CN108727323A

CN108727323A - 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法

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Publication number: CN108727323A
Application number: CN201810727602.5A
Authority: CN
Inventors: 成佳佳; 王宝绪; 黄良森
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2018-07-05
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2018-11-02
Anticipated expiration: 2038-07-05
Also published as: CN108727323B

Abstract

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法。本发明以三氟甲基取代的烯醛类化合物为原料，在有机溶剂和碱的作用下，室温环境下，以氮杂环卡宾作为催化剂，反应数小时制得中间体黄酮类化合物，随后在单质碘、浓硫酸和有机溶剂的作用下，50‑100摄氏度下反应制得三氟甲基取代高异黄酮类化合物，所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析加以分离纯化。本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该方法可适底物范围广，底物方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高、选择性好。

Description

一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法。

背景技术

高异黄酮类化合物作为一类重要的有机化合物，其在生物医药和合成研究中具有十分重要的作用(Mulholland, D. A.; Schwikkard, S. L.; Crouch, N. R. Nat. Prod. Rep.2013, 30, 1165.)。目前，高异黄酮类化合物的合成的代表性合成方案有生物酶催化色酮与卤代烃偶联反应；路易斯酸催化色酮衍生醇与末端炔烃的脱水偶联反应 ((a)Singh, P.; Kumar, A.; Kaur, S.; Kaur, J.; Singh, H. Chem. Commun.2016, 52,2936. (b) W. Chen, Z. Hao, L. Zhe, L. Li, W. Dong and C. Yongjun, Chin. J. Chem., 2011, 29, 2732–2738.)。但是，这些方法都有一定的局限性，如原料需要预官能团化，反应条件相对复杂严苛（昂贵的催化剂等），产率低（原子经济性不高），受限的底物范围以及绿色化学方面，所以限制了其在大量反应或者工业生产中的应用。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，底物适用范围广而且效率高的合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法是重点和难点。本发明人发展的以烯醛类化合物为原料，以氮杂环卡宾(N-Heterocyclic Carbene，NHC)作为催化剂，采用合适的碱反应后，在碘单质和浓硫酸的作用下合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物方法为一种简便实用的合成方法。

发明内容

本发明目的是要提供一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方法：

本发明以三氟甲基取代的烯醛类化合物为原料，在有机溶剂和碱的作用下，室温环境下，以氮杂环卡宾作为催化剂，反应3-10小时制得中间体黄酮类化合物，随后在单质碘、浓硫酸和有机溶剂的作用下，50-100摄氏度下反应制得三氟甲基取代高异黄酮类化合物，所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析加以分离纯化。

可用下式表示：

所述的烯醛类化合物的分子通式是：；所合成的高异黄酮类化合物的分子通式是：。式中：R¹为烷基、卤素原子、氢原子、烷氧基、酯基、硝基中的一种；R²为烷基，烯基，芳基中的一种。

所述的氮杂环卡宾(NHC)为咪唑类、三氮唑类、噻唑类盐中的一种；

所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等常见无机碱以及三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等常见有机碱中的一种；

所述的三氟甲基取代的烯醛类化合物与氮杂环卡宾的摩尔比为1 : 0.1 ~1 : 0.2；

所述的三氟甲基取代的烯醛类化合物与碱的摩尔比为1 : 0.1~1 : 1.5；

所述有机溶剂是乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种。

单质碘作为氧化剂。

本发明制备所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶剂可为二氯甲烷-正己烷、异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶剂可为异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂：非极性溶剂＝ 1 : 3~1 : 10。例如：乙酸乙酯：石油醚＝ 1 : 3~1 : 10，异丙醇：石油醚＝ 1 : 3~1 : 10。

本发明的有益效果：

本发明提供一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的烯醛类化合物，反应条件温和，原料廉价易得，操作简便，反应的产率高，具有原子经济性，也很好的体现了绿色化学的理念。

附图说明

图1为底物1a的核磁共振氢谱；

图2为底物1b的核磁共振氢谱；

图3为实施例1产物的核磁共振氢谱；

图4为实施例1产物的核磁共振碳谱；

图5为实施例2产物的核磁共振氢谱；

图6为实施例2产物的核磁共振碳谱。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

底物1a合成

在氮气保护下，向一干燥三口瓶中依次加入水杨醛 (10.0 mmol)、K2CO3 (15 mmol)和DMF (30 mL)，在搅拌中加入（4-溴-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基）苯（10.0 mmol）（Jeong,I. H., Park, Y. S., Chung, M. W., & Kim, B. T. Synth. Commun.,2001, 31, 2261-2270.），室温下搅拌过夜直至水杨醛完全消耗（通过TLC监测）。然后反应混合物用水淬灭并用乙醚（50mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱法（10:1己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到相应产物为白色固体，(E)-2-((4,4,4-三氟-3-苯基丁基-2-烯-1-氧基)苯甲醛。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：m. p. 69-70 °C, 2.0 g, 66% yield; 化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.45 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.59 – 7.39 (m, 4H), 7.37 – 7.20 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.84 – 6.57 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。

底物1b合成

在氮气保护下，向一干燥三口瓶中依次加入5-氯水杨醛 (1.0 mmol)、K2CO3 (608 mg,1.5 mmol) 和DMF (2.5 mL)，在搅拌中加入（4-溴-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基）苯（1.0mmol），室温下搅拌过夜直至水杨醛完全消耗（通过TLC监测）。然后反应混合物用水淬灭并用乙醚（8mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱法（10:1己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到相应产物为白色固体，(E)-5-氯-2-((4,4,4-三氟-3-苯基丁基-2-烯-1-氧基)苯甲醛。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：m. p. 90 °C, 246 mg, 64% yield; 化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 4H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 2H),4.76 – 4.45 (m, 2H)。

实施例1

在氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入底物1a (4 mmol)，NHC (0.4 mmol),Na₂CO₃(0.8 mmol)，然后向体系中加入80 mL DMSO，室温下反应10 h结束，停止搅拌。加入I₂(0.8 mmol)溶解在40 mL DMSO中，在加入浓H₂SO₄ (4 mmol), 在50 ℃反应5小时。水洗除去DMSO，乙醚萃取，乙酸乙酯和石油醚以体积比1:10重结晶，得相应产物为白色固体，产率87.6%。产物的名称为： 3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：Mp 123.8 °C；化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.70 – 7.58 (m, 1H), 7.44(q, J = 3.4 Hz, 3H), 7.34 (tt, J = 16.9, 7.3 Hz, 4H), 5.33 (q, J = 10.3 Hz,1H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 175.54 ,156.03 , 154.02 (q, J = 2.6 Hz), 134.01 , 133.64 (d, J = 1.5 Hz), 128.97 ,128.77 , 128.28 , 126.09 , 126.04 (q, J = 279.8 Hz),125.44 , 123.46 , 120.25, 118.05 , 44.31 (q, J = 29.0 Hz)。

实施例2

在氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入底物1b (0.3 mmol)，NHC (0.05 mmol),Et₃N(0.06 mmol)，然后向体系中加入3 mL DMF，室温下反应3 h结束，停止搅拌。加入I₂(0.06 mmol) 溶解在1.5 mL DMSO中，在加入浓H₂SO₄ (0.3 mmol), 在70 ℃反应2小时。水洗除去溶剂，乙酸乙酯萃取，柱层析，淋洗剂：乙酸乙酯和石油醚以体积比1:1混合，收集组分，得相应产物为白色固体，产率91%。产物的名称为：6-氯-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：Mp 120-121 °C；化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.48 – 7.39 (m, 3H), 7.35 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 5.29 (q, J = 10.5 Hz,1H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 174.49 ,154.41 , 154.17 (q, J = 2.6 Hz), 134.31 , 133.40 , 131.53 , 128.96 , 128.87 ,128.43 , 125.95 (d, J = 279.9 Hz), 125.56 , 124.42, 120.47, 119.86 , 44.38(q, J = 29.1 Hz);。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：以三氟甲基取代的烯醛类化合物为原料，在有机溶剂和碱的作用下，室温环境下，以氮杂环卡宾作为催化剂，反应3-10小时制得中间体黄酮类化合物，随后在单质碘、浓硫酸和有机溶剂的作用下，50-100摄氏度反应制得三氟甲基取代高异黄酮类化合物，所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析加以分离纯化。

2.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述的三氟甲基取代的烯醛类化合物结构式为：，R¹为烷基、卤素原子、氢原子、烷氧基、酯基、硝基中的一种，R²为烷基，烯基，芳基中的一种；所述三氟甲基取代高异黄酮类化合物的结构式为：，R¹为烷基、卤素原子、氢原子、烷氧基、酯基、硝基中的一种，R²为烷基，烯基，芳基中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、醋酸钾、醇钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述的氮杂环卡宾催化剂为噻唑类、咪唑类或三氮唑类盐。

5.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂是乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述的三氟甲基取代的烯醛类化合物与氮杂环卡宾的摩尔比为1 : 0.1~1 : 0.2。

7.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法，其特征在于：所述的三氟甲基取代的烯醛类化合物与碱的摩尔比为1 : 0.1~1 :1.5。