CN106588698A - 一种N‑Boc联苯丙氨醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑联苯丙氨醛的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将N‑Boc‑联苯丙氨醇和2‑碘酰基苯甲酸进行氧化反应，得到N‑Boc‑联苯丙氨醛即可。该方法操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-Boc联苯丙氨醛的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
诺华公司最近推出的治疗心血管疾病的新药Entresto，用于治疗NYHAⅡ-Ⅳ级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统。Entresto是失去专利保护的抗高血压药物缬沙坦和一种新型抗高血压药物Sacubitril的组合药品，用于心脏衰竭的治疗。
对于新型药物Sacubitril脑啡肽酶抑制剂的合成，文献虽有几种不同路线的报道，但大多都涉及到N-Boc联苯丙氨醇转化为N-Boc联苯丙氨醛的转化。有关这一氧化过程，目前只看到九州药业和诺华公司在WO2014032627报道了使用TEMPO催化氧化的工艺。该工艺的优点是原料较便宜，但是操作繁琐，溶剂用量大，体系庞大，所得产物的收率一般在70～75％。
因此，本领域亟需一种操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产的N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法操作繁琐、收率低等缺陷，因而，本发明提供了一种N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法。该方法操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产。
本发明提供了一种N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将N-Boc-联苯丙氨醇和2-碘酰基苯甲酸(IBX)进行氧化反应，得到N-Boc-联苯丙氨醛即可；
其中，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛中的“*”表示标注的碳原子为手性碳原子，且其构型相同(因此，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛同时为R构型、S构型、或者、R构型和S构型的混合物；也即该反应不发生构型翻转)。
在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选腈类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，本发明特别优选1,2-二甲氧基乙烷(DME)。所述的芳香烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳香烃类溶剂，本发明特别优选甲苯。所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，本发明特别优选乙腈。
在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比，较佳地为3～12mL/g，更佳地为4～8mL/g，最佳地为5～6mL/g。
在所述的氧化反应中，所述的2-碘酰基苯甲酸与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～2.0，更佳地为1.1～1.6(例如1.3～1.4)。
在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为30～120℃(又例如110℃)，更佳地为50～90℃，最佳地为75～85℃。
在所述的氧化反应中，所述的氧化反应可采用本领域该类反应常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)。当以TLC进行反应终点监测时，一般以N-Boc-联苯丙氨醇不再反应作为反应的终点。所述的氧化反应的时间可以为0.5～3小时(例如0.5～2小时，又例如1小时)。
所述的氧化反应可还包括本领域该类反应常规的后处理。较佳地，所述的氧化反应还包括下述后处理步骤：降温(例如降至室温)，过滤，用上述的有机溶剂洗涤滤饼(即2-亚碘酰基苯甲酸粗品)，滤液浓缩(即部分/完全除去反应溶剂、上述的有机溶剂)，重结晶(重结晶溶剂可为乙酸乙酯/正庚烷)，得到所述的N-Boc-联苯丙氨醛即可。
较佳地，所述的氧化反应的后处理步骤还包括下述步骤，以将在上述的后处理中得到的滤饼(即2-亚碘酰基苯甲酸粗品)重新氧化为2-碘酰基苯甲酸，从而实现循环利用，且效果良好：在水中，将所述的滤饼(即2-亚碘酰基苯甲酸粗品)和氧化剂进行氧化反应，得到2-碘酰基苯甲酸即可；
在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域该类反应常规的氧化剂(例如高锰酸钾或过硫酸氢钾)，较佳地为过硫酸氢钾。
在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂与所述的滤饼(即2-亚碘酰基苯甲酸粗品)的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为2.0～3.6，更佳地为2.7～3.0。在计算所述的滤饼的摩尔量时，假定所述的滤饼为2-亚碘酰基苯甲酸纯品。
在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为30～100℃，更佳地为50～90℃，最佳地为65～75℃。
在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应可采用本领域该类反应常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)。当以TLC进行反应终点监测时，一般以2-亚碘酰基苯甲酸残留小于2％作为反应的终点。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该方法操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中纯度的测量方法如下：HPLC，色谱柱：Gemini C18,250×4.6mmID,5μm，流速：1.0mL/min，柱温：30℃。流动相A(20mM KH2PO4水溶液,加入6mol/L KOH调节pH＝10)，流动相B(MeOH)。梯度:0min(70％A)；20min(30％A)；40min(30％A)。采集时间：40分钟。
保留时间：
(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇：30.3min
(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛：32.0min
2-碘酰基苯甲酸：3.4min
2-亚碘酰基苯甲酸：4.2min
实施例1(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛
在1L的圆底烧瓶中，将105g(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于600mL DME中，搅拌下，加入117g IBX。加完后，将反应体系加热升温至75-85℃，反应1小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用50mL DME淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，用于后续的回收，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体101g，即为目标产物。收率96.6％，纯度>99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.69(s,1H),7.59(t,4H),7.46(t,2H),7.38(t,1H),7.28(d,2H),5.13(d,1H),4.48(q,1H),3.18(d,2H),1.47(s,9H)。
实施例2用回收的2-亚碘酰基苯甲酸制备IBX
在1L的圆底烧瓶中，加入40g上述实施例1中回收的2-亚碘酰基苯甲酸，加入配置好的过硫酸氢钾水溶液(145g过硫酸氢钾溶于500mL水中，过硫酸氢钾的有效成分含量为42.8％)。加完后，将反应体系加热升温至65-75℃，反应3小时左右，监控至2-亚碘酰基苯甲酸残留小于2％。将反应体系冷却降至0-5℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用水洗涤多次，烘干后得到白色固体38.6g，即为IBX。回收率85.4％，纯度>98％。
实施例3(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛(IBX为用回收的2-亚碘酰基苯甲酸制备所得)
在250mL的圆底烧瓶中，将26g(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于160mL DME中，搅拌下，加入29g实施例2中回收制备的IBX。加完后，将反应体系加热升温至75-85℃，反应1小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用15mLDME淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，可重复用于后续的回收。滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体25g，即为目标产物。收率96.4％，纯度>99％。
实施例4(S)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛
在1L的圆底烧瓶中，将105g(S)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于300mL乙腈中，搅拌下，加入90g IBX。加完后，将反应体系加热升温至50-55℃，反应2小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用50mL乙腈淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，用于后续的回收，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体92g，即为目标产物。收率88％，纯度>98％。
实施例5(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛
在1L的圆底烧瓶中，将105g(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于800mL甲苯中，搅拌下，加入144g IBX。加完后，将反应体系加热升温至110℃回流，反应1小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用50mL甲苯淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，用于后续的回收，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体89g，即为目标产物。收率85％，纯度>99％。
实施例6(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛
在1L的圆底烧瓶中，将105g(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于400mL DME中，搅拌下，加入100g IBX。加完后，将反应体系加热升温至30～35℃，反应3小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用50mL DME淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，用于后续的回收，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体97g，即为目标产物。收率93％，纯度>99％。
实施例7(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醛
在1L的圆底烧瓶中，将105g(R)-N-Boc-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-胺基丙醇溶于1200mL甲苯中，搅拌下，加入180g IBX。加完后，将反应体系加热升温至90-95℃，反应1小时左右监控至原料消失，将反应体系冷却降至室温。过滤，滤饼用50mL甲苯淋洗，滤饼收集后作为2-亚碘酰基苯甲酸，用于后续的回收，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯/正庚烷结晶，烘干后得到白色固体90g，即为目标产物。收率86％，纯度>98％。
Claims (10)
1.一种N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将N-Boc-联苯丙氨醇和2-碘酰基苯甲酸进行氧化反应，得到N-Boc-联苯丙氨醛即可；
其中，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛中的“*”表示标注的碳原子为手性碳原子，且其构型相同。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛同时为R构型、S构型、或者、R构型和S构型的混合物；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的体积质量比为3～12mL/g；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的2-碘酰基苯甲酸与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的摩尔比为1.0～2.0；
和/或，所述的氧化反应的温度为30～120℃；
和/或，所述的氧化反应以N-Boc-联苯丙氨醇不再反应作为反应的终点。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的氧化反应中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的芳香烃类溶剂为甲苯；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的醚类溶剂为1,2-二甲氧基乙烷；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的体积质量比为4～8mL/g；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的2-碘酰基苯甲酸与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的摩尔比为1.1～1.6；
和/或，所述的氧化反应的温度为50～90℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的体积质量比为5～6mL/g；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的2-碘酰基苯甲酸与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的摩尔比为1.3～1.4；
和/或，所述的氧化反应的温度为75～85℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应还包括下述后处理步骤：降温，过滤，用所述的有机溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩，重结晶，得到所述的N-Boc-联苯丙氨醛即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的降温为降至室温；
和/或，所述的重结晶所使用的溶剂为乙酸乙酯和正庚烷。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应的后处理步骤，还包括下述步骤：在水中，将所述的滤饼和氧化剂进行氧化反应，得到2-碘酰基苯甲酸即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂为高锰酸钾或过硫酸氢钾；
和/或，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂与所述的滤饼的摩尔比为2.0～3.6；
和/或，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应的温度为30～100℃；
和/或，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应以2-亚碘酰基苯甲酸残留小于2％作为反应的终点。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂为过硫酸氢钾；
和/或，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化剂与所述的滤饼的摩尔比为2.7～3.0；
和/或，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应的温度为50～90℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述的2-碘酰基苯甲酸的制备方法中，所述的氧化反应的温度为65～75℃。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109293628A (zh) * | 2018-09-29 | 2019-02-01 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种制备2-碘酰基苯甲酸的方法 |
| CN110128298A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-16 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026729A1 (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Ciba-Geigy Ag | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ece inhibitors |
| CN101070315A (zh) * | 2007-05-11 | 2007-11-14 | 江苏工业学院 | 一种奥美拉唑的制备方法 |
| CN101508631A (zh) * | 2009-03-31 | 2009-08-19 | 贵州大学 | 一种在催化剂作用下将醇氧化为相应的醛的方法 |
| US20120129779A1 (en) * | 2007-05-10 | 2012-05-24 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
| CN102924499A (zh) * | 2012-10-22 | 2013-02-13 | 四川大学 | L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成 |
| CN102964267A (zh) * | 2011-09-01 | 2013-03-13 | 中山大学 | 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用 |
| CN103242146A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-14 | 天宁香料（江苏）有限公司 | 一种顺-3-己稀醛的制备方法 |
| CN105026361A (zh) * | 2012-08-31 | 2015-11-04 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 新工艺 |
| CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
| CN106045902A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛的制备方法 |
-
2016
- 2016-11-18 CN CN201611015731.9A patent/CN106588698B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026729A1 (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Ciba-Geigy Ag | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ece inhibitors |
| US20120129779A1 (en) * | 2007-05-10 | 2012-05-24 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
| CN101070315A (zh) * | 2007-05-11 | 2007-11-14 | 江苏工业学院 | 一种奥美拉唑的制备方法 |
| CN101508631A (zh) * | 2009-03-31 | 2009-08-19 | 贵州大学 | 一种在催化剂作用下将醇氧化为相应的醛的方法 |
| CN102964267A (zh) * | 2011-09-01 | 2013-03-13 | 中山大学 | 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用 |
| CN105026361A (zh) * | 2012-08-31 | 2015-11-04 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 新工艺 |
| CN102924499A (zh) * | 2012-10-22 | 2013-02-13 | 四川大学 | L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成 |
| CN103242146A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-14 | 天宁香料（江苏）有限公司 | 一种顺-3-己稀醛的制备方法 |
| CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
| CN106045902A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 胡跃飞等主编: "《现代有机反应》", 31 December 2008, 化学工业出版社 * |
| 覃开云等: "2- 碘酰基苯甲酸(2-Iodoxybenzoic acid, IBX)在有机合成中的应用", 《有机化学》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109293628A (zh) * | 2018-09-29 | 2019-02-01 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种制备2-碘酰基苯甲酸的方法 |
| CN110128298A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-16 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 |
| CN110128298B (zh) * | 2019-06-13 | 2021-08-03 | 南京一心和医药科技有限公司 | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106588698B (zh) | 2019-01-22 |
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