CN102718663A - 一种5-氯-1-茚胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯-1-茚胺的合成方法，包含如下合成步骤：将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，将反应液后处理得到5-氯-1-茚胺；本发明方法操作简单，反应条件温和，实施方便，设备要求低；所用原材料价廉易得，毒性低；产品收率与质量均比较稳定，更加适合用于规模化生产。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种5-氯-1-茚胺的合成方法。
（二）背景技术
目前，国内外合成5-氯-1-茚胺主要有以下几种合成方法：
世界专利申请WO2006013210公开了如下所示的一种合成方法：
该方法先将5-氯-1-茚酮转化成5-氯-1-茚酮肟甲基醚，然后采用硼烷还原得到产品5-氯-1-茚。此方法用到硼烷，而硼烷不仅价格昂贵，而且引火性强，操作具有一定危险性。
美国专利申请US2008287676公开了另外一种合成方法，如下：
该方法采用5-氯-1-茚酮为原料，在醋酸铵存在的条件下，直接用氰基硼氢化钠还原胺化，得到5-氯-1-茚胺。此方法路线简短，仅需要一步反应，但需要使用氰基硼氢化钠，该试剂不仅价格昂贵，导致成本增加，而且会产生含剧毒氰根离子的废水。
上述两种方法用于实际生产均存在一定的困难。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种5-氯-1-茚胺的合成方法。
本发明公开了一种新的5-氯-1-茚胺制备方法，反应路线如下：
本发明所述一种5-氯-1-茚胺的合成方法包含如下合成步骤：
将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，将反应液后处理得到5-氯-1-茚胺。
进一步，所述溶剂为无水甲醇或者无水乙醇，优选为无水甲醇，所述溶剂与5-氯-1-茚酮肟的质量比为10~14:1优选11~13:1。
进一步，所述5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比优选为1:1至1:1.5。
进一步，所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比优选为1:4至1:10。
进一步，所述的反应温度为0℃至40℃，优选为20℃至25℃。
进一步，所述5-氯-1-茚胺制备方法中，TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1，v/v)跟踪原料点消失即反应完全。
进一步，所述反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷再进行萃取，并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-1-茚胺。
更进一步，所述5-氯-1-茚酮肟按如下方法制备：将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合，控制反应温度反应，反应完全后将含5-氯-1-茚酮的反应液A后处理得到5-氯-1-茚酮肟；所述无水甲醇与5-氯-1-茚酮的质量比为5~60:1。
进一步，所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应时间为1~2h。
进一步，所述5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4。
更进一步，所述5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为1:1至1:3。
进一步，所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应温度为40℃至无水甲醇回流温度。
进一步，所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应液A后处理的方法为：将反应液冷却降温至10~15℃，搅拌下加入水（水量没有关系，主要用于搅拌絮凝），有大量固体析出，继续于5~15℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性（pH值为7），烘干，得到5-氯-1-茚酮肟。
更进一步，本发明所述5-氯-1-茚胺合成方法推荐按如下步骤进行：步骤（a）：将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、无水甲醇、乙酸钠加入到搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热回流反应，TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1，v/v)跟踪原料点消失即反应完全，得到含有5-氯-1-茚酮肟的反应液A，将反应液A冷却降温至10~15℃，搅拌下加入水，有大量固体析出，继续于5~15℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性（pH值为7），烘干得到5-氯-1-茚酮肟；所述5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4，5-氯-1-茚酮与盐酸羟胺的投料摩尔为1:1至1:3；
步骤（b）：将步骤（a）获得的5-氯-1-茚酮肟加入无水甲醇中，再加入三氧化钼，控制温度在0~40℃（优选20~25℃）之间分批加入硼氢化钠（0.019~4kg/h的速度加入），滴加完毕后保温搅拌1~2小时，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷萃取并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷再萃取，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-1-茚胺；所述的5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比为1:1至 1:1.5，所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。
本发明所述反应液A为不同步骤获得反应液，为便于表述而命名，字母A没有含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
（1）本发明方法操作简单，反应条件温和，实施方便，设备要求低；
（2）所用原材料价廉易得，毒性低；
（3）产品收率与质量均比较稳定，更加适合用于规模化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
步骤（a）：将30kg 5-氯-1-茚酮（180moles）、25kg盐酸羟胺（359moles）、160kg无水甲醇、29.5kg乙酸钠（315moles）加入到500L搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热回流2小时，得到含有5-氯-1-茚酮肟的反应液。将反应液冷却降温至15℃，搅拌下加入300kg水，有大量固体析出，继续于10~15℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性（pH值为7），烘干得到5-氯-1-茚酮肟32.0kg，收率97.8%。
步骤（b）：将步骤（a）获得的5-氯-1-茚酮肟15kg（82.6moles）加入200kg无水甲醇中，加入三氧化钼11.9kg（82.7moles），控制温度在20~25℃之间分批加入15.6kg硼氢化钠（410moles），4小时加入完毕，保温搅拌2小时，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入200kg水和100kg甲苯，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层。取下层水层，加入二氯甲烷150kg并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，取二氯甲烷萃取的水层再次用60kg二氯甲 烷萃取，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，5-氯-1-茚胺10.2kg，收率73.6%。
实施例2
将30kg 5-氯-1-茚酮（180moles）、13.9kg盐酸羟胺（200moles）、160kg无水甲醇、20.5kg乙酸钠（250moles）加入到500L搪玻璃反应釜中，开启搅拌，加热45℃反应12小时，取样TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1，v/v)检测，原料5-氯-1-茚酮消失即反应完全。
将反应液冷却降温至10℃，搅拌下加入300kg水，析出大量固体，继续于5~10℃搅拌老化1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性（pH值为7），烘干得到5-氯-1-茚酮肟26.8kg，收率82.1%。
实施例3
向一1000ml四口反应瓶中加入300g无水甲醇，紧接着加入5-氯-1-茚酮50g（0.30mol）、盐酸羟胺52.1g（0.75mol）、乙酸钠73.8g（0.90mol），加热至45℃保温搅拌，TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1，v/v)跟踪至原料5-氯-1-茚酮消失，即反应完全。
将反应液冷却至15℃，搅拌下加入800g冰水，析出大量固体，继续保温10~15℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性（pH值为7），烘干得到5-氯-1-茚酮肟53.0g，收率97.3%。
实施例4
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g（0.20mol）、三氧化钼31.7g（0.22mol），加入400ml无水甲醇，搅拌下冷却至0℃，保温0~25℃分批加入硼氢化钠68g（1.79mol），2.5小时加入完毕，继续保温搅拌1小时。
减压浓缩蒸除甲醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟后静置分层。取下层水层，加入 二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11，继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物5-氯-1-茚胺24.0g，收率71.5%。
实施例5
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g（0.20mol）、三氧化钼43.2g（0.30mol），加入450ml甲醇，搅拌下冷却至0℃，保温10~15℃加入硼氢化钠41.6g（1.10mol），2小时加入完毕，继续保温搅拌2小时。
减压浓缩蒸除甲醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟。静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11，继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，50ml水搅拌洗涤5分钟，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体26.0g，收率77.5%。
实施例6
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例3方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g（0.20mol）、三氧化钼43.2g（0.30mol），加入450ml无水乙醇，保温25~35℃分批加入硼氢化钠38g（1.00mol），2小时加入完毕，继续保温搅拌2小时。
减压浓缩蒸除乙醇，向残余物加入300g水和200ml甲苯，搅拌下用浓盐酸调节pH值至2，继续搅拌10分钟。静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷300ml，搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11， 继续搅拌萃取2分钟，静置分层，取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次，合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层，50ml水搅拌洗涤5分钟，分尽水层，有机层经减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体26.0g，收率77.5%。
Claims (10)
1.一种5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于所述方法包含如下步骤：
将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合，控制反应温度加入硼氢化钠进行还原，得到含有5-氯-1-茚胺的反应液，反应结束后将反应液后处理得到所述5-氯-1-茚胺。
2.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为无水甲醇或者无水乙醇。
3.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比为1:1至1:1.5。
4.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。
5.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为0℃至40℃。
6.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，加入水和甲苯进行萃取，并用浓盐酸调节pH值至2，搅拌10分钟后静置分层，取下层水层，加入二氯甲烷再进行萃取，并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11，搅拌萃取10分钟后静置分层，将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取，合并所有二氯甲烷萃取层，减压浓缩除去二氯甲烷，得透明油状液体产物，即5-氯-1-茚胺。
7.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于所述5-氯-1-茚酮肟按如下方法制备：将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合，控制反应温度反应，反应完全后将反应液A后处理得到5-氯-1-茚酮肟。
8.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4，5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为1:1至1:3。
9.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：所述的反应液A后处理方法为：将反应液冷却降温至10~15℃，搅拌下加入水，有大量固体析出，继续于5~15℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗至中性，烘干，得到5-氯-1-茚酮肟。
10.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法，其特征在于：制备5-氯-1-茚酮肟所述的反应温度为40℃至无水甲醇回流温度。
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