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CN110128298A - 一种沙库巴曲中间体的合成方法 - Google Patents

一种沙库巴曲中间体的合成方法 Download PDF

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CN110128298A CN201910511651.XA CN201910511651A CN110128298A CN 110128298 A CN110128298 A CN 110128298A CN 201910511651 A CN201910511651 A CN 201910511651A CN 110128298 A CN110128298 A CN 110128298A
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吕伏生
周步高
李守忠
张盼
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Jiangsu Litaer Pharmaceutical Co ltd
Nanjing F&s Pharmatech Co ltd
Nanjing Yixinhe Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

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Abstract

本发明公开了一种沙库巴曲中间体的合成方法，以2‑(N‑叔丁氧基)氨基‑3‑(4‑溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体。该方法通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合反应，可以高收率得到沙库巴曲中间体，同时反应原料廉价易得，操作简单且反应条件温和易于控制，生产成本低，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，适合工业化大规模生产。

Description

一种沙库巴曲中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲中间体的合成方法。
背景技术
沙库巴曲(Sacubitril)，是由瑞士诺华公司开发的脑啡肽酶抑制剂，它与血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦形成的三钠半五水化合物Entresto于2015年7月首次被FDA批准上市，临床用于II-IV级及射血分数降低的慢性心衰的治疗。
沙库巴曲作为Entresto的重要原料，其合成方法及中间体的制备有较多报道，其中中间体(I)是常用的合成中间体之一，其结构式如下：
现有文献中，找到两篇关于该中间体(I)的合成。一是文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700中报道的，以2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-(4-羟基)苯基丙酸甲酯为原料，经5步反应得到中间体(I)(如下式所示)。该路线反应步骤长，操作繁琐，后处理复杂，而且要经过具有遗传毒杂质三氟甲磺酸酯类化合物。
二是文献CN101516831B中报道的，以联苯羟基化合物直接经Tempo氧化反应得到中间体(I)(如下式所示)。该方法虽然简单，但是其用到的原料联苯羟基化合物不易得，很难实现工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种沙库巴曲中间体的合成方法，与现有技术相比，该方法通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合反应，可以高收率得到沙库巴曲中间体，解决了现有的制备方法复杂，原料不易得，很难实现工业化生产的问题。
技术方案：本发明一种沙库巴曲中间体的合成方法，以2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体(I)，用反应式表示如下：
进一步的，所述苯硼酸与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1.1～1.5:1。
进一步的，所述催化剂与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为0.02～0.05:1。
进一步的，所述催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯。
进一步的，所述碱与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1～2:1。
进一步的，所述碱为碱金属碳酸盐。
进一步的，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
进一步的，所述有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
进一步的，所述合成方法在有机溶剂的回流温度下进行。
有益效果：本发明的合成方法提供了一种新的合成沙库巴曲中间体的新思路，通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合在回流温度下进行反应，无需经过苛刻的反应条件，可以高收率得到沙库巴曲中间体；同时反应原料无毒廉价易得，操作简单且反应条件温和易于控制，生产成本低，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，适合工业化大规模生产。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
将1mol 2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.02mol四(三苯基膦)钯、20mLDMF和40mL碳酸钠水溶液(2mol碳酸钠溶于40mL水中)加入到100mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.1mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达89％。
实施例2
将1mol 2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.05mol四(三苯基膦)钯、50mLDMA和20mL碳酸钾水溶液(1mol碳酸钾溶于20mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.5mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达93％。
实施例3
将1mol 2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.03mol醋酸钯、30mLDMSO和40mL碳酸钾水溶液(2mol碳酸钾溶于40mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.3mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达90％。

Claims (9)

1.一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：以2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体(I)，用反应式表示如下：
2.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述苯硼酸与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1.1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为0.02～0.05:1。
4.根据权利要求3所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯。
5.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述碱与2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求5所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述碱为碱金属碳酸盐。
7.根据权利要求6所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
9.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法在有机溶剂的回流温度下进行。
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