CN110054580A - 4-(4-n-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4‑(4‑N‑马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，包括如下步骤：步骤一、以4‑(4‑氨基苯基)丁酸甲酯为原料，在酸酐类化合物和有机溶剂的催化作用下，与顺丁烯二酸酐反应得到中间体；步骤二、将步骤一中得到的所述中间体，在有机溶剂的作用下与盐酸肼反应得到4‑(4‑N‑马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐。本发明具有操作简单、反应条件温和，且4‑(4‑N‑马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的产率较高，反应操作简便，能充分满足产品商品化生产需求的有益效果。
Description
技术领域
本发明属于一种蛋白质交联剂制备技术领域，具体涉及一种制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法。
背景技术
蛋白质交联剂是一类小分子化合物，具有2个或者更多的针对特殊基团(-NH2、-COOH、-HS等)的反应性末端，可以和2个或者更多的分子分别偶联，从而使这些分子结合在一起，最终形成共轭蛋白。
4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐分子一端含有马来酰亚胺基团，可以与含巯基蛋白质进行偶联，另一端含有肼基，可以与含醛酮基蛋白质进行偶联，是一种高效的异型双功能交联剂。
4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐目前已有公司进行商业化提供，但是暂时还没有公开文献对其合成方法进行报道。因此，国内厂商如果尝试去进行合成，将花费大量时间和精力去对其工艺进行摸索，并且还不一定能摸索出其合成方法的诀窍。
为了解决4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐不能有效合成的难题，寻找一种路线设计合理，成本可控的4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐合成方法具有非常重要的意义。
鉴于上述制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法存在成本不可控、合成步骤需要摸索等技术问题。因此，本领域迫切需要寻找一种合成周期短、收率高以及成本可控的合成4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工业化生产方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明之目的是提供一种制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其能够解决在制备过程中设计路线需要摸索、成本不可控以及收率未知的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明提供一种制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，包括如下步骤：步骤一、以4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯为原料，在酸酐类化合物和有机溶剂的催化作用下，与顺丁烯二酸酐反应得到中间体；
步骤二、将步骤一中得到的所述中间体，在有机溶剂的作用下与盐酸肼反应得到4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐。
优选地，步骤一中的所述酸酐类化合物为乙酸酐、苯酐、丁二酸酐中的一种或多种。
优选地，步骤一中的所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二乙二醇二甲醚中的一种或多种。
优选地，步骤一中的所述顺丁烯二酸酐的用量为0.5-5当量。
优选地，步骤一中的所述酸酐类化合物的用量为1-10当量。
优选地，步骤一的反应温度范围为-20～200℃。
优选地，步骤二中的所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮或NMP中的一种或多种。
优选地，步骤二中的所述盐酸肼的用量为：0.5-10当量。
优选地，步骤二的反应温度范围为-20～200℃。
本发明的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法相比于现有技术具有如下优点：
1、本发明所采用的工艺方法反应路线短，只需要2步反应即可合成，即操作流程简便，适用性强。
2、本发明的工艺方法操作简单、反应条件温和，且4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的产率较高，反应操作简便，能充分满足产品商品化生产的需求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明示例或现有技术中的技术方案，下面将对示例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些示例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法的流程结构示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构及技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
图1为本发明的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法的流程结构示意图，如图1所示，本发明提供了一种制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，包括如下步骤：
步骤一、以4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯为原料，在酸酐类化合物和有机溶剂的催化作用下，与顺丁烯二酸酐反应得到中间体；
步骤二、将步骤一中得到的所述中间体，在有机溶剂的作用下与盐酸肼反应得到4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐。
在本发明的进一步实施例中，步骤一中的酸酐类化合物为乙酸酐、苯酐、丁二酸酐中的一种或多种。
在本发明的进一步实施例中，步骤一中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二乙二醇二甲醚中的一种或多种。
在本发明的进一步实施例中，步骤一中的顺丁烯二酸酐的用量为0.5-5当量，步骤一中的酸酐类化合物的用量为1-10当量。采用上述用量进行反应，不仅反应温和，并且获得的反应产物收率较高。
在本发明的进一步实施例中，步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮或NMP中的一种或多种。
在本发明的进一步实施例中，步骤二中的盐酸肼的用量为：0.5-10当量，采用该用量与中间体进行反应，不仅反应温和，并且其获得的反应产物收率较高。
在本发明的进一步实施例中，步骤一的反应温度范围为-20～200℃，步骤二的反应温度范围为-20～200℃。在该反应温度条件下进行的反应产率更高，反应时间更快。
以下结合具体示例对本发明做进一步说明，当然具体示例是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。
示例1制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法
本示例为制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，包括如下步骤：
步骤一：中间体的制备
向2L反应瓶中依次加入500mL甲苯、193g 4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯、105g顺丁烯二酸酐和300mL乙酸酐，搅拌均匀，缓慢加热至80℃，保温搅拌反应6小时，反应完成。
减压蒸馏，回收大部分溶剂。将剩余物倒入1L冰水中，用碳酸氢钠调pH至弱碱性，析出大量淡黄色固体。减压抽滤，收集滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到249g淡黄色固体，收率91.2％。
步骤2：4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的制备
室温搅拌下，向2L反应瓶中依次加入1L甲苯和249g上一步所得到中间体，搅拌均匀，再向其中加入62.5g盐酸肼，搅拌均匀，加热至60℃反应8小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液用冰水浴冷却析晶，得到244g淡黄色固体粉末状纯品，HPLC纯度96.3％，收率86.4％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.6(bs，4H)，7.65(d，2H)，7.13(d，2H)，6.97(s，2H)，2.58(t，2H)，2.19(t，2H)，1.92(m，2H)。
示例2制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法
本示例为制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，包括如下步骤：
步骤一：中间体的制备
向3L反应瓶中依次加入600mL甲苯、212g 4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯、126g顺丁烯二酸酐和360mL乙酸酐，搅拌均匀，缓慢加热至80℃，保温搅拌反应7小时，反应完成。
减压蒸馏，回收大部分溶剂。将剩余物倒入1.2L冰水中，用碳酸氢钠调pH至弱碱性，析出大量淡黄色固体。减压抽滤，收集滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到289g淡黄色固体，收率91.8％。
步骤2：4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的制备
室温搅拌下，向3L反应瓶中依次加入1.2L甲苯和289g上一步所得到中间体，搅拌均匀，再向其中加入68g盐酸肼，搅拌均匀，加热至60℃反应8小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液用冰水浴冷却析晶，得到282g淡黄色固体粉末状纯品，HPLC纯度97.3％，收率82.8％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.7(bs，4H)，7.55(d，2H)，7.23(d，2H)，6.95(s，2H)，2.68(t，2H)，2.29(t，2H)，1.95(m，2H)。
示例3制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法
本示例为制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，包括如下步骤：
步骤一：中间体的制备
向2L反应瓶中依次加入500mL二氯甲烷、193g 4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯、105g顺丁烯二酸酐和300mL苯酐，搅拌均匀，缓慢加热至100℃，保温搅拌反应6小时，反应完成。
减压蒸馏，回收大部分溶剂。将剩余物倒入1L冰水中，用碳酸氢钠调pH至弱碱性，析出大量淡黄色固体。减压抽滤，收集滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到252g淡黄色固体，收率92.3％。
步骤2：4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的制备
室温搅拌下，向2L反应瓶中依次加入1L二甲苯和252g上一步所得到中间体，搅拌均匀，再向其中加入65g盐酸肼，搅拌均匀，加热至80℃反应8小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液用冰水浴冷却析晶，得到248g淡黄色固体粉末状纯品，HPLC纯度98.3％，收率88.2％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.7(bs，4H)，7.85(d，2H)，7.23(d，2H)，6.97(s，2H)，2.88(t，2H)，2.29(t，2H)，1.82(m，2H)。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于实施例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神及范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围及边界、或者这种范围及边界的等同形式内的全部变化及修改例。
Claims (9)
1.一种制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，包括如下步骤：
步骤一、以4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯为原料，在酸酐类化合物和有机溶剂的催化作用下，与顺丁烯二酸酐反应得到中间体；
步骤二、将步骤一中得到的所述中间体，在有机溶剂的作用下与盐酸肼反应得到4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤一中的所述酸酐类化合物为乙酸酐、苯酐、丁二酸酐中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤一中的所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二乙二醇二甲醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤一中的所述顺丁烯二酸酐的用量为0.5-5当量。
5.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤一中的所述酸酐类化合物的用量为1-10当量。
6.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤一的反应温度范围为-20～200℃。
7.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤二中的所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮或NMP中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤二中的所述盐酸肼的用量为：0.5-10当量。
9.根据权利要求1所述的制备4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼盐酸盐的工艺方法，其中，步骤二的反应温度范围为-20～200℃。
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