JP2835413B2 - フェノチアジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
フェノチアジン誘導体およびその製造方法Info
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- JP2835413B2 JP2835413B2 JP2294436A JP29443690A JP2835413B2 JP 2835413 B2 JP2835413 B2 JP 2835413B2 JP 2294436 A JP2294436 A JP 2294436A JP 29443690 A JP29443690 A JP 29443690A JP 2835413 B2 JP2835413 B2 JP 2835413B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は中間体として有用な新規なフェノチアジン誘
導体およびその製造方法、更にはこれにより容易に得ら
れるメキタジンおよびその誘導体の製造方法に関する。
導体およびその製造方法、更にはこれにより容易に得ら
れるメキタジンおよびその誘導体の製造方法に関する。
メキタジンおよびその誘導体は抗ヒスタミン、コリン
作用抑制、抗アドレナリン、神経鎮静、精神安定、鎮痙
作用などを有する医薬上有用な物質である。
作用抑制、抗アドレナリン、神経鎮静、精神安定、鎮痙
作用などを有する医薬上有用な物質である。
従来、メキタジンおよびその誘導体の製造方法は、３
−キヌクリジノンを出発原料として種々の工程を経て、
中間生成物としてのキヌクリジン−３−メタノールを得
（Grob,Helb,Chim,Acta 37（1954）,1689〜1698）、次
いで該キヌクリジン誘導体をフェノキアジンまたはフェ
ノキアジン誘導体と縮合させて製造する方法（特公昭47
−16311号公報）が知られている。
−キヌクリジノンを出発原料として種々の工程を経て、
中間生成物としてのキヌクリジン−３−メタノールを得
（Grob,Helb,Chim,Acta 37（1954）,1689〜1698）、次
いで該キヌクリジン誘導体をフェノキアジンまたはフェ
ノキアジン誘導体と縮合させて製造する方法（特公昭47
−16311号公報）が知られている。
しかしながら、このキヌクリジン−３−メタノールを
中間生成物として用いる従来法は、工程数が長くかつ低
収率であり、またシアン化物や水素化リチウムアルミニ
ウムの使用が必要であるなど工業的な製造方法としては
有利とは言えないことが問題点として指摘されていた。
中間生成物として用いる従来法は、工程数が長くかつ低
収率であり、またシアン化物や水素化リチウムアルミニ
ウムの使用が必要であるなど工業的な製造方法としては
有利とは言えないことが問題点として指摘されていた。
そのため、簡単な反応階段を経て、かつ高い収率で、
しかも廃棄物処理の問題をできるだけ抑えた経済的なキ
ヌクリジン−３−メタノールの製法の開発が試みられて
おり、例えば特開閉２−91071号公報、特公平２−33716
号公報等が報告されている。
しかも廃棄物処理の問題をできるだけ抑えた経済的なキ
ヌクリジン−３−メタノールの製法の開発が試みられて
おり、例えば特開閉２−91071号公報、特公平２−33716
号公報等が報告されている。
しかしながら、キヌクリジン−３−メタノールを用い
る方法においても水素化リチウムアルミニウムを用いる
等の問題があることから、メタキジンおよびその誘導体
の製造において、中間体としてのキヌクリジン−３−メ
タノールを用いることは工業的に満足できる方法ではな
い。そのため、当業界ではキヌクリジン−３−メタノー
ルを用いない、他の中間体を用いてのメキタジンおよび
その誘導体の製造方法の開発が期待されているが、未だ
満足すべきものは見い出されていないのが実情である。
る方法においても水素化リチウムアルミニウムを用いる
等の問題があることから、メタキジンおよびその誘導体
の製造において、中間体としてのキヌクリジン−３−メ
タノールを用いることは工業的に満足できる方法ではな
い。そのため、当業界ではキヌクリジン−３−メタノー
ルを用いない、他の中間体を用いてのメキタジンおよび
その誘導体の製造方法の開発が期待されているが、未だ
満足すべきものは見い出されていないのが実情である。
従って、本発明の目的はメキタジンおよびその誘導体
の製造において有用な新規な中間体を提供することにあ
る。
の製造において有用な新規な中間体を提供することにあ
る。
本発明の他の目的は、前記中間体を用いてのメキタジ
ンおよびその誘導体の新規な製造方法を提供することに
ある。
ンおよびその誘導体の新規な製造方法を提供することに
ある。
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を重
ねてきたところ、一般式（Ｉ）及び一般式（II）で表わ
される新規なフェノチアジン誘導体を中間体として用い
た場合、工程数が少なくて容易に、かつ廃棄物処理の問
題もなくメキタジンおよびその誘導体を製造することが
できることを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完
成することに至った。
ねてきたところ、一般式（Ｉ）及び一般式（II）で表わ
される新規なフェノチアジン誘導体を中間体として用い
た場合、工程数が少なくて容易に、かつ廃棄物処理の問
題もなくメキタジンおよびその誘導体を製造することが
できることを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完
成することに至った。
即ち、本発明の要旨は （１） 一般式（Ｉ） 〔式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキ
ルチオ基を示す。〕 で表わされることを特徴とするフェノチアジン誘導体。
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキ
ルチオ基を示す。〕 で表わされることを特徴とするフェノチアジン誘導体。
（２） 一般式（II） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表されることを特徴とするフェノチアジン誘導体、 （３） 一般式（III） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物と、３−メチレンキヌクリジンオキ
シドを縮合剤の存在下、溶媒中で反応させることを特徴
とする、一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導
体の製造方法、 （４） 一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導
体とクロル化剤を溶媒中で反応させることを特徴とする
一般式（II）で表わされるフェノチアジン誘導体の製造
方法、並びに （５） 一般式（II）で表わされるフェノチアジン誘導
体を溶媒中で還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒
の存在下において還元し、次いで必要に応じて酸の存在
下で加熱することを特徴とする一般式（IV） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされるフェノチアジン誘導体の製造方法に関す
る。
シドを縮合剤の存在下、溶媒中で反応させることを特徴
とする、一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導
体の製造方法、 （４） 一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導
体とクロル化剤を溶媒中で反応させることを特徴とする
一般式（II）で表わされるフェノチアジン誘導体の製造
方法、並びに （５） 一般式（II）で表わされるフェノチアジン誘導
体を溶媒中で還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒
の存在下において還元し、次いで必要に応じて酸の存在
下で加熱することを特徴とする一般式（IV） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされるフェノチアジン誘導体の製造方法に関す
る。
一般式（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）におい
て、R1およびR2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、またはアルキルチオ基を示す。ここ
でハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素または沃素
を表わすが、好ましくは塩素原子である。アルキル基と
しては通常、炭素１〜５、好ましくは１〜４の、直鎖状
または分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミル等が例示
される。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等の炭素数
１〜５のものが通常用いられ、好ましくは炭素数１〜４
のものである。アクキルチオ基としては、そのアルキル
部分が前記のアルキル基と同様のものが用いられる。
て、R1およびR2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、またはアルキルチオ基を示す。ここ
でハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素または沃素
を表わすが、好ましくは塩素原子である。アルキル基と
しては通常、炭素１〜５、好ましくは１〜４の、直鎖状
または分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミル等が例示
される。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等の炭素数
１〜５のものが通常用いられ、好ましくは炭素数１〜４
のものである。アクキルチオ基としては、そのアルキル
部分が前記のアルキル基と同様のものが用いられる。
一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導体は、
一般式（III） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物と、下記の反応式で示すように３−
メチレンキヌクリジンオキシドを反応させることにより
製造される。
一般式（III） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物と、下記の反応式で示すように３−
メチレンキヌクリジンオキシドを反応させることにより
製造される。
一般式（III）で表わされる化合物は、それ自体公知
の化合物であり、公知の合成方法により製造することが
できる。
の化合物であり、公知の合成方法により製造することが
できる。
また、３−メチレンキヌクリジンオキシドも、それ自
体公知の化合物であり、３−キヌクリジノンから容易に
公知の合成法またはそれに準ずる方法により合成するこ
とができる（USP3,725,410号公報、USP3,792,053号公
報、特開昭61−280497号公報、特開平２−62883号公
報）。
体公知の化合物であり、３−キヌクリジノンから容易に
公知の合成法またはそれに準ずる方法により合成するこ
とができる（USP3,725,410号公報、USP3,792,053号公
報、特開昭61−280497号公報、特開平２−62883号公
報）。
一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導体は、
これらの両化合物を縮合剤の存在下、溶媒中で反応させ
ることにより、製造することができる。本反応は通常、
窒素気流下に溶媒としてトルエン、キシレン、ヘキサ
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどの不活性溶
媒が用いられ、これらの単独又は混合して用いてもよ
い。溶媒は不活性溶媒であれば、いずれでもよく、特に
制限はないが、反応および後処理の点からトルエンを用
いるのが好ましい。
これらの両化合物を縮合剤の存在下、溶媒中で反応させ
ることにより、製造することができる。本反応は通常、
窒素気流下に溶媒としてトルエン、キシレン、ヘキサ
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどの不活性溶
媒が用いられ、これらの単独又は混合して用いてもよ
い。溶媒は不活性溶媒であれば、いずれでもよく、特に
制限はないが、反応および後処理の点からトルエンを用
いるのが好ましい。
溶媒の使用量は、通常使用した各原料化合物の全部お
よび反応生成物である一般式（Ｉ）で表わされるフェノ
チアジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
よび反応生成物である一般式（Ｉ）で表わされるフェノ
チアジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
また、縮合剤としては、通常アルアリ金属誘導体が用
いられ、例えばアルカリ金属の水酸化物、水素化物、ア
ミドなどが挙られれる。具体的には水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムお
よびナトリウムアミドからなる群から選ばれた少なくと
も１種が例示され、好ましくは水酸化カリウム、水素化
ナトリウム等である。本発明において使用される縮合剤
は、前記の縮合剤を単独で又は混合して用いられ、その
使用量は、通常１〜10倍モル、好ましくは２〜５倍モル
である。
いられ、例えばアルカリ金属の水酸化物、水素化物、ア
ミドなどが挙られれる。具体的には水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムお
よびナトリウムアミドからなる群から選ばれた少なくと
も１種が例示され、好ましくは水酸化カリウム、水素化
ナトリウム等である。本発明において使用される縮合剤
は、前記の縮合剤を単独で又は混合して用いられ、その
使用量は、通常１〜10倍モル、好ましくは２〜５倍モル
である。
本反応で用いられる３−メチレンキヌクリジンオキシ
ドは塩基の状態でもよいが、塩を形成しているものでも
よい。かかる塩を形成するための酸としては、塩酸、臭
化水素酸等が例示される。
ドは塩基の状態でもよいが、塩を形成しているものでも
よい。かかる塩を形成するための酸としては、塩酸、臭
化水素酸等が例示される。
本反応は、通常、室温〜150℃の範囲であり、反応時
間は30分〜20時間である。反応温度は高い方が反応速度
も速くなるので、好ましくは90〜110℃で行なうのがよ
いが、反応初期は発熱がみられるので80〜110℃とする
のがよい。
間は30分〜20時間である。反応温度は高い方が反応速度
も速くなるので、好ましくは90〜110℃で行なうのがよ
いが、反応初期は発熱がみられるので80〜110℃とする
のがよい。
反応終了後は、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再
沈澱、再結晶などの通常の有機化学的手段を適宜使用し
て生成物を単離、精製することができる。例えば反応終
了後、室温にまで冷却し、水を加えてトルエンなどの溶
媒層から析出する結晶を濾取し、水で洗浄して目的化合
物である一般式（Ｉ）で表されるフェノチアジン誘導体
を精製することができる。
沈澱、再結晶などの通常の有機化学的手段を適宜使用し
て生成物を単離、精製することができる。例えば反応終
了後、室温にまで冷却し、水を加えてトルエンなどの溶
媒層から析出する結晶を濾取し、水で洗浄して目的化合
物である一般式（Ｉ）で表されるフェノチアジン誘導体
を精製することができる。
なお、精製においては、反応液中の未反応原料をトル
エンなどの溶媒を加えて溶媒層に抽出除去することがを
望ましい。
エンなどの溶媒を加えて溶媒層に抽出除去することがを
望ましい。
一般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体は、一
般式（Ｉ）で表されるフェノチアジン誘導体とクロル化
剤とを、溶媒中で反応させることにより製造することが
できる。
般式（Ｉ）で表されるフェノチアジン誘導体とクロル化
剤とを、溶媒中で反応させることにより製造することが
できる。
本反応で使用されるクロル化剤としては、本発明の目
的を達成しうるものであれば特に制限はないが、例えば
オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは五輪化リンが例示
される。これらは単独または併用して用いられるが、反
応温度の点から好ましくはオキシ塩化リンである。
的を達成しうるものであれば特に制限はないが、例えば
オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは五輪化リンが例示
される。これらは単独または併用して用いられるが、反
応温度の点から好ましくはオキシ塩化リンである。
クロル化剤の使用量は、一般式（Ｉ）で表されるフェ
ノチアジン誘導体に対し、通常３〜10倍モル使用され
る。３倍モル未満であると、反応速度が遅く、クロル化
効果が充分でなく、10倍モルを越えると反応速度は速く
なるが、後処理工程が複雑化し、また経済性にも問題が
あるので好ましくない。
ノチアジン誘導体に対し、通常３〜10倍モル使用され
る。３倍モル未満であると、反応速度が遅く、クロル化
効果が充分でなく、10倍モルを越えると反応速度は速く
なるが、後処理工程が複雑化し、また経済性にも問題が
あるので好ましくない。
本反応で用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒で
あれば特に制限はなく、一般式（Ｉ）で表されるフェノ
チアジン誘導対の製造の際に用いられる前記の不活性溶
媒と同様のものが使用されるが、クロル化剤としてオキ
シ塩化リンを使用する場合は、モノクロルベンゼン、ジ
クロルエタン、ジクロルメタン等のハロゲン系溶媒を特
に使用するのが好ましい。
あれば特に制限はなく、一般式（Ｉ）で表されるフェノ
チアジン誘導対の製造の際に用いられる前記の不活性溶
媒と同様のものが使用されるが、クロル化剤としてオキ
シ塩化リンを使用する場合は、モノクロルベンゼン、ジ
クロルエタン、ジクロルメタン等のハロゲン系溶媒を特
に使用するのが好ましい。
溶媒の使用量は、通常使用した原料化合物の全部およ
び反応生成物である一般式（II）で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
び反応生成物である一般式（II）で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
本反応は、通常室温〜150℃の範囲で、好ましくは100
〜200℃で行なうのがよい。
〜200℃で行なうのがよい。
反応終了後は、一般式（Ｉ）で表されるフェノチアジ
ン誘導体の場合と同様に通常の有機化学的手法により生
成物を単離、精製することができる。例えば、反応終了
後、室温にまで冷却し、水中に滴下して過剰のクロル化
剤を分解し、次いでジクロルメタン等の溶媒を加え、溶
媒層を減圧下に濃縮して晶析する結晶を濾取することに
より目的化合物である一般式（II）で表されるフェノチ
アジン誘導体を精製することができる。なお、精製にお
いては、目的化合物アセトニトリルに対する溶解度が比
較的小さいので、晶析する結晶にアセトニトリルを添加
して結晶を濾取すると、効率的に精製することができ
る。
ン誘導体の場合と同様に通常の有機化学的手法により生
成物を単離、精製することができる。例えば、反応終了
後、室温にまで冷却し、水中に滴下して過剰のクロル化
剤を分解し、次いでジクロルメタン等の溶媒を加え、溶
媒層を減圧下に濃縮して晶析する結晶を濾取することに
より目的化合物である一般式（II）で表されるフェノチ
アジン誘導体を精製することができる。なお、精製にお
いては、目的化合物アセトニトリルに対する溶解度が比
較的小さいので、晶析する結晶にアセトニトリルを添加
して結晶を濾取すると、効率的に精製することができ
る。
一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘導体は、一
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体を溶媒中で
還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒の存在下にお
いて還元し、次いで必要に応じて酸の存在下で加熱する
ことにより製造することができる。
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体を溶媒中で
還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒の存在下にお
いて還元し、次いで必要に応じて酸の存在下で加熱する
ことにより製造することができる。
本反応で使用される溶媒としては、本反応の目的を達
成しうるものであれば特に制限はなく、メタノール、エ
タノール等のアルコール、THF、エーテル等が例示され
る。これらの溶媒中、反応及び収率の点からエタノール
を使用するのが好ましい。
成しうるものであれば特に制限はなく、メタノール、エ
タノール等のアルコール、THF、エーテル等が例示され
る。これらの溶媒中、反応及び収率の点からエタノール
を使用するのが好ましい。
溶媒の使用量は、通常使用した原料化合物の全部およ
び反応生成物である一般式（IV）で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解又は十分均一に撹拌するに足
る量である。
び反応生成物である一般式（IV）で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解又は十分均一に撹拌するに足
る量である。
還元剤としては、水素化ホウ素化合物または水素化合
物が挙げられ、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
アルミニウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化リチウムアルミニウム、およびジ
ボランからなる群から選ばれた少なくとも１種等が例示
され、これらを単独で又は混合して用いてもよい。
物が挙げられ、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
アルミニウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化リチウムアルミニウム、およびジ
ボランからなる群から選ばれた少なくとも１種等が例示
され、これらを単独で又は混合して用いてもよい。
本反応において一般式（II）で表されるフェノチアジ
ン誘導体を還元剤で還元して一般式（IV）で表されるフ
ェノチアジン誘導体を製造する場合は、触媒は不要であ
り、反応器に一般式（II）で表されるフェノチアジン誘
導体と還元剤とそれぞれモル比で１〜15倍モル、好まし
くは５〜10倍モルの割合で仕込み、前記溶媒中で加熱還
流下において通常１〜20時間反応させる。
ン誘導体を還元剤で還元して一般式（IV）で表されるフ
ェノチアジン誘導体を製造する場合は、触媒は不要であ
り、反応器に一般式（II）で表されるフェノチアジン誘
導体と還元剤とそれぞれモル比で１〜15倍モル、好まし
くは５〜10倍モルの割合で仕込み、前記溶媒中で加熱還
流下において通常１〜20時間反応させる。
反応終了後、水、ジクロルメタン、ジクロルエタンな
どの溶媒を加えて抽出し、溶媒層を分取し、溶媒を減圧
下に濃縮した後、必要に応じて酢酸、プロピオン酸など
の酸の存在下で加熱することにより目的化合物である一
般式（IV）で表される誘導体を得ることができる。この
反応温度は通常室温〜150℃で、１〜20時間なされる。
どの溶媒を加えて抽出し、溶媒層を分取し、溶媒を減圧
下に濃縮した後、必要に応じて酢酸、プロピオン酸など
の酸の存在下で加熱することにより目的化合物である一
般式（IV）で表される誘導体を得ることができる。この
反応温度は通常室温〜150℃で、１〜20時間なされる。
このような酸の存在下での加熱処理は、還元剤として
の水素化ホウ素化合物又はジボラン等のホウ素化合物を
用いた場合、一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘
導体とホウ素の付加体が混在しているため、該加熱処理
により付加体を分解することが必要である。
の水素化ホウ素化合物又はジボラン等のホウ素化合物を
用いた場合、一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘
導体とホウ素の付加体が混在しているため、該加熱処理
により付加体を分解することが必要である。
一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘導体は、一
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体の精製の場
合と同様に溶媒で抽出後、溶媒層を分取し、減圧下に濃
縮し、晶析する結晶にアセトニトリルを加えて結晶を濾
取する方法等により精製することができる。
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体の精製の場
合と同様に溶媒で抽出後、溶媒層を分取し、減圧下に濃
縮し、晶析する結晶にアセトニトリルを加えて結晶を濾
取する方法等により精製することができる。
本反応での還元反応は、通常行なわれる水素添加反応
により実施することもできる。水素添加用触媒として
は、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム等の貴金
属もしくはそれらの酸化物が挙げられ、少なくとも１種
が用いられる。通常、炭素、シリカ、アルミナ、シリカ
−アルミナ、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、硫
酸バリウム、ケイソウ土あるいは粘土を担体としてその
担体上に担持されて用いられる。あるいはラネーニッケ
ルのごときニッケル系鮮媒等も挙げられる。これらの中
でもパラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素および
ラネーニッケルからなる群から選ばれた少なくとも一種
が好ましい。
により実施することもできる。水素添加用触媒として
は、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム等の貴金
属もしくはそれらの酸化物が挙げられ、少なくとも１種
が用いられる。通常、炭素、シリカ、アルミナ、シリカ
−アルミナ、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、硫
酸バリウム、ケイソウ土あるいは粘土を担体としてその
担体上に担持されて用いられる。あるいはラネーニッケ
ルのごときニッケル系鮮媒等も挙げられる。これらの中
でもパラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素および
ラネーニッケルからなる群から選ばれた少なくとも一種
が好ましい。
水素添加反応は、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル、塩酸水溶液および酢
酸水溶液などの不活性溶液中で実施するのが望ましい。
本反応は常温常圧条件下で進行するが、加温、加圧によ
り反応を促進することができ、場合によっては冷却下で
行なってもよい。
ン、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル、塩酸水溶液および酢
酸水溶液などの不活性溶液中で実施するのが望ましい。
本反応は常温常圧条件下で進行するが、加温、加圧によ
り反応を促進することができ、場合によっては冷却下で
行なってもよい。
水素添加反応において、水素添加用触媒を使用量は一
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体に対し、通
常１〜100％であり、好ましくは５〜10％である、ま
た、使用する水素ガス量は、一般式（II）で表されるフ
ェノチアジン誘導体１モルに対して、通常１〜1.5倍モ
ル、好ましくは１倍モルである。
般式（II）で表されるフェノチアジン誘導体に対し、通
常１〜100％であり、好ましくは５〜10％である、ま
た、使用する水素ガス量は、一般式（II）で表されるフ
ェノチアジン誘導体１モルに対して、通常１〜1.5倍モ
ル、好ましくは１倍モルである。
水素添加反応による還元反応の終了後は、前記の還元
を剤を用いて還元した場合と同様にして目的化合物であ
る一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘導体を精製
することができる。
を剤を用いて還元した場合と同様にして目的化合物であ
る一般式（IV）で表されるフェノチアジン誘導体を精製
することができる。
このようにして得られた一般式（IV）で表されるフェ
ノチアジン誘導体は、メキタジンおよびその誘導体であ
り、抗ヒスタミン剤などの用途に供される。
ノチアジン誘導体は、メキタジンおよびその誘導体であ
り、抗ヒスタミン剤などの用途に供される。
以下に、実施例により本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例により何ら制御されるもの
ではない。
が、本発明はこれらの実施例により何ら制御されるもの
ではない。
実施例１ 10−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2,2,2］オ
クト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成 窒素気流下にフェノチアジン59.8g（0.36モル）、水
酸化カリウム（85％）97.9g（1.50モル）をトルエン500
mlに加え、加熱し、100℃で１時間撹拌した。次にUSP3,
725,410記載の方法で製造した３−メチレンキヌクリジ
ンオキシド41.2g（0.3モル）を加え110℃で２時間撹拌
した。反応終了後、室温にまで冷却し、水200mlを加
え、析出する結晶を濾取し、水100mlで洗浄した。次い
で得られた結晶を10％酢酸溶液200gを溶解し、トルエン
200mlを加え撹拌抽出し、水層を分取した。さらに水層
に30％水酸化ナトリウム溶液50gを滴下し晶析する白色
結晶を濾取して目的化合物49.8g（0.15モル）を得た
（収率50％）。
クト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成 窒素気流下にフェノチアジン59.8g（0.36モル）、水
酸化カリウム（85％）97.9g（1.50モル）をトルエン500
mlに加え、加熱し、100℃で１時間撹拌した。次にUSP3,
725,410記載の方法で製造した３−メチレンキヌクリジ
ンオキシド41.2g（0.3モル）を加え110℃で２時間撹拌
した。反応終了後、室温にまで冷却し、水200mlを加
え、析出する結晶を濾取し、水100mlで洗浄した。次い
で得られた結晶を10％酢酸溶液200gを溶解し、トルエン
200mlを加え撹拌抽出し、水層を分取した。さらに水層
に30％水酸化ナトリウム溶液50gを滴下し晶析する白色
結晶を濾取して目的化合物49.8g（0.15モル）を得た
（収率50％）。
融点:127〜130℃ 元素分析： 計算値C:70.97 H:6.55 N:8.28 実測値C:71.09 H:6.70 N:8.15 1H−NMR（CDCl3）δ： 6.60〜7.30（8H,m） 4.00（1H,d,15Hz） 4.25（1H,d,15Hz） 2.37〜3.01（6H,m） 2.25（1H,s） 0.70〜2.03（5H,m） MS:338（M+）,212,198,180,140,122 実施例23 10−（３−クロル−１−アザビシクロ［2,2,2］オクト
−３−イルメチル）フェノチアジンの合成 実施例１で得られた10−（３−ヒドロキシ−１−アザ
ビシクロ［2,2,2］オクト−３−イルメチル）フェノチ
アジン16.9g（0.05モル）、オキシ塩化リン23.0g（0.15
モル）をモノクロルベンゼン50mlに加え、加熱し110〜1
20℃で13時間撹拌した。
−３−イルメチル）フェノチアジンの合成 実施例１で得られた10−（３−ヒドロキシ−１−アザ
ビシクロ［2,2,2］オクト−３−イルメチル）フェノチ
アジン16.9g（0.05モル）、オキシ塩化リン23.0g（0.15
モル）をモノクロルベンゼン50mlに加え、加熱し110〜1
20℃で13時間撹拌した。
反応終了後、室温にまで冷却し、水100ml中へ滴下し
過剰のオキシ塩化リンを分解し、次にジクロルメタン25
0ml、20％水酸化ナトリウム溶液150gを加え水層を強ア
ルカリ性とし、ジクロメタン層を分取した。溶媒を減圧
下に濃縮し、晶析する結晶にアセトニトリル50mlを加え
白色結晶を濾取して目的化合物7.8g（0.022モル）を得
た（収率44％）。
過剰のオキシ塩化リンを分解し、次にジクロルメタン25
0ml、20％水酸化ナトリウム溶液150gを加え水層を強ア
ルカリ性とし、ジクロメタン層を分取した。溶媒を減圧
下に濃縮し、晶析する結晶にアセトニトリル50mlを加え
白色結晶を濾取して目的化合物7.8g（0.022モル）を得
た（収率44％）。
融点:156〜160℃（分解） 元素分析： 計算値C:67.30 H:5.93 N:7.85 Cl:9.93 実測値C:67.43 H:6.00 N:7.79 Cl:10.05 1H−NMR（CDCl3）δ： 6.53〜7.52（8H,m） 4.58（1H,d,15Hz） 4.36（1H,d,15Hz） 0.92〜3.51（11H,m） MS:356（M+）,320,212,198,158,122 実施例３ メキタジンの合成 実施例２で得られた10−（３−クロル−１−アザビシ
クロ［2,2,2］オクト−３−イルメチル）フェノチアジ
ン7.3g（0.02モル）、水素化ホウ素ナトリウム8.7g（0.
23モル）をエタノール100mlに加え、加熱還流下に10時
間撹拌した。反応終了後水200mlとジクロメタン100mlを
加えた。撹拌、抽出後ジクロメルタン層を分取し、溶媒
を減圧下に濃縮し酢酸25mlを加え加熱し、110〜120℃で
10時間撹拌した。
クロ［2,2,2］オクト−３−イルメチル）フェノチアジ
ン7.3g（0.02モル）、水素化ホウ素ナトリウム8.7g（0.
23モル）をエタノール100mlに加え、加熱還流下に10時
間撹拌した。反応終了後水200mlとジクロメタン100mlを
加えた。撹拌、抽出後ジクロメルタン層を分取し、溶媒
を減圧下に濃縮し酢酸25mlを加え加熱し、110〜120℃で
10時間撹拌した。
反応終了後、水100ml、トルエン50mlを加え40％水酸
化ナトリウム88gで中和し、トルエン層を分取し、溶媒
を減圧下に濃縮した。晶析する結晶にアセトニトリル30
mlを加え白色結晶を濾取して、目的化合物4.4g（0.014
モル）を得た（収率67％）。得られたメキタジンはNM
R、IR、マスクスペクトルにおいて標品のそれと一致し
た。
化ナトリウム88gで中和し、トルエン層を分取し、溶媒
を減圧下に濃縮した。晶析する結晶にアセトニトリル30
mlを加え白色結晶を濾取して、目的化合物4.4g（0.014
モル）を得た（収率67％）。得られたメキタジンはNM
R、IR、マスクスペクトルにおいて標品のそれと一致し
た。
本発明により、中間体としての一般式（Ｉ）、（II）
で表される新規なフェノチアジン誘導体を経由して、メ
キタジン及びその誘導体である一般式（IV）で表される
フェノチアジン誘導体を簡易に製造することができる。
で表される新規なフェノチアジン誘導体を経由して、メ
キタジン及びその誘導体である一般式（IV）で表される
フェノチアジン誘導体を簡易に製造することができる。
本発明の方法を用いた場合、工程数が少なくかつシア
ン化物や水素化リチウムアルミニウムの使用が不要であ
ることから工業的に有利にメキタジン及びその誘導体を
製造することができる。
ン化物や水素化リチウムアルミニウムの使用が不要であ
ることから工業的に有利にメキタジン及びその誘導体を
製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1およびR2は同一または異なって、水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキ
ルチオ基を示す。〕 で表わされることを特徴とするフェノチアジン誘導体。 - 【請求項２】一般式（II） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされることを特徴とするフェノチアジン誘導体。
- 【請求項３】R1およびR2が水素原子である請求項（１）
又は（２）記載のフェノチアジン誘導体。 - 【請求項４】一般式（III） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物と、３−メチレンキヌクリジンオキ
シドを縮合剤の存在下、溶媒中で反応させることを特徴
とする、一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン誘導
体の製造方法。 - 【請求項５】請求項（４）記載の縮合剤が、アルカリ金
属の水酸化物、水素化物またはアミドである請求項
（４）記載の製造方法。 - 【請求項６】請求項（５）記載のアルカリ金属の水酸化
物、水素化物またはアミドが、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムおよび
ナトリウムアミドからなる群から選ばれた少なくとも１
種である請求項（５）記載の製造方法。 - 【請求項７】一般式（Ｉ）で表わされるフェノチアジン
誘導体とクロル剤を溶媒中で反応させることを特徴とす
る一般式（II）で表わされるフェノチアジン誘導体の製
造方法。 - 【請求項８】請求項（７）記載のクロル化剤が、オキシ
塩化リン、塩化ナオニルまたは五塩化リンである請求項
（７）記載の製造方法。 - 【請求項９】一般式（II）で表わされるフェノチアジン
誘導体を溶媒中で還元剤を用いて、あるいは水素添加用
触媒の存在下において還元し、次いで必要に応じて酸の
存在下で加熱することを特徴とする、一般式（IV） 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕 で表わされるフェノチアジン誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】請求項（９）記載の還元剤が、水素化ホ
ウ素化合物または水素化物である請求項（９）記載の製
造方法。 - 【請求項１１】請求項（10）記載の水素化ホウ素化合物
または水素化物が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ア
ルミニウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化リチウムアルミニウルおよびジボラ
ンからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項
（10）記載の製造方法。 - 【請求項１２】請求項（９）記載の水素添加用触媒が、
パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素及びラネー
ニッケルからなる群から選ばれた少なくとも１種である
請求項（９）記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2294436A JP2835413B2 (ja) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2294436A JP2835413B2 (ja) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04169583A JPH04169583A (ja) | 1992-06-17 |
| JP2835413B2 true JP2835413B2 (ja) | 1998-12-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2294436A Expired - Fee Related JP2835413B2 (ja) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2835413B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110204540A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-09-06 | 宁波斯迈克制药有限公司 | 一种工业化生产美喹他嗪的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| FR2772029B1 (fr) * | 1997-12-08 | 2000-02-25 | Pf Medicament | Procede de preparation de la mequitazine et nouvel intermediaire de synthese |
| JP4564135B2 (ja) * | 1999-07-26 | 2010-10-20 | 住友化学株式会社 | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
| US6433168B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Highly pure phenothiazine compound, production method thereof, production method of intermediate therefor, and hydrate and novel crystal as starting materials for the intermediate |
| FR2911606B1 (fr) | 2007-01-18 | 2009-04-17 | Pierre Fabre Medicament Sa | Nouveau derive de la quinuclidine utile dans la preparation de la mequitazine |
-
1990
- 1990-10-30 JP JP2294436A patent/JP2835413B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110204540A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-09-06 | 宁波斯迈克制药有限公司 | 一种工业化生产美喹他嗪的方法 |
| CN110204540B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-06-24 | 宁波斯迈克制药有限公司 | 一种工业化生产美喹他嗪的方法 |
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|---|---|
| JPH04169583A (ja) | 1992-06-17 |
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