Na2HPO4。铜催化剂的例子包括CuI、CuCl、 CuBr、Cu2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、 Cu(ClO4)2以及CuSO4。所述配体选自式Ⅶ化合物，
其中R2选自任意烷基，取代/未取代的芳基。R2优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和取代/未取代的蒽基、芴基、茚满基、茚基、萘基和苯基。式Ⅶ的一些例子如下(L1-L10)：
本发明首次将式VII的化合物利用于C-N键的偶联反应中。式 VII的化合物制备方便，在C-N键的偶联反应中表现出了优异的选择性和反应效率，并且适用于很广范围的、具有不同取代基的底物。
用醛、草酰肼和乙酸氨反应可以制备出式Ⅶ的化合物，反应流程如下所示：
合成艾立替尼的第二步是式Ⅲ与CH3CH2Y在催化剂存在下，通过 Friedel-Crafts烷基化形成式Ⅳ化合物。其中，Y选自Cl、Br和I，用于Friedel-Crafts的催化剂选自路易斯酸，如AlCl3、BeCl2、CdCl2、 BF3、BBr3、GaCl3、AlBr3、FeCl3、TiCl4、SnCl4、SbCl5、镧系三卤化物和烷基铝卤化物(AlRX)2)。
接下来，将式Ⅳ化合物的酯基水解为羧酸，然后通过与SOCl2、 PCl5或者POCl3反应转化为式Ⅴ化合物。
在催化剂存在下，用6-氰基吲哚处理式Ⅴ的化合物，生成式Ⅵ化合物，这是典型的Friedel-Crafts酰化反应。用于Friedel-Crafts 酰化的催化剂选自路易斯酸如AlCl3、AlBr3、镧系三氟化物、沸石、质子酸(例如H2SO4、H3PO4)、FeCl3，ZnCl2、多聚磷酸。
合成的最后一步是在脱水试剂和催化剂存在下，将式Ⅵ化合物与丙酮环化形成艾立替尼，其中脱水试剂选自MgCl2、AlCl3、CaCl2、
分子筛和硅胶；催化剂选自铬和钴的盐和/或配合物，如CrCl3， CrF3，CrBr3，Cr(NO3)3，CoCl3，CoF3，CoBr3、Co(NO3)3。
如下面的方案所示，艾立替尼的例子合成始于4-溴苯甲酸甲酯 (Ⅱ-1)和4-(4-哌啶基)吗啉的偶联。将得到的式Ⅲ的化合物用溴乙烷烷基化，形成式Ⅳ的化合物，经水解和氯化转化为式Ⅴ的化合物。式Ⅴ的化合物与6-氰基吲哚进行了Friedel-Crafts酰化，形成了式Ⅵ化合物。最后，在脱水试剂和催化剂存在下，式Ⅵ的化合物与丙酮环化形成艾立替尼。
具体实施方式
下面的例子提供了根据本发明适合制备艾立替尼或其药学上可接受的盐的详细实验方法及参数，这些实验旨在说明而不是限制。
除非另有说明，所有材料、溶剂和试剂，包括无水溶剂，如DMF 和DCM，都是从商业供应商获得的最佳等级，无需进一步净化。所有涉及空气或水分敏感化合物的反应都是在氮气或氩气氛下进行的，除非另有说明。
1H(400MHz)和13C NMR(100MHz)数据使用CDCl3或者DMSO-D6作为溶剂在BrukerAVANCEⅡ400MHz上获得。化学位移(δ)以ppm为单位，耦合常数(J)以Hz为单位。1H NMR谱以四甲基硅烷(δ＝0.00ppm) 为内部参照记录；13C NMR谱用CDCl3(δ＝77.00p pm)或DMSO-D6(δ＝39.5ppm)作为内部参照记录。
合成L1：
向环己烷醛(11.2g,100mmol)、草酰肼(6.5g，55mmol)和乙酸氨(8.5g，110mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入碘(2.5g，10mmol)。反应混合物回流20h后再过滤。所得固体用甲醇(50mL)和乙醚(50mL)洗涤三次，然后在真空下干燥，得到所需的L1为黄色固体。产量：12g，80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(brs,2H),2.69-2.75(m,2H), 1.61-1.86(m,8H),1.33-1.63(m,12H)。13C NMR(100MHz,CDCl3) δ163.5,159.3,39.5,33.0,26.1,26.4。ESI-TOF-HRMS计算 C16H24N6Na(M+Na)323.1960分子量，测得323.1924。
L6的合成：.
向苯甲醛(10.6g，100mmol)、草酰肼(6.5g，55mmol)和乙酸氨(8.5g， 110mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入碘(2.5g，10mmol)。反应混合物回流18h后再过滤。所得固体用甲醇(50mL)和乙醚(50mL)洗涤三次，然后在真空下干燥，得到所需的L6为黄色固体。产量：11克，77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(brs,2H)，85-89(m，4h)， 7.43-7.51(m，6h)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.5,157.6,132.5,131.1,129.2,127.5。ESI-TOF-HRMS计算 C16H12N6Na(M+Na)311.1021分子量,测得311.1003。
L7的合成：.
向2,4,6-三甲基苯甲醛(14.8g，100mmol)、草酰肼(6.5g，55mmol) 和乙酸氨(8.5g，110mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入碘(2.5g，10mmol)。反应混合物回流24h后再过滤。所得固体用甲醇(50mL)和乙醚(50mL)洗涤三次，然后在真空下干燥，得到所需的L7为黄色固体。产量：12克，65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(brs,2H),7.01 (s,4H),2.57(s,12H),2.48(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3) δ163.5,157.6,138.2,136.1,128.2,122.5,21.9,19.3。 ESI-TOF-HRMS计算C22H24N6Na(M+Na)395.1960分子量,测得395.1932。
用L1合成式Ⅲ-1的化合物
向4-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(18.7g， 110mmol)和K3PO4(23.3g,110mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuI(1.9g， 10mmol)和L1(3g，10mmol)。反应混合物在100℃下搅拌10h，然后用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩得到粗品，经快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯 5/1洗脱液)纯化。得到式Ⅲ-1的目标化合物为无色油。产量：22克， 73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(d, J＝7.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.57(t,J＝7.1Hz,4H),3.03-3.16 (m,4H),2.59-2.64(m,1H),2.48(t,J＝7.1Hz,4H),1.65-1.73 (m,2H),1.40-1.47(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9, 153.9,130.8,123.1,111.7,70.4,67.0,52.1,52.0,51.5,28.1. ESI-TOF-HRMS计算C17H24N2NaO3(M+Na)327.1685分子量,测得327.1648。
用L6合成式Ⅲ-1的化合物：
向4-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(18.7g， 110mmol)和K3CO3(15.2g,110mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入Cu(OTF)2(3.6g，10mmol)和L6(2.9g，10mmol)。反应混合物在100℃下搅拌12h，然后用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩得到粗品，经快速柱层析 (正己烷/乙酸乙酯5/1洗脱液)纯化。得到式Ⅲ-1的目标化合物为无色油。产量：23克，77％。
用L7合成式Ⅲ-1的化合物：.
向4-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(18.7g， 110mmol)和Cs2CO3(35.8g,110mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入Cu(acac)2(2.6g，10mmol)和L7(3.7g，10mmol)。反应混合物在100℃下搅拌12h，然后用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩得到粗品，经快速柱层析 (正己烷/乙酸乙酯5/1洗脱液)纯化。得到式Ⅲ-1的目标化合物为无色油。产量：24克，80％。
式Ⅳ化合物的合成：
搅拌式Ⅲ-1(15g，50mmol)和溴乙烷(5.9g，55mmol)的混合物，加入AlCl3(13g，100mmol)。反应混合物在120℃下搅拌5h，然后冷却到室温。然后加入DCM(200mL)，在加入冰(200g)之前，将所得混合物再搅拌1h。混合物在DCM和水之间进行了分区。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩得到粗品，经快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯 6/1洗脱液)纯化。得到式Ⅳ的目标化合物为无色油。收率：12g，72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H), 6.84(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.57(t,J＝7.1Hz,4H),3.03-3.16(m,4H),2.56-2.64(m,3H),2.48(t,J＝7.1Hz,4H), 1.65-1.73(m,2H),1.40-1.47(m,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,150.3,129.8,128.0,123.5, 119.5,108.7,70.4,67.0,52.4,52.0,51.5,28.1,23.7,14.5。 ESI-TOF-HRMS计算C19H28N2NaO3(M+Na)355.1998分子量,测得355.1974。
式Ⅴ化合物的合成.
搅拌式Ⅳ(6.6g，20mmol)的CH3CN(50mL)和水(50mL)的溶液，加入 LiOH(0.5g，22mmol)。反应混合物回流8h后冷却至室温。所得混合物在旋转蒸发器上浓缩到60mL的体积。然后将THF(80mL)缓慢加入到反应粗品中，得到白色沉淀，过滤，用甲醇(3×30mL)洗涤，然后真空干燥。然后，将得到的白色固体溶解在DCM(100mL)中，冷却到0℃，然后向反应混合物中缓慢加入SOCl2(2.6g，22mmol)。该反应混合物在室温下静置超过1h，然后室温下搅拌4h。然后在真空下除去所有挥发物，得到式Ⅴ的粗产品，直接用于下一步，无需纯化。
式Ⅵ化合物的合成：
将上一步得到的式Ⅴ的粗产物溶于DCE(100mL)中，加入6-氰基吲哚 (2.8g，20mmol)，然后加入AlCl3(5.2g，40mmol)。反应混合物回流 10h后冷却至室温，加入冰(100g)。混合物在DCM和水之间分相。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩得到粗品，经快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯4/1洗脱液)纯化。得到式Ⅵ的目标化合物为黄色固体。产量：5.2克，59％(以化合物Ⅳ计)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.69(s,1H),8.71(s,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s, 1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz, 1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),3.57(t,J＝7.1Hz,4H),3.03-3.16 (m,4H),2.56-2.64(m,3H),2.48(t,J＝7.1Hz,4H),1.65-1.73 (m,2H),1.40-1.47(m,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。13C NMR (100MHz,CDCl3)δ196.3,149.3,136.2,130.6 129.5,127.8, 125.9,125.2,124.5,123.7,123.4,119.5,118.6,114.3,108.5, 99.5,70.4,67.0,52.4,52.0,51.5,28.1,23.7,14.5。 ESI-TOF-HRMS计算C27H30N4NaO2(M+Na)465.2266分子量,测得 465.2234。
用AlCl3和CoCl3合成艾立替尼：
搅拌式Ⅵ(4.4g，10mmol)和丙酮(20mL)的混合物，加入AlCl3(2.6g， 20mmol)和CoCl3(0.33g，2mmol)。将搅拌混合物密封并保持在100℃下4h，然后冷却到室温。然后加入DCM(100mL)，在加入冰(50g)之前，将所得混合物再搅拌0.5h。混合物在DCM和水之间分相。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩，得到粗品，从热MeOH(50mL)重结晶。纯产物为非白色固体。产率：3.2克，67％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz, 1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.53 (dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.32(s,1H),3.92(s,4H),3.42(b, 4H),3.19(b,1H),2.98(m,J＝10.9Hz,4H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),1.82(s,4H),1.69(d,J＝45.9Hz,6H),1.24(t,J＝ 7.6Hz,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ179.73,150.81,150.01, 146.65,142.65,136.73,132..31,131.85,127.16,124.91, 122.10,120.50,116.91,11.89,105.11,100.10,76.81,72.41, 66.81，66.41,36.65,30.47,28.22,27.92,15.92；ESI-TOF-HRMS 计算C30H35N4O2(M+H)483.2755分子量,测得483.2728。
用MgCl2和CrCl3合成艾立替尼：
搅拌式Ⅵ(4.4g，10mmol)和丙酮(20mL)的混合物，加入MgCl2(1.9g， 20mmol)和CrCl3(0.32g，2mmol)。将搅拌混合物密封并保持在100℃下4h，然后冷却到室温。然后加入DCM(100mL)，在加入冰(50g)之前，将所得混合物再搅拌0.5h。混合物在DCM和水之间分相。有机混合物在MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩，得到粗品，从热MeOH(50mL)重结晶。纯产物为非白色固体。产率：3.0克，63％。
用
分子筛和Co(NO3)3合成艾立替尼:
搅拌式Ⅵ(4.4g，10mmol)和丙酮(20mL)的混合物，加入
分子筛(5g) 和Co(NO3)3(0.48g，2mmol)。将搅拌混合物密封并保持在100℃下4h，然后冷却到室温。然后加入DCM(100mL)，在加入冰(50g)之前，将所得混合物再搅拌0.5h。混合物在DCM和水之间分相。有机混合物在 MgSO4上干燥，经真空过滤浓缩，得到粗品，从热MeOH(50mL)重结晶。纯产物为非白色固体。产率：3.3克，69％。
Claims (11)
1.一种制备式I所示的艾立替尼或其药学上可接受的盐的方法，
其特征在于，包括如下步骤：
(a)在碱、铜催化剂和配体存在下，用4-(4-哌啶基)吗啉与式Ⅱ化合物反应，形成式Ⅲ化合物，
其中X选自Cl、Br、I、OSO2Ar和OSO2CF3,其中Ar选自蒽基、芴基、茚基、萘基和苯基；R1为C1-12烷基，
所述配体选自式Ⅶ化合物，
其中R2选自C1-12烷基，蒽基、芴基、茚基、萘基和苯基；
(b)用CH3CH2Y与式Ⅲ化合物在路易斯酸催化剂存在下反应形成式Ⅳ化合物，
其中Y选自Cl、Br和I；
(c)式Ⅳ化合物水解，生成相应的羧酸，然后用SOCl2、PCl5或者POCl3将其转化为式Ⅴ化合物，
(d)在路易斯酸或质子酸催化剂存在下， 6-氰基吲哚与式Ⅴ化合物反应，形成式Ⅵ化合物，
(e)在脱水试剂和催化剂存在下，将式Ⅵ化合物与丙酮反应生成艾立替尼，其中脱水试剂选自MgCl2、AlCl3、CaCl2、4Å分子筛和硅胶；催化剂选自铬的盐和钴的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自CH3、CH2CH3或C(CH3)3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R2的C1-12烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各步骤所述式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的中间产物分离后进行下一步反应。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，式Ⅶ配体化合物选自以下化合物的一种或多种：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a）所述的碱选自：TEA、DBU、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4以及Na2HPO4。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a）所述铜催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2以及CuSO4。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（b）所述的催化剂选自AlCl3、BeCl2、CdCl2、BF3、BBr3、GaCl3、AlBr3、FeCl3、TiCl4、SnCl4、SbCl5、镧系三卤化物和烷基铝卤化物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（d）所述催化剂选自AlCl3、AlBr3、镧系三氟化物、沸石、FeCl3，ZnCl2、多聚磷酸。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（e）所述催化剂选自CrCl3，CrF3，CrBr3，Cr(NO3)3，CoCl3，CoF3，CoBr3、Co(NO3)3。
11.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述式Ⅶ配体化合物，通过取代的醛、草酰肼和乙酸氨反应制备得到：
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