CN104672093B - 一种双环丙基甲胺的制备方法 - Google Patents
一种双环丙基甲胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种双环丙基甲胺的制备方法，其包括使双环丙基酮肟与氢气在催化剂存在下发生催化氢化反应生成双环丙基甲胺的步骤，其中催化氢化反应采用雷尼镍为催化剂，在水中或碱性水溶液中以及温度30-90℃下进行。与现有的氢化反应相比，本发明不仅能够以显著提高的收率获得高纯度的产品，而且可以避免在醇溶剂中进行的成盐、解离等过程，极大的简化了操作，此外，还极大地降低了溶剂以及后处理试剂的成本，减少了废水排放，使工艺更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及双环丙基甲胺的制备方法。
背景技术
双环丙基甲胺是降压药利美尼定的重要中间体，广泛应用于医药的合成。传统的双环丙基甲胺的合成方法主要包括二个步骤，首先由双环丙基甲酮与盐酸羟胺发生肟化反应生成肟中间体，再由肟中间体发生氢化反应制得双环丙基甲胺。已见报道的肟化反应通常在碱例如碳酸氢钠和高温下进行较长时间的反应得到。例如CN1629144A公开了使双环丙基甲酮与盐酸羟胺在水中，碳酸氢钠存在下于150℃保温反应8小时制备肟中间体，收率为71%。已见报道的氢化反应主要有二种，一种采用金属钠/乙醇还原体系，另一种采用雷尼镍/氢气/乙醇催化加氢体系（参见CNCN1629144A），氢化反应结束后，使双环丙基甲胺成为磷酸盐形式析出，再用氢氧化钾解离，再经分层，加入固体氢氧化钾脱水，蒸馏得到双环丙基甲胺。前者的收率非常低，仅约为25%，且金属钠的应用，安全隐患大，而后者报道的粗品收率虽然相对较高，达到75%，但步骤繁琐，后处理复杂，且要消耗大量的无水乙醇和产生大量的废液，而且由于双环丙基甲胺具有水溶性，分层操作实际上是不太现实的。
CN102353710公开了一种高温一步生成双环丙基甲胺的路线，其使双环丙基甲酮和甲酸铵在160-170℃下，长时间回流反应生成双环丙基甲胺，该路线虽然节省了工艺步骤，但具有如下不足：1）对设备条件要求非常高，能耗大，2）由于环丙基环的刚性很大，在高温条件下不可避免会有三元环开环副反应发生；3）高温也会导致酮的部分氧化，使得产品偏杂；4）双环丙基丙胺具有水溶性，其专利中用水洗过量的甲酸胺，不可避免要把大量产品洗到溶液里，导致收率偏低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种改进的双环丙基甲胺的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种双环丙基甲胺的制备方法，其包括使双环丙基酮肟与氢气在催化剂存在下发生催化氢化反应生成双环丙基甲胺的步骤，其中催化氢化反应采用雷尼镍为催化剂，在水中或碱性水溶液中以及温度30-90℃下进行。
优选地，催化氢化反应在碱性水溶液中进行。
优选地，碱性水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种或多种的水溶液。
优选地，使所述催化氢化反应在温度60-80℃下进行。
进一步地，使催化氢化反应在压力1-4Mpa下进行。优选地，使催化氢化反应在压力2-3Mpa下进行。
根据本发发明的一个具体且优选方面，所述催化氢化反应实施如下：将反应所需原料加入到高压氢化釜中，氮气置换后，通入氢气，控制氢化釜内的温度，进行反应，反应完毕，出料，冷却，过滤除去雷尼镍，然后用二氯甲烷提取，提取液进行蒸馏，收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为双环丙基甲胺。
进一步地，本发明方法还包括使双环丙基甲酮与盐酸羟胺在碱存在下、水中发生肟化反应生成双环丙基酮肟的步骤，且将双环丙基酮肟从所述肟化反应得到的产物体系中提取出来后再进行所述催化加氢反应，或者，将所述肟化反应得到的产物体系直接用于下一步催化加氢反应中。
优选地，使肟化反应在温度50-80℃下进行。在该温度下反应不仅反应能耗相对较低，且双环丙基酮肟的收率大于85%。
进一步地，所述碱没有特别限制，例如可以为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种或多种的组合。
优选地，进行所述肟化反应时，将双环丙基甲酮和盐酸羟胺加入到水中，搅拌溶解，然后滴加所述碱的水溶液，滴加的过程中控制体系温度低于50℃，滴毕，控制温度进行反应；或者，将盐酸羟胺加入到水中，搅拌溶解，然后滴加所述碱的水溶液，滴加的过程中控制体系温度低于50℃，滴毕，滴加双环丙基甲酮，滴毕，控制温度进行反应。
根据本发明的一个具体实施方案，将盐酸羟胺加入到水中，搅拌溶解，然后滴加氢氧化钠的水溶液，滴加的过程中控制体系温度低于50℃，滴毕，滴加双环丙基甲酮，滴毕，控制温度50-55℃进行反应。采取该种实施方式，双环丙基酮肟的收率大于90%。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明使采用雷尼镍和氢气的催化加氢反应在水中或碱性水溶液中进行，与现有技术报道的氢化反应相比，不仅能够以显著提高的收率获得高纯度的产品，而且可以避免在醇溶剂中进行的成盐、解离等过程，极大的简化了操作，此外，还极大地降低了溶剂以及后处理试剂的成本，减少了废水排放，使工艺更加绿色环保。
具体实施方式
鉴于现有技术中双环丙基甲胺制备所存在的各种不足，本发明以传统二步反应路线为基础，进行了改进。具体地，本发明以双环丙基甲酮为起始原料，与盐酸羟胺在碱水溶液中反应，得到双环丙基酮肟；然后，所得到的肟体系可以进行后处理提取出肟后，进行下一步催化加氢反应，也可以不用后处理，而直接用于下一步催化加氢气反应中。催化加氢反应完毕后，用二氯甲烷提取，干燥，得到双环丙基胺的二氯甲烷溶液；然后蒸馏，收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为双环丙基甲胺的主馏分，纯度在98.5-99.7%之间，总收率可达87%以上。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为本领域常规的条件。
实施例1肟化反应制备双环丙基酮肟
取双环丙基酮110g，和盐酸羟胺（77g），加入200ml水，搅拌溶解。然后滴加10wt%的碳酸氢钠水溶液500ml，控制温度低于50℃，约20分钟滴加完毕。然后升温到60-80℃，搅拌约2小时，反应完毕。在反应过程中析出白色固体，然后降温到0-5℃，搅拌2小时，白色固体大量析出。抽滤，烘干，得到双环丙基酮肟约110g，收率约88%。1HNMR(Jeol,400MHz,CDCl3)数据如下：δ0.60ppm(m,4H,2CH2);δ0.86ppm(m,4H,2CH2);δ0.97ppm(m,1H,CH);δ2.40ppm(t,1H,CH);δ8.30ppm(s,1H,OH)。
实施例2肟化反应制备双环丙基酮肟
取盐酸羟胺（77g）,加入200ml水，搅拌溶解。然后滴加10wt%的氢氧化钠500ml，控制温度低于50℃，约20分钟滴加完毕。然后在50℃-55℃滴加110g双环丙基酮，滴加时间约1.5小时，然后继续搅拌约1小时，反应完毕。在反应过程中析出白色固体，然后降温到0-5℃，搅拌2小时，白色固体大量析出。抽滤，烘干，得到双环丙基酮肟约115g，收率约92%。
实施例3催化加氢反应制备双环丙基甲胺
在500ml高压氢化釜中加入双环丙基酮肟100g，雷尼镍6g，水350ml。然后氮气置换3次，通入氢气。控制反应釜氢气压力为2Mpa，温度为70-80℃，4小时后，反应完毕。出料，冷却，母液加入氢氧化钠10g，搅拌，抽滤，除去雷尼镍。然后用二氯甲烷200ml提取三次，合并二氯甲烷溶液，蒸馏。收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为产品双环丙基甲胺。共得到产品约70g，收率74.2%。1HNMR(Jeol,400MHz,DMSO-d6)数据如下：δ0.15ppm(m,4H,2CH2);δ0.29ppm(m,4H,2CH2);δ1.56ppm(t,1H,CH);δ5.74ppm(s,2H,NH2)。
实施例4催化加氢反应制备双环丙基甲胺
在500ml高压氢化釜中加入双环丙基酮肟100g，雷尼镍6g，水350ml，氢氧化钠10g。然后氮气置换3次，通入氢气。控制反应釜氢气压力为2Mpa，温度为70-80℃，4小时后，反应完毕。出料，冷却，搅拌，抽滤，除去雷尼镍。然后用二氯甲烷200ml提取三次，合并二氯甲烷溶液，蒸馏。收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为产品双环丙基甲胺。共得到产品约81g，收率85.8%。
实施例5二步反应制备双环丙基甲胺
肟化反应：取盐酸羟胺（77g）,加入200ml水，搅拌溶解。然后快速滴加20%的氢氧化钠250ml，控制温度低于50℃，约20分钟滴加完毕。然后在50℃左右滴加110g双环丙基酮，滴加时间约1.5小时，然后继续搅拌约1小时，反应完毕。
催化加氢反应：将肟化反应所得产物溶液直接加入1L高压氢化釜中，加入雷尼镍8g，然后氮气置换3次，通入氢气。控制反应釜氢气压力为3Mpa，温度为50-60℃，4小时后，反应完毕。出料，冷却，搅拌，抽滤，除去雷尼镍。然后用二氯甲烷200ml提取三次，合并二氯甲烷溶液，蒸馏。收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为产品双环丙基甲胺。共得到产品约97g，收率87.4%。
实施例6二步反应制备双环丙基甲胺
肟化反应：取盐酸羟胺（77g）,加入200ml水，搅拌溶解。然后快速滴加20%的碳酸氢钠溶液250ml，控制温度低于50℃，约20分钟滴加完毕。然后在50℃左右滴加110g双环丙基酮，滴加时间约1.5小时，然后继续搅拌约1小时，反应完毕。
催化加氢反应：将肟化反应所得产物溶液直接加入1L高压氢化釜中，加入雷尼镍8g，然后氮气置换3次，通入氢气。控制反应釜氢气压力为1Mpa，温度为50-60℃，15小时后，反应完毕。出料，冷却，搅拌，抽滤，除去雷尼镍。然后用二氯甲烷200ml提取三次，合并二氯甲烷溶液，蒸馏。收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为产品双环丙基甲胺。共得到产品约92g，收率82.8%
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种双环丙基甲胺的制备方法，其包括使双环丙基酮肟与氢气在催化剂存在下发生催化氢化反应生成双环丙基甲胺的步骤，其特征在于：所述催化氢化反应采用雷尼镍为催化剂，在碱性水溶液中以及温度60-80℃下进行，所述碱性水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种或多种的水溶液，其中还使催化氢化反应在压力2-3Mpa下进行，所述催化氢化反应实施如下：将反应所需原料加入到高压氢化釜中，氮气置换后，通入氢气，控制氢化釜内的温度，进行反应，反应完毕，出料，冷却，过滤除去雷尼镍，然后用二氯甲烷提取，提取液进行蒸馏，收集100mmHg，100-110℃的馏分，即为双环丙基甲胺。
2.根据权利要求1所述的双环丙基甲胺的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使双环丙基甲酮与盐酸羟胺在碱存在下、水中发生肟化反应生成双环丙基酮肟的步骤，且将双环丙基酮肟从所述肟化反应得到的产物体系中提取出来后再进行所述催化加氢反应，或者，将所述肟化反应得到的产物体系直接用于下一步催化加氢反应中。
3.根据权利要求2所述的双环丙基甲胺的制备方法，其特征在于：使所述肟化反应在温度50-80℃下进行。
4.根据权利要求2所述的双环丙基甲胺的制备方法，其特征在于：所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠及碳酸钠中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求2或3或4所述的双环丙基甲胺的制备方法，其特征在于：进行所述肟化反应时，将双环丙基甲酮和盐酸羟胺加入到水中，搅拌溶解，然后滴加所述碱的水溶液，滴加的过程中控制体系温度低于50℃，滴毕，控制温度进行反应；或者，将盐酸羟胺加入到水中，搅拌溶解，然后滴加所述碱的水溶液，滴加的过程中控制体系温度低于50℃，滴毕，滴加双环丙基甲酮，滴毕，控制温度进行反应。
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