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CN110229067A - 一种2-氨基茚制备方法 - Google Patents

一种2-氨基茚制备方法 Download PDF

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CN110229067A
CN110229067A CN201910494122.3A CN201910494122A CN110229067A CN 110229067 A CN110229067 A CN 110229067A CN 201910494122 A CN201910494122 A CN 201910494122A CN 110229067 A CN110229067 A CN 110229067A
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amino indenes
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amino
acid
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CN201910494122.3A
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王坤鹏
韩月林
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Nanjing Huanran Biotechnology Co Ltd
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Nanjing Huanran Biotechnology Co Ltd
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基茚新的合成路线，以2‑茚酮为原料，经一锅法反应高产率合成2‑氨基茚。本发明提供的2‑氨基茚制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

Description

一种2-氨基茚制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种2-氨基茚制备方法。
背景技术
2-氨基茚是重要的医药中间体，可作为抗高血压药地拉普利合成的中间体以及支气管扩张剂茚达特罗的合成原料，在医药合成领域占据着重要的地位。目前报道的方法有七种，如下分析各种方法存在的问题：
1.JP04124161公开报道一种2-氨基茚的合成方法，如附图2所示，其中以易得的1-茚酮为原料，在羰基邻位引入肟，再将其还原成对应的目标产物。但是在羰基邻位引入肟时，用到亚硝酸正丁酯，价格昂贵，不易保存，极不稳定，不适合工业化生产。
2.Rosen等人在J.Org.Chem,1963,28,2797报道以2-茚酮为原料，与盐酸羟胺反应生成2-茚酮肟，然后加氢还原生产2-氨基茚满。如附图3所示，该路线存在的主要问题是第二步氢化还原收率较低，仅为36.8％，产品质量较差，纯化处理困难。
3.Masahide Yasuda等人在J.Org.Chem,2003,68,7618报道的合成方法以茚为原料，在光引发剂的作用下，一步合成目标产物。如附图4所述，虽然合成路线较短，但光引发剂不易得，光反应设备更加难寻，同时也存在安全风险，不便于工业化生产。
4.Didier Roche等人在Org.Process.Res.Dev,2001,5,167报道以茚三酮为原料，在酸性条件下与盐酸羟胺反应得到肟，然后氢化反应得到目标化合物。如附图5所示，本合成方法存在的问题是茚三酮价格较高，第二步肟化废水较多，总产率较低等缺点。
5.Goksu等人在Tetrahedron,2005,61,6801报道以2-茚醇为原料，与叠氮酸发生Mitsunobu反应得到叠氮化合物，然后氢化还原得到目标化合物。如附图6所示，该合成方法存在的问题是2-茚醇不易得，叠氮酸毒性很大，生成的中间体叠氮化合物有爆炸风险。
6.曹胜华等人在CN104945265A报道以1-茚酮为原料，经过与溴化亚铜反应，然后氢化还原，然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到目标化合物。如附图7所示，该路线存在的问题成本较高，收率低，副反应多等缺点。
7.杨凯等人在CN109438253A报道以邻二氯苄为原料，和氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基茚，然后水解生成2-茚满甲酰胺，最后Hofmann降解反应生成目标化合物。如附图8所示，该方法的缺点步骤较长，收率较低，废水量较多等缺点。
发明内容
为了克服以上方法存在的问题，提供了一种2-氨基茚制备方法。
一种2-氨基茚制备方法，包括以下步骤：
在高压釜中加入2-茚酮、苄胺、溶剂和酸，加入钯碳催化剂，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得产品。
优选的，步骤一中所述的酸为冰乙酸、对甲苯磺酸；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。
优选的，步骤一中所述的钯碳催化剂的摩尔当量为5～10mol％。
优选的，步骤一中所述的压力范围为2～4Mpa；所述升温反应温度为30-900C。
本发明的有益效果在于：
(1)经对合成路线再设计，找到了一种2-氨基茚新的合成路线，以2-茚酮为原料，经一锅法反应高产率合成2-氨基茚。
(2)本发明提供的2-氨基茚制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例2-氨基茚制备方法路线图；
图2为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图3为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图4为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图5为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图6为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图7为现有技术2-氨基茚的合成线路图；
图8为现有技术2-氨基茚的合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在高压釜中加入132g 2-茚酮、128g苄胺、450ml乙醇和5ml冰乙酸，加入15g钯碳催化剂，通入氢气至3Mpa，80℃反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得121g产品，收率：91％。
实施例2
在高压釜中加入120g 2-茚酮、115g苄胺、420ml甲醇和3ml冰乙酸，加入12g钯碳催化剂，通入氢气至2Mpa，80℃反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得110g产品，收率：90％。
实施例3
在高压釜中加入150g 2-茚酮、145g苄胺、600ml异丙醇和8ml冰乙酸，加入20g钯碳催化剂，通入氢气至3Mpa，80℃反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得140g产品，收率：93％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种2-氨基茚制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在高压釜中加入2-茚酮、苄胺、溶剂和酸，加入钯碳催化剂，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后压滤，滤液浓缩，精馏，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基茚制备方法，其特征在于：步骤一中所述的酸为冰乙酸、对甲苯磺酸；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基茚制备方法，其特征在于：步骤一中所述的钯碳催化剂的摩尔当量为5～10mol％。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基茚制备方法，其特征在于：步骤一中所述的压力范围为2～4Mpa；所述升温反应的温度为30-90℃。
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